FI76348C - Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI76348C
FI76348C FI834139A FI834139A FI76348C FI 76348 C FI76348 C FI 76348C FI 834139 A FI834139 A FI 834139A FI 834139 A FI834139 A FI 834139A FI 76348 C FI76348 C FI 76348C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
lower alkyl
hydroxy
compounds
compound
Prior art date
Application number
FI834139A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI834139A0 (fi
FI76348B (fi
FI834139A (fi
Inventor
Marc Lang
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI834139A0 publication Critical patent/FI834139A0/fi
Publication of FI834139A publication Critical patent/FI834139A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76348B publication Critical patent/FI76348B/fi
Publication of FI76348C publication Critical patent/FI76348C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

7 6 3 4 8
Menetelmä 6-hydroksialempialkyyli-2-atsaheteroaryyli-alempi-alkyyli-penem-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6-hydroxilägalkyl-2-azaheteroaryl-lagalkyl-penem-föreningar DE-hakemusjulkaisussa n:o 29 50 898 ja EP-patentissa n:o 3960 on kuvattu 6-hydroksialkyyli-penem-yhdisteitä, joissa on 2-asemassa aminoalkyylisubstituentti. Edelleen mainitussa DE-hakemusjulkaisussa sekä US-patentissa n:o 4,272,437 on kuvattu 6-asemassa substituoimattomia penem-yhdisteitä, joissa sellaisen substituentin aminoryhmä on osa heterosyk-lisestä renkaasta, esimerkiksi ftaali-imidosta, dimetyylipy-ratsol-l-yylistä tai tetratsolyylistä. Nyt on havaittu, että sellaisilla 6-hydroksialkyyli-penem-yhdisteillä, joissa 2-asemassa on N-atsaheteroaryyli-alkyylisubstituentti, on tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin nähden parannetut farmakologiset ominaisuudet.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä 2-heteroaryy-lialempialkyyli-6-hydroksialempialkyyli-2-penem-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
H I
' “R/ CD .
J' \/ 2‘ 4 *3 jossa kaavassa on vety tai metyyli, R2 on hydroksyyliryh-mä, R3 on karboksyyli tai fysiologisissa olosuhteissa lohkaistava esteröity karboksyyliryhmä, R4 on rengastyppiatomin kautta tähteeseen -(CH2)m- sitoutunut triatsolyyli tai tet-ratsolyyli ja m on kokonaisluku 1-4, ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, joissa on suolanmuodostava ryhmä.
Tässä selityksessä tarkoittaa ryhmien tai vast, yhdis- 2 76348 teiden määritelmien yhteydessä käytetty käsite "alempi", että vastaavat ryhmät tai vast, yhdisteet sisältävät, mikäli nimenomaan toisin ei ole esitetty, korkeintaan 7, mieluimmin korkeintaan 4 hiiliatomia.
Halogeeni on esim. fluori, kloori, bromi tai jodi. Alempialkyyli on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-bu-tyyli, edelleen n-pentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli.
Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.
Triatsolyyli on esimerkiksi 1H-1,2,3-triatsol-l-yyli, 2H-1,2,3-triatsol-2-yyli, 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli tai 1H-1,3,4-triatsol-l-yyli. Tetratsolyyli, on esimerkiksi lH-tetratsol-l-yyli tai 2H-tetratsol-2-yyli.
Menetelmässä on kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvät funktionaaliset ryhmät, t.s. hydroksiryhmä R2 ja kar-boksyyliryhmä R3, suojattu edullisesti suojaryhmillä, joita käytetään penem-, penisilliini-, kefalosporiini- ja peptidi-kemiassa.
Tällaiset suojaryhmät voidaan lohkaista helposti, so. ilman että esiintyy ei-toivottuja sivureaktioita, esimerkiksi solvolyyttisesti, pelkistyksen avulla tai myös fysiologisissa olosuhteissa.
Tämän tyyppisiä suojaryhmiä sekä niiden liittämistä ja lohkaisua on esitetty esimerkiksi julkaisuissa: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plemun Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981, "The Peptides", Voi. I, Schroeder ja Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 ja
Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", nide 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä hydroksiryhmä R2 voi 3 76348 olla suojattu esimerkiksi asyylitähteillä. Sopivia asyyli-tähteitä ovat esim. mahdollisesti halogeenilla substituoitu alempialkanoyyli, esim. asetyyli- tai trifluoriasetyyli, mahdollisesti nitrolla substituoitu bentsoyyli, esim. bentsoyyli, 4-nitrobentsoyyli tai 2,4-dinitrobentsoyyli, mahdollisesti halogeenilla substituoitu alempialkoksikarbonyyli, esim. 2-bromietoksikarbonyyli tai 2,2,2-trikloorietoksikar-bonyyli, tai mahdollisesti nitrolla substituoitu fenyyli-alempialkoksikarbonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksikarbonyy- li. Muita sopivia hydroksisuojaryhmiä ovat esim. trisubsti-tuoitu silyyli, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. trime-tyylisilyyli tai tert.-butyyli-dimetyylisilyyli, 2-halogee-nialempialkyyliryhmät, esim. 2-kloori-, 2-bromi-f 2-jodi- ja 2,2,2-trikloorietyyli, ja mahdollisesti halogeenilla, esim. kloorilla, alempialkoksilla, esim. nietoksilla, ja/tai nitrolla substituoitu fenyylialempialkyyli, kuten vastaava bent-syyli. Parhaimpana hydroksisuojaryhmänä pidetään trialempi-alkyylisilyyliä.
Karboksyyliryhmä R3 on suojattu tavanomaisesti esteröi-dyssä muodossa, jolloin esteriryhmä on helposti lohkaistavissa miedoissa olosuhteissa, esim. miedosti pelkistävissä, kuten hydrogenolyyttisissä, tai miedosti solvolyyttisissä, kuten asidolyyttisissä tai etenkin emäksisesti tai neutraalisti hydrolyyttisissä olosuhtessa. Suojattu karboksyyliryhmä voi merkitä edelleen fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa tai helposti joksikin toiseksi funktionaalisesti muunnetuksi karboksyyliryhmäksi, kuten joksikin toiseksi este-röidyksi karboksyyliryhmäksi muunnettavaa, esteröityä kar-boksyyliryhmää.
Tällaiset esteröidyt karboksyyliryhmät sisältävät esteröivinä ryhminä ensisijassa 1-asemassa haarautuneita tai 1- tai 2-asemassa sopivasti substituoituja alempialkyyliryh-miä. Parhaimpina pidettyjä esteröidyssä muodossa esiintyviä karboksyyliryhmiä oavt mm. alempialkoksikarbonyyli, esim.
4 76348 metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, isopropoksikarbonyyli tai tert.-butoksikarbonyyli, ja (hetero)-aryylimetoksikar-bonyyli, jossa on 1-3 aryylitähdettä tai yksi monosyklinen heteroaryylitähde, jolloin nämä on mono- tai polysubstituoi-tu mahdollisesti esim. alempialkyylillä, kuten tert.-alempialkyylillä, esim. tert.-butyylillä, halogeenilla, esim. kloorilla ja/tai nitrolla. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä mainittakoon mahdollisesti esim. kuten yllä on esitetty, substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, esim. 4-nitrobentsyy-lioksikarbonyyli, mahdollisesti esim. yllä esitetyllä tavalla substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli, esim. difenyyli-metoksikarbonyyli, tai trifenyylimetoksikarbonyyli, tai mahdollisesti, esim. yllä esitetyllä tavalla substituoitu piko-lyylioksikarbonyyli, esim. 4-pikolyylioksikarbonyyli, tai furfuryylioksikarbonyyli, kuten 2-furfuryylioksikarbonyyli. Muita sopivia ryhmiä ovat alempialkanoyylimetoksikarbonyyli, kuten asetonyylioksikarbonyyli, aroyylimetoksikarbonyyli, jossa aroyyliryhmä merkitsee mieluimmin mahdollisesti esim. halogeenilla, kuten bromilla substituoitua bentsoyyliä, esim. fenasyylioksikarbonyyli, halogeenialempialkoksikarbo-nyyli, kuten 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli, esim.
2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 2-kloorietoksikarbonyyli, 2-bromietoksikarbonyyli tai 2-jodietoksikarbonyyli, tai ω-halogeenialempialkoksikarbonyyli, jossa alempialkoksi sisältää 4-7 hiiliatomia, esim. 4-klooributoksikarbonyyli, ftaali-imidometoksikarbonyyli, alempialkenyylioksikarbonyy-li, esim. allyylioksikarbonyyli, tai 2-asemassa alempial-kyylisulfonyylillä, syanolla tai trisubstituoidulla silyy-lillä, kuten trialempialkyylisilyylillä tai trifenyylisilyy-lillä substituoitu etoksikarbonyyli, esim. 2-metyylisulfo-nyylietoksikarbonyyli, 2-syanoetoksikarbonyyli, 2-trimetyy-lisilyylietoksikarbonyyli tai 2-(di-n-butyyli-metyylisilyy-li)-etoksikarbonyyli.
Muita esteröidyssä muodossa esiintyviä suojattuja 5 76348 karboksyyliryhmiä ovat vastaavat orgaaniset silyylioksikar-bonyyli-, edelleen vastaavat orgaaniset stannyylioksikarbo-nyyliryhmät. Näissä pii- tai vast, tina-atomi sisältää subs-tituenttina mieluimmin alempialkyylin, etenkin metyylin tai etyylin, edelleen alempialkoksin, esim. metoksin. Sopivia silyyli- tai vast, stannyyliryhmiä ovat ensisijassa trialem-pialkyylisilyyli, etenkin trimetyylisilyyli tai dimetyyli-tert.-butyylisilyyli, tai vastaavasti substituoidut stannyy-liryhmät, esim. tri-n-butyylistannyyli.
Fysiologisissa olosuhteissa lohkaistava esteröity karboksyyliryhmä on ensisijassa asyylioksimetoksikarbonyyli-ryhmä, jossa asyyli merkitsee esim. orgaanisen karboksyyli-hapon, ensisijassa mahdollisesti substituoidun alempialkaa-nikarboksyylihapon tähdettä, tai jossa asyylioksimetyyli muodostaa laktonitähteen, 1-alempialkoksialempialkoksikar-bonyyli tai myös 1-alempialkoksikarbonyylioksialempialkoksi-karbonyyli, jossa alempialkyyli on esim. metyyli, propyyli, butyyli tai etenkin etyyli ja alempialkoksi on esim. metok-si, etoksi, propoksi tai butoksi. Tällaisia ryhmiä ovat esim. alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli, esim. asetoksi-metoksikarbonyyli tai pivaloyylioksimetoksikarbonyyli, ami-noalempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli, etenkin a-amino-alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyli, esim. glysyylioksi-metoksikarbonyyli, L-valyylioksimetoksikarbonyyli, L-leusyy-lioksimetoksikarbonyyli, ftalidyylioksikarbonyyli, 4-kroto-nolaktonyyli tai 4-butyrolaktonyyli, indanyylioksikarbonyy-li, esim. 5-indanyylioksikarbonyyli, 1-etoksikarbonyylioksi-etoksikarbonyyli, metoksimetoksikarbonyyli tai 1-metoksi-etoksikarbonyyli.
Parhaimpina pidettyjä suojattuja karboksyyliryhmiä 1*3' ovat 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-, alempialkenyylioksi-karbonyyli- ja 2-asemassa alempialkyylisulfonyylillä, sya-nolla tai trialempialkyylisilyylillä substituoitu etoksi-karbonyyliryhmä, sekä fysiologisissa olosuhteissa lohkaista- 6 7 6 3 4 8 vat esteröidyt karboksyyliryhmät, kuten alempialkanoyyliok-simetoksikarbonyyli ja 1-alempialkoksikarbonyylioksi-alempi-alkoksikarbonyyli.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat ovat ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja. Tällaiset suolat muodostetaan esimerkiksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvistä happamista ryhmistä, esim. karboksyyliryhmistä ja ne ovat ensisijassa metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, kuten alempialkyyli-amiinien, esim. trietyyliamiinin, hydroksialempialkyyliamii-nien, esim. 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tris-{2-hydroksietyyli)-amiinin, emäksisten ali-faattisten karboksyylihappojen estereiden, esim. 4-aminobent-soehappo-2-dietyyliaminoetyyliesterin, alempialkyleeniamii-nien, esim. 1-etyylipiperidiinin, sykloalkyyliamiinien, esim. disykloheksyyliamiinin, tai bentsyyliamiinien, esim. N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinin, dibentsyyliamiinin tai N-bent-syyli-3-fenetyyliamiinin kanssa. Happamen ryhmän sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös sisäisten suolojen muodossa, so. kahtais-ionin muodossa.
Eristämiseen tai puhdistukseen voidaan käyttää myös farmaseuttisesti sopimattomia suoloja. Terapeuttiseen käyttöön käytetään vain farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja, joita pidetään tästä syystä etusijalla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä joissa on metyyli, on kiraalisuuskeskus (hiiliatomi 8), joka voi esiintyä S-, raseemisessa R,S- tai mieluimmin R-konfiguraatiossa.
Keksinnön kohteena on ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja kaavan I mukaisten suolan muodostavan ryhmän sisältävien yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R^ η 76348 on vety tai metyyli, R2 merkitsee hydroksyyliä, R3 merkitsee karboksyyliä, alempialkanoyylioksimetoksikarbonyyliä tai 1-alempialkoksikarbonyylioksi-alempialkoksikarbonyyliä, R4 merkitsee lH-tetratsol-l-yyliä, 2H-tetratsol-2-yyliä tai 1,2,4-triatsol-l-yyliä ja m merkitsee kokonaislukua 1-4.
Keksinnön kohteena on pääasiassa menetelmä kaavan I mukaisten (5R,6S)-konfiguraation omaavien yhdisteiden ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R^ on vety, R2 merkitsee hydroksyyliä, R3 on karboksyyli, R4 merkitsee lH-tetratsol-l-yyliä tai 1H-1,2,4-triatsol-l-yyliä ja m on kokonaisluku 1-4.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti.
Uudet yhdisteet valmistetaan siten, että suljetaan renkaaksi kaavan a h il
Rj-CH^j—(CH2^*~R4
Il (II).
</ mukainen ylidi-yhdiste, jossa symboleilla Rj., R2. R4 ja m on kaavan I yhteydessä esitetyt merkitykset, jolloin hydroksi-ryhmä R2 esiintyy mieluimmin suojatussa muodossa, R3' tarkoittaa suojattua karboksyyliä, Z merkitsee happea tai rikkiä ja X® merkitsee joko kolminkertaisesti substituoitua fosfonioryhmää tai kaksinkertaisesti esteröityä fosfonoryh-mää yhdessä kationin kanssa, ja saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan suojattu funktionaalinen ryhmä 8 76348 vapaaksi funktionaaliseksi ryhmäksi, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan haluttaessa vapaa karbok-syyliryhmä R3 fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaksi es-teröidyksi karboksyyliryhmäksi, ja/tai saatu suolanmuodosta-van ryhmän sisältävä yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi. Kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi
Kaavan II mukaisessa lähtömateriaalissa oleva ryhmä X® on jokin Wittig-kondensaatioreaktiossa tavanomaisesti käytetyistä fosfonio- tai fosfonoryhmistä, etenkin triaryyli-, esim. trifenyyli-, tai trialempialkyyli-, esim. tri-n-butyy-lifosfonioryhmä, tai alempialkyylillä, esim. etyylillä kaksinkertaisesti esteröity fosfonoryhmä, jolloin symboli X® käsittää fosfonoryhmän yhteydessä lisäksi vahvan emäksen kationin, etenkin sopivan metalli-, kuten alkalimetalli-, esim. litium-, natrium- tai kaliumionin. Ensisijalla ryhmänä X® ovat toisaalta trifenyylifosfonio ja toisaalta dietyylifos-fono yhdessä alkalimetalli-, esim. natriumionin kanssa.
Kaavan II mukaisia ylidiyhdisteitä nimitetään isomeeri-sessä yleenimuodossa myös fosforaani-yhdisteiksi. Kaavan II mukaisissa fosfonio-yhdisteissä negatiivinen varaus neutraloidaan positiivisesti varautuneella fosfonioryhmällä. Kaavan II mukaisissa fosfono-yhdisteissä negatiivinen varaus neutraloidaan vahvan emäksen kationilla, joka voi olla riippuen fosfono-lähtömateriaalin valmistustavasta, esim. alkalimetalli-, esim. natrium-, litium- tai kaliumioni. Fosfono-lähtöaineita käytetään tästä syystä suoloina reaktiossa.
Renkaan sulkeutuminen voi tapahtua spontaanisti, so. lähtöaineiden valmistuksen yhteydessä, tai lämmittäen, esim. noin 30-160°C:n, mieluimmin noin 50 - noin 100°C:n lämpötila-alueella. Reaktio suoritetaan mieluimmin sopivassa iner-tissä liuottimessa, kuten alifaattisessa, sykloalifaattises-sa tai aromaattisessa hiilivedyssä, esim. heksaanissa, syk-loheksaanissa, bentseenissä tai tolueenissa, halogenoidussa 9 76348 hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa tai dietyleeniglyko-lidimetyylieetterissä, syklisessä eetterissä, esim. dioksaa-nissa tai tetrahydrofuraanissa, karboksyylihappoamidissa, esim. dimetyyliformamidissa, dialempialkyylisulfoksidissa, esim. dimetyylisulfoksidissa, tai alempialkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai tert.-butanolissa tai näiden seoksessa, ja tarvittaessa inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Kaavan II mukainen lähtöyhdiste, jossa X® on fosfono-ryhmä yhdessä kationin kanssa, valmistetaan mieluimmin in situ siten, että kaavan
R H H
f1 ^ | Il R -CH -—5-p^S-C-(CH-) -R, f TT \ 2 j I 2 m 4 (Ila) f / y-x'
H
mukainen yhdiste, jossa X' merkitsee fosfonoryhmää, käsitellään sopivalla emäksisellä reagenssilla, kuten epäorgaanisella emäksellä, esim. alkalimetallikarbonaatilla, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatilla.
Etusijalla käytetään sellaisia kaavan II mukaisia lähtömateriaaleja, jotka johtavat alussa erityisesti parhaimmiksi mainittuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, etenkin kaavan II mukaisia yhdisteitä, joilla on 3S,4R-konfiguraatio.
Saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi tai useampi funktionaalinen ryhmä on suojattu, nämä, esim. suojatut karboksyyli- ja hydroksiryhmät voidaan vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla solvolyysillä, etenkin hydrolyy-sillä, alkoholyysillä tai asidolyysillä, tai pelkistyksen avulla, etenkin hydrogenolyysin tai kemiallisen pelkistyksen avulla, mahdollisesti asteittain tai samanaikaisesti.
10 7634 8
Menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R3 merkitsee suojattua karboksyyliryhmää 1*3', voidaan karboksyyliryhmä vapauttaa sinänsä tunnetulla tavalla. Näin tert,-alempialkoksikarbonyyli tai 2-asemassa trisubstituoidulla silyyliryhmällä tai 1-asemassa alempial-koksilla substituoitu alempialkoksikarbonyyli tai mahdollisesti substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli tai mahdollisesti substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi esim. käsittelemällä karboksyy-lihapolla, kuten muurahaishapolla tai tr ifluorietikkahapol-la, mahdollisesti lisäämällä nukleofiilistä yhdistettä, kuten fenolia tai anisolia. Mahdollisesti substituoitu bent-syylioksikarbonyyli voidaan lohkaista esim. hydrogenolyysil-lä, so. käsittelemällä vedyllä metallisen hydrauskatalysaat-torin, kuten palladiumkatalysaattorin läsnäollessa. Edelleen voidaan sopivasti substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, kuten 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli muuntaa vapaaksi karboksyyliksi myös kemiallisen pelkistyksen avulla, esim. käsittelemällä alkalimetalli-, esim. natriumditioniitillä, tai pelkistävällä metallilla, esim. tinalla, tai metallisuolal-la, kuten kromi-II-suolalla, esim. kromi-ll-kloridilla, tavanomaisesti vetyä luovuttavan aineen läsnäollessa, joka pystyy tuottamaan yhdessä metallin kanssa kehittyvää vetyä, kuten sopivan karboksyylihapon, esim. mahdollisesti esim. hydroksilla substituoidun alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, muurahaishapon tai glykolihapon, tai alkoholin tai tiolin läsnäollessa, jolloin lisätään mieluimmin vettä. Allyylisuojaryhmän lohkaisu voi tapahtua esim. saattamalla reagoimaan palladiumin yhdisteen, esim. tetrakis-(trifenyylifosfiiniJpalladiumin kanssa, trifenyylifosfiinin läsnäollessa lisäämällä karboksyylihappoa, esim. 2-etyyli-heksaanihappoa tai sen suolaa. Käsittelemällä pelkistävällä metallilla tai metallisuolalla yllä esitetyllä tavalla voidaan myös 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli (mahdollisesti 11 70343 muuntamalla ensin 2-bromialempialkoksikarbonyyliryhmä vastaavaksi 2-jodialempialkokakarbonyyliryhmäksi) tai aroyyli-metoksikarbonyyli muuntaa vapaaksi karboksyyliksi, jolloin aroyylimetoksikarbonyyli voidaan lohkaista samoin käsittelemällä nukleofiilisellä, mieluimmin suolan muodostavalla rea-genssilla, kuten nukleotiofenolaatilla tai natriumjodidilla. Substituoitu 2-silyylietoksikarbonyyli voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi myös käsittelemällä fluorivetyhapon fluoridianionin tuottavalla suolalla, kuten alkalimetalli-fluoridilla, esim. natriumfluoridilla, makrosyklisen poly-eetterin ("kruunueetterin") läsnäollessa tai orgaanisen kva-ternäärisen emäksen fluoridilla, kuten tetra-alempialkyyli-ammoniumfluoridilla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Orgaanisella silyyli- tai stannyyliryhmällä, kuten trialem-pialkyylisilyylillä tai -stannyylillä esteröity karboksyyli voidaan vapauttaa tavanomaisella tavalla solvo-lyyttisesti, esim. käsittelemällä vedellä tai alkoholilla.
2-asemassa alempialkyylisulfonyylillä tai syanolla substituoitu alempialkoksikarbonyyliryhmä voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyliksi esim. käsittelemällä emäksisellä aineella, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidilla tai -karbonaatilla, esim. natrium- tai kaliumhydroksidilla tai natrium- tai kaliumkarbonaatilla.
Menetelmän mukaisesti saatavissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R2 merkitsee suojattua hydroksiryhmää, voidaan suojattu hydroksiryhmä muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi hydroksiksi. Esimerkiksi sopivalla asyyli-ryhmällä tai orgaanisella silyyli- tai stannyyliryhmällä suojattu hydroksiryhmä voidaan vapauttaa kuten vastaavasti suojattu aminoryhmä, trialempialkyylisilyyliryhmä esim. myös tetrabutyyliammoniumfluoridilla ja etikkahapolla (näissä olosuhteissa ei lohkaista trisubstituoiduilla silyylietok-silla suojattuja karboksiryhmiä). 2-halogeenialempialkyyli-ryhmä ja mahdollisesti substituoitu bentsyyliryhmä lohkais- 12 7 634 8 taan pelkistyksen avulla.
Edelleen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, jotka sisältävät esteröidyssä muodossa suojatun karboksyyliryhmän, voidaan karboksyyliryhmä lohkaista yllä esitetyllä tavalla ja muuntaa muodostunut kaavan I mukainen, vapaan karboksyyliryhmän sisältävä yhdiste tai sen suola saattamalla se reagoimaan vastaavan alkoholin reaktiokykyisen esterin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 merkitsee fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaa esteröityä karboksyyliryh-
M M
maa.
Kaavan I mukaisten suolan muodostavia ryhmiä sisältävien yhdisteiden suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Näin voidaan vapaan karboksyyliryhmän sisältävien kaavan I mukaisten ryhmien suolat muodostaa esim. käsittelemällä metalliyhdisteillä, kuten sopivien orgaanisten karbok-syylihappojen alkalimetallisuoloilla, esim. a-etyylikaproni-hapon natriumsuolalla tai alkali- tai maa-alkalimetallisuo-loilla, esim. natriumvetykarbonaati11a, tai ammoniakilla tai sopivalla orgaanisella amiinilla, jolloin käytetään mieluimmin suolan muodostavan aineen stökiometrisiä määriä tai vain pientä ylimäärää. Kaavan I mukaisten yhdisteiden sisäiset suolat voidaan muodostaa esim. neutraloimalla suolat, esim. käsittelemällä ioninvaihtimilla.
Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, metalli- ja ammoniumsuolat esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla.
Saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikissa jälkikäteen tapahtuvissa muunnoissa pidetään parhaimpina sellaisia reaktioita, jotka tapahtuvat neutraaleissa, aikalisissä tai hieman happamissa olosuhteissa.
Menetelmä käsittää myös ne suoritusmuodot, joiden mukaisesti käytetään välituotteina saatuja yhdisteitä lähtöaineina ja suoritetaan loput menetelmän vaiheet näillä, tai menetelmä katkaistaan jossakin vaiheessa. Edelleen voidaan 13 7 034 8 lähtöaineet käyttää johdannaisten muodossa tai muodostaa in situ, mahdollisesti reaktio-olosuhteissa. Esimerkiksi kaavan II mukainen lähtömateriaali, jsosa Z on happi, voidaan valmistaa kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on, kuten myöhemmin selitetään, mahdollisesti substituoitu metylidee-niryhmä, otsonoimalla ja pelkistämällä tämän jälkeen muodostunut otsonidi, myöhemmin esitettävän menetelmän (vaihe 3.3) mukaisesti in situ, minkä jälkeen reaktioliuoksessa tapahtuu syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ja sen esiasteet voidaan valmistaa reaktiokaavioiden I, II ja III mukaisesti: 14 7634 8
Reaktiokaavio I R. H H
I1 I I Rj H H z· R„-CH-A---- ^ _ 1 ! \ 11 2 1 --► R2_CH I-?~~S-C-(CH,,) -R.
.·-UH Vaihe 1.1 £ 1 2 m 5 ft (V!) I (vi) T vaihe 1.2 •l " ! e h i' R2 CH*' j l~S C”^CH2^n"R5^_-j—--S-C-lCH^^-R^ / "Wx, Valhe 1-3 / R· ' R3 R· <VIII) I vaihe 1.4 <*H>
11 \ \ « vaihe 1.4. \ » H
VCH— —S-C (CHJ -R «_ 1 1 \
2 I 1 2 m 5 ^ R -CH-ί-*vvwSM
</’ f-P /“%©-,£> r: i 3 Rf (II·) (rx) 3
Kaavojen V , VII, VIII ja II' mukaisissa yhdisteissä Z' on happi, rikki tai myös mahdollisesti yhdellä tai kahdella substituentilla Y substituoitu raetylideeniryhmä, joka voidaan muuntaa hapettamalla oksoryhmäksi Z. Tämän metylideeniryhmän 5 substituentti γ on orgaaninen tähde, esimerkiksi mahdollisesti 15 76348 substituoitu alempialkyyli, esim. metyyli tai etyyli, syklo-alkyyli, esim. syklopentyyli tai sykloheksyyli, fenyyli tai fenyylialempialkyyli, esim. bentsyyli, tai etenkin mukaanlukien optisesti aktiivisella alkoholilla, kuten 1-mentolilla 5 esteröity karboksyyliryhmä, esim. jokin tähteen R-j yhteydessä mainituista mahdollisesti substituoiduista alempialkoksikar-bonyyli- tai aryylimetoksikarbonyylitähteistä tai myös 1-men-tyylioksikarbonyyli. Metylideeniryhmä Z' sisältää mieluimmin jonkin mainituista substituenteista. Korostettavia ovat me-10 toksikarbonyylimetylideeni-, etoksikarbonyylimetylideeni- ja 1-mentyylioksikarbonyylimetylideeniryhmä Z'. Viimeksi mainittua voidaan käyttää kaavojen V’, VII, VIII ja II' mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistukseen.
15
Kaavojen V-IX ja II' mukaisissa yhdisteissä tähde R2 on mieluimmin jokin mainituista suojatuista hydroksiryhmistä, esim. mahdollisesti substituoitu 1-fenyylialempialkoksi, mah-20 dollisesti substituoitu fenyylialempialkoksikarbonyylioksi, tai trisubstituoitu silyylioksi.
Vaihe 1.1;
Kaavan V mukainen tio-atsetidinoni saadaan siten, että kaavan VI mukainen 4-W-atsetidinoni, jossa W merkitsee nukleo-25 fugista lähtöryhmää, käsitellään kaavan
R4-(CH2)m—C(=Z' )-SH
mukaisella merkaptoyhdisteellä tai sen suolalla, esim. alka-limetalli-, kuten natrium- tai kaliumsuolalla, ja haluttaessa saatavassa kaavan V mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on hyd-30 roksi, muunnetaan hydroksi suojatuksi hydroksiksi.
Kaavan VI mukaisessa lähtömateriaalissa oleva nukleofu-ginen lähtöryhmä W on nukleofiilisellä tähteellä R4-(CH2)m-C(=Z')-S- korvattava tähde. Tällaisia ryhmiä W ovat esimerkiksi asyyli-35 oksitähteet, sulfonyylitähteet Rq-S02-, jossa Rq on orgaaninen tähde, atsido tai halogeeni. Asyylioksitähteessä W on asyyli esim. orgaanisen karboksyylihapon, mukaanlukien opti- 7 6 3 4 8 16 sesti aktiivisen karboksyylihapon tähde ja se merkitsee esimerkiksi alempialkanoyyliä, esim. asetyyliä tai propionyyliä, mahdollisesti substituoitua bentsoyyliä, esim. bentsoyyliä tai 2,4-dinitrobentsoyyliä, fenyylialempialkanoyyliä, esim.
5 fenyyliasetyyliä, tai jonkin yllä mainitun optisesti aktiivisen hapon asyylitähdettä. Sulfonyylitähteessä R0-SC>2“ on Rq esimerkiksi mahdollisesti hydroksilla substituoitu alem-pialkyyli, kuten metyyli, etyyli tai 2-hydroksietyyli, edelleen myös vastaavasti substituoitu optisesti aktiivinen alem-10 pialkyyli, esim. (2R9- tai (2S)-1-hydroksiprop-2-yyli, optisesti aktiivisella tähteellä substituoitu metyyli, kuten kam-feryyli, tai bentsyyli, tai mahdollisesti substituoitu fenyy-li, kuten fenyyli, 4-bromifenyyli tai 4-metyylifenyyli. Halo-geenitähde W on esim. bromi, jodi tai etenkin kloori. W on 15 mieluimmin metyyli- tai 2-hydroksietyylisulfonyyli, asetoksi tai kloori.
Nukleofiilinen substituutio voidaan suorittaa neutraaleissa tai heikosti emäksisissä olosuhteissa veden ja mahdollisesti veteen sekoittuvan orgaanisen liuottimen läsnäollessa. 20 Emäksiset olosuhteet voidaan säätää esimerkiksi lisäämällä epäorgaanista emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallihydroksidia, -karbonaattia tai -vetykarbonaattia, esim. natrium-, kalium- tai kalsiurahydroksidia, -karbonaattia tai -vetykarbonaattia. Orgaanisina liuottimina voivat tulla kysy-25 mykseen esim. veteen sekoittuvat alkoholit, kuten alempialka-nolit, kuten metanoli, etanoli, ketonit, esim. alempialkano-nit, kuten asetoni, amidit, esim. alempialkaanikarboksyyli-happoamidit, kuten dimetyyliformamidi, asetonitriili ja vastaavat. Reaktio suoritetaan tavanomaisesti huoneen lämpötilas-30 sa, mutta se voidaan suorittaa myös korotetussa tai alennetussa lämpötilassa. Reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä jodivetyhapon tai tiosyaanihapon suolaa, esim. alkalimetalli-, kuten natriumsuolaa.
Reaktiossa voidaan käyttää sekä optisesti inaktiivisia 35 kaavan VI mukaisia cis- tai trans-yhdisteitä sekä niiden seoksia tai vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä. Liittyvä ryhmä R^- (C^^-C ( = Z') -S- ohjataan ryhmästä (R^^lCH- mie- 17 7 634 8 luimxnin trans-asemaan, riippumatta siitä, onko W ryhmän (R^ , R2>CH- suhteen cis- vai trans-asemassa. Vaikka etupäässä muodostetaan trans-isomeerejä, voidaan kuitenkin tilapäisesti eristää myös cis-isomeerejä. Cis- ja trans-isomeerien ero-5 tus tapahtuu yllä esitetyllä tavalla, tavanomaisten menetelmien mukaisesti, etenkin kromatografiän ja/tai kiteytyksen avulla.
Metylideeni-ryhmän Z* jälkikäteen tapahtuva otsonointi voidaan suorittaa myöhemmin esitettävällä tavalla. Saatu kaa-10 van V mukainen rasemaatti voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Kaavan VI mukainen atsetidinoni, jossa R2 ja W merkitsevät kumpikin asetoksia ja R^ merkitsee vetyä, on esitetty DE-hakemusjulkaisussa 29 50 898.
15 Muut kaavan VI mukaiset atsetidinonit voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi siten, että kaavan (R1,R2)CH-CH=CH-W mukainen vinyyliesteri saatetaan reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa ja muodostunut sykloadditiotuote saatetaan reagoimaan pelkistys-20 aineen, esim. natriumsulfiitin kanssa. Tässä synteesissä saadaan tavallisesti cis- ja trans-isomeerien seoksia, jotka voidaan haluttaessa erottaa puhtaiksi cis- tai trans-isomee-reiksi, esim. kromatografiän ja/tai kiteytyksen tai tislauksen avulla. Puhtaat cis- ja trans-isomeerit esiintyvät rase-25 maatteina ja ne voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen, esimerkiksi kun kaavan VI mukaisissa yhdisteissä olevan asyyli-oksitähteen W asyyli on peräisin optisesti aktiivisesta haposta. Kaavan VI mukaiset yhdisteet, etenkin niiden optisesti aktiiviset edustajat voidaan valmistaa myös jäljempänä reak-30 tiokaavioissa II ja III esitettyjen menetelmien mukaisesti. Vaihe 1.2;
Kaavan VII mukainen a-hydroksikarboksyylihappoyhdiste saadaan siten, että kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan OHC-R^ mukaisen glyoksyylihappo-yhdisteen tai 35 sen sopivan johdannaisen, kuten hydraatin, hemihydraatin tai puoliasetaalin, esim. alempialkanolin, esim. metanolin tai etanolin kanssa valmistetun puoliasetaalin kanssa ja halut- 18 76348 taessa näin saatavassa kaavan VII mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on hydroksi, muunnetaan hydroksi suojatuksi hydrok-siksi.
Kaavan VII mukainen yhdiste saadaan tavanomaisesti mo-5 lempien isomeerien (ryhmittelyn "CH^ OH suhteen) seoksena. Voidaan kuitenkin eristää myös sen puhtaat isomeerit.
Glyoksyylihappoesteriyhdisteen liittäminen laktaamiren-kaan typpiatomiin tapahtuu huoneen lämpötilassa tai tarvittaessa lämmittämällä esim. korkeintaan noin 100°C:seen, ni-10 menomaan ilman varsinaista kondensointiainetta ja/tai ilman suolan muodostusta. Käytettäessä glyoksyylihappoyhdisteen hydraattia muodostuu vettä, joka poistetaan tarvittaessa tislaamalla esim. atseotrooppisesti tai käyttämällä sopivaa de-hydrausainetta, kuten molekyyliseulaa. Mieluimmin työskennel-15 lään sopivan liuottimen, kuten esim. dioksaanin, tolueenin tai dimetyyliformamidin tai liuotinseoksen läsnäollessa, haluttaessa tai tarvittaessa inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.
Reaktiossa voidaan käyttää sekä puhtaita optisesti in-20 aktiivisia kaavan V mukaisia cis- tai trans-yhdisteitä että niiden seoksia tai vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä. Saatu kaavan VII mukainen rasemaatti voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Vaihe 1.3: 25 Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa XQ merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksiryhmää, etenkin halogeenia tai orgaanista sulfonyylioksia, valmistetaan siten, että kaavan VII mukaisessa yhdisteessä muunnetaan sekundäärinen hydroksiryhmä reaktiokykyiseksi esteröidyksi hydroksiryhmäksi, 30 etenkin halogeeniksi, esim. klooriksi tai bromiksi, tai orgaaniseksi sulfonyylioksiryhmäksi, kuten alempialkaanisulfo-nyylioksiksi, esim. metaanisulfonyylioksiksi, tai areenisul-fonyylioksiksi,-esim. bentseeni- tai 4-metyylibentseenisul-fonyylioksiksi.
35 Kaavan VII mukaisissa lähtöyhdisteissä R2 merkitsee mieluimmin suojattua hydroksiryhmää.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet voidaan saada isomeerien 1 9 7634 8 (ryhmittelyn ^CH'v XQ suhteen) seoksina tai puhtaiden isomeerien muodossa.
Yllä oleva reaktio suoritetaan käsittelemällä sopivalla esteröintiaineella, esim. tionyylihalogenidilla, esim.
5 -kloridilla, fosforioksihalogenidilla, etenkin -kloridilla, halogeenifosfoniumhalogenidilla, kuten trifenyylifosfonidi-bromidilla tai -dijodidilla, tai sopivalla orgaanisella sul-fonihappohalogenidilla, kuten -kloridilla, mieluimmin emäksisen, ensisijassa orgaanisen emäksisen aineen, kuten alifaat-10 tisen tertiäärisen amiinin, esim. trietyyliamiinin, di-iso-propyylietyyliamiinin tai "polystyreeni-Hunig-emäksen" tai pyridiinityyppisen heterosyklisen emäksen, esim. pyridiinin tai kollidiinin läsnäollessa. Mieluimmin työskennellään sopivan liuottimen, esim. dioksaanin tai tetrahydrofuraanin tai 15 liuotinseoksen läsnäollessa, tarvittaessa jäähdyttäen ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä.
Näin saatavassa kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä voidaan reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä XQ muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi reaktiokykyiseksi 20 esteröidyksi hydroksiryhmäksi. Näin voidaan esim. klooriatomi vaihtaa käsittelemällä vastaava klooriyhdiste sopivalla bro-midi- tai jodidisuolalla, kuten litiumbromidilla tai -jodidil-la, mieluimmin sopivan liuottimen, kuten eetterin läsnäollessa bromi- tai vast, jodiatomiksi.
25 Reaktiossa voidaan käyttää sekä puhtaita optisia inak tiivisia kaavan VII mukaisia cis- tai trans-yhdisteitä että niiden seoksia, tai vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä. Saatu kaavan VIII mukainen rasemaatti voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
30 Vaihe 1.4:
Kaavan II1 mukainen lähtömateriaali saadaan siten, että kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa XQ merkitsee reaktioky-kyistä esteröityä hydroksiryhmää, käsitellään sopivalla fos-fiini-yhdisteellä, kuten trialempialkyylifosfiinilla, esim.
35 tri-n-butyyli-fosfiinilla, tai triaryyli-fosfiinilla, esim. trifenyyli-fosfiinilla, tai sopivalla fosfiitti-yhdisteellä, kuten trialempialkyylifosfiitilla, esim. trietyylifosfiitilla, 76348 20 tai alkalimetallidialempialkyylifosfiitilla, esim. -dietyyli-fosfiitilla, jolloin voidaan saada reagenssin valinnasta riippuen kaavan II (tai vast. II') tai Ha mukainen yhdiste.
Yllä oleva reaktio suoritetaan mieluimmin sopivan iner-5 tin liuottimen, kuten hiilivedyn, esim. heksaanin, syklohek-saanin, bentseenin, tolueenin tai ksyleenin, tai eetterin, esim. dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai dietyleeniglykoli-dimetyylieetterin, tai liuotinseoksen läsnäollessa. Riippuen reaktiokykyisyydestä työskennellään jäähdyttäen tai korote-10 tussa lämpötilassa, suunnilleen -10 - +100°C:ssa, mieluimmin noin 20-80°C:ssa ja/tai inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä. Hapettavien prosessien estämiseksi voidaan lisätä katalyyttisiä määriä antioksidanttia, esim. hydrokinonia.
Tällöin työskennellään käytettäessä fosfiiniyhdistettä 15 tavanomaisesti emäksisen aineen, kuten orgaanisen emäksen, esim. amiinin, kuten trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyli-amiinin tai "polystyreeni-Hiinig-emäksen" läsnäollessa ja saadaan siten suoraan kaavan II (tai vast. II') mukainen ylidi-lähtömateriaali, joka muodostetaan vastaavasta fosfoniumsuo-20 lasta.
Reaktiossa voidaan käyttää sekä puhtaita, optisesti inaktiivisia kaavan VIII mukaisia cis- tai trans-yhdisteitä että niiden seoksia tai vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä. Saatu kaavan II' mukainen rasemaatti voidaan erottaa 25 optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Vaihe 1.4a;
Kaavan II1 mukainen lähtöyhdiste, jossa Z' merkitsee oksoa, voidaan valmistaa edelleen siten, että kaavan IX mukainen merkaptidi, jossa M merkitsee metallikationia, käsi-30 tellään tähteen R^- (C^I^C (=0) - liittävällä asylointiaineella.
Kaavan IX mukaisessa lähtömateriaalissa metallikationi M on esimerkiksi kaavan M+ tai M^+/2 mukainen kationi, jolloin M+ merkitsee etenkin hopeakationia ja M^+ etenkin sopivan siirtymämetallin, esim. kuparin, lyijyn tai elohopean kak-35 siarvoista kationia.
Tähteen Rd-(CH~) -C(=0)- liittävä asylointiaine on esim.
4 2 m happo R4-(C^)m~C00H tai sen reaktiokykyinen funktionaalinen 21 76348 johdannainen, kuten happohalogenidi, esim. kloridi tai bromi-di, atsidi tai anhydridi.
Asylointi tapahtuu, kun käytetään kaavan R^-(CH2)m“COOH mukaista vapaata happoa, esim. sopivan vettä poistavan aineen, 5 kuten karbodi-imidin, esim. Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imi-din läsnäollessa, tai kun käytetään happojohdannaista, sopivan happoa sitovan aineen, kuten tertiäärisen alifaattisen tai aromaattisen emäksen, esim. trietyyliamiinin, pyridiinin tai kinoliinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten kloo-10 ratussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa tai eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai dioksaanissa, huoneen lämpötilassa tai kuumentaen tai jäähdyttäen, esim. n. -50 - n. +60°C:n lämpötila-alueella, etenkin n. -30 - n. +20°C:ssa.
Kaavan IX mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esi-15 merkiksi siten, että kaavan
R. H H
' l \ -·~—W (VI)
\-NH
S
mukainen atsetidinoni muunnetaan saattamalla se reagoimaan tioalempialkaanikarboksyylihapon, esim. tioetikkahapon, tai trifenyylimetyylimerkaptaanin alkalimetallisuolan, esim. nat-riumsuolan kanssa kaavan
R. 9 H
11 % i R^-CH^v.-(VI·)
.·-NH
</ 20 mukaiseksi yhdisteeksi, jossa W merkitsee trifenyylimetyyli-tioa tai alempialkanoyylitioa, esim. asetyylitioa, muunnetaan tämä reaktiovaiheissa 1.2, 1.3 ja 1.4 esitettyjen menetelmien mukaisesti kaavan 76348 22
R. H H
1 M .
R2-CH ! jp~w' (IX·)
H
mukaiseksi yhdisteeksi ja muunnetaan tämä emäksen, esim. py-ridiinin tai tri-n-butyyliamiinin läsnäollessa, sopivassa liuottimessa, esim. dietyylieetterissä tai metanolissa kaavan MA mukaisen suolan kanssa, jossa tähteellä M on yllä esitetty merkitys, mutta merkitsee etenkin hopeakationia, ja A merkitsee käyttökelpoista anionia, joka edistää suolan MA liu-kenevuutta valitussa liuottimessa, esim. nitraatti-, asetaat-ti- tai fluoridi-anionia.
Kaavan II' mukaisia ylidejä, joissa Z' on happi tai rikki, voidaan käyttää suoraan syklisointireaktioon kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi. Kuitenkin voidaan myös kaavan II* mukaisissa yhdisteissä, joissa R2 on suojattu hydroksiryhmä, esim. hydrolyyttisesti helposti lohkaistava suojattu hydroksiryhmä, kuten trisubstituoitu silyylioksi, lohkaista ensin hydroksisuojaryhmä ja käyttää sitten saatu kaavan II' mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, syklisointireaktioon.
Yhdisteissä II1, V, VII ja VIII voidaan mahdollisesti substituoiut metylideeniryhmä Z' muuntaa oksoryhmäksi Z otso-noimalla ja pelkistämällä tämän jälkeen muodostunut otsonidi, jäljempänä vaiheessa 3.3 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7 6 3 4 8 23
Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet, joissa W on sulfo-5 nyylitähde HO-A-SC^-/ voidaan valmistaa myös seuraavan reak-tiokaavion II mukaisesti.
Reaktiokaavio II
H ς R1 H H s i—fN __ I I I Vaihe 2.1 2 il (Xa) (Xb) jvhihe 2.2 *1 H H *1 H H 8/*
1 i 1 « S
R2_CH--J-?^S02-A-0H - R2-CH^{-Y \ -NH ^Vaihe 2.3 .·-N ö
' / X
8. s (Via) (Xc)
Kaavojen Xa-Xc ja Via mukaisissa yhdisteissä A merkitsee alempialkyleenitähdettä, jossa on 2-3 hiiliatomia molem-10 pien heteroatomien välillä, ja ensisijassa se on etyleeni tai 1,2-propyleeni, mutta se voi kuitenkin olla myös 1,3-propylee-ni, 1,2-, 2,3- tai 1,3-butyleeni.
Kaavojen Xa-Xc mukaisissa yhdisteissä kumpikin tähteistä Ra ja R^ merkitsee vetyä tai hiiliatomin kautta rengashii-15 liatomiin liitettyä orgaanista tähdettä, jolloin molemmat tähteet Ra ja R^ voivat olla keskenään liittyneitä, ensisijassa vetyä, alempialkyyliä, esim. metyyli, etyyliä, n-propyyliä tai isopropyyliä, mahdollisesti substituoitua fenyyliä tai fenyylialempialkyyliä, esim. bentsyyliä, tai yhdessä alempi-20 alkyyliä, jossa on mieluimmin 4-6 hiiliatomia, esim. 1,4-bu- 76348 24 tyleeniä tai 1,5-pentyleeniä.
Kaavojen Xb, Xc ja Via mukaisissa yhdisteissä tähde 1*2 on hydroksi tai mieluimmin jokin mainituista suojatuista hyd-roksiryhmistä# esim. mahdollisesti substituoitu 1-fenyylialem-5 pialkoksi, mahdollisesti substituoitu fenyylialempialkoksi-karbonyylioksi tai trisubstituoitu silyylioksi.
Vaihe 2.1:
Kaavan Xb mukainen yhdiste saadaan siten, että kaavan Xa mukainen bisyklinen yhdiste saatetaan reagoimaan metalloin-10 tireagenssin ja tähteen (R^rl^lCH- liittävän elektrofiilin kanssa ja tämän jälkeen käsitellään muodostunut tuote proto-nilähteellä.
Sopivia metallointireagensseja ovat esim. substituoidut tai substituoimattomat alkalimetalliamidit, alkalimetallihyd-15 ridit tai alkalimetallialempialkyyliyhdisteet, joissa alkali-metalli on esim. natrium tai etenkin litium, esim. natrium-tai litiumamidi, litium-bis-trimetyylisilyyliamidi, natrium-hydridi, litiumhydridi ja mieluiten litiumdi-isopropyyliami-di ja butyylilitium.
20 Tähteen (Ι^,Ι^ΙΟΗ- liittäviä elektrofiilejä ovat esi merkiksi kaavan R^-CH=0 mukaiset yhdisteet tai niiden kaavan (R.j,R2)CH-X mukaiset funktionaaliset johdannaiset, joissa X on nukleofuginen lähtöryhmä, etenkin halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi, esim. metaanisulfonyyli-25 oksi tai 4-tolueenisulfonyylioksi. Parhaita tähteen (R^,R2)CH-liittäviä elektrofiilejä ovat formaldehydi, mahdollisesti substituoitu bentsyylioksimetyylikloridi ja asetaldehydi.
Metallointireaktioon sopivat liuottimet eivät saa sisältää aktiivista vetyä ja tällaisia liuottimia ovat esim.
30 hiilivedyt, esim. heksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, eetterit, esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai diok-saani, tai happoamidit, esim. heksametyylifosforihappotriami-di.
Metalloitua välituotetta ei tarvitse eristää, vaan se 35 voidaan saattaa metallointireaktion jälkeen reagoimaan tähteen (R^,R2>CH- liittävän elektrofiilin kanssa. Metallointi-reaktio tapahtuu noin -100°C:n - noin huoneen lämpötilan vä- 76348 25 lisissä lämpötiloissa/ mieluinirin alle -30°C:ssa/ mieluimmin inertin kaasun, kuten typen atmosfäärissä. Edelleenreaktio voi tapahtua samoissa olosuhteissa. Tällöin formaldehydi johdetaan kaasumaisessa, monomeerisessä muodossa reaktioseokseen.
5 Monomeerinen formaldehydi saadaan esimerkiksi paraformalde-hydin termisen depolymeroinnin avulla tai formaldehydisyklo-heksyylihemiasetaalin termisen hajottamisen avulla.
Metallointireaktioon voidaan käyttää sekä kaavan Xa mukaisten yhdisteiden antipodeja että niiden raseemisia tai 10 diastereomeerisiä seoksia.
Tähteen (R.j,R2)CH- liittävän elektrofiilin tartunta substraattiin tapahtuu yleensä stereospesifisesti. Jos lähtöaineena käytetään kaavan Xa mukaista atsetidinonia, jolla on R-konfiguraatio atsetidinoni-renkaan hiiliatomissa 4, niin 15 muodostuu pääasiassa kaavan Xb mukainen yhdiste, jossa on R-konfiguraatio atsetidinoni-renkaan hiiliatomissa 4 ja S-kon-figuraatio sen hiiliatomissa 3, so. elektrofiilin tartunta tapahtuu pääasiassa trans-asemassa.
Reaktion jälkeen reaktiotuote käsitellään protoniläh-20 teellä, esim. vedellä, alkoholilla, kuten metanolilla tai etanolilla, orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, esim. etikkahapolla, suolahapolla, rikkihapolla tai vastaavalla protoneja luovuttavalla yhdisteellä, mieluimmin jälkeen alhaisissa lämpötiloissa.
25 Saadussa kaavan Xb mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on vety, voidaan hydroksiryhmä suojata sinänsä tunnetulla tavalla, esim. eetteröimällä tai esteröimällä, etenkin yllä esitetyllä tavalla.
Optisesti aktiivisten ja optisesti inaktiivisten kaavan 30 Xa mukaisten lähtöyhdisteiden valmistusta on selitetty esimerkiksi EP-patenttihakemuksessa 23887.
Vaihe 2.2;
Kaavan Xc mukainen sulfoni voidaan valmistaa siten, että kaavan Xb mukainen tioyhdiste käsitellään hapetusaineella 35 ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saatava kaavan Xc mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, muunnetaan kaavan Xc mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on suojattu hydroksiryhmä.
26 76348
Sopivia hapetusaineita ovat esimerkiksi vetyperoksidi, orgaaniset perhapot, etenkin alifaattiset tai aromaattiset perkarboksyylihapot, esim. peretikkahappo, perbentsoehappo, klooriperbentsoehappo, esim. 3-klooriperbentsoehappo, tai 5 monoperftaalihappo, hapettavat epäorgaaniset hapot ja niiden suolat, esim. typpihappo, kromihappo, kaliumpermanganaatti, tai alkalimetallihypokloriitit, esim. natriumhypokloriitti. Muunto voi tapahtua kuitenkin myös anodisen hapetuksen avulla.
Hapetus suoritetaan mieluimmin sopivassa inertissä 10 liuottimessa, esimerkiksi halogeenihiilivedyssä, esim. mety-leenikloridissä, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa, alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, ketonissa, esim. asetonissa, eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dioksaanis-sa tai tetrahydrofuraanissa, amidissa, esim. dimetyyliformami-15 dissa, sulfonissa, esim. dimetyylisulfonissa, nestemäisessä orgaanisessa karboksyylihapossa, esim. etikkahapossa, tai vedessä tai näiden liuottimien seoksessa, etenkin vesipitoisessa seoksessa, esim. vesipitoisessa etikkahapossa, huoneen lämpötilassa tai jäähdyttäen tai hieman lämmittäen, so. noin -20 20 - noin +90°C:ssa, etenkin suunnilleen huoneen lämpötilassa.
Hapetus voidaan suorittaa myös asteittain niin, että ensin hapetetaan alhaisemmassa lämpötilassa, so. noin -20 - noin 0°C:ssa sulfoksidiksi, joka mahdollisesti eristetään, minkä jälkeen toisessa vaiheessa, mieluimmin korkeammassa lämpöti-25 lassa, suunnilleen huoneen lämpötilassa sulfoksidi hapetetaan kaavan XC mukaiseksi sulfoniksi.
Viimeistelyä varten voidaan mahdollisesti vielä esiintyvä ylimääräinen hapetusaine hävittää pelkistyksen avulla, etenkin käsittelemällä pelkistysaineella, kuten tiosulfaatil-30 la, esim. natriumtiosulfaatilla.
Reaktioon voidaan käyttää sekä optisesti inaktiivisia kaavan Xb mukaisia yhdisteitä että vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä, etenkin sellaisia, joissa on 3S,4R-konfi-guraatio atsetidinoni-renkaassa.
35 Vaihe 2.3:
Kaavan Via mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että solvolysoidaan kaavan Xc mukainen bisyklinen amidi sopi- 27 7 6 3 4 8 valla solvolyysireagenssilla ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saadussa kaavan Via mukaisessa yhdisteessä vapaa hydroksiryhmä Rj suojatuksi hydroksiryhmäksi Rj.
Sopivia solvolyysireagensseja ovat esimerkiksi orgaa-5 niset hapot, esim. alempialkaanikarboksyylihapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo, tai sulfonihapot, esim. 4-tolu-eenisulfonihappo tai metaanisulfonihappo, mineraalihapot, esim. rikki- tai suolahappo, edelleen alempialkanolit, esim. metanoli tai etanoli, tai alempialkaanidiolit, esim. etylee-10 niglykoli.
Mainitut solvolyysireagenssit lisätään laimentamattomi-na tai vedellä laimennettuina. Solvolyysi voidaan suorittaa myös puhtaalla vedellä. Happamella reagenssilla suoritettava solvolyysi tapahtuu mieluimmin reagenssin vesipitoisessa 15 liuoksessa ja noin -20 - noin 150°C:n lämpötiloissa, mieluimmin huoneen lämpötilasta 110°C:seen ulottuvalla lämpötila-alueella.
Reaktioon voidaan käyttää sekä optisesti inaktiivisia kaavan Xc mukaisia yhdisteitä, esim. rasemaatteja tai diaste-20 reomeeriseoksia, että vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä, etenkin sellaisia, joilla on 3S,4R-konfiguraatio atsedino-ni-renkaassa.
Saadut kaavojen Xb, Xc ja Via mukaisten yhdisteiden iso-meeriseokset, kuten rasemaatit tai diastereomeeriseokset voi-25 daan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. yllä esitetyllä tavalla yksittäisiksi isomeereiksi, kuten antipodeiksi.
Kaavan VI mukaiset keksinnön mukaisesti käytettävät optisesti aktiiviset trans-yhdisteet voidaan valmistaa seuraa-van reaktiokaavion III mukaisesti:
Reaktiokaavio III 7 6 3 4 8 28 Ϊ
R2-m ?V
(XI) R3
Jvaihe 3.1
ΐ1 I A/ ,1 H V
.....\~Y\, , R2_; ι_>ν*0
!_i X vrihe 3.2» 2 II
<XH) *i (XIII) Γ'"
Ri I Vaihe 3.3
I1 T - -SO -R *1 " H
V" o__R2-ch „ J—p * ·
J-NH ^e 3.4 I_I
* / \ „
Cvib) / % 17 (xiv) Rj
Kaavojen XI-XIV ja VIb mukaisissa yhdisteissä R2 merkitsee hydroksia tai etenkin suojattua hydroksiryhmää.
Vaihe 3.1;
Kaavan XII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne 5 voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Ne voidaan valmistaa myös uuden menetelmän mukaisesti siten, että kaavan XI mukainen yhdiste epimeroidaan ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatavassa kaavan XII mukaisessa yhdisteessä suojattu hydroksiryhmä R^ joksikin toiseksi suojatuk-10 si hydroksiryhmäksi R2.
Epimerointi tapahtuu esimerkiksi emäksisen aineen, kuten amiinin, esim. trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyli- 7 6 3 4 8 29 amiinin tai etyylidi-isopropyyliamiinin, tertiäärisen amiinin, esim. Ν,Ν-dimetyylianiliinin, aromaattisen amiinin, esim. py-ridiinin, tai bisyklisen amiinin, esim. 1,5-diatsabisyklo-(5.4.0)undek-5-eenin tai 1,5-diatsabisyklo(4.3.0)non-5-eenin, 5 tai alkalimetallialempialkanolaatin, esim. natriummetanolaa-tin, natriumetanolaatin tai kalium-tert.-butanolaatin läsnäollessa inertissä liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa, 10 mahdollisesti hieman korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. 0-50°C:ssa, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
Menetelmän mukaisesti saatavissa kaavan XII mukaisissa yhdisteissä voidaan suojattu hydroksiryhmä tervata jollakin toisella suojatulla hydroksiryhmällä 1^# esimerkiksi hydroge-15 nolyyttisesti lohkaistava suojattu hydroksiryhmä solvolyytti-sesti lohkaistavalla suojatulla hydroksiryhmällä. Hydroksi-suojaryhmiä ovat etenkin yllä mainitut, hydrogenolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät esimerkiksi, kuten yllä on esitetty, substituoitu 1-fenyylialempialkyyli tai fenyylialempialkoksi-20 karbonyyli, solvolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät esimerkiksi, kuten yllä on esitetty, trisubstituoitu silyyli.
Reaktio voidaan suorittaa niin, että ensin poistetaan hydrogenolyyttisesti lohkaistava hydroksisuojaryhmä ja liitetään muodostuneeseen kaavan XII mukaiseen yhdisteeseen, jos-25 sa on hydroksi, solvolyyttisesti lohkaistava hydroksisuojaryhmä.
Hydrogenolyyttisesti lohkaistavan suojaryhmän lohkaisu tapahtuu esim. vedyllä tai vetydonorilla, esim. sykloheksee-nilla tai sykloheksadieenillä, hydrauskatalysaattorin, kuten 30 palladiumkatalysaattorin, esim. palladium-hiilen läsnäollessa, inertissä liuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, alempialkanolissa, esim. meta-nolissa tai etanolissa, eetterissä, esim. dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, tai myös vedessä tai näiden seoksessa, 35 noin 0 - noin 80°C:n lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Lohkaisu voidaan suorittaa myös pelkistävällä metallilla, kuten sinkillä, tai pelkistävällä metalliseoksella, 76348 30 esim. kupari-sinkki-seoksella, protoneja luovuttavan aineen, kuten orgaanisen hapon, esim. etikkahapon, tai myös alempi-alkanolin, esim. etanolin läsnäollessa.
Solvolyyttisesti lohkaistavan hydroksisuojaryhmän liit-5 täminen tapahtuu esimerkiksi kaavan Rij-X^ mukaisella yhdisteellä, jossa 1*2 on hydroksisuojaryhmä ja on esim. reak-tiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksi, kuten me-taanisulfonyylioksi, bentseenisulfonyylioksi tai 4-tolueeni-10 sulfonyylioksi.
Reaktio tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahyd-rofuraanissa, hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenis-sa, halogeenihiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, dime-15 tyylisulfoksidissa tai asetonitriilissä, emäksisen kondensoin-tiaineen, kuten alkalimetallihdyroksidin tai -karbonaatin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin tai natrium- tai kalium-karbonaatin, alkalimetalliamidin tai -hydridin, esim. natrium-amidin tai natriumhydridin, alkalimetallialempialkanolaatin, 20 esim. natriummetanolaatin tai -etanolaatin tai kalium-tert.-butanolaatin, tai amiinin, esim. trietyyliamiinin, pyridiinin tai imidatsolin läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. noin -20 - noin 80°C:ssa, mieluimmin huoneen lämpötilassa.
25 Kaavan XI mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja esi merkiksi DE-hakemusjulkaisusta 30 39 504 ja GB-patenttihake-muksesta 2 061 930.
Vaihe 3.2;
Kaavan XIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, 30 että kaavan XII mukainen penam-yhdiste käsitellään emäksisellä aineella ja tähteen R liittävällä esteröintiaineella.
o
Sopiva emäksinen aine on esimerkiksi jokin kohdassa 3.1 mainituista emäksisistä aineista, etenkin jokin mainituista bisyklisistä amiineista, edelleen myös alkalimetalliamidi tai 35 -hydridi, esim. natriumamidi tai natriumhydridi.
Tähde Rq on esimerkiksi jokin vaiheen 1.1 yhteydessä mainituista orgaanisista tähteistä, etenkin mahdollisesti 31 7 634 8 substituoitu alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli tai 2-hyd-roksietyyli, tai bentsyyli.
Tähteen R liittävä esteröintiaine on esimerkiksi kaa-o van Rq”X4 mukainen yhdiste, jossa merkitsee reaktiokykyis-5 tä esteröityä hydroksia, esim. halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksia, kuten metaanisulfonyy-lioksia, bentseenisulfonyylioksia tai 4-tolueenisulfonyyli-oksia. 2-hydroksietyylitähteen liittämiseen soveltuu myös etyleenioksidi.
10 Reaktio suoritetaan mieluimmin kaksivaiheisesta, jol loin ensimmäisessä vaiheessa käsitellään kaavan XII mukainen penam-yhdiste vähintään ekvimolaarisella määrällä emäksistä ainetta ja saatava kaavan *l T ">Μ2Θ ,Θ ........ .1 (XI Ia) / j"\ *3 9 mukainen välituote, jossa B merkitsee emäksisen aineen pro-15 tonoitua muotoa (kationia), saatetaan mieluimmin eristämättä reaktioseoksesta reagoimaan esteröintiaineen kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, esim. dietyylieetterissä, dimetoksietaanissa, tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa, asetonitriilissä, dimetyyliformami-20 dissa tai heksametyylifosforihappotriamidissa, mahdollisesti hieman korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. noin
0-50°C:ssa, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Eräässä menetelmän parhaimpana pidetyssä suoritusmuodossa valmsitetaan kaavan XII mukainen penam-yhdiste in situ siten, että vaiheen 25 3.1 yhteydessä esitetyllä tavalla käsitellään ensin kaavan XI
mukainen yhdiste katalyyttisellä määrällä emäksistä ainetta, esim. 1 ,5-diat&abisyklo(5.4.0)iindek-5-eeniä, ja sitten saatetaan reagoimaan vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa samaa emäksistä ainetta ja esteröintiainetta edelleen kaavan XIII 30 mukaisiksi yhdisteiksi.
7 6 3 4 8 32
Vaihe 3.3;
Kaavan XIV mukainen oksalyyli-atsetidinoni voidaan valmistaa siten# että otsonoidaan kaavan XIII mukainen yhdiste ja lohkaistaan muodostunut otsonidi pelkistyksen avulla okso-5 yhdisteeksi.
Otsonointi suoritetaan tavanomaisesti otsoni-happi-seok-sella inertissä liuottimessa, kuten alempialkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa, alempialkanonissa, esim. asetonissa, mahdollisesti halogenoidussa hiilivedyssä, esim. halo-10 geenialempialkaanissa, kuten metyleenikloridissa tai hiili- tetrakloridissa, tai liuotinseoksessa mukaanlukien vesipitoinen seos, mieluimmin jäähdyttäen, esim. noin -80 - noin 0°C:n lämpötiloissa.
Välituotteena saatu otsonidi lohkaistaan tavanomaisesti 15 eristämättä pelkistyksen avulla kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin käytetään katalyyttisesti aktivoitua vetyä, esim. vetyä raskasmetallihydrauskatalysaattorin, kuten nikkeli-, edelleen palladiumkatalysaattorin läsnäollessa, joka on levitetty mieluimmin sopivan kantomateriaalin, kuten kalsium-20 karbonaatin tai hiilen päälle, tai kemiallisia pelkistysainei-ta, kuten pelkistäviä raskasmetalleja, mukaanlukien raskasme-tallilejeerinkejä tai -amalgaameja, esim. sinkkiä vetydonorin, kuten hapon, esim. etikkahapon, tai alkoholin, esim. alempi-alkanolin läsnäollessa, pelkistäviä epäorgaanisia suoloja, 25 kuten alkalimetallijodidia, esim. natriumjodidia, tai alkali-metallivetysulfiitteja, esim. natriumvetysulfiittia, vetydonorin, kuten hapon, esim. etikkahapon, tai veden läsnäollessa, tai pelkistäviä orgaanisia yhdisteitä, kuten muurahaishappoa. Pelkistysaineina voidaan käyttää myös yhdisteitä, jotka voi-30 daan muuntaa helposti vastaaviksi epoksidiyhdisteiksi tai oksideiksi, jolloin epoksidimuodostus voi tapahtua C,C-kaksois-sidoksen perusteella ja oksidimuodostus esiintyvän oksidin muodostavan heteror, kuten rikki-,· fosfori- tai typpiatomin perusteella. Tällaisia yhdisteitä ovat esim. sopivasti substi-35 tuoidut eteeniyhdisteet (jotka muunnetaan reaktiossa etylee-nioksidiyhdisteiksi), kuten tetrasyaanietyleeni, tai etenkin sopivat sulfidiyhdisteet (jotka muunnetaan reaktiossa sulfok- 33 76348 sidiyhdisteiksi), kuten dialempialkyylisulfidit, ensisijassa dimetyylisulfidi, sopivat orgaaniset fosforiyhdisteet, kuten mahdollisesti fenyylillä ja/tai alempialkyylillä, esim. metyylillä, etyylillä, n-propyylillä tai n-butyylillä substi-5 tuoitu fosfiini (joka muunnetaan reaktiossa fosfiinioksidik-si), kuten trialempialkyyli-fosfiinit, esim. tri-n-butyyli-fosfiini, tai trifenyylifosfiini, edelleen trialempialkyyli-fosfiitit (jotka muutetaan reaktiossa fosforihappotrialempi-alkyyliestereiksi), tavanomaisesti vastaavien alkoholiaddi-10 tiotuotteiden muodossa, kuten trimetyylifosfiitti, tai fosfo-rihapoke-triamidit, jotka sisältävät mahdollisesti alempial-kyylin substituenttina, kuten heksa-alempialkyyli-fosforiha-poketriamidit, esim. heksametyylifosforihapoketriamidi, viimeksi mainittu mieluimmin metanoliadditiotuotteen muodossa, 15 edelleen sopivat typpiemäkset (jotka muunnetaan reaktiossa vastaaviksi N-oksideiksi), kuten aromaattisluonteiset hetero-sykliset typpiemäkset, esim. pyridiinityyppiset emäkset ja etenkin itse pyridiini. Tavanomaisesti eristämättömän otsoni-din lohkaisu tapahtuu normaalisti olosuhteissa, joita käyte-20 tään sen valmistamiseksi, so. sopivan liuottimen tai liuotin-seoksen läsnäollessa sekä jäähdyttäen tai hieman lämmittäen, jolloin työskennellään mieluimmin noin -10 - noin +25°C:n lämpötiloissa ja päätetään reaktio tavanomaisesti huoneen lämpötilassa.
25 Vaihe 3.4:
Kaavan VIb mukainen atsetidinoni voidaan valmistaa siten, että solvolysoidaan kaavan XIV mukainen oksalyyli-atse-tidinoni.
Solvolyysi voidaan suorittaa hydrolyysinä, alkoholyy-30 sinä tai myös hydratsinolyysinä. Hydrolyysi suoritetaan vedellä, esimerkiksi veteen sekoittuvassa liuottimessa. Alkoholyy-si suoritetaan tavanomaisesti alempialkanolilla, esim. meta-nolilla tai etanolilla, mieluimmin veden ja orgaanisen liuottimen, kuten alempialkaanikarboksyylihappo-alempialkyylieste-35 rin, esim. etikkahappoetyyliesterin läsnäollessa mieluimmin huoneen lämpötilassa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0 - noin 80°C:n lämpötilassa. Hydratsinolyysi suo- 34 7 6 3 4 8 ritetaan tavanomaisella tavalla substituoidulla hydratsiinil-la, esim. fenyyli- tai nitrofenyylihydratsiinilla, kuten 2-nitrofenyylihydratsiinilla, 4-nitrofenyylihydratsiinilla tai 2,4-dinitrofenyylihydratsiinilla, jota käytetään mieluimmin 5 ekvimolaarisena määränä, orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyy-lieetterissä, aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenis-sä tai tolueenissa, halogenoidussa hiilivedyssä, kuten mety-leenikloridissa, klooribentseenissä tai diklooribentseenissä, 10 esterissä, kuten etyyliasetaatissa ja vastaavassa, noin huoneen lämpötilassa - noin 65°C:n lämpötiloissa.
Eräässä menetelmän parhaimpana pidetyssä suoritusmuodossa lähdetään kaavan XIII mukaisesta yhdisteestä, joka ot-sonoidaan esitetyllä tavalla ja lohkaistaan sitten pelkistyk-15 sen avulla kaavan XIV mukaiseksi oksalyyli-atsetidinoniksi, joka saatetaan eristämättä reaktioseoksesta reagoimaan edelleen kaavan VIb mukaiseksi atsetidinoniksi.
Otsonolyysissä muodostuu mahdollisesti pieniä määriä happoa, jotka voivat saada aikaan solvolyyttisesti helposti 20 lohkaistavan tähteen 1^, esim. trisubstituoidun silyyli-täh-teen lohkaisun. Tällöin muodostuva kaavan 11 if !>so2'ro „OCH *** |-f ° (vib·) mukainen yhdiste voidaan erottaa esimerkiksi kromatografises-ti suojatusta atsetidinonista (VIb) ja muuntaa saattamalla uudelleen reagoimaan hydroksisuojaryhmän liittävän kaavan 25 R2-X3 mukaisen aineen kanssa kaavan VIb mukaiseksi atsetidi noniksi.
76348 35
Mieluimmin valitaan sellaiset lähtöaineet ja reaktio-olosuhteet, että saadaan edellä erittäin edullisiksi esitettyjä yhdisteitä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niillä on esimerkiksi antibakteri-sia vaikutuksia. Esimerkiksi ne vaikuttavat in vitro gram-positiivisia ja gram-negatiivisia kokkeja, esim. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis ja Neisseria gonorrhoeae vastaan minimaalisissa n. 0,01- n. 16 /ug/ml:n konsentraatioissa ja gram-negatiivisia sauvabaktee-reita, kuten Enterobactriaceas, Haemophilus influenzae ja Pseudomonas aeruginosa ja anaerobeja, esim. Bacteroides sp. vastaan minimaalisissa n. 0,1 - n. 16 /ug/mlsn konsentraatioissa. In vivo hiiren systeemisissä infektioissa, joita esim. Staphylococcus aureus tai Streptococcus pyogenes ovat aiheuttaneet, muodostuu subkutaanisesti tai oraalisesti annettaessa n. 2 - n. 100 mg/kg:n EDsQ-arvoja.
Esimerkiksi omaavat natrium-(5R,6S)-2-(tetratsol-l-yylimetyyli)-6-hydroksimetyy-li-2-penem-3-karboksylaatti (yhdiste 1), natrium-(5R,6S)-2-[2-(tetratsol-l-yyli)-etyyli]-6-hydroksi-metyyli-2-penem-3-karboksylaatti (yhdiste 2), 36 7 6 3 4 8 natrium-(5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-hydroksi-metyyli-2-penem-3-karboksylaatti (yhdiste 3), natrium-(5R,6S)-2-(2-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydrok-simetyyli-2-penem-3-karboksylaatti (yhdiste 4), 5 natrium-(5R,6S)-2-(3-(tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-hydroksi-metyyli-2-penem-3-karboksylaatti (yhdiste 5), mainitussa in-vitro-testissä seuraavat arvot: 1 " MIC (pg/tol), in vitro _ . , Yhdiste
Organismi _____ 1 2 3 4 5
Staphylococcus aureus 10 B 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1
Staphylococcus aureus 2999 i+p+ 0,2 0,1 0,05 0,2 0,1
Staphylococcus aureus A124 0,5 1 2 1
Staphylococcus aureus Wood 46 0,1
Streptococcus pyogenes Aronson 0,2 0,1 0,05 0,2 0,2
Streptococcus pneumoniae 111/84 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05
Streptococcus faecalis D 3 64 32 16 32 16
Neisseria meningitidis 1316 0,05 0,05 0,02 0,05 0,05
Neisseria gonorrhoeae 1317-4 0,01 0,05 0,01 0,05 0,01
Haemophilus influenzae-NCTC 4560 2 4 0,5 4 4
Escherichia coli 205 211 21
Escherichia coli 205 R+TEM 212 21
Escherichia coli 16 21422
Escherichia coli 2018 1 l
Escherichia coli UB1005 2 1 2 2 1
Escherichia coli DC 2 2 1 2 2 1
Klebsiella pneumoniae 327 212 11
Serratia marcescens 344 16 4 8 16 4
Enterobacter cloacae P99 4 2 8 4 4 --~L——--- . 76348 37 ' MIC (pg/tal), in vitro ~~ . Yhdiste
Organismi _______ 12 3 4 5
Enterobacter cloacae ATCC 13047 16 2 16 8 4
Proteus mirabilis 774 422 42
Proteus mirabilis 1219 4 2 2 4 4
Proteus rettgeri 856 16 4 4 44
Proteus morganii 2359 4 2 2 4 2
Proteus morganii 1518 844 44
Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 >128 >128 »*128 >128 >128
Pseudomonas aeruginosa K 799/61 8 4 1 4 l
Pseudomonas aeruginosa 143738 R >128 >128
Clostridium perfringens 194 1 0,1 0,1 0,2 0,2
Bacteroides fragilis L 01 0,5 0,1 0,5 0,2 0,1
In vivo, hiiren systeeaisessä infektiossa muodostuvat seuraavat EDj-Q-arvot: ED5q (mg/kg), in vivo
Organismi Yhd. 1 2 3 4 5
Staphylococcus aureus 10B s.c. 6-13 40 14 44 30 p.o. >100 86 >30 >30 >30
Streptococcus*pyogenes s.c. 2 2,5 5,5 7 3^5
Aronson p.o. 44 8-23 >10 >10 >30
Escherichia coli 2018 s.c. >30 30 30 34 45 p.o. >30 >30 >100 100 >100 (s.c.: subkutaanisesd; p.o.: oraalisesti) 38 763 4 8
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tekniikan tason mu-kaisiin läheisiin yhdisteisiin verrattuna edullisia ominaisuuksia, kuten in vitro vertailukokeista yhdisteen (5R,6S)- 6-hydroksimetyyli-2-[(tetratsol-l-yyli)-metyyli]-2-penem-3-karboksyylihappo (natriumsuola, esimerkki 19, yhdiste A), raseemisen 2-[(tetratsol-l-yyli)-metyyli]-2-penem-3-karbok-syylihapon (natriumsuola, esimerkki 76, US 4,272,437, yhdiste B), yhdisteen (5R,6S)-2-[3-(tetratsol-l-yyli)-propyyliJ-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo (natriumsuola, esimerkki 21, yhdiste C) ja (5R,6S)-2-(3-aminopropyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihapon (esimerkki 88, EP 3960, yhdiste D) välillä havaitaan: 39 7 6 3 4 8 in vitro MIC (ng/ml)
Mikro-organismi yhdiste yhdiste ' yhdiste yhdiste
A i 5 c L D
Staphylococcus aureus 10 B 0.1 1 0.1 0.1
Staphylococcus aureus 2999i+p+ 0.2 1 0.1 0.1
Staphylococcus aureus AI24 0.5 8 1 0.5
Streptococcus pyogenes Aronson 0.2 1 0.2 0.2
Streptococcus pneumoniae III/84 0.2 0.5 0.05 0.5
Streptococcus faecalis D3 64 > 128 16 64
Neisseria meningitidis 1316 0.05 0.05 0.05 1
Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0.01 0.01 0.01 0.5
Haemophilus influenzae NCTC 4560 2 4 4 16
Escherichia coli 205 2 8 1 16
Escherichia coli 205 2 128 1 16
Escherichia coli 16 2 > 128 2 8
Escherichia coli UB 1005 2 8 1 16
Escherichia coli DC2 2 8 1 16
Klebsiella pneumoniae 327 2 8 1 8
Serratia marcescens 344 16 32 4 32
Enterobacter cloacae P99 4 848
Enterobacter cloacae ATCC 13047 16 > 128 4 32
Proteus mirabilis 774 4 16 2 16
Proteus mirabilis 1219 4 > 128 4 16
Proteus rettgeri 856 16 32 4 64
Morganella morganii 2359 4 16 2 16
Morganella morganii 1518 8 32 4 32
Pseudomonas aeruginosa K 799/61 8 16 1 32
Staphylococcus aureus 10B AN 0.1 1 0.1 0.1
Escherichia coli 205 AN 2 8 1 16
Clostridium perfringens 194 AN 1 2 0.2 4
Bacteroides fragilis L 01 AN 0.5 8 0.1 2 (AN: inkuboitu anaerobisesti) 40 7 634 8
Uudet yhdisteet voidaan käyttää oraalisesti tai paren-teraalisesti annettavina antibakteerisina antibiootteina, esim. vastaavien farmaseuttisten valmisteiden muodossa infektioiden hoitamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisia farmakologisesti käyttökelpoisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, jotka sisältävät vaikuttavan määrän aktiivista ainetta yhdessä tai sekoitettuna epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten farmakologisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti tai parenteraalisesti, so. intramus-kulaarisesti, subkutaanisesti tai intraperitoneaalisesti.
Oraalisesti annettavina valmisteina käytetään tabletteja tai gelatiinikapseleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroo-sin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, stearii-nihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstea-raatin ja/tai polyeteeniglykolin kanssa; tabletit sisältävät samoin sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä-, riisi- tai nuolijuuritärkke-lystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natrium-karboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja haluttaessa hajotusaineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algii-nihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita tai makeuttimia.
Parenteraalisesti annettaviksi valmisteiksi sopivat ensisijassa infuusioliuokset, mieluimmin isotoniset vesipitoiset liuokset tai suspensiot, jolloin nämä valmistetaan ennen käyttöä esim. lyofilisoiduista valmisteista, jotka sisältä- 76348 41 vät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä kantomateriaalin, esim. manniitin kanssa. Tällaiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointiaineita, liu-5 koiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskuriaineita.
Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomais-10 ten sekoitus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien avulla ja ne sisältävät noin 0,1-100 %, etenkin noin 1 - noin 50 % lyofilisaatteja 100 %:iin aktiivista ainetta.
Riippuen infektion laadusta ja infektoituneen organismin tilasta käytetään noin 0,1 - noin 5 g:n päivittäisiä an-15 noksia noin 70 kg painavien lämminveristen (ihmisten ja eläinten) hoitamiseksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: 20 DC : ohutkerroskromatogrammi, IR : infrapunaspektri, UV : ultraviolettispektri,
Sp. : sulamispiste, DBI : 1,5-diatsabisyklo(5.4.0)undek-5-eeni, 25 THF : tetrahydrofuraani, DMF : dimetyyliformamidi
Esimerkki 1: (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(5-(tetratsol-1-yyli)-valeroyylitio)-atsetidin-2-oni 30 Liuokseen, jossa on 293 mg (3S,4S)-3-(tert.-butyylidi- metyylisilyylioksimetyyli)-4-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-onia 5 ml:ssa abs. THF:a, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 204,8 mg 5-(tetra^tsol-11-yyli)-tiovaleriaaniahappoa 1,1 ml: ssa natronlipeää ja 5 ml:ssa vettä. Tämän jälkeen seos pide-35 tään lisäämällä 0,1N natronlipeää pH-arvossa 10. 2 tuntia reaktio pidetään huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se laimennetaan etikkaesterillä ja vesipitoinen faasi erotetaan.
42 76348
Se uutetaan 2 kertaa etikkaesterillä ja yhdistetyt uutteet pestään suolavedellä. Kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan suurtyhjössä .minkä jälkeen jäännös kromatogra-foidaan käyttämällä tolueenia ja etyyliasetaattia (1:2) elu-5 enttina.
DC (piihappogeeli): tolueeni-etyyliasetaatti (2:3) Rf = 0,17 IR (metyleenikloridi): 2,94; 5,66; 6,96 ym.
Lähtöyhdiste 5-(tetratsol-1'-yyli)-tiovaleriaanahappo voidaan valmistaa seuraavasti: 10 1aa) 5-(N-formyyliamino)-valeriaanahappo-etyyliesteri 1,8 g:aan 5-amino-valeriaanahappo-etyyliesteri-hydro-kloridia lisätään 40 ml:ssa muurahaishappo-etyyliesteriä 1,4 ml trietyyliamiinia ja tämän jälkeen kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilaan. Sakka suodatetaan pois, se pes- 15 tään pienellä määrällä muurahaishappoetyyliesteriä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa. Jäännös erotetaan metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatti-liuoksen välillä, orgaaninen faasi pestään sitten suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan otsikkoyhdiste öljynä.
20 IR (metyleenikloridi): 5,78; 5,92; 6,64 ym.
1 ab) 5-isosyanovaleriaanahappo-etyyliesteri 8.5 g 5-(N-formyyliamino)-valeriaanahappo-etyyliesteriä lisätään 50 ml:ssa metyleenikloridia 17,15 ml trietyyliamiinia. Jäähaudejäähdytyksessä lisätään tipoittain 25 ml 20 %: 25 sta fosgeeni-liuosta tolueenissa ja seosta sekoitetaan edelleen 1,5 tuntia 0°:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveden päälle, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Muodostunut otsikkoyhdiste puhdistetaan tislaamalla.
Kp. (0,3 torria) 70°, 30 IR (metyleenikloridi): 4,68; 5,83; 7,3; 8,6 ym.
1ac) 5-(tetratsol-1-yyli)-valeriaanahappo-etyyliesteri 3.6 g 5-isosyanovaleriaanahappo-etyyliesteriä kuumennetaan 72 ml:ssa O,9 M HN^-liuosta bentseenissä 24 tuntia argon-atmosfäärissä palautusjäähdytyslämpötilassa. Haihdutetaan ja 35 puhdistetaan kromatografiän avulla piihappogeelillä (eluoin-tiaine: tolueeni/etyyliasetaatti: 1/1), minkä jälkeen saadaan puhdas otsikkoyhdiste.
43 7 6 3 4 8 IR (metyleenikloridi) : 3,2; 5,85; 7,32 μια.
lad) 5-(tetratsol-1-yyli)-valeriaanahappo 2,12 g 5-(tetratsol-1-yyli)-valeriaanahappo-etyylies-teriä liuotetaan 5 ml;aan metanolia ja siihen lisätään 4,28 5 g metanolista NaOH-liuosta (3N) . Sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännös otetaan veteen. Pestään etikkaesterillä, minkä jälkeen vesipitoinen faasi tehdään happameksi (pH 3) ja uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. Kuivatuksen ja haihdutta-10 misen jälkeen saadaan puhdas otsikkoyhdiste.
NMR (DMSO-dg); δ 12,1 ppm (1H, leveä), 9,5 ppm (1H, s), 4,55 ppm (2H, t), 2,3 ppm (2H, t), 1,7 ppm (4H, m).
lae) 5-(tetratsol—1-yyli)-valeriaanahappckloridi 1 g 5-(tetratsol-1-yyli)-valeriaanahappoa kuumennetaan 15 12 mltssa absoluuttista bentseeniä 0,6 g:n kanssa tionyyli- kloridia ja 2 pisaran kanssa DMF:a 20 minuuttia palautusjääh-dytyslämpötilassa. Haihdutetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen saadaan otsikkoyhdiste.
IR (metyleenikloridi); 3,18; 5,62; 6,78 μια.
20 1af) 5-(tetratsol—1-yyli)-tiovaleriaanahappo 5 g 5-(tetratsol-1-yyli)-valeriaanahappokloridia liuotetaan 4,5 ml:aan abs. metyleenikloridia ja siihen lisätään 0°:ssa tipoittain 35,5 ml liuosta, jossa on pyridiiniä ja H2S:a metyleenikloridissa (30 ml pyridiiniä ja 6 g H2S:a 100 25 ml:ssa metyleenikloridia). Tämän jälkeen sekoitetaan 1 tunti 0°:ssa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos otetaan kloroformiin, tehdään 2N H2SO^:lla vesipitoinen faasi happameksi pH-arvoon 2 ja uutetaan kaksi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 25 ml:11a 10 %:sta NaHCO^-30 liuosta. Sitten saatetaan 2N ^SO^lla pH-arvoon 3 ja otsikkoyhdiste uutetaan monta kertaa kloroformilla pois. Kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikko-yhdiste.
IR (metyleenikloridi): 3,9; 5,9; 8,6; 9,1 μια.
35 Lähtömateriaali (3S,4R)-3-(tert.-butyylidimetyylisilyy- lioksimetyyli)-4-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-oni voidaan valmistaa seuraavasti: 76348 44 lba) (3S,5R,6R)-2,2-dimetyyli-6-(tert.-butyylidimetyylisilyy-lioksimetyyli)-penam-3-karboksyylihappometyyliesteri-1,1-dioksidi
Liuosta, jossa on 23,6 g (85 mmoolia) (3S,5R,6R)-2,2-5 dimetyyli-6-hydroksimetyyli-penam-3-karboksyylihappometyyli-esteri-1,1,-dioksidia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 25,5 g:n kanssa (170 nunoolia) tert.-butyyli-dimetyyli-kloorisilaania ja 11,5 g:n kanssa (170 mmoolia) imidatsolia huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Sitten liuotin haihdute-10 taan suurtyhjössä pois ja jäännös otetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään 1N rikkihapolla ja sitten vedellä ja vesipitoiset liuokset uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kier-tohaihdttimessa. Tuote saostuu kiteiseksi massaksi.
15 DC (piihappogeeli), tolueeni/etyyliasetaatti (4:1); R^ = 0,56, IR (CH2C12) 3,4; 5,57; 5,65 ym.
lbb) 2- ((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4-metyylisulfonyyli-2-okso-atsetidin-1-yyli)-3-metyyli-2-bu-teenihappometyy1iesteri 20 Liuokseen, jossa on 202 g (0,51 moolia) (3S,5R,6R)-2,2- dimetyyli-6-(tert.-butyylidimetyylisilyylioksimetyyli)-penam- 3-karbonihappometyyliesteri-1,1,-dioksidia 800 ml:ssa tetra-hydrofuraania, sekoitetaan 9 ml DBU:a ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 95 ml 25 DBU:a ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään jäähdyttäen 42,3 ml (0,68 moolia) metyyli-jodidia. 3 tunnin kuluttua suodatetaan pois kiteytyneestä DBU-hydrojodidista ja suodos haihdutetaan. Jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään 1N rikkihapolla, vedellä 30 ja bikarbonaattiliuoksella. Vesipitoiset faasit uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuos haihdutetaan paksuksi öljyksi.
DC (piihappogeeli), tolueeni/etyyliasetaatti (4:1); R^ = 0,42, 35 IR (CH2C12) 5,63; 5,81; 6,17 ym.
45 76348 1bc) (3S,4R)-3-hydroksimetyyli-4-metyylisulfonyyli-atsetidin- 2-oni ja (3S,4R)-3-(tert.butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-oni
Liuos, jossa on 25 g (61,7 nunoolia) 2-((3S , 4R)-3- (tert.-5 butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-metyylisulfonyyli-2-okso-atsetidin-1-yyli)-3-metyyli-buteenihappometyyliesteriä 400 mlsssa metyleenikloridia, käsitellään -10°:ssa otsonin ja hapen seoksella. Lähtömateriaalin katomainen tarkastetaan ohutkerroskromatografisesti. Reaktion päätyttyä lisätään 30 10 ml dimetyylisulfidia ja sekoitetaan edelleen 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan ja jäännös otetaan seokseen, jossa on 160 ml metanolia, 24 ml etyyliasetaattia ja 3 ml vettä, ja sitä lämmitetään 40 minuutin kuluessa 70°:seen. Liuotin poistetaan tämän jälkeen ja jäännös uutetaan kaksi 15 kertaa tolueenilla. Kiteytyvä öljy otetaan metyleenikloridiin ja kiteet, jotka koostuvat (3S,4R)-3-hydroksimetyyli-4-metyy-lisulfonyyli-atsetidin-2-onista, eristetään suodattamalla. Suodos haihdutetaan ja saadaan (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dime-tyylisilyylioksimetyyli)-4-raetyylisuflonyyli-atsetidin-2-oni 20 kromatografian avulla piihappogeelissä tolueeni/etyyliasetaa-tilla (3:1) puhtaassa muodossa.
(3S,4R)-3-hydroksimetyyli-3-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-oni: DC (piihappogeeli), tolueeni/etyyliasetaatti (1:1); Rf = 0,36, IR (CH2C12) 2,96; 3,54; 5,61 ym.
25 (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-metyy- lisulfonyyli-atsetidin-2-oni: DC (piihappogeeli), tolueeni/etyyliasetaatti (1:1); R^ = 0,06.
Liuokseen, jossa on 14,6 g (81,5 mmoolia) (3S,4R)-3-hydroksimetyyli-4-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-onia 40 ml: 30 ssa dimetyyliformamidia, lisätään 24 g (183 mmoolia) tert.-butyylidimetyylikloorisilaania ja 11 g (163 mmoolia) imidat-solia 45 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin poistetaan suurtyhpössä ja 'jäännös otetaan etyyliasetaat-ttiin. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin 1N rikkihapolla, 35 vedellä ja natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesipitoiset faasit uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdute- « 76348 taan kiertohaihduttimessa. Kiteinen jäännös on puhdas (3S,4R)- 3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-metyylisul-fonyyli-atsetidin-2-oni.
Esimerkki 2: 5 2- ((3S,4R)-3-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli-4-(5- (tetratsol-1-yyli)-valeroyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)- 2-hydroksietikkahappo-2-trimetyylisilyylietyyliesteri
Seokseen, jossa on 248 mg (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-di-metyylisilyylioksimetyyli)-4-(5-(tetratsol-1-yyli)-valeroyy-10 litio)-atsetidin-2-onia ja 273,5 mg glyoksyylihappo-2-trime-tyylisilyylietyyliesteri-etyylihemiketaalia 5,3 ml:ssa tolu-eenia ja 1,06 ml:ssa DMF:a, lisätään 2,4 g molekyyliseulaa (tyyppi 4A 1/16, Dr.Bender / Dr.Bobein AG, Zurich) ja sekoitetaan 100°:n haudelämpötilassa 5 tuntia suojakaasun atmos-15 fäärissä. Seos suodatetaan jäähtymisen jälkeen Hyflon läpi ja suodatusjäännös pestään tolueenilla. Suodoksen haihduttaminen ja kuivatus 40°:ssa suurtyhjössä antaa tuotteen keltaisena öljynä.
DC (piihappogeeli): tolueeni-etyyliasetaatti (2:3); R^ = 0,31 20 ja 0,2, IR (metyleenikloridi): 2,86; 5,67; 5,78; 5,96 ym.
Esimerkki 3; 2- ((3S,4R)-3-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli-4- (5-(tetratsol-1-yyli)-valeroyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-25 trifenyylifosforanylideenietikkahappo-2-trimetyylisilyylietyy-liesteri
Liuokseen, jossa on 700 mg 2-((3S,4R)-3-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli-4-(5-(tetratsol-1-yyli)-valeroyylitio) -2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-hydroksietikkahappo-2-tri-30 metyylisilyylietyyliesteriä 4,3 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen -15°:ssa peräkkäin 0,13 ml tionyyliklori-dia ja 0,25 ml trietyyliamiinia 10 minuutin kuluessa. Valkoista suspensiota "sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa ja se suodatetaan Hyflon läpi. Jäännös pestään tolueenilla, minkä jälkeen 35 se haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja kuivataan suurtyhjössä. Jäännös liuotetaan 3,7 ml:aan dioksaania, siihen lisätään 0,28 g trifenyylifosfiinia ja 0,12 ml 2,6-lutidiinia ja se- 76348 47 koitetaan 18 tunissa 50°:seen. Seos suodatetaan Hyflon läpi ja tämä jäännös pestään tolueenilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan ja jäännöksen kromatografia 40 g:ssa piihappo-geeliä tolueeni/etyyliasetaatilla (4:1) antaa puhtaan tuotteen. 5 DC (piihappogeeli) tolueeni-etyyliasetaatti (2:3); R^ = 0,28, IR (metyleenikloridi) : 5,72; 5,93; 6,23; 9,1 μπι.
Esimerkki 4; (5R,6S)-2-(4-(tetratsoi-1-yyli)-butyyli)-6-tert.-butyyli-di-metyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-2-tri-10 metyylisilyyli-etyyliesteri 0,8 g 2-((3S,4R)-3-tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-metyyli-4-(5-(tetratsol-1-yyli)-valeroyylitio)-2-oksoatseti-din-1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-2-trime-tyylisillyylietyyliesteriä liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja 15 sekoitetaan typpiatmosfäärissä 1,25 tuntia palautusjäähdytys-lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoi-daan piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineen tolueeni/ etyyliasetaatti (2:1), jolloin saadaan puhdas tuote.
DC (piihappogeeli) tolueeni-etyyliasetaatti (2:3); = 0,45, 20 IR (metyleenikloridi): 5,62; 5,92; 6,34; 7,65 ym.
Esimerkki 5: (5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo-2-trimetyylisilyylietyyliesteri 163 mg (5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-tert.-25 butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihap- po-2-trimetyylisilyylietyyliesteriä liuotetaan 4,8 ml:aan abs. THF:a ja siihen listään typpiatmosfäärissä -80°:seen tapahtuneen jäähtymisen jälkeen 0,17 ml etikkahappoa. Sitten lisätään tipoittain 18,2 ml 0,1M tetrabutyyliammoniumfluoridi-30 liuosta, joka on THF:ssa, ja annetaan seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sekoitetaan sitä 2 tuntia tässä lämpötilassa. Liuotintilavuus haihdutetaan kiertohaihduttimessa 2 ml:aan ja jäännös erotetaan natriumbikarbonaatin (25,3 mg) 10 ml:ssa vettä olevan liuoksen ja etikkaesterin (10 ml) vä-35 Iillä. Orgaaninen faasi erotetaan, vesipitoinen uutetaan vielä kaksi kertaa etikkaesterillä. Orgaaniset uutteet pestään vielä kerran vedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä.
48 7634 8
Haihduttaminen suurtyhjössä tuottaa raakatuotteen, joka kro-matografoidaan 10 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä eluointi-aineena tolueeni/etyyliasetaattia (1:1).
DC (piihappogeeli) tolueeni-etyyliasetaatti (2:3); = 0,12, 5 IR (metyleenikloridi): 2,78; 5,62; 5,92; 6,33; 7,65 ym. Esimerkki 6: natrium-(5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-hydroksime-tyyli-2-penem-3-karboksylaatti 106 mg (5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-hyd-10 roksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo-2-trimetyylisilyyli-etyyliesteriä liuotetaan 2 ml:aan abs. THF:a ja jäähdytetään -30°:seen. Lisätään 10 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin liuosta, joka on THF:ssa, minkä jälkeen lämpötila saatetaan 0°: seen. Sekoitetaan 10 minuuttia tässä lämpötilassa, minkä jäl-15 keen seokseen lisätään 13 ml etikkaesteriä ja 13 ml vettä. Jäähauteessa liuos saatetaan sitten pH-arvoon 3 lisäämällä tipoittain 4N HCl:a. Vesifaasi erotetaan sitten ja etikkaes-terifaasi uutetaan 10,6 ml:11a 0,05 M NaHCO^-liuosta. Orgaaninen faasi uutetaan vielä kerran 0,5 ml:11a NaHCO^:a (0,05 20 M) ja 4 ml:11a H20:ta. Yhdistetyt vesipitoiset faasit vapautetaan suurtyhjössä jäljellä olevasta liuottimesta ja lyofi-lisoidaan.
UV (vesi) λ , =305 nm. roaks
Esimerkki 7: 25 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4- (2-(tetratsol-1-yyli)-asetyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)- 2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri 5 g 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksime-tyyli)-4-merkapto-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifos-30 foranylideenietikkahappo-allyyliesterin hopeasuolaa liuotetaan 50 ml:aan abs. metyleenikloridia, siihen lisätään ensin 0,99 ml pyridiiniä ja sitten käsitellään lisäämällä tipoittain 0°:ssa 10 minuutin kuluessa 2-(tetratsol-1-yyli)-etikka-happokloridin liuoksella. Sekoitetaan tunnin ajan 0°:ssa, 35 minkä jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja sekoitetaan edelleen 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan liukenematon materiaali pois Hyflon läpi, minkä jälkeen suodos pes- 76348 49 tään vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Puhdas yhdiste saadaan kromatografoimalla piihappogeelissä (eluointiaine tolueeni-etikkaesteri 6:1-1:1), IR (metyleenikloridi): 5,71; 5,92; 5 6,18 ym.
Lähtömateriaali 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyyli-silyylioksimetyyli)-4-merkapto-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri (hopea-suola) saadaan seuraavasti: 10 7aa) (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-trifenyylimetyylitio-atsetidin-2-oni 12,5 g trifenyylimetyylimerkaptaania suspendoidaan 70 ml:aan metanolia 0°:ssa ja siihen lisätään 10 minuutin kuluessa annoksittain kaikkiaan 2,2 g 50 %:sta öljyssä olevaa nat-15 riumhydridi-liuosta. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa emulsiota, jossa on 11,1 g 3-(tert,-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-metyylisulfonyyli-atsetidin-2-onia 70 ml:ssa asetonia ja 70 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 30 minuuttia 0°:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä 20 jälkeen reaktioseos haihdutetaan kiertohaihduttimessa, sitten siihen lisätään metyleenikloridia ja vesipitoinen faasi erotetaan. Orgaaninen liuos pestään suolavedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Haihduttamisen jälkeen raaka otsik-koyhdiste puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä 25 (eluointiaine tolueeni/etikkaesteri 19:1).
DC (tolueeni-etikkaesteri 19:1); R^ = 0,64, IR (metyleenikloridi): 2,95; 5,68; 8,95; 12,0 ym.
7ab) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4-trifenyylimetyylitio-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-hydroksi-30 etikkahappo-allyyliesteri 8,4 g:aan (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyliok-simetyyli)-4-trifenyylimetyylitio-atsetidin-2-onia ja 8,23 g: aan glyoksaalihäppoallyyliesteri-etyylihemiasetaalia 170 ml: ssa abs. tolueenia lisätään 27 g molekyyliseulaa (4A) ja se-35 koitetaan 10 tuntia 55°:ssa. Suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa, minkä jälkeen raakatuote puhdistetaan kromatografiällä piihappogeelissä 50 763 4 8 (eluointiaine tolueeni/etyyliasetaatti 95:9).
DC (piihappogeeli, tolueeni/etyyliasetaatti 10:1): = 0,37 ja 0,28, IR (CH2C12); 2,84; 5,68; 5,73 ym.
5 7 ac) 2-((3S,4R)-3-(tert,-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyy- li) -4-trifenyylimetyylitio-2-okso-atsetidin-1 -yyli) -2-trife-nyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri
Liuokseen, jossa on 604 g 2-f(3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-trifenyylimetyylitio-2-okso-10 atsetidin-1-yyli)-2-hydroksietikkahappo-allyyliesteriä 5 ml: ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen -15°:ssa peräkkäin 80 yl tionyylikloridia ja 88 yl pyridiiniä 5 minuutin kuluessa. Valkoista suspensiota sekoitetaan edelleen tunnin ajan -10°:ssa ja suodatetaan Hyflon läpi. Jäännös pestään to-15 lueenilla, minkä jälkeen haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös liuotetaan 3 ml:aan dioksaania, siihen lisätään 293 mg trifenyylifosfiinia ja 0,13 ml 2,6-lutidiinia ja sekoitetaan 2 tuntia 115°:n haudelämpötilassa. Seos suodatetaan Hyflon läpi ja jäännös pestään tolueenilla. Yhdistetyt suodokset 20 haihdutetaan. Jäännöksen kromatografia piihappogeelissä tuottaa puhtaan tuotteen (eluointiaine tolueeni/etyyliasetaatti 95:5) .
DC (piihappogeeli, tolueeni/etyyliasetaatti 1:1); = 0,18, IR (CH2C12): 5,73; 6,23 ym.
25 7ad) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4-merkapto-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifosforanyli-deenietikkahappo-allyyliesterin hopeasuola 7,5 g 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksi-metyyli)-4-trifenyylimetyylitio-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-30 trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä laitetaan 87 ml:aan eetteriä ja siihen lisätään huoneen lämpötilassa 70 ml 0,5 M vesipitoista hopeanitraatti-liuosta. Tämän jälkeen lisätään tipoittain seos, jossa on 3,6 ml tributyyli-amiinia ja 0,18 ml trifluorietikkahappoa ja 25 ml eetteriä ja 35 reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia. Sitten kiintoaine imu-suodatetaan ja se pestään eetterillä, vedellä ja vielä kerran eetterillä. Kiintoaine lietetään lopuksi puhdistusta varten 51 76348 40 ml:aan eetteriä ja 40 mitään vettä, imusuodatetaan ja kuivataan.
IR (CH2C12): 5,68; 6,17 ym.
Lähtömateriaalin 2-(tetratsol-1-yyli)-etikkahappoklori-5 din liuos voidaan valmistaa seuraavasti: 7ba) 2-(tetratsol-1-yyli)-etikkahappo-etyyliesteri 500 ml:aan 1,3 N typpivety-happo(NH^)-liuosta bentsee-nissä lisätään tipoittain 23,7 ml isosyaanietikkahappo-etyy-lisesteriä ja kuumennetaan sitten reaktioseosta palautusjääh-10 dyttäen 24 tuntia. Haihdutetaan, minkä jälkeen raaka otsikko-yhdiste puhdistetaan kromatografiällä piihappogeelissä (elu-ointiaine tolueeni-etikkaesteri 1:1), IR (metyleenikloridi); 3,16? 5,73; 6,80; 8,23 ym.
7bb) 2-(tetratsol-1-yyli)-etikkahappo 15 Esimerkin 1ad) mukaisesti 25,6 g 2-(tetratsol-1-yyli)- etikkahappo-etyyliesteriä saatetaan reagoimaan otsikkoyhdis-teeksi.
IR (tetrahydrofuraani): 5,73 ym.
7bc) 2-(tetratsol-1-yyli)-etikkahappokloridi 20 1,58 g 2-(tetratsol-1-yyli)-etikkahappoa suspendoidaan 27 ml:aan abs. metyleenikloridia ja siihen lisätään 1,9 ml 1-kloori-1-dimetyyliamino-isobuteenia (CDIB). Sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään vielä kerran 0,5 ml CDIB:a ja sekoitetaan vielä 90 minuuttia. Tämä 25 happokloridiliuos (IR (metyleenikloridi): 3,20; 5,57 ym) saa tetaan suoraan reagoimaan edelleen.
Esimerkki 8: 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(3-(tetratsol-1-yyli)-propionyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-30 2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri
Esimerkin 7) mukaisesti saatetaan 5 g esimerkin 7ad) mukaista hopeasuolaa reagoimaan 3-(tetratsol-1-yyli)-propio-nihappokloridin-liuoksen kanssa otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 5,88; 5,92; 6,17 ym.
35 Lähtömateriaali 3-(tetratsol-1-yyli)-propionihappoklo- ridi valmistetaan seuraavasti: 52 7 634 8 8a) 3-(tetratsol-1-yyli)-propionihappo 4,5 g tetratsolia, 4,5 ml akryylihappoa ja 15 tippaa pyridiiniä sekoitetaan 8 tuntia 90°:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 150 ml vettä, tehdään happameksi HCl: 5 11a (kons.) ja haihdutetaan kiertohaihduttiraessa alennetussa paineessa. Kiteinen tähde uutetaan kolme kertaa metyyli-etyy-liketonilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla. Haihduttamisen jälkeen kiteinen jäännös sekoitetaan isopropanoli/eetterin kanssa ja suodatetaan.
10 NMR (DMSO-dg) 6 = 3,0 (2H, t); 4,7 (2H, t); 9,5 (1H, s) ja 8-11 ppm (1 H, leveä).
8b) 3-(tetratsol-1-yyli)-propionihappokloridi
Esimerkin 7bc) mukaisesti 1,75 g 3-(tetratsol-1-yyli)-propionihappoa saatetaan reagoimaan otsikkoyhdisteeksi. IR 15 (metyleenikloridi): 3,18, 5,63 ym. Saatu liuos saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 9: 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyroyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-20 2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri
Esimerkin 7 mukaisesti liuotetaan 5 g esimerkissä 7ad) saatua hopeasuolaa 10 ml:aan abs. metyleenikloridia, siihen lisätään 1,13 ml pyridiiniä ja jäähdytetään 0°:seen, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan 2,61 g:n kanssa 4-(tetratsol-1-25 yyli)-voihappokloridia otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 5,71; 5,93; 6,17 ym.
Lähtömateriaali 4-(tetratsol-1-yyli)-voihappokloridi valmistetaan seuraavasti: 9a) 4-(tetratsol-1-yyli)-voihappo-etyyliesteri 30 0,84 g:aan 4-aminovoihappo-etyyliesteri-hydrokloridia ja 0,9 g:aan natriumatsidia lisätään 4 ml ortomuurahaishappo-trietyyliesteriä ja 6 ml etikkahappoa ja kuumennetaan 7 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos otetaan etikkaesteriin ja vesipitoiseen natriumbikarbonaatti-35 liuokseen, orgaaniset faasit erotetaan ja pestäänvielä neljä kertaa vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella. Pestään vedellä ja suolavedellä, minkä jälkeen etikkaesteri-faasi 76348 53 kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan otsikkoyhdis-teeksi.
IR (metyleenikloridi): 3,16; 5,81; 6,76; 8,4 pm.
9b) 4-(tetratsol-1-yyli)-voihappo 5 6,65 g 4-(tetratsol-1-yyli)-voihappo-etyyliesteriä kuu mennetaan 42,7 ml:ssa etikkahappoa, 8,1 ml:ssa kons. HCl:a ja 17,2 ml:ssa vettä 3 tuntia 100°:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kulloinkin kolme kertaa tolueenin ja eetterin kanssa kiertohaihduttimessa alennetussa painees-10 sa. Kuivataan suurtyhjössä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
NMR (DMSO-dg): 6 = 2,3 (4H, m); 4,6 (2H, t); 8,7 (1H, leveä); ja 9,53 ppm (1H, s).
9c) 4-tetratsol-1-yyli)-voihappokloridi
Esimerkin 1ae) mukaisesti muunnetaan 0,31 g 4-(tetrat-15 soi-1-yyli)-voihappoa otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 3,18; 5,62 ym.
Esimerkki 10: 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(3-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionyylitio)-2-okso-atsetidin-20 1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri
Esimerkin 7 mukaisesti saatetaan 3-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionihappokloridin liuos reagoimaan 5 g:n kanssa esimerkissä 7ad) esitettyä hopeasuolaa otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 5,72; 5,92; 6,17 ym.
25 Lähtömateriaali 3-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionihap- pokloridi valmistetaan seuraavasti: 10a) 3—(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionihappo
Esimerkin 8a) mukaisesti saatetaan 2,8 g 1,2,4-triatso-lia reagoimaan 2,88 g:n kanssa akryylihappoa otsikkoyhdisteek-30 si.
IR (KBr): 3,21; 5,85; 6,58 ym.
10b) 3-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionihappokloridi
Esimerkin- 7bc) mukaisesti saatetaan 1,72 g 3-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-propionihappoa reagoimaan otsikkoyhdisteeksi. 35 IR (metyleenikloridi): 5,62 ym.
76348 54
Esimerkki 11; (5R, 6S)-2- ( (tetratsol-1-yyli)-metyyli)-6-(tert.-butyyli-dime-tyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyli-esteri 5 Esimerkin 4 mukaisesti saatetaan 2,3 g 2-((3S,4R)-3- (tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(2-(triatsol- 1-yyli)-asetyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyyli-forforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä 25 minuuttia kestävät kuumennuksen jälkeen reagoimaan otsikkoyhdisteeksi.
10 IR (metyleenikloridi): 5,60; 5,90; 6,33 ym.
Esimerkki 12: (5R,6S)-2- (2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-(tert.-butyyli-di-metyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyy-liesteri 15 Esimerkin 4 mukaisesti muunnetaan 4 g 2-((3S,4R)-3- (tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(3-(tetratsol- 1-yyli)-propionyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyy-lifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä 45 minuuttia kestävän kuumentamisen jälkeen otsikkoyhdisteeksi.
20 IR (metyleenikloridi): 5,62; 5,90; 6,33 ym.
Esimerkki 13; (5R,6S)-2-(3-(tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-al-lyyliesteri 25 Esimerkin 4 mukaisesti muunnetaan 3,2 g 2-((3S, 4R)-3- (tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(4-(tetratsol- 1-yyli)-butyroyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyyli-fosforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä 2 tuntia kestävän kuumentamisen jälkeen otsikkoyhdisteeksi.
30 IR (metyleenikloridi): 5,62; 5,88; 6,33 ym.
Esimerkki 14; (5R,6S)-2-(2-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-etyyli)-6-(tert.-butyy-li-dimetyylisiiyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri 35 Esimerkin 4 mukaisesti muunnetaan 3,2 g 2-((3S,4R)-3- (tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(3-(1,2,4-tri-atsol-1-yyli).-propionyylitio) -2-okso-atsetidin-1 -yyli) -2-tri- 55 7634 8 fenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä 75 minuuttia kestävän kuumentamisen jälkeen otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi) : 5,61; 5,88; 6,33 μπι.
Esimerkki 15; 5 (5R, 6S)-2-((tetratsol-1-yyli)-metyyli)-6-hydroksimetyyli-2- penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri
Esimerkin 5 mukaisesti saatetaan 1,15 g (5R,6S)-2-((tetratsol-1 -yyli) -metyyli) -6-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyliok-simetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteriä reagoi-10 maan otsikkoyhdisteeksi.
IR (KBr): 5,64; 5,86; 6,33 ym.
Esimerkki 16: (5R,6S)-2-((tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-pe-nem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri 15 Esimerkin 5 mukaisesti muunnetaan 1,65 g (5R,6S)-2-(2- (tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-(tert.-butyyli-dimetyylisilyy-lioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteriä otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 2,78; 5,62; 5,88; 6,33 ym.
20 Esimerkki 17: (5R,6S)-2-[3-(tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-hydroksietmyyli- 2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri
Esimerkin 5 mukainen muunnetaan 1,2 g (5R,6S)-2-(3-(tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-(tert.-butyyli-dimetyylisilyy-25 lioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteriä otsikkoyhdisteeksi .
IR (metyleenikloridi): 2,77; 5,62; 5,88; 6,33 ym.
Esimerkki 18: (5R,6S)-2- (2-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyy-30 li-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri
Esimerkin 5 mukaisesti muunnetaan 2,85 g (5R,6S)-2- (2-(1,2,4-triatsol-1-yyli)-etyyli)-6-(tert.-butyyli-dimetyylisi-lyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteriä otsikkoyhdisteeksi.
35 IR (metyleenikloridi): 2,78; 5,62; 5,30; 6,35 ym.
56 76348
Esimerkki 19: (5R,6S)-2- ( (tetratsol-1-yyli)-metyyli)-6-hydroksiraetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola
Liuokseen, jossa on 310 mg (5R,6S)-2-((tetratsol-1-5 yyli)-metyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappo- allyyliesteriä 12 ml:ssa abs. THF:a, lisätään -10°:ssa 22 mg tetrakis-(trifenyylifosfiini)-palladiumia ja sitten 0,31 ml tributyylitinahydridiä. Sekoitetaan 25 minuuttia -10°:ssa, minkä jälkeen lisätään 0,065 ml etikkahappoa ja reaktioseos-10 ta sekoitetaan tämän jälkeen samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Konsentroidaan kiertohaihduttimessa, minkä jälkeen jäännös otetaan vesi-etikkaesteriin, vesipitoinen faasi saatetaan natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 8,5 ja erotetaan. Pestään vielä etikkaesterillä, minkä jälkeen otsikkoyhdiste puhdiste-15 taan kromatografisesti XAD/2:lla. (Eluointiaine vesi). Vastaavat fraktiot lyofilisoidaan suurtyhjössä.
UV (fosfaattipuskuri Ph 7,4): λπι&^3 = 308 nm.
Esimerkki 20: (5R,6S)-2-(2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-20 penem-3-karboksyylihappo
Esimerkin 19 mukaisesti muunnetaan 725 mg (5R,6S)-2-(2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyy lihappo-allyy lies teriä otsikkoyhdisteeksi.
UV (fosfaattipuskuri pH 7,4): ^ = 304 nm.
25 Esimerkki 21: (5R,6S)-2- (3-(tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-hydroksimetyyli- 2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola
Esimerkin 19 mukaisesti muunnetaan 0,74 g (5R,6S)-2-(3- (tetratsol-1-yyli)-propyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-kar- 30 boksyylihappo-allyyliesteriä otsikkoyhdisteeksi.
UV (vesi) : λ . = 302 nm.
maks.
Esimerkki 22: (5R,6S)-2-(2-(1*2,4-triatsol-1 -yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyy-li-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola 35 Esimerkin 19 mukaisesti muunnetaan 0,64 g (5R,6S)-2-(2- (1,2,4-triatsol-1-yyli))-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karbok-syylihappo-allyyliesteriä otsikkoyhdisteeksi.
57 7 634 8 UV (fosfaattipuskuri pH 7,4): λ . = 303 nm.
ma k s ·
Esimerkki 23:
Esimerkeissä 1-22 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: (5R,6S,8R)-2-((tetratsol-1-yyli)-metyyli)-6-(1-hydroksietyy- li)-2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola, UV (fosfaattipuskuri pH 7,4): λ , = 307 nm.
maKs · (5R,6S,8R)-2-(2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-(1-hydroksietyyli) -2-penem-3-karboksyylihappo, natriumsuola, UV (fosfaattipuskuri pH 7,4): λπι3)ς5 = 308 nm·
Esimerkki 24: 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-(2-(tetratsol-1-yyli)-asetyylitiö)-2-okso-atsetidin-1-yyli)- 2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri (Vrt. esimerkki 7) voidaan valmistaa myös seuraavasti: 24a) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4-klooriasetyylitio-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifos-foranylideenietikkahappo-allyyliesteri
Esimerkin 7 mukaisesti saatetaan 30 g 2-f (3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-merkapto-2-ok-so-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesterin hopeasuolaa reagoimaan 5,04 ml:n kanssa kloo-riasetyylikloridia otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 5,71; 5,95; 6,19 ym.
24b) 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)- 4- (2-(tetratsol-1-yyli)-asetyylitio)-2-okso-atsetidin-1-yyli)- 2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteri 0,68 g 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyyliok-simetyyli)-4-klooriasetyylitio-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideenietikkahappo-allyyliesteriä liuotetaan 5 ml:aan DMF:a ja siihen lisätään 91 mg tetratsoli-nat-riumia. Sekoitetaan 16 tuntia minkä jälkeen reaktioseos otetaan vesi/etikkaesteriin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografiällä pii-happogeelissä. (Eluointiaine: tolueeni/etikkaesteri 1:1).
IR (metyleenikloridi): 5,71; 5,92; 6,18 ym.
58 7 6 3 4 8
Esimerkki 25; (5R,6S)-2-((tetratsol-l-yyli)-metyyli)-6-(tert.-butyyli-di-metyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyy-liesteri 5 (Vrt. esimerkki 1) voidaan valmistaa myös seuraavasti: 25a) (5R,6S)-2-kloorimetyyli-6-(tert.-butyyli-dimetyylisilyy-lioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyyliesteri
Esimerkin 4 mukaisesti muunnetaan 0,341 g 2-((3S,4R)-3-(tert.-butyyli-dimetyylisilyylioksimetyyli)-4-klooriasetyyli-10 tio-2-okso-atsetidin-1-yyli)-2-trifenyylifosforanylideeni- etikkahappo-allyyliesteriä (vrt. esimerkki 24a)) 45 minuuttia kestävän kuumentamisen jälkeen otsikkoyhdisteeksi.
IR (metyleenikloridi): 5,60; 5,86; 6,33 ym.
25b) (5R,6S)-2-(tetratsol-1-yyli-metyyli)-6-(tert.-butyyli- 15 dimetyylisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-al-lyyliesteri 0,4 g (5R,6S)-2-kloorimetyyli-6-(tert.-butyyli-dimetyy-lisilyylioksimetyyli)-2-penem-3-karboksyylihappo-allyylieste-riä liuotetaan 5 ml:aan DMF:a ja siihen lisätään 91 g tetrat-20 soli-natriumia. Sekoitetaan 16 tuntia, minkä jälkeen reaktio-seos otetaan vesi/etikkaesteriin. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografiällä piihappogeelissä (eluointiaine tolueeni/etikkaesteri 9:1). IR (metyleenikloridi): 5,60; 5,90; 6,33 ym.
25 Esimerkki 26: (5R,6S)-2-(2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyy1ihappo-1-etoks ikarbonyy1ioks ietyyliesteri 1,2 g natriumjodidia liuotetaan 3,7 ml:aan asetonia ja siihen lisätään 0,275 ml etyyli-1-kloorietyylikarbonaattia.
30 Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen liuos lisätään tipoittain 15,0 ml:aan metyleenikloridia ja suodatetaan pois saostuneista epäorgaanisista suoloista. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan 2 ml:aan ja se lisätään 0°:ssa liuokseen, jossa on 0,3 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetrat-35 sol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyyli-happoa 4 ml:ssa dimetyyliasetamidia. Sitten sekoitetaan 3 tuntia 0°:ssa, laimennetaan tämän jälkeen etyyliasetaatilla 76348 59 ja pestään kolme kertaa vedellä. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Raakatuote puhdistetaan 10 g:ssa piihappogeeliä käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaattia. Saadaan otsikkoyhdiste val-5 koisena vaahtona.
IR-spektri (metyleenikloridi): absorptionauhat 5,59; 5,75 ym:ssä.
Esimerkki 27: (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetratsoi-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksime-10 tyyli-2-penem-3-karboksyylihappo-pivaloyylioksimetyyliesteri 0,6 g natriumjodidia liuotetaan 2 ml:aan asetonia ja siihen lisätään 0,15 ml pivaliinihappokloorimetyyliesteriä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja tämän jälkeen se lisätään tipoittain 7,5 mlraan metyleenikloridia. 15 Saostuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan pois. Metyleeni-kloridiliuos haihdutetaan 1 ml:ksi ja lisätään 0°:ssa liuokseen, jossa on 0,1 g (5R,6S)-2-((2R,S)-2-(tetratsol-1-yyli)-etyyli)-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihappoa ja 0,07 ml di-isopropyylietyyliamiinia 4 ml:ssa N,N-dimetyyliaseta-20 midia.
Sitten sekoitetaan 3 tuntia 0°:ssa, tämän jälkeen laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään kolme kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Raakatuote puhdistetaan 10 g:ssa 25 piihappogeeliä käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaattia. Saadaan otsikkoyhdiste valkoisena vaahtona.
IR-spektri (metyleenikloridi): absorptionauhat 5,59 ja 5,78 ym:ssä.
Esimerkki 28: 30 Kuiva-ampullit tai pienpullot, jotka sisältävät 0,5 g natrium-(5R,6S)-2-(4-(tetratsol-1-yyli)-butyyli)-6-hydroksi-metyyli-2-penem-3-karboksylaattia vaikuttavana aineena, valmistetaan seuraavasti:
Koostumus: (yhtä ampullia tai pienpulloa kohden): 35 vaikuttavaa ainetta 0,5 g manniittia 0,05 g.

Claims (4)

60 7 6 3 4 8 Vaikuttavan aineen ja manniitin steriili vesipitoinen liuos jäädytyskuivataan aseptisissa olosuhteissa 5 ml:n ampulleissa tai 5 ml:n pienpulloissa ja ampullit tai vast, pien-pullot suljetaan ja tarkastetaan. Patenttivaatimukset s
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien ja lääkeaineina käyttökelpoisten (5R,6S)-konfiguraation omaavien pe-nemyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I vUj\ ' -RA <« » /-*/ *3 jossa kaavassa Ri on vety tai metyyli, R2 on hydroksyyliryh-mä, R3 on karboksyyli tai fysiologisissa olosuhteissa lohkaistava esteröity karboksyyliryhmä, R4 on rengastyppiatomin kautta tähteeseen ”(CH2)m“ sitoutunut triatsolyyli tai tet-ratsolyyli ja m on kokonaisluku 1-4, ja sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, joissa on suolanmuodostava ryhmä, tunnettu siitä, että suljetaan renkaaksi kaavan II R Z ,1 H H II R -CH-j- I I <«>. / R1 mukainen ylidi-yhdiste, jossa R^, R2/ R4 ja m tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, jolloin hydroksiryhmä R2 on 76348 mieluiten suojatussa muodossa, 113' on suojattu karboksyyli, Z merkitsee happea tai rikkiä ja X® on joko kolminkertaisesti substituoitu fosfonioryhmä tai kaksinkertaisesti esteröi-ty fosfonoryhmä yhdessä kationin kanssa, ja saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan suojattu funktionaalinen ryhmä vapaaksi funktionaaliseksi ryhmäksi, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä muutetaan haluttaessa vapaa karboksyyliryhmä R3 fysiologisissa olosuhteissa lohkaistavaksi esteröidyksi karboksyyliryhmäksi, ja/tai saatu suolan-muodostavan ryhmän sisältävä yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa Ri on vety tai metyyli, R2 on hydrok-syyli, R3 on karboksyyli, alempialkanoyylioksimetoksikarbo-nyyli tai 1-alempialkoksikarbonyylioksi-alempialkoksi-karbo-nyyli, R4 on lH-tetratsol-l-yyli, 2H-tetratsol-2-yyli tai 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli ja m on kokonaisluku 1-4, tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisia (5R,6S)-konfiguraation omaavia yhdisteitä, jossa kaavassa R^ on vety, R2 on hydroksyyli, R3 on karboksyyli, R4 on lH-tetratsol- 1-yyli tai 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli ja m on kokonaisluku 1- 4, tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (5R,6S)-2-[4-(lH-tetrat-sol-l-yyli)-butyyli]-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyy-lihappo, (5R,6S)-2-[(tetratsol-l-yyli)-metyyli]-6-hydroksi-metyyli-2-penem-3-karboksyylihappo, (5R,6S)-2-[2-(tetratsol- l-yyli )-etyyli]-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karboksyylihap-po, (5R,6S)-2-[3-(tetratsol-l-yyli)-propyyli]-6-hydroksime-tyyli-2-penem-3-karboksyylihappo tai (5R,6S)—2—[2-(1,2,4- 62 7 6 3 4 8 triatsol-l-yyli)-etyyli]-6-hydroksimetyyli-2-penem-3-karbok-syylihappo tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja.
FI834139A 1982-11-16 1983-11-11 Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar. FI76348C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH667082 1982-11-16
CH667082 1982-11-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834139A0 FI834139A0 (fi) 1983-11-11
FI834139A FI834139A (fi) 1984-05-17
FI76348B FI76348B (fi) 1988-06-30
FI76348C true FI76348C (fi) 1988-10-10

Family

ID=4313181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834139A FI76348C (fi) 1982-11-16 1983-11-11 Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0110826B1 (fi)
JP (1) JPS59101492A (fi)
KR (1) KR840006665A (fi)
AT (1) ATE29031T1 (fi)
AU (1) AU569264B2 (fi)
DD (1) DD215551A5 (fi)
DE (1) DE3373098D1 (fi)
DK (1) DK522783A (fi)
ES (2) ES8605525A1 (fi)
FI (1) FI76348C (fi)
GR (1) GR79072B (fi)
HU (1) HU192827B (fi)
IE (1) IE56236B1 (fi)
IL (1) IL70232A (fi)
NO (1) NO834189L (fi)
NZ (1) NZ206278A (fi)
PH (1) PH21930A (fi)
PT (1) PT77658B (fi)
ZA (1) ZA838462B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4794109A (en) * 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
DK613984A (da) * 1983-12-30 1985-07-01 Ciba Geigy Ag 2-heterocyclyl-6-hydroxylavalkyl-2-penem-forbindelser samt deres fremstilling og anvendelse
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4617300A (en) * 1984-09-21 1986-10-14 Schering Corporation 2(N-heterocyclyl) penems
GB8509180D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4891369A (en) * 1986-12-03 1990-01-02 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof
EP0275233A1 (de) * 1987-01-14 1988-07-20 Ciba-Geigy Ag 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen
IT1262908B (it) * 1992-09-17 1996-07-22 Menarini Farma Ind Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono
DE102014117978A1 (de) 2013-12-06 2015-06-11 Werth Messtechnik Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur Messung von Werkstücken
DE102015121582A1 (de) 2014-12-12 2016-06-16 Werth Messtechnik Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Messung von Merkmalen an Werkstücken

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
AT368506B (de) * 1979-02-24 1982-10-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von neuen penemcarbonsaeuren und deren salzen
EP0109362A1 (de) * 1982-11-16 1984-05-23 Ciba-Geigy Ag Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0125207A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-14 Ciba-Geigy Ag 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren

Also Published As

Publication number Publication date
DE3373098D1 (en) 1987-09-24
HU192827B (en) 1987-07-28
KR840006665A (ko) 1984-12-01
PH21930A (en) 1988-04-08
ES527292A0 (es) 1986-03-16
ES8605525A1 (es) 1986-03-16
FI834139A0 (fi) 1983-11-11
NO834189L (no) 1984-05-18
ATE29031T1 (de) 1987-09-15
JPS59101492A (ja) 1984-06-12
EP0110826B1 (de) 1987-08-19
DK522783A (da) 1984-05-17
EP0110826A1 (de) 1984-06-13
DK522783D0 (da) 1983-11-15
IL70232A (en) 1988-03-31
IE832673L (en) 1984-05-16
ZA838462B (en) 1984-06-27
NZ206278A (en) 1986-05-09
AU569264B2 (en) 1988-01-28
ES543556A0 (es) 1986-09-01
ES8609335A1 (es) 1986-09-01
IE56236B1 (en) 1991-05-22
FI76348B (fi) 1988-06-30
DD215551A5 (de) 1984-11-14
GR79072B (fi) 1984-10-02
AU2138883A (en) 1984-05-24
FI834139A (fi) 1984-05-17
PT77658A (en) 1983-12-01
PT77658B (en) 1986-05-12
IL70232A0 (en) 1984-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0058317B1 (en) Process for the preparation of 2-penem compounds
FI73219C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma och som laekemedel anvaendbara 6-substituerade 2-penem-3-karboxylsyrafoereningar.
IE49879B1 (en) 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FI76348C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar.
CA1234099A (en) Process for the production of penems
EP0110280B1 (en) Process for the production of penem compounds
US4794109A (en) 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
NL8102736A (nl) Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding.
JPH0339514B2 (fi)
US4616007A (en) Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter
HU192985B (en) Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds
NZ208054A (en) 2-heterocyclyl-lower alkyl-2-penem compounds and pharmaceutical compositions
CA1248520A (en) Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
EP0563878B1 (en) Process for producing 4-substituted azetidinone derivatives
JP2696807B2 (ja) カルバペネム誘導体の製法
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP0144041A1 (en) Heterocyclic substituted penems
JP3973249B2 (ja) カルバペネム中間体の製造方法
CA1197841A (en) 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia- 1-aza[3,2,0]-hept-2-ene derivatives
JPS60214790A (ja) 光学活性ペネム化合物及びその製造方法並びにこの化合物を含有する医薬
GB2252769A (en) Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG