JPS59101492A - ６−ヒドロキシ−低級アルキルペネム化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の構成） この発明は、新規な６−ヒドロキシ−低級アルキルペネ
ム化合物、該化合物の製造方法、該化合物を有する医薬
、及び該化合物の医薬製造のための、又は薬理学的に活
性な化合物としての使用に関する。 この発明は特に、次の一般式（１）、 ３ 〔式中、 Ｒ１は水素又はメチルであシ、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であシ、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３′であ
シ、そして Ｒ４は第三環窒素ぼ子を介して基−ＣＣＨ２）ｒｎ−（
ここでｍは１〜４の整数である）に結合している不飽和
モノシフリックアザ−へテロシクリル基である。〕 で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−６−
ヒドロキシ−低級アルキル−２−ペネム化合物、及び酸
形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合
物の光学異性体及び該光学異性体の混合物、式（１）の
化合物の製造方法、該化合物を含有する医薬、並びに該
化合物の医薬製造のだめの、又は薬理学的に活性な化合
物としての使用に関する。 （構成の具体的な説明） この明細書中に使用する定義は好ましくは次の意味を有
する。 第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−に結合して
いる不飽和モノシフリックアザへテロシクリル（単環式
アザ複素環）基Ｒ４は、特に、１〜４個の環窒素原子を
有する対応する、場合によっては部分的に飽和された５
員へテロアリール基、例えば芳香族性の対応するアゾ−
、ノアデ、トリアゾもしくはテトラアザ−環式基、又は
対応するソヒドロ基、又は１〜３個の環窒素原子を有す
る対応する部分的に飽和された６員へテロアリール基、
例えば対応するアゾ−、ノアデーもしくはトリアデー環
式基、例えば対応するジヒドロもしくはテトラヒドロ基
である。これらの基は置換されておらず、あるいは、場
合によってはエーテル化もしくはエステル化されたヒド
ロキシ（保護されたヒドロキシを含む）、例えばヒドロ
キシ、低級アルコキシ１、低級アルカノイルオキシモジ
くはハロダン、エーテル化されている場合があるメルカ
プト、例えばメルカプト、低級アルキルチオもしくはフ
ェニルチオ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル
、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アル
キル、場合によってはＮ−低級アルキル化されているア
ミノ−低級アルキル、例えばアミノ−低級アルキルもし
くはノー低級アルキルアミノ−低級アルキル、スルホ−
低級アルキル、場合によっては置換されているアミン（
保護されているアミノを含む）、例えばアミノ、低級ア
ルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ、低級アルキレ
ンアミノもしくはアシルアミノ、例えば低級アルカノイ
ルアミノ、場合によっては官能的に変性されているカル
ボキンもしくはスルホ（保護されている場合を含む）、
例えばカルボキシ、エステル化カルボキシ、例えば低級
アルコキシカルボニル、場合によっては置換されている
カルバモイル、例えばＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー
低級アルキル化カルバモイル、シアノ、スルホもしくは
スルファモイル、場合によっては低級アルキル、ニトロ
、低級アルコキシ及び／もしくはノ・ログンによ多置換
されているフェニル、シクロアルキル、ニトロ、オキシ
並びに／又はオキシドによシ、置換されており、例えば
モノ−もしくはポリ−置換されておシ、特にノー置換さ
れている。 この明細書において、基又は化合物について使用する「
低級」なる語は、特にことわらない限シ、７個以下（７
個を含む）、好ましくは４個以下（４個を含む）の炭素
原子を有する基及び化合物を意味する。 低級アルコキシ基は、例えばメトキシ、さらにエトキシ
、ｎ−プロポキシ、インゾロボキシ、ｎ−エトキシ、イ
ンエトキシ又はｔｅｒｔ−エトキシであシ、そしてさら
にｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又１１ｎ−
へブチルオキシである。 低級アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ又はグロ
ビオニルオキシである。 ハロダンは、例えば弗素、塩素、臭素又はヨウ素である
。 低級アルキルチオは、例えばメチルチオ、エチルチオ、
ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ又はｎ−ブチルチ
オである。 低級アルキル（４，例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル５ｓｅｅ−
ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、そしてさらにｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルである。 ヒドロキシ−低級アルキルは、例えばヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロキシグロ
ビルである。 低級アルコキシ−低級アルキルは、例えばメトキシメチ
ル、２−メトキシエチル、エトキシメチル又は２−エト
キシエチルである。 カルボキシ−低級アルキルは、例えばカルがキシメチル
、１−カルボキシ−１２−カルがキン−又は１，２−ノ
力ルカ？キシーエチルである。 アミノ−低級アルキルは、例えばアミノメチル又は２−
アミノエチルであシ、ジー低級アルキルアミノ−低級ア
ルキルは、例えばジメチルアミノメチル、２−ヅメチル
アミノエチル又は２−ジエチルアミノエチルである。 スルホ−低級アルキルは、例えばスルホメチル又は２−
スルホエチルである。 低級アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソゾロピルアミン又はｎ
−グチルアミノであシ、ノー低級アルキルアミノは、例
えばツメチルアミノ、ヅエチルアミノ、ソーｎ−プロピ
ルアミノ又はソイソプロピルアミノである。 低級アルキレンアミノは特に４〜６個の炭素鎖員を有し
、そして例えばピロリソノ又はピペリツノである。 低級アルカノイルアミノは、例えばアセチルアミノ又は
プロピオニルアミノである。 低級アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルビニ
ル又はエトキシカルボニルでアル。 Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイルは、例えばＮ〜
メチル−１Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−カルバモイ
ルであ、Ｑ、Ｎ、Ｎ−ソー低級アルキル化カルバモイル
は、例えばＮ、Ｎ−ヅメチｋ又はＮ、Ｎ−ノエチルーカ
ルバモイルである。 シクロアルキルは、好ましくは３〜８個、特に５又は６
個の環員を含み、そして例えばシクロペンチル又はシク
ロヘキシル、そしてさらにシクロゾロビル及びシクロヘ
ノチルである。 対応する、場合によっては部分的に飽和されている５貝
へテロアリール基Ｒ４ＶＪ：、、例えば、場合によって
は低級アルキルもしくはハロゲンによ多置換されている
ピロリルもしくはソヒドロピロリル、例えば１−ピロリ
ル、３−メチル−１−ピロリル、３，４−フクロロー１
−ピロリル、そしてさらに２．３もしくは２，５−ジヒ
ドロ−１−ピロリル；ヅアゾリル、例えば場合によって
は低級アルキルによって置換されているイミダゾリルも
しくはピラゾリル、例えばｌ−イミダゾリルもしくは１
−ピラゾリル；トリアゾリル、例えば場合によっては低
級アルキル、カルボキシ−低級アルキルもしくはフェニ
ルによ多置換されているＩＨ−１，２，３−トリアゾル
−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル
、Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルもしくは
ＬＨ−１，３，４−トリアゾル−１−イル、例えば対応
する非置換基及び４−もしくは５−メチル−１，２，３
−）リアゾル−１−イル、３−メチル−もしくは３−フ
ェニル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾル−１−イル；又
はテトラゾリル、例えば場合によっては低級アルキル、
カルボキシ−低級アルキル、スルホ−低級アルキル、ノ
ー低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミンもしくは
フェニル（場合によってはハロケ９ンにより置換されて
いる）によ多置換されているＩＨ−テトラゾルー１−イ
ルもしくは２Ｈ−テトラゾルー２−イル、例えば対応す
る非置換基及び５−アミノ−１５−メチル−１５−カル
ポキンメチルー、５−（２−カルボキシエチル）−１５
−スルホメチル、５−（２−ツメチルアミノエチル）−
もしくは５−フェニル−ＩＩ（−テトラゾルー１−イル
、又は５−アミノ−１５−メチル、５−カルボキシメチ
ル−１５−スルホメチル−５５−（２−ヅメチルアミノ
エチル）−もしくば５−フェニル−２Ｈ−テトラゾルー
２−イルである。 対応する部分的に飽和された６員へテロアリール基Ｒ４
ば、例えば、ジヒドロ−１−ピリジル、例えば２Ｈ−１
，２−ジヒドロ−もしくは４Ｈ−１，４−ジヒドロ−１
−ピリジル（これは置換されておらず、又は特にオキソ
によりそして場合によってはさらにハロダンによ多置換
されている）、例えば２−オキソ−２Ｈ−１，，２−ヅ
ヒドロー１−ピリツルもしくは４−オキソ−４Ｈ−１，
４，−ジヒドロ−１−ピリジル；ソヒドロー１−ビリミ
ジニル、例えば２Ｈ７１，２−ジヒドロ−もしくは４Ｈ
−１，４−ジヒドロ−１−２リミヅニル（これらは場合
によっては、特にオキソによシそして場合によってはさ
らに低級アルキル、アミノ、ノー低級アルキルアミノも
しくはカルボキシによジ置換されている）、例えば２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ビリミソニル、６−メ
チル−１５−メチル−１６−アミノ−１６−ツメチルア
ミノー、５−カルボキシ−もしくは６−カルボキシ−２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ビリミソニル、又は
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１−ビリミソニル；又
はソヒドローもしくはテトラヒドロ−トリアジニル、例
えば２Ｈ−１，２−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン
−１−イル、２Ｈ−１，２−ソヒドロー１．２．４−）
リアノン−１−イル、２Ｈ−，１，２，５，６−チトラ
ヒドロー１．２．４−１リアノン−１−イルもしくは４
Ｈ−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリ
アソン−１−イル（これらは場合によっては、低級アル
キル基及び／もしくは２個以下のオキソ基によジ置換さ
れている）、例えば４−低級アルキルー１．　、４　、
５　、６−テトラヒドロ−５，６−シオキソー１．２．
４−トリアジン−１−イル、例えば４−メチル−１，４
，５，６−テトラヒドロ−５，６−シオキソー１．２．
４−トリアジン−１−イルである。 式（１）の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキ
シ、カルヴキシ、アミノ又はスルホ基、特にヒドロキシ
基Ｒ２及びカルボキシ基Ｒ３は、場合ニヨってｕ、−’
＝ネム、ペニシリン、セファロスポリン及びベグチド化
学において使用される保護基によシ保護される・ このような保護基は、容易に、すなわち不所望の副反応
を生ずることなく、加溶媒分解もしくは還元によシ、又
はこれに代えて生理的条件下で除去することができる。 このタイプの保護基及びこれらを導入し又は除去する方
法は例えば、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マコーミー（ＭｃＯｍｉｅ）
　、　ｒ　Ｐｒｏｔ４ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｙｇｔｒｙ　Ｊ　＊　ｆレナ
ムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、ニ
ューヨーク、１９７３年；Ｔ、Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅ
ｎｅ　）、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’。 ウィレー、ニューヨーク、１９８１年；　「ＴｈｅＰｅ
ｐｔｉｄｅｓ　Ｊ、第１巻、シュレーダー（Ｓｃｈｒｏ
ｅｄｅｒ）及ヒ／Ｌ＝　７’チ（Ｌｕｅｂｋｅ　）、ア
カデミツクプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、
ロンドン、ニューヨーク、１９６５年；及びホーベン−
ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）％　ｒ　Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍ
ｉｅ　Ｊ、第１５／１巻、ダオルグティーメフエルラー
ク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　／（
ソツトガルト、１９７４年；に記載されている。 式（１）の化合物において、ヒドロキシ基Ｒ２、及び基
Ｒ４中に存在するヒドロキシル基は、例えばアシル基に
よシ保護されていてもよい。追番なアシル基は、例えば
、場合によってはへロダンによ、！１）ｆｌ換されてい
る低級アルカノイル、例えばアセチルもしくはトリフル
オロアセチル、場合によってはニトロによジ置換されて
いるベンゾイル、例エバヘンソイル、４−ニトロペンソ
イルモジくハ２　、４−ジニトロベンゾイル、場合によ
ってはハロダンによジ置換されている低級アルコキシカ
ルボニル、例えば２−ブロモエトキシカルボニルもしく
は２．２．２４リクロロエトキシ力ルビニル、又は場合
によってはニトロ（（よジ置換されてイルフェニル−低
級アルコキシカルボニル、ｆＬｔば４−ニトロペンノル
オキシカルビニルである。 前記以外の適当なヒドロキシ保護基は、例えば、トリ置
換シリル、例えばトリー低級アルキルシリル、例えばト
リメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチル−ツメチル−
シリル１．２−ハロー低級アルキル基、例えば２−クロ
ロ−１２−ブロモー、２−イオドー及び２，２．２−　
）リクロローエチル、及び、場合によってはハロゲン例
えば塩素、低級アルコキシ例えばメトキシ、及び／もし
くはニトロによジ置換されているフェニル−低級アルキ
ル、例えば対むするペンツルである。トリー低級アルキ
ルシリルがヒドロキシ保護基として好ましい。 カルボキン基Ｒ３及びさらに基Ｒ４中に存在するカルぎ
キシ基は通常はエステル化形で保護されておシ、このエ
ステル基は、穏和な条件下、例えば穏和な還元的条件、
例えば水素化分解条件下、又は穏和な加溶媒分解条件下
、例えば酸性、もしくは特に塩基性もしくは中性加水分
解条件下で容易に開裂する。保護されたカルボキシル基
はさらに、生理的条件下で開裂でき、又は他の官能的に
変性されたカルボキシ基、例えば他のエステル化カルボ
キシ基に容易に転換され得るエステル化カルボキシ基で
あってもよい。 このようなエステル化カルボキシ基は、エステル化基と
して特に、１位において分枝している又は１−もしくは
２−位において適当に置換されている低級アルキル基を
含有する。エステル化形の好ましいカルボキシ基は、特
に、低級アルコキシカルボニル、例工ばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
又ハｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及び１〜３個のア
リール基を有するか又は１個の単環式へテロアリール基
を有する（ペテロ）アリールメトキシカルボニルであり
、これらは場合によっては、例えば徂級アルキル、例え
ばｔｅｒｔ−低級アルキル５１例えばｔｅｒｔ−ブチル
、ハロダン、例えば塩素及び／又はニトロによシモノー
又はポリ−置換されている。このような基の例には、場
合によっては例えば上記のように置換されているペンヅ
ルオキシ力ｂｙ１？ニル、例えば４−ニトロベンツルオ
キシカルボニル、場合によっては例えば上記のように置
換されているジフェニルメトキシカルボニルもしくはト
リフェニルメトキシカル？ニル、例えばジフェニルメト
キシカルボニル、又はピコリルオキシカルボニル、例工
ば４−ピコリルオキシカルビニル、又は場合によっては
例えば上記のように置換されている２−フルフリルオキ
シカルビニルのごときフルフリルオキシカルビニルがあ
る。前記以外の適当な基は低級アルカノイルメトキシカ
ルボニル、例エバアセトニルオキシカルボニル；アロイ
ルメトキシカルボニル（ここで、アロイル基は好ましく
は、場合によっては例えばハロゲン、例えば臭素によシ
置換されているベンゾイルである）、例ｔｔハフェナシ
ルオキシカルざニル；ハロー低級アルコキシカルぎニル
、例えば２−ノへロー低級アルコキシカルボニル、例、
ｔハ２，２．２−　）　ＩＪ　クロロエトキシカルボニ
ル、２−クロロエトキシカルボニル、２−プロモエトキ
シカルボニルモシくハ２−イオドエトキシカルデニル；
又はω−７１０−低級アルコキシカルボニル（ここで、
低級アルコキシは４〜７個の炭素原子を含有する）、例
えば４−クロロブトキシカルボニル；フタリミドメトキ
シカルボニル；低級フルケニルオキシカルボニル、例え
ばアリルオキシカルボニル；又は２位において低級アル
キルスルホニル、シアノもしくはトリ置換シリル、例え
ばトリー低級アルキルシリルもしくはトリフェニルシリ
ルにより置換されたエトキンカルボニル、例えば２−メ
チルスルホニルエトキシカルボニル、２−シアノエトキ
シカルビニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルもしくは２−（ソーｎ−ブチル−メチルジチル）−エ
トキシカルボニルである。 エステル化形の他の保護されたカルボキシ基は、対応す
る有機シリルオキシカルボニル基、及びさラニ対応する
有機スタンニルオキシカルボニル基である。これらの基
において、珪素原子又は錫原子は、置換基として低級ア
ルキル、特にメチルもしくはエチル、そしてさらに低級
アルコキシ、例えばメトキシを有することが好ましい。 適当なシリル基及びスタンニル基は、特にトリー低級ア
ルキルシリル、特にトリメチルシリルもしくはジメチル
−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル、又は対応する置換された
スタンニル基、例えば）！ｊ−ｎ−ブチルスタンニルで
ある。 生理的条件下で開裂され得るエステル化カルゴキシ基は
特に、アシル基が例えば有機カルゲン酸、特に場合によ
っては置換されているアルカンカルざン酸の基であシ、
又はアシルオキシメチルがラクトンの基を構成するアシ
ルオキシメトキシカルゲニル基、低級アルキルが例えば
メチル、グロビル、ブチルもしくは特にエチルであシ、
そして低級アルコキシが例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシもしくはブトキシである１−低級アルコキシー
低級アルコキシカルデニル又は１−低級アルコキシカル
ボニルオキシー低級アルコキシ−カルボニルである。こ
れらの基は、例えば低級アルカノイルオキシメトキシカ
ル？ニル、例エハアセトキシメトキシカルゲニルもしく
はピバロイルオキシメトキシカルボニル、アミノ−低級
アルカノイルオキシメトキシカルビニル、特にα−アミ
ノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル、例え
ばグリシルオキシメトキシカルボニル、Ｌ−バリルオキ
シメトキシカルがニル、Ｌ−ロイシルオキシメトキシカ
ルボニル、フタリジルオキシカルビニル、４−り四トノ
ラクトニルもしくは４−ブチロラクトニル、インダニル
オキシカルビニル、例ｔば５−インダニルオキシカルボ
ニル、１−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニ
ル、メトキシメトキシカルボニル又はｌ−メトキシエト
キシカルがニルである。 好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ５′は４−二トロペ
ンジルオキシカルポニル及び低級アルケニルオキシカル
ボニル基、及び２位において低級アルキルスルホニル、
シアノ又はトリー低級アルキルシリルによ２．ジ置換さ
れているエトキシカルがニル基、並びに生理的条件下で
開裂され得るエステル化カル？キシ基、例えば低級アル
カノイルオキシメトキシカルボニル及び１−低級アルコ
キシカルボニルオキシー低級アルコキシカルボニルであ
る。 保護されたアミン基は、例えば、容易に開裂し得るアシ
ルアミノ、アシルイミノ、エーテル化メルカゾトアミノ
、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ基の形、又は
エナミン、ニトロもしくはアンド基の形であってよい。 対応するアシルアミノ基においてアシルは、例えば１８
個以下の炭素原子を有する有機酸、特に、場合によって
は例えばハロダンもしくはフェニルによジ置換されてい
るアルカンカルがン酸、又は場合によっては例えばハロ
ダン、低級アルコキシもしくはニトロにより置換されて
いる安息香酸のアシル基、あるいは炭酸半エステルのア
シル基である。このようなアシル基は、例えば、低級ア
ルカノイル、例えばホルミル、アセチルもしくはプロピ
オニル、ノ・ロー低級アルカノイル、例えば２−ハロア
セチル、特に２−フルオロ−１２−ブロモ−１２−イオ
ドー、２．２．２−　）リフルオロ−もシくＨ２，２，
２−）　１．１クロロ−アセチル、場合によっては置換
されているベンゾイル、例えばベンゾイル、ハロペンソ
イル、例、ｔば４−クロロベンゾイル、低級アルコキシ
ベンゾイル、例えば４−メトキシベンゾイル、又ハニト
ロペンソイル、例工ば４−ニトロベンゾイルである。さ
らに、低級アルケニルオキシカルブニル、例えばアリル
オキシカルビニル、又は場合によっては１−もしくは２
−位において置換されている低級アルコキシカルボニル
、例／ｌ；Ｊ’低Ｍアルコキシカルデニル、例えばメト
キシ−もしくはエトキシ−カルボニル、場合によっては
置換されているペンノルオキシカルブニル例工ばペンツ
ルオキンカル〆ニルもＬ＜ｕ４−ニトロペンシルオキシ
カルがニル、アロイル基が好ましくはベンゾイル（場合
によっては例えばハロゲン、例えば臭素によジ置換され
ている）であるアリルオキシカルビニル、例えば７エナ
シルオキシカルボニル、２−ノ＼ロー低級アルコキシカ
ルボニル、例えば２，２．２−トリクロロエトキシカル
がニル、２−クロロエトキシカルがニル、２−ブロモエ
トキシカルビニルもしくは２−イオドエトキシカルデニ
ル、又は２−（）り置換シリル）−エトキシカルボニル
、例えば２−トＩＪ−低級アルキルシリルエトキシカル
ボニル、例エバ２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルもしくキシカルビニル、例工ば２−トリフェニルジ１
ノルエトキシカルボニルが特に適当である。 アシルイミノ基中のアシルは、例えば、１２個以下の炭
素原子を有する有機ジカルデン酸、特に対応する芳香族
ノカル？ン酸、例えばフタル酸のアシル基である。この
基は特にフタルイミドである。 エーテル化されたメルカプトアミノ基は特に、場合によ
っては低級アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−
ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロケ゛ン
例えば塩素もしくは臭素、及び／又はニトロによ朕置換
されているフェニルチオアミノ基、あるいはピリジルチ
オアミノ基である。対応する基は例えば２−もしくは４
−ニトロフェニルチオアミノ又は２−ビリツルチオアミ
ノである。 シリル−又はスタンニル−アミノ基は特に、珪素原子又
は錫原子が好ましくは低級アルキル基、例えばメチル、
エチル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらに低級
アルコキシ、例えばメトキシから選ばれた置換基（１個
又は被数個）を有する有機シリル−又はスタンニル−ア
ミノ基である。対応するシリル又はスタンニル基は特に
、トリー低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、
さらにツメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル、又は対応
する置換スタンニル、例えばトリーｎ−ブチルスタンニ
ルである。 前記以外の保護されたアミノ基は、例えば、電子吸引性
置換基、例えばカルビニル基を２位の２重結合に有する
エナミノ基である。このタイプの保護基は、例えば１−
アシル−低級アルカ−１−エン−２−イル基であシ、こ
の基において、アシル基は、例えば低級アルカンカルビ
ン酸、例えば酢酸、場合によっては例えば低級アルキル
基、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アル
コキシ、例えばメトキシ、ノ・口ビン、例えば塩素、及
び／又はニトロにより置換されている安息香酸、又ｉ特
に炭酸半エステル、例えば炭酸−低級アルキル半エステ
ル、例えばカルピン酸メチル半エステルもしくはエチル
半エステルの対応する基であり、そして前記基において
低級アルカ−１−エンは特に１−ゾロベレである。対応
する保護基は特に、１−低級アルカノイルプロ７°−１
−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロプ−１−エ
ン−２−イル、又は１−低級アルコキシカルボニルプロ
ゾ−１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニ
ルプロ！−１−エン−２−イルテする。 保護されたスルホ基は特に、エステル化されたスルホ基
、例えば、脂肪族アルコール、脂環族アルコール、脂環
−脂肪族アルコール、芳香族アルコールもしくは芳香脂
肪族アルコール、例えば低級アルカノールによシ、又は
シリル基もしくはスタンニル基、例えばトリー低級アル
キルシリル基によりエステル化されたスルホ基である。 スルホ基中のヒドロキシ基は、例えばエステル化された
カルボキシ基中のヒドロキシ基のようにエーテル化され
ていてもよい。 この発明の化合物の塩は特に、式（１）の化合物の医薬
として許容される非毒性塩である。これらの塩は、例え
ば、式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性基、例えばカル
ボキシ基及びスルホ基から形成され、そして特に金属塩
又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩及びアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグ
ネシウム塩又はカルシウム塩、及びアンモニア又は適当
な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例え
ば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミン又ハトリス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、カルざン酸の塩基性脂肪族エステル、例
えば４−アミノ安息香酸２−ノエチルアミノエチルエス
テル、低級アルキルアミン、例えばｌ−エチルビ被リジ
ン、シクロアルキルアミン、例えばソシクロヘキシルア
ミン、又はペンノルアミン、例えばＮ　、　Ｎ’−ヅベ
ンノルエチレンヅアミン、ジベンジルアミン又はＮ−ベ
ンツルーβ−フェネチルアミンとの塩である。塩基性基
、例えばアミン基を有する式（１）の化合物は、例えば
無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは燐酸と共に、又は適
当な有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、蓚酸、クエ
ン酸、安息香酸、マンデル酸、ＩＪンゴ酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸もしくは４−トルエンスルホン
酸と共に酸付加塩を形成する。酸性基及び塩基性基を有
する式（Ｉ）の化合物はさらに、内部塩の形、すなわち
分子内イオン形で存在することもできる。 分離又は精製のために医薬として許容されない塩を用い
ることもできる。しかしながら−医薬として許容される
無毒性塩のみが医薬的に使用され、従ってこれらを使用
するのが好ましい。 式（Ｉ）のペネム化合物において、５位及び６位にある
２個の不斉炭素原子は、旦−配置、旦−配置、又はラセ
辿、旦−配置にある。５位の炭素原子の配置が天然ペニ
シリンのそれ（５旦−配置）に相当する化合物が好まし
い。５位及び６位の水素原子は相互にＺｌ−位、又は好
ましくはトランス−位にあることができる。好ましい配
置においては６位の置換基は冬装置である。Ｒ１がメチ
ルである式（１）の化合物は追加の対掌中心（炭素原子
８）を有し、これは旦装置、ラセミ旦、旦配置、又は好
ましくは旦−配置で存在し得る。 この発明は特に、Ｒ１が水素又はメチルであり二Ｒ２が
ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシであシ；Ｒ３がカ
ルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３／１特に、生理
的条件下で開裂され得るエステル化カルボキシＲ３１で
あ’）　：　Ｒ４が１〜４個の環窒素原子を有しそして
第三環窒素を介し７て基−（ＣＨ２）ｍ−に結合してい
る単環の、部分的に飽和されている場合がある５員複素
環基、例えば対応する芳香族性アザ−、シアデー、トリ
アザ−もしくはテトラアザ−環式基、もしくは対応する
ソヒドロ基、又は１〜３個の環窒素原子を有する対応す
る部分的に飽和された６員複素環基、例えば対応するア
ザ−、シアデーもしくはテトラアザ−環式基、例えば対
応するノヒドロもしくはテトラヒドロ基であり、これら
の基は置換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカプト
、低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキル、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、カルボキシ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル、スルホ−低級
アルキル、アミン、低級アルキルアミノ、ノー低級アル
キルアミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカノイル
アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合
によってはＮ−モノ−もシくハＮ、Ｎ−ノー低級アルキ
ル化されているカルバモイル、シアノ、スルホもしくは
スルファモイル、場合によっては低級アルキル、ニトロ
、低級アルコキシ及び／もしくはハロゲンによジ置換さ
れているフェニル、シクロアルキル、ニトロ、オキシ、
並びに／又はオキシドによジ置換されておシ；そしてｍ
が１〜４の整数である式（Ｉ）の化合物、並びに塩形成
基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（１）の化合
物の光学異性体及びこれらの光学異性体の混合物に関す
る。 式（１）の好ましい化合物においては、Ｒ４が、場合に
よっては低級アルキルもしくはハロダンにより置換され
ている１−ピロリルもしくはジヒドロ−１−ピロリル、
場合によっては低級アルキルによジ置換されている１−
イミダゾリルもしくは１−ビラゾリル、場合によっては
低級アルキル、カルざキシー低級アルキルもしくはフェ
ニルによジ置換されている１、２．３−１１，２．４−
もしくは１．３．４−　トリアゾール−１−イル、場合
によっては低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、ス
ルホ−低級アルキル、ノー低級アルキルアミノ−低級ア
ルキルもしくはアミンによジ置換されている１−もしく
は２−テトラゾリル、置換されていない、もしくはオキ
ソによシそして場合によってはさらにハロダンによジ置
換されているジヒドロ−１−ビリ・ゾル、置換されてい
ない、もしくはオキソによシそして場合によってはさら
に低級アルキル、アミン、ジー低級アルキルアミノもし
くはカルボキシによジ置換されているノビドロー１−ビ
リミヅニル、又は場合によっては低級アルキル及び／も
しくはオキソによジ置換されているソヒドローもしくは
テトラヒドロ−１−トリアゾールテある。 この発明は特に、Ｒ１が水素又はメチルであ据Ｒ２がヒ
ドロキシであり；Ｒ３がカルボキシ、低級アルカノイル
オキシメトキシカルボニル又は１−低級アルコキシカル
ビニルオキシー低級アルコキシカルボニルであ、９；Ｒ
４が場合によってはアミン、低級アルキル、カルボキシ
低級アルキル、スルホ−低級アルキルもしくはノー低級
アルキルアミノー低級アルキルによジ置換されているＩ
Ｈ−テトラゾルー１−イルもしくば２Ｈ−テトラゾルー
２−イル、又は場合によっては低級アルキル、カルブキ
シ−低級アルキルもしくはフェニルによシ置換されてい
る１、２．４−　）リアゾル−１−イルであシ；そして
ｍが１〜４の整数である式（１３の化合物、並びに酸形
成基を有する式（ｒ）の前記化合物の医薬として許容さ
れる塩、及び式（１）の化合物の光学異性体、例えば（
５Ｒ，６Ｓ）−異性体及びこれらの光学異性体の混合物
に関する。 この発明はさらに特に、Ｒ１が水素であシ、Ｒ２がヒド
ロキシであ、９、Ｒ３がカルボキシであシ、Ｒ４がＩＨ
−テトラゾルー１〜イル又はＩＨ−１，２，４〜トリア
ゾル−１−イルであシ、そしてｍが１へ４の整数である
式（１）の（５Ｒ，６旦〕−配置化合物、及び式（Ｉ）
の化合物の医薬として許容される塩に関する。 この発明は特に、例に記載する式（夏）の化合物、及び
その医薬として許容される塩に関する。 この発明の化合物は、それ自体公知の方法によシ製造す
ることができる。 この新規化合物は例えば、 （ａ）　　次の式（ｎ）、 以下余白 　３ｔ （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，’　、　Ｒ４及びｍは式ＣＩ
）について前記した意味を有し、ヒドロキシル基Ｒ２及
び基Ｒ４中九さらに存在する場合がある任意の官能基は
好ましくけ保護された形であシ、２は酸素又は硫黄であ
シ、そして鰻はトリ置換ホスホニオ基、又は陽イオンと
一緒に、ジエステル化ホスホノ基である。） で表わされるイリド化合物を環化し、あるいは（ｂ）　
　次の式（［１）、 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３’　、　Ｒ４及びｍａｄ式（
υについて前記した意味を有し、そしてヒドロキシ基Ｒ
２及び基Ｒ＃ＰＶｃさらに存在する場合がある任意の官
能基は好ましくは保護された形である。）で表わされる
化合物を三価燐の有機化合物にょ多処理し、あるいは （ｃ）　　次の式（ＩＶ）、 Ｒ３′ （式中、Ｒ１’　Ｒ２＋　Ｒ５’及びｍｉｄ前記の意味
を有し、そしてＱＦｉ反応性エステル化ヒドロキシ基で
ある。） で表わされる化合物をアゾヘテロシクリル基Ｒ４を導入
する薬剤と反応せしめ、そｌ−で、所望にょシ又は必要
的に１式（１）の得られた化合物中の保護されたヒドロ
キシ基Ｒ２を遊離ヒドロキシ基に転換し、そして／又は
所望にょシ、式（１）の得られた化金物中の保護された
カルざキシ基Ｒ３′を遊離カルボキシ基にもしくけ他の
保護されたカルボキシ基Ｒ３′に転換し、そして／又は
所望により、基Ｒ４中の他の保護された官能基を遊離官
能基に転換し、そして／又は所望によ）、式（１）の得
られた化合物中の基Ｒ４を他の基Ｒ４に転換し、そして
／又は所望によシ、塩形成基を有する得られた化合物を
塩に転換し、又は得られた塩を遊離化合物もしくけ他の
塩に転換し、そして／又は所望により、得られた異性体
化合物の混合物を個々の異性体に分離するととによシ製
造される。 以下余自 （ａ）　　式（ｎ）の化合物の環化 式（ＩＩ）の出発物質中の基Ｘｅはウィッティッヒ（Ｗ
ｉｔｔｉｇ　）縮合反応において常用されているホスホ
ニオ基又はホスホノ基の１種であり、特にトリアリール
、例えばトリフェニル−１もしくはトリー低級アルキル
−１例エバトリーｎ−プｆ　ｋ　−ホスホニオ基、又は
低級アルキル、例えばエチルによりノエステル化された
ホスホノ基であり、ホスホノ基のＭ）合の記号Ｘ■はさ
らに、強塩基、特に、適当な金・４イオン、例えばアル
カリ金属イオン、しｕえばリチウム、ナトリウム又はカ
リウムイオンを含有する。基婢としては、一方でトリフ
ェニルホスホニオが好ましく、他方でアルカリ金属イオ
ン、例えばナトリウムイオン、！ニーｉＫノエチルホス
ホノが好ましい。 式（１１）のイリド化合物は、異性体イレン形において
ホスホラン化合物とも称される。式（ＩＩ）のホスホニ
オ化合物において、負電荷は正に荷電したホスホニオ基
により中和される。式（Ｉｆ）のホスホノ化合ｌ吻にお
いて負電荷は強塩基の陽イオンにょシ中和される。この
強塩基は、ホスホノ出発物質の製造方法に依存して、例
えばアルカリ金属イオン、例えばナトリウム、リチウム
又はカリウムイオンである。従って、ホスホノ出発物質
は反応において塩として使用される。 環化け、自発的、すなわち出発物質の製造において行わ
れ、又は例えば約３０℃〜１６０℃、好ましくは約り０
℃〜約１００℃に加熱することにより実施される。反応
は、適当な不活性浴剤、例えば脂肪族炭化水素、脂環族
炭化水素又は芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン又はトルエン、ハロゲン化炭化水素
、ｆｉｌ工は塩化メチレン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、ノメトキシエタン又はジエチレングリコール
−ツメチルエーテル、環状エーテル、倒えはジオキサン
又はテトラヒドロフラン、カルデン酸アミド、例えばツ
メチルホルムアミド、ノー低級アルキルスルホキシド、
例えばツメチルスルホキシド、又は低級アルカノール、
例えばメタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ゲタノー
ル中で、又はこれらの混合物中で、そして所望により不
活性気体豚囲気中、イ列えげ９素雰囲気中で行うのが好
ましい。 Ｘ■が（局イオンと一緒にホスホノ基である式（ＩＩ）
の出発物質は、好１しくはその場で、次の式（Ｉｌａ）
、■ Ｒ３′ （式中、ｒはホスホノ基である） で表わされる化合物を、適当な塩基性試薬、例えは無機
塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウ
ム又は炭酸カリウムと反応せしめることによジ製造する
。 （ｂ）　　式（２）の化合物の環化 三価燐の有機化合物は、例えば、亜燐酸から誘導さｎｌ
そして特に、この酸と低級アルカノール、例えばメタノ
ールもしくはエタノール、及び／又は場合によっては置
換されている芳香族ヒドロキシ化合物、例えばフェノー
ルもしくはピロカテコールとのエステルであり、あるい
は式 Ｐ（ＯＲａ）ｚ−Ｎ（Ｒｈ）２（式中、Ｒａ及びＲｂは
それぞれ独立に低級アルキル、例えばメチル、もしくは
アリール、例えばフェニルである）で示きれる前記の酸
のアミドエステルである。三価燐の好ましい化合物はト
リー低級アルキルホスフィト、例えばトリメチルホスフ
ィト又はトリエチルホスフィトである。 反応ぼ、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、伝えばベ
ンゼンもしくはトルエン、エーテル、例エバジオキサン
もしくはテトラヒドロフラン、又はハロゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム中で、約２
０Ｃ〜約８００１好ましくは約り０℃〜約６０℃の視度
において行い、１モル当量の式０１ｌ）の化合物を２モ
ル当量の燐化合物と反応せしめる。好ましくけ、武器）
の化合物を不活性浴剤に入れ、そして同じ溶剤に好まし
くは溶解した燐化合物を、長時間、例えば２〜４時間に
わたって満願する。 式（ｌｉＤの出発物質は、例えば次のようにして、すな
わち、次の式（ト）、 で表わされるアゼチジノンを式Ｒ３’−ＣＯＯＨの化合
物、父に特にその反応性誘導体、例えば酸ノ・ロダン化
物、例えば酸塩化物と、２０℃〜８０℃、好ましくｒｒ
ｉ４０Ｃ〜６０℃の温度において、不活性浴剤、例えば
弐〇１）の化合物の式（１）の化合物への反応について
記載した溶剤の１種中で反応せしめることによって製造
する。酸ハロダン化物を用いる場合、反応を、酸結合剤
、例えばｔａｒｔ〜脂肪族アぐン、例えばトリエチルア
ミン、芳香族アミン、例えばピリジン、又（は特にアル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭
酸水素塩、１りＵえば炭、浚カリウム又は炭酸カルシウ
ムの存在下で行うのが好ましい。 この方法の好ましい態様においては、式（２）の出発物
質は、前記のようにして製造し、そして反応混合物から
分離することなく三価燐の有機化合物と反応せしめるこ
とによシ式（１）の最終生成物を生成せしめる。 （ｃ）　　アザヘテロシクリル基Ｒ４の導入式（財）の
化合物において、反応性エステル化ヒドロキシＱは、例
えば、ハロダン化水素酸、有機スルホン酸、例えば低級
アルカンスルホン酸もしくハ場合によっては置換されて
いるベンゼンスルホン酸、低級アルカンカルボン酸、又
はホスフィン酸によりエステル化されたヒドロキシであ
ジ、そして特にハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨ
ウ素、スルホニルオキシ、例えばメタン−、ベンゼン−
１４−トルエン−もしくｌ’ｊ４−ブロモベンゼン−ス
ルホニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセ
トキシ、又はホスフィノイルオキテア、例えばジメチル
−もしくはゾブエニルーホスフィノイルオキシである。 アザヘテロシクリル基Ｒ４を導入する薬剤は特に、弐Ｒ
４−）（（ここで、基（ＣＨ２）ｍ−に結合すべき環窒
素原子が水素原子を有する）の化合物である。 反応は、例えば、塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、例
えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ金属
低級アルコキシｌ’、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドもしく（はカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、芳香族アミン、例えばピリジンもしくはキノリ
ン、又は第三ＪｍＪ坊族アミン、例えばトリー低級アル
キルアミン、例えばトリエチルアミンもしくはジインプ
ロピルアミンの存在下、不活性浴剤、例えば低級アルカ
ノール、例えばメタノールもしく　ｉｊ　ｔｅｒｔ−ゲ
タノール、アミド、例えばジメチルホルムアミド中で、
又は塩基性縮合剤として液状アミンを使用する場合は過
ｆｆ！１１のアミン中で、室温において、又はそれより
高温もしくは低温において、例えば約−２０′Ｃ〜約＋
ｓｏ’ｃにおいて行う。 前に特に好ましいと記載した式（Ｉ）の化合物を生成せ
しめる式（ＩＩ）、価及びωの出発物質、特に、３旦。 ４旦−配ｆを有する式（ＩＩ）及び（２）の化合物、又
は５旦、６旦−配置を有する式（財）の出発化合物を使
用するのが好ましい。 １個又は複数個の官能器が保護されている式（１）の得
られた化合４７１において、これらの基、例えば保護さ
れているアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキ７基及び／
又にスルホ基は、場合によっては同時に又は段階的に、
加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解もしくは酸
分解により、又は還元、特に水素化分解もしくは化学還
元により、それ自体公刊の方法により遊離せしめること
ができる。 この発明に従って得られる保護されたアミン基を肩する
式（１）の化合物において、この基はそれ自体公知の方
法により、例えば保護基の性質に応じて、野ましくは加
溶媒分解又は還元により遊離アミノ基に転換することが
できる。例えば、２−ハロー低級アルコキシカルゴニル
アミン（場合ＩＣよっては２−グロモー低級アルコキ７
力ルボニルアミノ基ｆ、２−イオドー低級アルコキク力
ルゴニルアミノ基に転換した後）、アロイルメトキシカ
ルがニルアミノ又は４−ニトロベンシルオキシカルボニ
ルアミノを、適当な化学還元剤、例えば適当なカルボン
酸、例えば酢酸水溶液の存在下での亜鉛で処理すること
により、又はパラジウム触媒の存在下での水素を用いる
触媒反応により開裂せしめることができる。アロイルメ
トキシカルボニルアミノは、求核性の、好ましくは塩を
形成する試薬、例えばナトリウムテオフェル−トによル
処理によっても開裂せしめることができ、そして４−ニ
トロペンジルオキシ力ルポニルアミノハ、アルカリ金属
ジチオナイト、例えばナトリウムジテオナイトによる処
理によっても開裂せしめることができる。場合によって
は置換されているペンツルオキシカルボニルアミノは、
例えば、水素化分解により、すなわち、適当な水素化触
媒、例えば・母ラジウム触媒の存在下で水素で処理する
ことにより開裂せしめることができ、そしてアリルオキ
シカルボニルアミノは、トリフェニルホスフィンの存在
下パラジウム化合物、例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）−パラジウムと反応せしめ、そしてカルボ
ン酸、例えば２−エトキシヘキサン酸もしくはその塩で
処理することにより開裂せしめることができる。有機シ
リル基又スタンニル基により保護さｎているアミノ基は
、例えば、加水分解又はアルコール分解により、そして
２−ハロー低級アルカノイル、例えば２−クロロアセチ
ルにより保護されているアミノ基は、塩基の存在下チオ
尿素により又はチオ尿素のチオレート塩、例えばアルカ
リ金属チオレートにより処理し、次に生成した縮合生成
物を加溶媒分解、例えばアルコール分解又は加水分解す
ることにより遊離せしめることができる。２−置換シリ
ルエトキシカルボニルにより保護されているアミノ基は
、マクロシフリックポリエーテル（クラウンエーテル）
の存在下弗素陰イオンを供する弗化水素酸の塩、例えば
アルカリ金属弗化物で処理することにより、又は有機第
四塩基の弗化物、例えばｔｅｒｔ−低級アルキルアンモ
ニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフ
ルオリドで処理することによシ、遊離アミノ基に転換す
ることができる。 アジド又はニトロ基の形の保護されたアミノ基は、例え
ば還元により、例えば、水素化触媒、例えば酸化白金、
ノぐラジウムもしくはラネーニッケルの存在下での水素
を用いる触媒的水素化により、又は酸、例えば酢酸の存
在下での亜鉛による処理により、遊離アミノ基に転換す
ることができる。フタリミドの形で保護されているアミ
ノ基は、ヒドラジンと反応せしめることによジ遊雅アミ
ノ基に転換することができる。さらに、アリールチオア
ミノ基は、求核性試薬、例えば亜燐酸で処理する、こと
によりアミン基に転換することができる。 Ｒ３が保護されたカルボキシ基Ｒ３′でありそして／又
は基Ｒ４が（置換基として保護されたカルボキシ基を含
有するこの発明の方法により得られる式（１）の化合物
において、このカルボキシ基金それ自体公知の方法によ
シ遊離せしめることができる。 すなわち、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、又は
２位においてトリ置換シリル基により、もしくは１位に
おいて低級アルコキシによジ置換された低級アルコキシ
カルボニル、又は場合によっては置換されているジフェ
ニルメトキシカルざニルは、例えば、場合によっては求
核性化合物、例えばフェノール又はア二ンールを添加し
て、カルボン酸、例えば蟻酸もしくはトリフルオロ酢酸
により処理することにより遊離カルボキシに転換するこ
とができる。場合によっては置換されているベンジルオ
キシカルボニルは、例えば水素化分解により、すなわち
金属性水素化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で水
素で処理することによジ開裂せしめることができる。さ
らに、適当に置換されたペンツルオキ７カルボニル、例
えば４−ニトロペンノルオキ７カルビニルは、化学的還
元により、例えばアルカリ金属ジチオナイト、例えばナ
トリウムジテオナイトで処理することにより、又は還元
性金属、例えば錫、もしくは還元性金属塩、例えばクロ
ム（ＩＩ）塩、例えば塩化クロム（ＩＩ）で処理するこ
とにより、通常、金属と共に発生期の水素を生成するこ
とができる水素発生剤、例えば適当なカルボン酸、例え
ば場合によっては例えばヒドロキシにより置換されてい
る低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸もしくは
グリコール酸、又はアルコールもしくＦｉチオール（水
を加えるのが好ましい〕の存在下で遊離カルボキン基に
転換することができる。アリル保護基の除去は、例えば
、トリフェニルホスフィンの存在下で、カルぎン酸、例
えば２−エテルヘキサン酸又はその塩を添加して、ノゼ
ラゾウム化合物、例えばテトラキス（トリフェニルホス
フィン）−パラジウムと反応せしめることにより行うこ
とができる。上記のように還元性金属又は金属塩で処理
することによｐｌ　２−ハロー低Ｒアルコキシカルボニ
ル（場合によっては２−ブロモ−低級アルコキシカルボ
ニル基を対応する２−イオドー低級アルコキシカルボニ
ル基に転換した後に）又はアロイルメトキシカルボニル
を遊離カルボキンに転換することができ、同様にアロイ
ルメトキシカルボニルを、求核性の好ましくは塩形成塩
、例えばナトリウムテオフェル−ト又はヨウ化ナトリウ
ムで処理することによシ開裂せしめることができる。置
換された２〜シリルエトキ７カルボニルは、マクロシフ
リックポリエーテル（クラウンエーテル）の、存在下で
、弗素陰イオンを供する弗化水素酸の塩、例えばアルカ
リ金属の弗化物、例えば弗化ナトリウムで処理すること
により、又は有機第四塩基のフルオリド例えばテトラ−
低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラグ
チルアンモニウムフルオリドによっても遊離カルざキシ
に転換することができる。有基クリル基又はスタンニル
基、例えばトリー低級アルキルシリル又はトリー低級ア
ルキルスタンニルによりエステル化されたカルボキシは
、通常の加溶媒分解により、例えば水又はアルコールで
処理することにより遊離せしめることができる。２位に
おいて低級アルキルスルホニル又はシアノによジ置換さ
れた低級アルコキシカルボニル基は、例えば、塩基性試
薬、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムで
処理することにより遊離カル７Ｊｊ　中シに転換するこ
とができる。 Ｒ２が保護されにヒドロキシ基であり、そして／又は基
Ｒ４が置換基として保護されたヒドロキシ基を含有する
この発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物におい
て、保護されたヒドロキシ基はそれ自体公知の方法によ
り遊離ヒドロキシ基に転換することができる。例えば、
適当なアフル基により、又は有機シリル基もしくはスタ
ンニル基により保護されたヒドロキン基は、同様に保護
されたアミノ基の場合と同様にして遊離せしめることが
できる。例えば、トリー低級アルキルシリル基は、テト
ラプチルアンモニウムフルオリド及び酢酸により除去す
ることができる。（このような条件下では、トリ置換ク
リルエトキシにより保護されたカルボキシ基は開裂しな
い。）２−ハロー低級アルキル基及び場合によっては置
換されているペンノル基は還元によジ除去される。 保護された、特にエステル化されたスルホ基は、保護さ
れたカルボキシ基の場合と同様にして遊離せしめる。 他方、Ｒ３がカルボキンである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ
３が保護されたカルボキシ基、特にエステル化力ルデキ
シである式（Ｉ）の化合物に転換することもできる。す
なわち、遊離カルボキシ基を、例えば、必要であればル
イス酸、例えばポロントリフルオリドの存在下で、適当
なシアノ化合物、例えばジアゾ−低級アルカン、例えば
ジアゾメタン、又はフェニルノアシー低級アルカン、例
えばジフェニルノアジメタンで処理することにより、あ
るいはエステル化剤、例えばカルボジイミド、例えばノ
ンクロヘキシルカルボジイミド９、及びカルがニルシイ
ミダゾールの存在下でエステル化のために適当なアルコ
ールと反応せしめることによりエステル化することがで
きる。エステルはさらに、酸の塩（この塩は場合によっ
てはその場で製造される）をアルコールの反応性エステ
ル及び強無機酸、例えば硫酸、又は残有機スルホン酸、
例えば４−トルエンスルホン酸と反応せしめることによ
っても製造することができる。さらに、酸ハロダン化物
、例えば塩化物（例えば、オキサリルクロリドによる処
理によって製造される）、活性化されたエステル（例え
ば、Ｎ−ヒドロキシ窒素化合物、例えばＮ−ヒドロキ７
サクシンイミドにより形成される）、又は混合無水物〔
例えば、ハロ蟻酸（ｈａｌｏｆｏｒｍｉｃ　ａｃｉｄ　
）低級アルキルエステル、例えばクロロ蟻酸エチルエス
テルモジくハクロロ絨酸インブチルエステルにより、又
は八日酢酸ハライド、例えばトリクロロアセチルクロリ
トニより得られる〕を、場合によっては塩基、例えばピ
リジンの存在下で、アルコールと反応せしめることによ
ってエステル化カルボキシ基に転換することができる。 エステル化カルボキシ基を有する式（１）の化合物にお
いて、この基は他のエステル化カルボキシ基に転換する
ことができ、例えば、２−クロロエトキシカルボニル又
は２−ブロモエトキシカルボニルは、ヨウ素の塩、例え
ばヨウ化ナトリウムで処理することによ！１１２−ヨウ
ドエトキシヵルボニルに転換することができる。さらに
、エステル化された形で保護されているカルボキシ基を
有する式（Ｉ）の化合物において、カルボキシ保護基を
上記のようにして除去し、そして遊離のカルボキシ基を
有する式（１）の得られた化合物又はその塩を、対応す
るアルコールの反応性エステルと反応せしめることによ
り、Ｒ３が生理的条件下で開裂し得るエステル化カルボ
キン基である式（Ｉ）の化合物に転換することができる
。 さらに、式（１）の化合物において、基Ｒ４を他の基Ｒ
４に転換することができる。 すなわち、例えば、複素環基Ｒ４がカルボキシ基で置換
されている式ＣＩ）の化合物において、このカルぎキシ
基を、それ自体公知の方法によジ官能的に変性されたカ
ルボキシ基、例えばエステル化されたカルボキシ基又は
置換されている場合があるカルバモイルに転換すること
ができる。例えば、Ｒ４がカルボキシによジ置換されて
いる複素環である式（１）の化合物をアルコール６、特
に低級アルコールと反応せしめることにより、Ｒ４がエ
ステル化カルボキシ基特に低級アルコキシカルビニルに
より置換された複素環基である式（１）の化合物が得ら
れ、この操作は、適当な縮合剤、例えばカルボジイミド
の存在下で行い、あるいは共沸蒸留により生成水を除去
するのが好ましい。他方、基Ｒ４中のカルボキシ基を反
応性官能誘導体、例えば混合無水物、例えば酸ハロダン
化物、又は活性化されたエステルに転換し、そしてこれ
らを、アルコール、例えハ低級アルコール、アンモニア
又は第一もしくは第三アミン、例えばイ氏級アルキルア
ミン又はノー低級アルキルアミンと反応せしめることに
より対応するエステル化又はアミド化カルボキシ基に転
換す名ことができ、混合無水物を用いる場合には酸結合
剤、例えば芳香族アミンもしくは第三アミン又はアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の存在下で操
作を行う場合に好ましい。 ヘテロアリール基Ｒ４がヒドロキシ基を含有する場合、
この基は常法に従ってエーテル化することができる。対
応する低級アルキル−へテロアリールエーテルを形成す
る反応は、例えば、塩基、例えばアルカリ金属の水酸化
物又は炭酸塩、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウ
ムの存在下で、ジー低級アルキルサルフェート又は低級
アルキルハライドにより、又はジアゾ−低級アルカンに
より、あるいは、脱水剤、例えばジシクロへキシルカル
ボジイミドの存在下、低級アルカノールニヨ９行うこと
ができる。さらに、ヒドロキ７は、例えば、対応する低
級アルカンカルボン酸、例工ば酢酸の反応性誘導体、例
えば被酸の無水物、例えばその対称無水物、又はハロゲ
ン化水累酸との混合無水物との反応により、所望に、よ
り塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩、又は窒素塩基、例えばピリノンの存在下で、
エステル化されたヒドロキン、例えば低級アルカノイル
オキシに転換することができる。低級アルカノイ’にオ
キシのヒドロキシへの転換は、例えば、アルコール分解
、又は好ましくは加水分解、例えば塩基に触媒される加
水分解によジ、例えば水酸化ナトリウムの存在下で行う
。 Ｒ４がアミノにより置換された複素環基である式（１）
の化合物において、アミノ基ヲ置換されたアミノ基、例
えば低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、低
級アルキレンアミノ又は低級アルカノイルアミノ基に転
換することができる。低級アルキルアミノ又はノー低級
アルキルアミノ基への転換は、例えば、反応性エステル
化低級アルカノール、例えば低級アルキルハライド又は
スルホネートと反応せしめることにより、塩基性縮合剤
、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸
化物もしくは炭酸塩、又はへテロ芳香族窒素塩基、例え
ばビリノンの存在下で行う。同様にして、アミンを、低
級アルキレンツバライド又はジスルホネートで処理する
ことにより低級アルキレンアミノに、そして低級アルカ
ンカルボン酸の反応性官能誘導体、例えば対応するカル
ボン酸ハライドで処理することにより低級アルカノイル
アミノに転換することができる。 酸形成基を有する式（１）の化合物の塩は、それ自体公
知の方法によシ製造することができる。すなわち、遊離
力ルゴキシ基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば
、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ
金属塩、例えばα−エチルカグロン酸のナトリウム塩で
処理することにより、又は無機アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウムで処理す
ることにより、又はアンモニアもしくは適当な有機アミ
ンで処理することにより形成することができ、この場合
、理論量又はわずかに過剰量の塩形成剤を使用するのが
好ましい。式＜１）の化合物の酸付加塩は、常法に従っ
て、例えば適当な散又は適当な陰イオン交換剤で処理す
ることによジ得られる。式（Ｉ）の化合物の内部塩は、
例えば、塩、例えば酸付加塩を、例えば弱塩基によジ、
又はイオン交換体で処理することによって等′酸点まで
中和することにより形成することができる。 塩は常法に従って遊離化合物に転換することができる。 金属塩又はアンモニウム塩は例えば適当な酸で処理する
ことによジ、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で
処理することにより遊離化合物に転換することができる
。 得られた異性体の混合物は、それ自体公知の方法に従っ
て個々の異性体に分離することができる。 ノアステレオマ−異性体の混合物は、例えば分別蒸留、
吸着クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー又
は薄層クロマトグラフィー）、又は他の適当な分離法に
よジ分離することができる。 得られたラセミ体の光学対掌体への分割は種々の方法に
より行うことができる。 これらの方法の１つはラセミ体を光学活性補助剤と反応
せしめ、生成した２種のノアステレオマ−化合物の混合
物を適当な物理学的方法により分離し、そして次にイ１
ｊ々のノアステレオマ−化合物を光学活性化合物に開裂
せしめる。 対掌体に分離するのに特に適当なラセミ体は酸性基を含
有するもの、例えばＲ３がカルボキシである式（１）の
化合物のラセミ体である。これらの酸性ラセミ体を光学
活性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、又ハ（
→−グルシン、（ト）−キニジン、←）−キニジン、（
ト）−シンコニン、←）−ｆヒトｏアビエチルアミン、
（ト）−及び←）−エフェドリン、（ト）−及び（−）
−１−フェニルエチルアミン、又はこれらのＮ−モノ−
もしくはＮ、Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応せしめる
ことにより２種のジアステレオマー塩から成る混合物を
生成せしめるこ七ができる。 力ｋ　）ｄ−”　キシ基全含有するラセミ体においテ、
コのカルボキシ基は、光学的活性アルコール、例えば←
）−メントール、（ト）−ボルネオール、（ト）−又ハ
←）−２−オクタツールによりすでにエステル化されて
いてもよく、あるいはエステル化してもよい。 その後所望のノアステレオマ−の分離を行い、カルボキ
ンル基金遊離せしめる。 ラセミ体の分離のために、ヒドロキシ基を光学活性酸又
はその反応性官能誘導体によりエステル化し、ノアステ
レオマ−エステルを形成することもできる。このような
酸は、例えば←）−アビエチン酸、Ｄ（ト）−及びＬ←
）−リンゴ酸、Ｎ−アシル化光学活性アミノ酸、（ト）
−及び（→−カンファン酸、（ト）−及び←）−ケトピ
ン酸、Ｌ（ト）−アスコルビン酸、（ト）−ｉ＊ｍ、（
ト）−カンファー−１０−スルホン酸（ロ）、（ト）−
又ハ←）−α−グロモカンファ一一π−スルホンｉｌ、
Ｄ（−）−キニン酸、Ｄ（−）−イソアスコルビンｉ？
２、Ｄ（→−及びＬ田）−マンデル酸、（ト）−１−メ
ントキシ酢酸、Ｄ（へ）−及びＩＪ−）−酒石酸並びに
これらのノーＯ−ベンゾイル誘導体及びノー０−ｐ−）
ルイル誘導体である。 光学活性インソアナート、例えば（ト）−文は←）−１
−フェニルエチルイソシアナートとの反応により、Ｒ３
が保暎されたカルブキシでありそしてＲ２がヒドロキシ
である式（１）の化合物をノアステレオマ−ウレタンの
混合物に転換することができる。 塩基性ラセミ体、ｖ１］えばＲ４がアミノにより置換さ
れている式（１）の化合物は、すでに記載した光学活性
酸とノアステレオマ−塩を形成することができる。 分離されたノアステレオマ−の式（１）の光学活性化合
物へのＩに」裂も又、常用の方法に従って行う。 例えば、酸又は塩基を、最初に使用したものより強い酸
又は塩基で処理することによシ、塩から遊離せしめる。 所望の光学活性化合物は、例えばアルカリ加水分解の後
又は水素化錯体、例えばリチウムアルミニウムヒドリド
で還元した後、エステル又はウレタンから得られる。 ラセミ体を分離するための前記以外の方法は、光学活性
吸着Ｊ響例えば蔗糖上でのクロマトグラフィーを含む。 ｉ３の方法によれば、ラセミ体を光学活性岱剤に溶解し
、そしてよジ溶解性の少ない光学活性化合物を結晶化１
−ることかできる。 第４の方法は、生物学的イオ料、例えば微生物又は分離
された酵素に関する光学対掌体の反応性の相異を利用す
る。 第５の方法によれば、ラセミ体を溶解し、そして上記の
いずれかの方法によって得られた光学活性生成物の少Ｍ
ｋ加えることにより光学対掌体の一方を結晶化する。 ノアステレオマ−の個々のラセミ体への分離及びそのラ
セミ体の光学対掌体への分離はこの発明の方法の任意の
段階において行うことができる。 すなわち、式（ｎ）〜（財）の出発物質の段階で行うこ
ともでき、又は式（ｎ）〜（ロ）の出発物質の後記の製
造方法の任意の段階において行うこともできる。 式（１）の得られた化合物のその後のすべての転換にお
いて、それらの反応は中性、塩基性又は弱酸性条件下で
行うのが好ましい。 この方法はさらに、中間体として生成した化合物を出発
物質として使用して残りの工程を行い、又は工程を任意
の段階で中止する態様をも含む。 さらに、出発を歯質を誘導体の形で使用することができ
、又は場合によっては反応条件下でその場で生成せしめ
ることもできる。例えば、２が酸素である式（Ｉｌ）の
出発物質は麦記のごとく、ｚが場合によっては置換され
ているメチリデン基である弐ω）の化合物から、後記の
方法（段階３．３）と同様に、オゾン化及び生成したオ
シニドのその次の段階での還元によりその場で製造し、
その後で、この反応溶液中で式（１）の化合物の環化を
行うことができる。 式（■）、（２）及び（Ｖ）の出発物質、並びにその前
駆体は反応方式（１）（ｎ）及び（曲に示すようにして
製造することができる。 匡　　　　　　　　　　　　　　　　開式σ’）、（Ｖ
［）、（卿及び（■つの化合物において、２′は酸素、
硫黄、又は場合によっては１個又は２個の置換基Ｙによ
り置換されており、そして酸化によりオキソ基２に転換
することができるメチリアニア基である。このメチリデ
ン基の置換基Ｙは、有機基、例えば場合によっては置換
されている低級アルキル基、例えばメチルもしくはエチ
ル、シクロアルキル、例えばシクロペンチルもしくはシ
クロヘキシル、フェニルもしくはフェニル−低級アルキ
ル、例えばベンジル、又は特にエステル化カルボキシ基
、例えば光学活性アルコール、例えば１−′メントール
によりエステル化されたカルブキシ基、例えば場合によ
っては置換されている低級アルコキシカルボニルもしく
はＲ３に関して記載したアリールメトキシカルブニル基
、又は１−メンチルオキシカルボニルである。メチリデ
ン基２′は好ましくは上記の置換基の１つを担持する。 荷に、メトキシカルボニルメチリデン、エトキシカルボ
ニルメチリデン及び１−メンチルオキシカルボニルメチ
リデン基２′を挙げることができる。後者は、式σつ、
（νの、（至）、及びωつの光学活性化合物の製造に使
用することができる〇式αつ、（ＶＩＤ、　（４）及び
ωつの化合物において、Ｒ５は基Ｒ４又は反応性エステ
ル化ヒドロキシ基Ｑである。 式αつ〜（ＩＸ）及びＱつの化合物において、基Ｒ２は
、好ましくは上記のように保護されたヒドロキシ基の１
つ、例えば場合によっては置換されている１−フェニル
−低級アルコキシ、場合によっては置換されているフェ
ニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、又はトリ置換
されたシリルオキシ基である。 段階１．１ 式（Ｖつのチオアゼチジノンは、Ｗが離核性（ｎｕｃｌ
ｅｏｆｕｇａｌ　）脱離基である式（至）の４−Ｗ−ア
ゼチジノンを次の式、 Ｒ５−（ＣＨ２）ｒｒ、−Ｃ（＝Ｚ’）−８Ｈで表わさ
れるメルカプト化合物又はその塩、例えばアルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩もしぐはカリウム塩で処理し、
そして所望によりＦｔ２がヒドロキシである式σつの得
られた化合物中のヒドロキシを保護されたヒドロキシに
転換することにより得られる。 式（至）の出発物質中の雛核性脱離基Ｗは、求核性基 Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ’）−８−によす置換さ
れ得る基である。このような基Ｗは、例えばアシロキシ
基、Ｒｏが有機基であるスルホニル基Ｒｏ−８Ｏ２−、
アジド、又はハロダンである。アシロキシ基Ｗにおいて
アシルは、例えば、有機カルボン酸、例えば光学活性カ
ルボン酸の基であり、そして例えば低級アルカノイル、
例えばアセチルもしくはプロピオニル、場合によっては
置換されているベンゾイル、例えばベンゾイルもしくは
２゜４−ノニトロペンゾイル、フェニル低級アルカノイ
ル、例えばフェニルアセチル、又は前記の光学活性酸の
いずれかのアシル基である。スルホニル基Ｒ６−８Ｏ２
−中のＲ８は、例えば、場合によってはヒドロキシによ
り置換されている低板アルキル、例えばメチル、エチル
もしくは２−ヒドロキシエチル、そしてさらに対応して
置換された光学活性低級アルキル、例えば（２旦）−も
しくは（２旦）−１−ヒドロキシプロゾー２−イル、光
学活性基例えばカンフォリルにより置換されたメチル、
又はペンノル、場合によってｌ”ｊ：置換されているフ
ェニル、ｆＬｔハフェニル、４−ブロモフェニルもＬ＜
は４−メチルフェニルである。ハロゲン基Ｗ（４、例え
ば臭素、ヨウ素、又は特に塩素である。ｗＩ′ｉ好まし
くはメチル−もしくは２−ヒドロキシエチル−スルホニ
ル、アセトキシ、又は塩素である◇求核性置換は、中性
又は弱塩基性条件下で、水、及び場合によっては水混和
性有機浴剤の存在下で行うことができる。塩基性条件は
、例えば、無機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばナ
トリウム、カリウム又はカルシウムの水酸化物、炭酸塩
又は炭酸水素塩の添加により得られる。有機溶剤として
例えば、水混和性アルコール、例えば低級アルカノール
、例えばメタノール又はエタノール、ケトン、例えば低
級アルカノン、例えばア七トン、アミド、例えば低級ア
ルカンカルボン酸アミド、例えばツメチルホルムアミド
、アセトニトリル、及びこれらに・頌するものを使用す
ることができる。反、応は通常室温において行うが、そ
れより商呂又は低温において行うこともできる。ヨウ化
水素酸又はチオシアン酸の塩、例えばアルカリ金属塩、
９りえばナトリウム塩の添加により反応を促進すること
ができる。 反応に訃いては、式（ロ）の光学的に不活性な乙ごもし
くはトランス−化合物及びその混合物、又は対応する光
学活性化合物を使用することができる。 導入ぎれる基Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ’）−８−
は、Ｗが基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＨ−に対してｙ、＜−位に
あるかトランス−泣にあるかにかかわらず、基（Ｒ１，
Ｒ２）ＣＨ−により選択的にトランス−位に向けられる
。トランス−異性体が支配的に生成するが、場合によっ
てはヱ五−異性体も分離される。ｙｘ−及びトランス−
異性体の分１イ１は、常法に従って、特にクロマトグラ
フィー及び／又は結晶化により、前記のようにして行う
。 これに続くメチリデン基２′のオゾン化は後記のように
して行うことができる。得られた式αつのラセミ体は光
学活性化合物に分離することができる。Ｒ２及びＷがそ
れぞれアセトキシであり、そしてＲ１が水素である式（
ロ）のアゼチジノンは独国出願公開第２９’　５０８９
８号に記載されている。 弐Ｍのそのほかのアゼチジノンはそれ自体公知の方法に
より、例えば式（ＦＬｌ、　Ｒ２）ＣＨ−ＣＨ＝ＣＩ（
−Ｗのビニルエステルヲクロロスルホニルインシアネー
トと反応せしめ、そして生成したシクロアダクトを還元
剤、例えば亜硫酸す）　ＩＪウムと反応せしめることに
よシ製造することができる。この合成において、通常ｙ
ｘ−及びトランス−異性体の混合物が得られ、これを、
例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化又は蒸留に
より純粋なｙｘ−又はトランス−異性体に分離すること
ができる。 例えば、式（ロ）の化合物のアシロキシ基Ｗ中のアシル
が光学活性酸に由来する場合、純粋なｙｘ−及Ｃトラン
スー異性体はラセミ体の形で存在し、そしてこれを光学
対掌体に分離することができる。 式ωの化合物、特にその光学活性形は、後記の反応方式
（［）、Ｕび側によっても製造することができる。 段階１．２ 式■のα−ヒドロキシカルボン酸化合物は式αつの化合
物を、弐〇ＨＣ−Ｒ３’のグリオキシル酸化合物、又は
その適当な誘導体、例えば水和物、半水和物又はセミア
セタール、例えば低級アルカノール例エバメタノールも
しくはエタノールとのセミアセタールと反応せしめ、そ
してＦ９′ｒ望にょムＦｔ２がヒドロギ／である弐（ロ
）の得られた化合物中のヒドロキシを保シされたヒドロ
キシに転換することにより得られる。 通常、式（４）の化合物は、２種の異性体（基）ＣＨ−
ｖ−ＯＨＫ　１ｍして）の混合物の形で得られる。 しかしながら、その純粋な異性体に分離することもでき
る。 ラクタム環の窒素原子へのグリオキル酸エステルの付ｊ
Ｊｌ′Ｉは、室温において、又は必要であれば例えば約
１００℃以下に加熱しながら、そして真の縮合剤の不存
在下でそして／又／′ｉ塩の形成を伴ゎないで行われる
。グリオキシル酸化合物の水和物を使用する場合には水
が生成し、この水は、必要があれば蒸留、例えば共沸蒸
留により、又は適当な脱水剤、例えば分子篩により除去
する。この操作は、適当な溶剤、例えばジオキサン、ト
ルエンもしくはツメチルホルムアミド、又は溶剤混合物
の存在下で、所望によυ又は必要的に、不活性気体、例
えば窒素雰囲気中で行うのが好ましい。 反応において、式へつの光学的に活性なニーもしくはト
ランス−化合物及びその混合物、又は対応する光学活性
化合物を使用することができる。 得られた弐〇１１１のラセミ体は、光学活性化合物に分
離することができる。 以下余白 段階１，３ Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ基、特にへロダン又
は有機スルホニルオキシである式（■）の化合物は、式
（ＶＩＡ）の化合物中の第二ヒドロキシ基を反応性エス
テル化ヒドロキシ基、特にハロダン、例えば塩素もしく
は臭素、又は有機スルホニルオキシ基、例えば駄級アル
カンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ
、又はアレンスルホニルオキシ、例えばベンゼン−モジ
くハ４−メチルベンゼン−スルホニルオキシに転換スる
ことによりｉ造される。 式（■）の出先化合物において、Ｒ２は保護されたヒド
ロキシ基であることが好ましい。 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、異性体（基）ＣＨ−Ｘｏに
関して）の混合物の形で、又は純粋な異性体の形で得ら
れる。 上記の反応は、適当なエステル化剤、例えばチオニルノ
・ライド、例えばクロライド、オキシノＡロダン化燐、
特にオキシ塩化燐、ノ・ロホスホニウムハライド、例え
はトリフェニルホスホノージプロミドもしくは−ジイオ
ジド、又は適当な有機スルホン酸ハライド、例えばクロ
ライドで処理することによシ、好ましくは塩基性剤、特
に有機塩基性剤、例えば脂肪族第三アミン、例えばトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは「
ポリスチレンヒューニッヒ（Ｉ（θｕｎ１ｇ）塩基」、
又はピリジンタイプの複素環塩基、例えばピリジンもし
くはコリジンの存在下で行う。操作は、過当な溶剤、例
えはジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、又は溶剤
混合物の存在下で、必戟があれば冷却しながら、そして
／又は不＠性気体、例えば菫素界囲気中で行うのが好ま
しい。 このようにして得られる式（匍の化合物におい又、反応
性エステル化ヒドロキシ基Ｘ０はそれ自体公知の方法に
よシ他の反応性エステル化ヒドロキシ基に転換すること
ができる。すなわち例えは、好ましくは過当な溶剤、例
えばエーテルの存在下で、対応する塩素化合物を適当な
臭素塩又はヨウ素塩、例えは臭化リチウム又はヨウ化リ
チウムで処理することによ）、塩素原子を臭累原子又は
ヨウ素原子で置換することができる。 反応においては、式（■）の純粋な光学不活性ｌ４−も
しくはトランス−化合物及びその混合物、又は対応する
光学活性化合物を使用することができる。得られる式（
■）のラセミ体は光学活性化合物に分離することができ
る。 且僧ユ１ 式（■′）の出発化合物は、Ｘｏが反応性エステル化ヒ
ドロキシ基である式（■）の化合物を、適当なホスフィ
ン化合物、例えばトリー鯰扱アルキルホスフィン、例え
ばトリーｎ−ブチルホスフィン、又は′トリアリールホ
スフィン、例えばトリフェニルホスフィンによシ、ある
いは適当なホスフィツト化合物、例えばトリー低級アル
キルホスフィツト、例えばトリエチルホスフィツト、又
はアルカリ金属ジー低級アルキルホスフィツト、例えば
ソエチルホスフィットによシ処理することによって得ら
れ、この場合、選択する試薬に応じて式（ＩＤ〔又は（
「）〕又は（Ｉ［ａ）の化合物を得ることができる。 上記の反応は、適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンモ
ジくハキシレン、又ハニーチル、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフランもしくはジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、又は溶剤混合物の存在下で行うのが好まし
い。反応性に応じて操作を冷却しながら又は高温におい
て、約−１０℃〜＋１００℃において、好ましくは２０
℃〜８０℃において、そして／又は不活性気体、例えば
窒素雰囲気中で行う。酸化過程が生ずるのを防止するた
め、触媒量の酸化防止剤、例えばヒドロキノンを添加す
ることができる。 ホスフィツト化合物を使用する場合、操作は一般に塩基
性剤、例えば有機塩基、例えばアミン、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソゾロビルエチルアミン又は「ポリエチ
レンヒューニッヒ塩基」の＼、 存在下で行われ、そして対応するホスホニウム塩から生
成される式（■）〔又は（ｎ’）　）のイリド出発物質
が直接得られる。 反応において、式（至）の純粋な光学不活性ｙｘ−もし
くはトランス−化合物及びその混合物、又は対応する光
学活性化合物を使用することができる。得られた式（■
′）のラセミ体は光学活性化合物に分離することができ
る。 段階１．４ａ ２′がオキソである式（■りの出発物質はさらに、Ｍが
金属陽イオンである式（ＩＸ）のメルカプチドを、基Ｒ
５−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ｉ導入するアシル化剤
で処理することによ）得られる。 式（ＩＸ）の出発物質において、金属陽イオンＭは、例
えば式虻又はＭ２７２　の陽イオンであシ、虻は特に銀
陽イオンであシ、そしてＭ２＋は、例えば適当な遷移金
属の二価陽イオン、例えは銅、鉛又は水銀である。 基Ｒ５−（ＣＩ（２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ｉ導入するアシ
ル化剤は例えば、酸Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ又は
その反応性官能誘導体、例えば酸／・ロダン化物、例え
ば塩化物もしくは臭化物、又は前記の酸のアシドもしく
は無水物である。 アシル化は、基Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨの遊離酸
を用いる場合には、例えばＪ尚な水除去剤、例えばカル
ボジイミド、例えはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下で行い、あるいは、酸の誘導体を用い
る場合には、適当な酸結合剤、例えは第三脂肪族又は芳
香族１基、例えばトリメチルアミン、ピリジン又はキノ
リンの存在下で、不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、
例えば塩化メチレン、又はエーテ、ル、例えばジエチル
エーテルもしくはジオキサン中で、室温において、又は
加熱もしくは冷却を行いながら、例えば約−５０℃〜約
＋６０℃、特に約−３０℃〜約＋２０’Ｃの温度におい
て行う。 式（ＩＸ）の出発物質は、例えば、次の式（Ｖｌ）、υ
・ で表わされるアゼチジノンを、チオー低級アルカンカル
ボン酸、例えばチオ酢酸の、又はトリフェニルメチルメ
ルカプタンのアルカリ金属塩、例えはナトリウム塩と反
応せしめることにょシ、次の式（ＶＩ’）、 υ− （式中、Ｗ’＆、ｔ）リフェニルメチルチオ又は低級ア
ルカノイルチオ、例えはアセチルチオであ本〕で表わさ
れる化合物に転換し、これｔ１反応段階１．２．１．３
及び１．４に記載した方法と同様にして、次の式（■′
）、 　ｓｒ で辰わされる化合物に転快し、そしてこれを、塩基、例
えばピリノン又はトリーｎ−ブチルアミンの存在下、心
当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール中で
、式（凧）（式中、Ｍは前記の意味を有するが特に銀陽
イオンであ）、そしてＡは選択された溶剤中での塩風の
溶解に好都合な通常の隘イオン、例えば硝酸イオン、酢
酸イオン又は弗累イオンである）の塩と反応せしめる。 Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシ基である式（■′）
の化合物は、アゾへテａシクリルＭＲ４’ｘ導入する試
薬と反応せしめることによシＲ５が基Ｒ４である式（■
りの化合物に転換することができ、この場合、例え（ば
方法（ｃ）において記載した反応条件を使用する。 ２′が酸素又は硫黄である式（Ｉｆ’）のイリドは、式
（Ｉ）の最終生成物を製造するだめの環化反応において
直接使用することができる。しかしながら、Ｒ２が保護
されているヒドロキシ基、例えば、加水分解によシ容易
に開裂し得る保護されたヒドロキシ基、例えばトリ置換
されたシリルオキシである式（■′）の化合物において
、まずヒドロキシ保雁基を除去し、そして次ＫＲ２がヒ
ドロキシである式（Ｈつの得られた化合物を環化反応に
おいて使用することができる。 式（Ｈつ、（ｖ）、（■）及び（■〕の化合物において
、場合によっては置換されているメチリデン基２′は、
段＋’４３−３において後記する方法に従って、オゾン
化しそして次に、生成したオシニドを還元することによ
りオキソ基ＺＫ転換することができる。 段階１．５ 式（■）の出発物Ｘは′、２′が酸素又は硫黄であシ、
そしてＲ５が反応性エステル化ヒドロキシ基。である式
（■′）のイリドを環化することにょシ得られる。環化
け、例えば式（ＩＯのイリドがらの式（１）の化合物の
製造（方法ａ）について記載したのと同様の方′法によ
り行うことができる。 Ｗがスルホニル基１（０−Ａ−８ｏ２〜である式（■）
の出発物質は又、次の反応方式（旬によっても製造する
ことができる。 以下余白 反応方式■ Ｈ ＲａＲ。 （Ｘａ） （Ｍａ） Ｒａ　　　”ｂ （Ｘｂ） （Ｘｃ） 式（Ｘａ）−（Ｘｃ）及び（Ｍａ）の化合物において、
Ａは２個の異原子間に２又は３個の炭素原子を有する低
級アルキレン基でめシ、そして特にエチレン又は１，２
−ゾロピレンでおるが、さらに１．３−ゾロピレン、１
，２−１２．３−文は１，３−ブチレンであってもよい
。 式（Ｘａ　）〜（Ｘｃ）の化合物において、基Ｒ及び九
のそれぞれは水累又は炙累原子を介して環炭素原子に結
合している有機基であシ、２つの基Ｒ及びＲ１が相互に
連結でれていてもよく、そして特に、水垢、低級アルキ
ル、例えばメチル、エチル、ｔ−ゾロビルもしくはイソ
ゾロビル、置換でれている場合があるフェニル、又はフ
ェニル−低級アルキル、例えばベンジルであ）、あるい
は−緒になっている場合には好１し、くは４〜６個の炭
素原子を有する低級アルキレン、例えば１，４−ブチレ
ン又は１，５−ペンチレンでアル。 式（Ｘｂ　）、（Ｘｃ　）及び（Ｍａ）の化合物にオイ
テ、基Ｒ２はヒドロキシ基、又はすでに記載した保獲さ
れたヒドロキシ基ｖ１つ、例えば置換されている場合が
ある１−フェニル−１氏級アルコキシ、置換されている
場合かめるフェニル−賎級アルコキシカルボニルオキシ
、又はＺ−Ｗ換シリルオキシである。 段ｌ４ｉ２．１ 式（Ｘｂ　）の化合物は、式（Ｘａ　）の二速化合物を
金属化剤、及び基（Ｒ１，Ｒ２）　ＣＨを導入する求電
子的試薬と反応せしめ、次にこうして得た生成物を陽子
源と反応せしめることによシ得られる。 急当な金属化剤は、例えば、置換されたもしくは置換さ
れていないアルカリ金属アミド、アルカリ金属ヒドリド
９又はアルカリ金属−低級アルキル化合′＋′／Ｊ（こ
こでアルカリ金属は、例えばナトリウム、又は特にリチ
ウムである）であシ、例えばナトリウムアミドもしくは
リチウムアミド、リチウムビス−トリメチルシリルアミ
ド、ナトリウムヒドリド、リチウムヒドリド、及び好ま
しくはりチウムノイソプロビルアミド及びジチルリチウ
ムである。 基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＨ−を導入する求電子的試薬は、例
えば、弐Ｒ−ＣＩ（＝Ｏで示される化合物、又は式１ （Ｒ１，Ｒ２）Ｃｆ（−Ｘ　　で示される前記化合物の
官能誘導体であり、ここでＸは離核性説喘基、特にハロ
ダン、例えは塩素、臭累もしくはヨウ素、又はスルホニ
ルオキシ、例えばメタンスルポニルオキシモＬ、　＜　
６−、Ｊ：４−トルエンスルホニルオキシである。 基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＨ−を−人する好筐しい求電子的試
薬はホルムアルデヒド、並びに置換されている場合があ
るベンジルオキシメチルクロリド及びアセトアルデヒド
である。 金属化反応に適する溶剤は活性水素を含有すべきでなく
、そして例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘンゼン、
トルエンもＬ　＜　Ｉｄキシレン、エーテル、例えばソ
エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、又は酸アミド、例えばヘキサメチル膿酸トリアミド
である。 金属化中間体は分離する盛装がなく、金属化反応に続い
て、基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−を導入する求電子的試薬と
反応せしめることができる。金属化反応は、約−１００
℃〜およそ室温の範囲、好ましくは一３０℃よシ低い温
度において、そして好ましくは不活性気体メ囲気下、例
えば窒素昇囲気下で行う。その先の反応を同一条件下で
行うことができる。ホルムアルデヒドを、好ましくは気
体状の単量体の形で反応混合物に導入する。単量体ホル
ムアルデヒドは、例えば、パラホルムアルデヒドの熱分
解によシ、又はホルムアルデヒドシクロへキシルへミア
セタールの熱分解によシ得ることができる。 金属化反応のために、式（Ｘａ）の化合物の個々の対掌
体、及びそのラセミ混合物又はノアステレオマ−混合物
を使用することができる。 基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＨ−を導入する求電子的試薬の基質
に対する作用は一般に立体特異的に生ずる。出発物質と
してアゼチジノン環の炭素原子４において昼−位置を有
する式（Ｘａ）アゼチジノンを用いる場合、アゼチジノ
ン環の炭素原子４において訪−配置を有しそして炭素原
子３において旦−配置を有する式（Ｘｂ）の化合物が支
配的に生成する。すなわち、求電子的試薬の作用はトラ
ンス−位において支配的に生ずる。 反応の後、反応生成物を陽子源、例えば水、アルコール
、例えばメタノールもしくはエタノール、有機酸もしく
は無機酸、例えば酢酸、塩酸、硫酸、又は陽子を供する
同様の化合物で処理する。この場合も低温において行う
のが好ましい。 Ｒ２が水素である式（Ｘｂ）の得られた化合物において
、ヒドロキシ基は、それ自体公知の１法で、例えばエー
テル化又はエステル化によシ、特に前記のように′して
保護することができる。 式（Ｘａ　）の光学的に活性な、又は光学的に不活性な
出発Ｖ／Ｊ質は、例えばヨーロッパ特許出願第２３８８
７号に記載されている。 段階２，２ 式（Ｘｃ）のスルホンは、式（Ｘｂ）のチオ化合物を酸
化剤で処理し、そして所望によ’）、Ｒ２がヒドロキシ
であ・るこうして得られた式（Ｘａ　）の化合物ｋＲ２
が保簡さノまたヒドロキシ基である式（Ｘａ　）の化合
物に転換することによ如製造することができる。 適当な酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、
特に月Ｗ肪族もしくは芳香族過カルゲン酸、例えば過酢
酸、過安息香酸、過クロロ安息香酸、例えば過３−クロ
ロ安息香酸、又はモノパーフタル酸、酸化性無機酸及び
その塩、例えば硝酸、クロム酸、過マンガン酸カリウム
、又はアルカリ金属の次組塩素酸塩、例えば次亜塩累酸
ナトリウムである。しかしながら、転換は陽極酸化によ
っても行うことができる。 酸化は、適当な不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくけ四塩化炭
素、アルコール、例えはメタノールもしくはエタノール
、ケトン、例えばアセトン、エーテル、例えばソエチル
エーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド、スルホン、例えば
ジメチルスルホン、液体有機カルぎン酸、例えば酢酸、
又は水、あるいはこれらの溶剤の混合物、特に含水混合
物、例えば酢酸水溶液中で、室温に訃いて、又は冷却し
Ｃもしくは巨利に加熱して、すなわち（ 約−２０℃〜約＋９０℃において、好ましくはおよそ室
温において、行うのが好ましい。酸化は又、ｌず低温に
おいて、すなわち約−２０℃〜約０℃においてスルホキ
シドに酸化し、場合によってはこれを分離し、ぞして次
にこれより高い温度において、例えば室温においてスル
ホキシドを酸化し式（Ｘｃ　）のスルホンを生成せしめ
ることによ多段階的に行うこともでき兎。 先に進めるために、まだ残留しているかもしれない過剰
の酸化剤を、還元により、特に還元剤、例えばチオ硫酸
塩、例えばチオ硫酸ナトリウムで処理することにより分
解することができる。 反応においては、式（Ｘｂ）の光学的に不活性な化合物
、及び対応する光学活性化合物、特にアゼチジノン環に
（３旦、４旦）−配置を肩する化合物を使用することが
できる。 嵯故込Ｊ 式（Ｖｌａ）の化合物は、式（Ｘｃ）の二環アミドを適
当な加溶媒分解剤により加溶媒分解し、所望によシ、こ
れにより得られる式（霜）の化合物中の遊離ヒドロキシ
基Ｒ２を保護されたヒドロキシル恭Ｒ２に転換すること
により製造することができる。 適当な加溶媒分解剤は、例えば、有機酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸、例えば蟻酸もしくは酢酸、又ハスル
ホン９４、例工Ｉｒ’ｆＡ　−）ルエンスルホン酸モジ
くはメタンスルホン酸、鉱酸、例えば硫酸もしくは塩酸
、及びさらに低級アルカノール、例えばメタノールもし
くはエタノール、又は低級アルカンソオール、例えはエ
チレングリコールである。 上記の加溶媒分解剤は、水で稀釈することなく、又は水
で稀釈して加える。加溶媒分解は又、純粋々水によシ行
うこともできる。酸性剤を用いる加溶媒分解は、その水
溶液中で、そして約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは
室温〜１１０℃の製置において行うのが好・ましい。 反応においては、式（Ｘｃ　）の光学的に不活性な化合
物、例えばラセミ混合物又はシアステレオマ−混合物、
及び対応する光学活性化合物の両者、特に、アゼチジノ
ン環に（３≦、４旦）−配置を有する化合物を使用する
ことができる。 式αｂ）、（Ｘｃ）及び（■ａ）の化合物の得られた異
性体混合物、例えばラセミ体混合物又はノアステレオマ
−混合物は、それ巨体公知の方法によ）、例えば前記の
ようにして個々の異性体、例えば対掌体に分離すること
ができる。 この発明に従って使用することができる式（Ｖｌ）の光
学宿性トランスー化合物は、次の反応方式価に従っても
製造することができる。 以下余白 匡　　工 式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）及ヒ（Ｖｌｂ）　（７）化合物
ニオイテ、Ｒ２はヒドロキン、又は特に保護されたヒド
ロキシ基を表わす。 遣１ｊ↓ 式（４）の化合物は公知であシ、又はそれ自体公知の方
法によシ製造することができる。これらはさらに、新規
な方法に従って、式ＣＭ＞の化合物をエピマー化し、そ
して所望によフ、この方法によりｗられる式（Ｘ［Ｄの
化合物中の保護されたヒドロキシ基Ｒ２を異なる保護さ
れたヒドロキシ基Ｒ２に転換することによっても製造す
ることができる。 エピマー化は、例えば、塩基性試薬、例えばアミン、例
えばトリー低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ンもしくはエチルソイソゾロビルアミン、第三アミン、
例えばＮ、Ｎ−ツメチルアニリン、芳香族アミン、例え
ばピリジノ、又は二環式アミン、例えば１，５−ジアゾ
ビシクロ〔５，４，Ｏ）ウンデカ−５−二ンもしくは１
，５−ジアザシクロＣ４，３，０］］ノナー５−エン又
はアルカリ金属低級アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔａ
ｒｔ−ブトキシドの存在下、不活性溶剤、例えばエーテ
ル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフランもしくはジオキサン、アセトニトリル又
はジメチルホルムアミド中で、場合によってはわずかに
上昇した又は低下した温度、例えび０℃〜５０℃、好ま
しくは室温において行う。 この方法によって得られる式（Ｘ［［）の化合物におい
て、保護されたヒドロをシ基Ｒ２は異なる保ｉされた保
禮基Ｒ２によ多置き供えることができ、例えば水系化に
よフ開裂され得る保護されたヒドロキシ基は力■溶媒分
所によシ開裂され得る保護されたヒドロキシ基により！
き換えることができる。 ヒドロキシ保護基は特に、水素化によって除去すること
ができる前記の保該基、例えば前記のように置換されて
いるｌ−フェニル−低級アルキルもＬ　＜　Ｐｉフェニ
ル−低級アルコキシカルボニル、又は加溶媒分解によシ
除去することができる保訛基、例えば前記のようにトリ
ー置換されたシリルである。 反応は、まず水素化分解によシ除去し得るヒドロキシ保
護基を除去し、そして次にＲ２がヒドロキシである式α
わの得られた化合物に加溶媒分解によシ除去し得るヒド
ロキシ保護基を導入することによシ行うことができる。 水素化分解によシ除去し得る保護基の除去は、例えば、
水素又は水素供与体、例えばシクロヘキセン又はシクロ
ヘキサジエンによシ、水素化）ＵＩＸ、例えば／Ｊ？ラ
ジウム触媒、例えば炭素上パラジウムの存在下で、不活
性溶媒、例えばハロダン化炭化水素、例えばメチレンク
ロリド、低級アルカノール、例えばメタノールもしくは
エタノール、エーテル、例えばジオキサンもしくはテト
ラヒドロフラン、又はこれらに代えて水、ちるいはこれ
らの混合物中、約り℃〜約８０℃、好ましくは室温にお
いて行う。この除去は又、還元性金属、例えば亜鉛、又
は還元性合金、例えば銅／亜鉛合金により、１ｄ子を供
する試薬、例えば有機酸、例えば酢ｒ夜、又はこれに代
えて低級アルカノール、例えばエタノールの存在下に２
いて行うこともできる。 加溶媒分解によジ除去し得るヒドロキシ保護基の導入は
、例えば、式Ｒ２′−Ｘ３（式中Ｒ２′はヒドロキシ保
護基で６Ｄ、そしてＸ、は例えば反応性エステル化ヒド
ロキシ基、例えばへロダン、例えば塩素、臭素もしくは
ヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えハメタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシもＬ＜は４−）ル
エンスルホニルオキシである、）を用いて行う。 反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、炭
化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、−・ロダン
化炭化水素、例えば塩化メチレン、ジメチルスルホキン
ド又はアセトニトリル中で、塩基性縮合剤、例えばアル
カリ金属の水酸化物もしくは炭酸塩、例えばナトリウム
もしくはカリウムの水酸化物もしくは炭酸塩、アルカリ
金属アミドもしくはアルカリ金属ヒドリド、例えばナト
リウムアミドもしくはナトリウムヒドリド、アルカリ金
属低級アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもし
くはナトリウムエトキシド、もしくはカリウムｔｅ　ｒ
ｔ−ブトキシド、又はアミン、例えばトリエチルアミン
、ピリジンもしくはイミダゾールの存在下で、室温にお
いて、又はそ、れよシ高いもしくは低い温度において、
例えば約−２０℃〜約８０℃、好ましくは室温において
行う。 式（ＸＩ）の出発物質は、例えば独国出願公開第３．０
３９，５０４号及び英国特許出願第２０６１９３０号か
ら知ることができる。 段階３．２ 式（ＸＩＩ［）　　の化合物は、式（Ｘ［ｌ）のペナム
化合物を塩基性剤、及び基Ｒ８を導入するエステル化剤
と反応せしめることにより製造することができる。 適当な塩基性剤は、例えは、段階３．１において記載し
た塩基性剤の１つ、特に二環アミンの１つ、及びさらに
アルカリ金属アミド又はヒドロキシド、例えばナトリウ
ムアミド又は水酸化ナトリウムである。 基Ｒ８は、例えば、段＋＠ｉ、　１において記載した有
機基の１つ、特に場合によっては置換されている低級ア
ルキル、例えはメチル、エチルもしくは２−ヒドロキシ
エチル、又はベンジルである。 基Ｒ８を導入するエステル化剤は、例えば、Ｘ４が活性
エステル化ヒドロキシ、例、ｔはノ・ロダン、例えば塩
素、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ、例、
ｔばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シもＬ＜ハ４−　）ルエンスルホニルオキシである基Ｒ
０−Ｘ４の化合物である。２−ヒドロキシエチル基の導
入のために、エチレンオキシドも適当である。 反応は、好ましくは２段階によって行う。すなわち、第
１段階において式（Ｘ［ｌ）のペナム化合物を少なくと
も等モル量の塩基性剤で処理し、そして生成した次の式
（Ｘ［［ａ　）、 （式中、Ｂｅは陽子化形（陽イオン）の塩基性剤である
） で表わされる中間体を、好ましくは反応混合物から分離
することなくエステル化剤と反応せしめる。 反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばソエチル
エーテル、ジメトキシエタン、テトロヒドロフラン又は
ジオキサン中、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド
又はへキサメチル燐酸トリアミド中で、場合によっては
わずかに上昇せしめた、もしくは低下せしめた温度、例
えば約０℃〜５０℃において、しかし好ましくは室温に
おいて行う。 この方法の好ましい態様においては、式（Ｘｎ）の啄ナ
ムイ１合物は、段階３．１に記載したようＶこ、まず式
（ＸＩ）の化合物を触媒量の塩基性剤、例えば１，５−
ジアゾビシクロ（５，４，０〕−〕ウンデカー５−エと
反応せしめ、そして次にこの生成物を少なくとも等モル
量の同じ塩基性剤及びエステル化剤１１と反応せしめて
式（Ｘｌｌｌ）の化合物を生成せしめることによシその
場で製造する。 鼠薩ｌ菱 式（ＸＩＶ）のオキサリルアゼチジノンは、式（Ｘｌｌ
ｌ）の化合物をオゾン化し、そして生成したオシニドを
還元によって開裂してオキソ化合物を生成せしめること
によって製造することができる。 オゾン化は、一般にオゾンと酸素の混合物を用いて、不
活性溶剤中、例えば低級アルカノール、例えばメタノー
ルもしくはエタノール、低級アルカノン、例えばアセト
ン、場合によってはノ・ログン化されている炭化水素、
例えばノ・ロー低級アルカン、例えば塩化メチレンもし
くは四塩化炭素中で、又は溶剤混合物、例えば水性混合
物中で、好ましくは冷却して、例えば約−８０℃〜約Ｏ
℃の温度において行う。 中間体として得られたオシニドを、通′Ｒは分離するこ
となく還元によりて開裂せしめることによシ式（ＸＩＶ
）の化合物を生成せしめる。この場合、触媒的に活性化
された水素、例えば重金属水素化触媒、例えばニッケル
触媒、そしてさらにパラジウム触媒、好ましくは適当な
担体、例えば炭酸カルシウム又は炭素に担持されたパラ
ジウム触媒の存在下での水素、あるいは化学還元剤、例
えば、水素供与体、例えば酸、例えば酢酸、又はアルコ
ール、例えば低級アルコールの存在下での還元性無機塩
、例えば非金属合金又はアマルガム、例えば亜鉛、水素
供与体、例えば酸、例えば酢酸、又は水の存在下での還
元性無機塩、例えばアルカリ金属のヨウ化物、例えはヨ
ウ化ナトリウム、又はアルカリ金属の亜硫酸塩、例えば
亜硫酸ナトリウム、又は鷲元注Ｍ機化合物、例えばａ！
酸を用いる。 還元剤としてδらに、対応するエポキシド又はオキシド
に容易に転化し得る化合物を使用することができ、エポ
キシドの形成はＣ−Ｃ二重結合の結果として行われ、そ
してオキシドの形成はオキシド形成異原子、例えば硫メ

【ＢＡ子、幼原子又は窒素原子の存在により１」能とな
る。このようガ化合物は、例えば、遍轟に置換されたエ
テン化合物（このものは反応においてエチレンオキシド
に転換される）例えばテトラシアノエチレン；又は特に
適当なスルフエト化合物（反応においてスルホキシド化
合物に転換される）、例えばノー低級アルキルスルフィ
ド、特にジメチルフルフィト；適当な有機燐化合物、例
えば場合によってはフェニル及び／又は低級アルキル、
例えばメチル、エチル、ｎ−ゾロビルもしくはｎ−ブチ
ルによ多置換されているホスフィン（このホスフィンは
反応においてホスフィンオキシトに転換される）、例え
ばトリー低吸アルキルホスフィン、例えばトリーｎ−ブ
チルホスフィン、又はトリフェニルホスフィン；そして
さらに、通電は対応するアルコールアダクト化合物の形
であるトリー低級アルキルホスフィト（このものは反応
において燐酸トリホ級アルキルエステルに転換される）
、例えばトリメチルホスフィト、場合によっては置換基
として低級アルキルを含有する亜燐酸トリアミド、例え
ばヘキサ−低級アルキル亜燐酸トリアミド、例えばヘキ
サメチル亜燐敗トリアミド（後者は好ましくはメタノー
ルアダクトの形である）；そしてさらに、迩幽な窒素塩
基（このものは反応において対応するＮ−オキシドに転
換される）、例えば芳香族性の複累環室累塩基、例えば
ビリランタイプの塩基、特にピリジン自体である。オシ
ニド（通常は分離しない）のし；］裂は通常、その製造
に使用したのと同一の条件、すなわち適当な溶剤又は溶
剤混合物の存在下で、そして冷却しながら又は穏和に加
熱しながら行い、この操作は、好ましくは約−１０℃〜
約＋２５℃、通常は室温において行う。 段１ｙ′ｔｉ３．４ 式（Ｖｌｂ）のアゼチジノンは式（Ｘｌ、Ｖ）のオキサ
リルアゼチジノンを加溶媒分解することによって製造す
ることができる。 加溶媒分解は加水分解、アルコール分解又はそのはかに
ヒドラジン分解の形で行うことができる。 加水分解は水を用いて、又は場合によっては水混和性溶
剤を用いて行う。アルコール分解は一般には級アルコー
ル、例えばメタノール又はエタノールを用いて、好まし
くは水及び有機溶剤、例えばアルカンカルダン畝抵級ア
ルキルエステル、例えばｕト敵エチルの存在下で、好址
しくは室温において、所望によシ冷却又は刀ＬＭ’ｅ行
いながら、例えば約０　’Ｃ〜約８０℃の温度において
行う。ヒドラジン分解は、置換されたヒドラジン、例え
ばフェニルヒドラジン又はニトロフェニルヒドラジン、
例えば２−ニトロフェニルヒドラゾン、４−ニトロフェ
ニルヒドラジン又は２．４−ジニトロフェニルヒドラジ
ンを、好ましくはおよそ等モル量用いて、有機溶剤、例
えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジエチルエーテル、芳香族炭化水素、例えばベンゼン
もしくはトルエン、ハロダン化炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロｏ　（：／−ｂ’ンモシくハソクロロベン
ゼン、エステル、例えば酢酸エチル、及びこれらに類す
るもの中で、およそ室温〜約６５℃の範囲の温度におい
て常法に従って行う。 この方法の好ましい態様においては、式（Ｘｎｌ）の化
合物を出発物質として使用し、そして前記のようにして
オゾン化し、そして次に還元によって開裂せしめること
によシ式（ＸＩＶ）のオキサリルアゼチジノンを生成せ
しめ、これを反応混合物力）ら分離することなくさらに
反応せしめて式（Ｖｌｂ）のアゼチジノンを生成せしめ
る。 オゾン分解において、加溶媒分解によシ容易に除去され
得る基Ｒ２、例えばトリー置換シリル基の除去を行い得
る酸が少量生成する場合がある。次の式（Ｖｌｂ’）、 で表わされる生成した化合物は、例えばクロマトグラフ
ィーによって、保護されたアゼチジノン（■ｂ）から分
離することができ、そしてヒドロキシ保ｉ基Ｒ２′を尋
人する弐Ｒ２’−Ｘ３の薬剤とあらだに反応せしめるこ
とによシ式（■ｂ）のアゼチジノンに転換することがで
きる。 式（ｎ）、（Ｉｔす、Ｑの、面、（■）〜（Ｋ）、及び
（刈）〜（ＸＩＶ）の化合物において、保護されたカル
ボキシ基１（３／はそれ自体公知の方法によって異なる
保護されたカルボキシ基礼′に転換することができ、こ
れを行う場合、これらの化合物中に含まれている場合が
ある他のば能基を考慮して、式（１）の化合物中のこの
置換基の転換のために前記した方法と同じ方法を用いる
ことができる。 以下余白 この発明けさらに、新規な出発物質、及びこの発明の方
法によシ得られる新規な中間体、例えば式（ｎ）〜■、
（Ｘｌｒ）及び（ＸＩＶ）　、並びにこれらの製造方法
にも関する。 使用される出発物質及び選択される反応条件は、特に好
ましいとして後記する化合物を供するものであることが
好ましい。 式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、又は
価値ある薬理学的性質を有するそのような物質を製造す
るための中間体として使用することができる。Ｒ４が水
素又はメチルであ、９、Ｒ２がヒドロギシであ、９、Ｒ
３がカルボキシ又は生理的条件下で開裂され得るエステ
ル化カルボキシ基であわ、そしてＲ４が式（Ｉ）につい
て前記した意味を有する式＜１）の化合物、及び塩形成
基を有するこの化合物の薬理学的に許容される塩は抗細
菌活性を有する。例えばこれらの化合物は試験管内にお
いて、ダラム陽性及びダラム陰性球菌、例えばスタフィ
ロコッｐｙ０ｇｅｎｅｌ！　）、ストレプトコッカス・
ニラモニア約１６μｇ／ｍｌの最小阻止濃度を示し、そ
してダラム陰性棒状桿菌、例えばエンテロバクチリアセ
−ａｅｒｕｇｊｎｏｓａ　）、及び嫌気性菌例えば二ノ
ｆ　Ｏ’ｆ　ｆｙ、、　　ａｐ　（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｇ、　ｓｐ　）に対して約０．１〜約１６μ、！７７
ｍ１の最小阻止濃度を示す。生体内試験にによるマウス
の全身感染の場合に、約２〜約１００■／ｋｇの皮下投
与又は経口投与のＦ、Ｄ５ｏ値が得られる。例えば、上
記の試験管内試験において、（５Ｒ，６ｓ）−２−（テ
トラゾルー１−イルメチル）−６−ヒドロキシメチル−
２−ペネム−３＝カルデン酸ナトリウム（化合物１）、
（５Ｒ。 ６Ｓ）−２−（２−（テトラゾルー１−イル）−エチル
ジ−６−ヒドロキシメチル−２−ｄネムー３−カルボン
酸ナトリウム（化合物２　）、（５Ｒ。 ６Ｓ）−２−（４−（テトラゾルー１−イル）−ブチル
〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸ナトリウム（化合物３）、（５Ｒ。 ６８）−２−１：２−（１，２，４−）リアゾル−１−
イル）−エチルジ−６−ヒドロキシメチル−２−々ネム
ー３−カルゴン酸ナトリウム（化合物４）、及び（５Ｒ
，６Ｓ）−２−１：３−（テトラゾルー１−イル）−フ
ロビルヨー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム（化合物５）は次の値を有する。 以下余１′−・ 新規化合物は経口投与又は非経口投与可能な抗細菌性抗
生物質として、例えば対応する医薬製剤の形で、感染の
治療のために使用することができる。 存在する官能基の少なくとも１つが保護された形であシ
、保護されたカルがキシ基は生理的条件下で開裂されう
るエステル化カルボキシ基でない式（Ｉ）の化合物は、
前記の式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の製造のため
の中間体として使用することができる。 この発明の医薬として許容される化合物は、例えば、有
効量の活性成分を、経口投与又は非経口投与、すなわち
筋肉的投与、皮下投与もしくは腹腔内投与に適する無機
又は有機の固体又は液体の医薬として許容される担体と
一緒に又は混合して含んで成る医薬製剤の製造のために
使用することができる。 経口投与のためには錠剤又はゼラチンカプセルを用いる
ことができ、これらは活性成分と共に稀釈剤、例えば乳
糖、グルコース、シュークロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロース及ヒ／又はダリシン、及び滑剤、
例えばノリ力、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸
カルシウム、及び／又はぼりエチレングリコールを含み
、錠剤はさらに、結合剤、例えば珪酸マグネシウムアル
ミニウム、澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米又は＜
ｆ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリ
ビニルピロリドンを含有し、そして所望によシ崩壊剤、
例えば澱粉、寒天、アルギジ酸もしくはその塩、例えば
アルイン酸ナトリウム、及び／又は起泡剤又は吸着剤、
着色剤、香味料又は甘味料を含有する。 非経口投与のためには特に注入溶液、好ましくけ等張水
性溶液又は懸濁液が適肖であシ、これは使用前に、例え
ば、活性成分のみ、又は活性成分と共に相体、例えばマ
ンニトールを含有する凍結乾燥製剤から調製することが
できる。これらの製剤は除菌でれる場合があシそして／
又は添加物、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は
乳化剤、溶解剤、浸透圧調節塩及び／又は緩衝剤を含有
する場合がある。 この発明の医薬製剤は、所望により他の薬理学的に活性
な物質を含有することがあり、それ自体公知の方法によ
シ、例えば常用の混合、溶解又は凍結乾燥技法により製
造され、そして約０１〜１００％、特に約１〜約５０係
、あるいは凍結乾燥物の場合には１００％までの活性成
分を含有する。 感染のタイプ、及び感染を受けた生物の状態に応じて、
約７０ｋｇの体重を有する温血動物（ヒト又はその他の
動物）の治療のための日用量は約０．１ｇ〜約５ｇであ
る。 次Ｋ　ｆｉｌによりこの発明を具体的に訝明する。温度
は℃で示す。 例において次の略字を使用する。 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ ＩＲ：赤外線スペクトル ＵＶ：紫外線スペクトル Ｍ、ｐ：毅点 ＤＢＵ：１，５−ノアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
カ−５−エン ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　：　・ツメチルホルムアミド 実験の部 １．１ｒｎｌの水酸化ナトリウム溶液中２０４．８７１
＆の５−（テトラゾルー１′−イル）−チオパレリアン
酸及び５ｍｌの水の混合物を、室温において攪拌しなが
ら、５ｍｌの紳ＴＴ（Ｆ’中２９３ｍＱの３−　（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ツメチル−シリルオキシメチル）−４−
メチルスルホニルアゼチジン−２−オンの’ｆ４　Ｗ　
Ｋ　加える。次にこの混合物を、０．ＩＮＮ水酸ナナト
リ９ム溶液添加によりＰＨＩＯに維持する。室温にて２
時間反応せしめた後、混合物を酢酸エチルで稀釈し、そ
して水層を分離する。酢酸エチルを用いて２回抽出し、
抽出液を一緒にし、塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして高真空下で濃縮した後、溶離液としてト
ルエン及び酢酸エチル（］　：２）を用いるシリカダル
カラムクロマトグラフィーにより残渣を処理する。 ＴＬＣ（シ１Ｊ７ｊｒル）（）ルエン／酢酸エチル２　
：　３　）　：　Ｊ＝０．１７　：ＩＲ（塩化メチレン
）：２．９４．５６６．５．９６μｍ。 出発物質であろ５−（テトラゾルー１′−イル）−チオ
パレリアン酸は次のようにしてＷ、Ｖｈすることができ
る。 、　　１．４ｍｌのトリエチルアミンを、４Ｑｍｌのｒ
Ａ酸エチルエステル中１．８１の５−アミノパレリアン
酸エチルエステルヒドロクロリドに加え、そして全体を
２時間還流加熱する。沈澱物を戸去し、少量の蟻酸エチ
ルエステルで洗浄し、そしてロータリーエバポレータ中
減圧下で蒸発濃縮する。残渣全塩化メチレンと炭や水素
ナトリウム溶液との間で分配し、そして有機相を塩水で
洗浄し、乾燥し、そして蒸発、１する。標記化合物が油
状物としで得られる。 ＩＲ（塩化メチルｙ）：５．７８．５．９２．６．６４
μｍ０（ｌａｂ）　　５−イソシアノパレリアン　エチ
ルエ、ｘ７−化 ］、　７．１５ｍｌのトリエチルアミンを、５０ｍ１の
塩化メチレン中８．５ｇの５−（Ｎ−ポルミルアミノ）
−パレリア／酸エチルエステルに加える。これに、トル
エン中２０１ポスダン溶液２５ｍ１を水浴で冷却しなが
ら滴加し、そして０℃にて１．５時間攪拌する。′反応
混合物を氷水上に注加し、そして有機相を分離し、乾燥
し、そして蒸発濃縮する。得られた傾記化合物を蒸留に
より精製する。 Ｒ，Ｐ　（０，３ｔｏｒｒ）　：　７０　℃：ＪＲ（塩
化メチレン）：４．６８．５．８３．７３．８６μｍ０ ３６ｇの５−インシアノバレリアン酸エチルエステルを
アルゴンのもとで、還流温度にて２４時間、ベンゼン中
０．９　Ｍ　ＮＦ（３溶液７２ｍ１中で加熱する。蒸発
濃縮し、そしてシリカゲル（＠離液：トルエン／酢酸エ
チル１：１）クロマトグラフィーによシ精製した後純粋
な標記化合物を得る。 ＩＲ（塩化メチルｙ）：３．２．５．８５．７．３２μ
ｍ。 （］、ａｄ）　　５−（テトラゾルー１−イル）−バレ
リアンー２．１２ＪＩＪの（５−テトラゾルー１−イル
）−パンリアン酸エチルエステルを５ｍｌのメタノール
に溶解し、そして４．２８ｍ１のメタノール性ＮａＯＨ
溶液（３Ｎ）を加える。室温にて２５時間攪拌した後、
溶剤を蒸留除去し、そして残渣を水に溶解する。酢酸エ
チルで洗浄した後水相を酸性化（ｐＨ３）し、そして酢
酸エチルで２回抽出する。乾燥し、そして蒸発濃縮した
後、純粋な標記化合物を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ、）　：　　δ１２．１　ｐｐｍ
（Ｉ　Ｈ、ｂｒｏａｄ）。 ９．５ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ　）　。 ４．５５　ｐｐｍ（２Ｈ、ｔ　）　。 ２．３　ｐｐｍ（２Ｈ、ｔ　）　、　１．７ｐｐｍ（４
Ｈ，ｍ）。 （］　Ｍｅ　）　　５−　（テトラゾルー１−イル）−
パレ１２ｍ１の純ベンゼン中１ｇの５−（テトラゾルー
１−イル）パレリアン酸を、０．６ａｆの塩化チオニル
及び２滴のＤＭＦと共に還流温度にて２０分間加熱する
。減圧下で蒸発濃縮した後標記化合物を得る。 ＩＲ（塩化メチレフ　）　：　３．１８．５．６２．６
．７８μｍ。 （１ａｆ）　　５へ（テトラゾルー１−イル）−チオパ
レリアン酸 ５ｇの５−（テトラゾルー１−イル）−パレリアン酸ク
ロリドを４゜５Ｔｎｌの排塩イヒメチレン中に溶解し、
そして０℃において、この溶液を、塩化メチレン中３５
．５ｍｌのピリジン及びＨ２ｓ鍔液（１００ｍｌの塩化
メチレン中Ｋ　３０　ｍｌのピリジン及び６ｇのＨ２Ｓ
）に滴加する。次に、混合物を窒素雰囲気下Ｏ′Ｃにて
１時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムに溶解し、
そして水相を２ＮＨ２ｓｏ４にてＰＨ２に酸性化し、そ
してクロロホルムで２回抽出する。−緒にした有機相を
２５ｒｒｒｌの３０％Ｎａ　Ｔ（（−０３溶液によ多２
回洗浄する。次に、２ＮＨ２ｓ０４を用いて声を３に調
整し、そしてり０ロホルムを用いて反復抽出することに
よシ標記化合物を得る。これを硫酸ナトＩＪウムで乾燥
し、そしてｆｓ網する。 ＩＲ（塩化メチレフ）：３．９．５．９．８６．９１４
ｍ０出発物質である（町Σ、４−さ−）−３−（ｔｅｒ
ｔ　−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−
メチルスルホニルアゼチジン−２−オンは次のようにし
て」９造することができる。 オキシド ５０ｍ１のジメチルホルムアミド中２３．６１！（８５
ミリモル）の（３且、５旦、６足）−２，２−ジメチル
−６−ビトロキシメチルベナム−３〜カルボン酸メチル
エステルの溶液を、２５．５．Ｐ（１７０ミリモル）の
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン及び１１．５．
１７（１７０ミリモル）のイミダゾールと共に、室温に
て４５分間攪拌する。次に高真空のもとて溶剤を留去し
、そして残渣を酢酸エチルに溶解する。溶液をＩＮ硫酸
、そして次に水で洗浄し、そして水溶液を酢酸エチルで
２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
てロータリーエバポレータで濃縮する。生成物を結晶と
して得る。 ＴＬＣ（シリカダル）（トルエン／酢酸エチル４　：　
１　）　：　Ｒ４＝０．５６　：！　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２
）　：　３．４．５．５７．５．６５μｍ０９ｍ１のＤ
ＢＵを、８ｏｏｍ／のテトラヒドロフラン中２０２１（
０５１モル）の（３旦、５Ｒ，６尺）−２，２−ツメチ
ル−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ
メチル）−被ナムー３−カル？ン酸の溶液に加え、そし
て全体を室温にて５分間攪拌する。さらに９５ｍ１のＤ
ＢＵを加え、そして全体を室温にて３０分間攪拌する。 引続いて、４３．２ｄ（０，６８モル）のヨウ化メチル
を冷却しながら加える。３時間の反応の後、結晶化した
ＤＢＵ−ヒトロイオシドを炉去し、そしてテ液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして溶液をＩＮ硫酸
、水及び炭酸水素塩溶液によシ洗浄する。水相を酢酸エ
チルにて２回抽出する。−緒にした有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして溶液を粘稠な油状に濃縮する。 ＴＬＣ（シリカゲル）（トルエン／酢酸エチル４　：　
１　）　：　Ｒｆ＝０．４２　：Ｊ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２
）　：　５．６３．５．８１．６１７μｍ０４００ｍ１
の塩化メチＬ／ン中２５．ｌｉ＋（６１，７ミリモル）
の２−（（３旦、４見）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−
ジメチル−シリルオキシメチル）−４−メチルスルホニ
ル−２−オキソアゼ子ジンー１−イル〕−３−メチル−
２−ブテン酸メチルエステルの溶液を、−１，ＯＣにて
オゾン／酸素混合物で処理する。出発物質の消失を薄層
クロマトグラフィーによシ監視する。反応が完結した時
３０ｒｎｌのジメチルスルフィドを加え、そして混合物
を室温にてさらに３時間攪拌する。溶液を濃縮し、そし
て残渣を１６０ｍＪのメタノール１，２４ｍ１の酢酸エ
チル及び３ｍｌの水の？１７５合物知溶解し、そして７
０℃にて４′０分間加熱する。次に溶剤を除去し、そし
て残渣をトルエンの存在下で２回蒸発せしめる。 結晶イヒする油状物を塩化メチレンに溶解し、そして（
３Σ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチルスル
ホニルアセチノン−２−オンを沖過によシ分離する。ろ
液を濃縮し、そしてトルエン／酢酸エチル（３：１）を
用いるシリカダルカラムクロマトグラフィーによｐ（３
８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−
２−オンを紳粋な形で得る。 ＴＬＣ（シリカダル）（）ルエン／酢酸エチル１　：　
１　）：　ｎ４＝ｏ３６： Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ／、２）　：　２．９６．３５４．５
．６１μｍ０ＴＬＣ（シリカケ９ル）（）ルエン／６酸
エチル］　：　１　）　：　Ｒｆ＝０．０６゜２４．９
（１８３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロ
シラン及び１ｌｌ１６３ミリモル）のイミダゾールを、
室温にて４５分間にわたって、４０ｍ／のツメチルホル
ムアミド中１４．６．９　（８１，５ミリモル）の（３
Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチルスルホ
ニルアゼチジン−２−オ〕／の溶液に加える。次に、溶
剤を高真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解
する。有機相を、ＩＮ硫酸、水及び炭酸水素ナトリウム
溶液で次々と洗浄する。水相を酢酸エチルによ、！１ｌ
ｌｚ回抽出する。−緒にした有機相を硫酸ナトリウムに
よシ乾燥し、そしてロータリーエバポレーターにより濃
縮する。結晶性残渣は純粋な（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４
−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンである。 ２．４．９の分子篩〔タイプ４入１／１６、Ｒｒベング
ー（Ｒｅｎｄｅｒ　）　＆　Ｄｒホペイン（Ｈｏｂｅｉ
ｎ　）　ＡＧｌ　チーーリッヒによる〕を、５．３ＴＬ
ｌのトルエン及び１．０６ｍＪＯＤＭＦ中２４８ｍＱの
（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルーノメチルー
シリルオ午ジメチル）−４−［５−（テトラゾルー１−
イル）−／ぐＶロイルチオ〕−アゼチジン−２−オン及
び２７３．５〜のグリオキンル酸２−トリメチルシリル
エチルエステル−へミケタールの混合物に加え、全体を
保護気体のもとで浴温１００℃において５時間攪拌する
。冷却した後、混合物をノ・イフロを通して濾過し、そ
して濾過残渣をトルエンで洗浄する。ｐ液を蒸発濃縮し
、そして高真空下で４０℃にて乾燥することにより生成
物を黄色油状物の形で回る。 ＴＬＣ（シリカゲル）（）ルエン／酢ｅエチル２　：　
３　）　：　Ｒｔ＝０．３１及び０．２；ＩＲ（塩化メ
チレン）：２．８６．５．６７．５．７８．５．９６　
μｍ０ 衣ｈ− 一１５℃にて樽拌しながら、４．３ｍ、ｌのテトラヒド
ロフラン中７００ｍＩ？の２−［：（３Ｓ、４Ｒ）−３
−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル−
４−（５−（テトラゾルー１−イル）−バレロイルチオ
ツー２−オキソ−アゼチジン−］−］イル−−２−ヒド
ロキシ酢酸２−トリメチルシリルエチルエステの溶液に
、１０分間にわたって、０、１３　ｍｌの塩化チオニル
及び０．２５ｍ１のトリエチルアミンを次々に加える。 白色の懸濁液を０℃にて１時間攪拌し、ぞして−・イフ
ロを通して濾過する。トルエンで洗浄した後、残渣をロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、そして高真空下で乾
燥する。残渣を３７ゴのジオキサンに溶解し、そして０
．２８／Ｉのトリフェニルホスフィン及び０．１２ｍｒ
の２，６−ルチジンを加え、そして全体ｆｆ：５０℃に
て１８時間攪拌する。混合物を−・イフロを通してＰ３
μし、そしてとの残渣をトルエンで洗浄する。 −緒にしたＰ液を蒸発濃縮し、そして残渣を、トルエン
／酢酸エチル（４：１）を用いる４０！！のシリカゲル
によりクロマトグラフ処理することによシ紳＃力生成物
を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル）（トルエン／酢酸エチル２　：　
３　）　：　Ｒｒ＝０．２８　；ＩＲ（塩化メチレン）
：５．７２．５．９３．６２３．９．１　　μｍ０ ０．８ｇの２−　〔（３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ツメチル−シリルオキシメチル−４−Ｃ
５−（テトラゾルー１−イル）−ｉＺレロイルｆ、ｒ］
−２−オキソアセチノン−１−イル］−２−）リフェニ
ルホスホラニリデン酢酸２−トリメチルシ１）ルエチル
エステルヲ３００ｙｎｌノトル：ｒ−７ＶＣｍ％Ｉ、、
そして全体を窒素雰囲気下還流温度において１．２５時
間攪拌する。溶剤を蒸発せしめて濃縮し、残渣を、溶ｒ
ｔｉとしてトルエン／酢酸エチル（２：３）を用いるシ
リカダルカラムクロマトグラフィーにより処理すること
にょシ純生成物を得る。 ＴＬＣ（シリカゲル）（トルエン／酢酸エチル２：３）
：Ｒｆ＝０．４５： ＩＲ（塩化メチレン）：５．６２．５，９２．６３４．
７．６５μｍ０ １、６３　ｍｑの（５ヱ、６±）−２−（４−（テトラ
ゾルー１−イル）−グチル］　−６−ｔｅｒｔ−ブチル
−・ジメチル−シリルオキシメチル−２−ベネム−３−
カルボン酸２−トリメチルシリルエチルエステルを４．
、８　ｒｙｌの純ＴＴ（Ｆ’中に溶解し、そして−８０
℃に冷却した後、窒素雰囲気下で０．１．７ｍｌの酢酸
を加える。次に、ＴＴ（Ｆ中０．１Ｍテテトプチルアン
モニウムフルオリドＭ液１８．２ｍを満願し、そして混
合物の温度を室温まで自然上昇せしめ、そして次にこの
瀞度で２時間借拌する。ロータリーエバボレーター中で
、溶剤の体積を２ｍｌに＠縮し、そして残渣を、１０ｍ
１の水中２５．３ｍＱの炭酸水素す）　ＩＪウムとＩｏ
ｍ／’の酢酸゛エチルとの間で分配する。有機相を分離
し、そして水相を酢酸エチルにより２回抽出する。有機
抽出液を水で再度洗浄し、そして硫酸ナトリウムにより
乾燥する。窩真空下で蒸発濃縮することにより粗生成物
をイ尋、これを溶離液としてトルエン／酢酸エチル（１
：１）を用いて、］Ｏｇのシリカゲルによりクロマトグ
ラフ処理する。 ＴＬＣ（シリカゲル）（）ルエン／酢酸エチル２　　：
　　３　　）　　：　Ｒ４＝０．１２　　；ＩＲ（塩化
メチレン）　：　２．７８．５．６２．５．９２．６３
３、７６５μｍ０ ト　リ　ラム １０６ｍＱの（５Ｒ，６Ｓ）−２−［４−（テトラゾル
ー１−イル）−ブチル〕−６−ヒト″″ロキシメチル−
２−−（′ネムー３−カルボン故２−ト１ツメチルシリ
ルエチルエステルを２ｍｌの＠　ＴＨＦに溶解し、そし
て全体を一３０℃（Ｃ冷却する。Ｔ）ＴＦ中テテトブチ
ルアンモニウムフルオリド溶液１０ｍ１を加えた後、温
度を０℃に上昇せしめる。この温度にて１０分間い拌し
た後、混合物に１３ｙｒｔｌの酢酸エチル及び１３℃ノ
の水を加える。次に、水浴中で４　Ｎ　ＨＣｌを満願す
ることによシ溶液のＰＨを３に調整する。次に水相を分
離し、そして酢酸エチル相を１０．６ｍｅのｏ、　０５
　Ｍ　Ｎａｐ（−Ｏｓ溶液で抽出する。 有機相を再度０．５　ｍｌのＮａＨ（−０３（ｏ、　０
５　Ｍ　）及び４Ｉｌｌの水で抽出する。−緒にした水
相から残留て客側を真空除去し、そして凍結乾燥する。 ＵＶ（水）：λ　　＝３０５ｎｍ。 ａＸ ５ｇの２−　［（３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−メ
ルカプト−２−オキソアゼチジン−］−イル〕＝２−　
ト＋ｉフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルを
５Ｑｍｊの純塩イヒメチレンに溶解し、そしてまず（１
，９９ｒｎｌのピリジンを加え、そして次に、２−（テ
トラゾルー１−イル）−酢酸クロリドの溶液を、０℃に
て１０分間にわたって箇加することにより全体を処理す
る。０℃にて１時間攪拌した後冷却浴を増シ去シ、室温
にて１５分間扮押金続ける。不溶物をハイフロを辿して
沖去した後、ｖ５液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、次に塩水で洗浄し、乾燥し、そして基発濃縮する。 シリカケ゛ルカラムクロマトグラフィー（溶離’／（１
：　トルエン／酢酸エチル６：１から１：１）により純
粋な化合物を得る。 ＩＲ（塩化メチレフ）　：　５．７１．、　５．９２．
６．１８　／ｌ　ｍ　。 出発物褒である２　−（（３旦、４且）−３−（ｔｅｒ
ｔ　−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−
メルカプト−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−
トリフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル（錯
塩〕は次のようにして得られる。 ］、２．５ｇのトリフェニルメチルメルカゾタンを０℃
にて７０　、ｑ、ｌのメタノールに懸濁し、そして合計
２．２Ｉの油中５０係水酸化ナトリウム懸濁液を１０分
間にわたって少量ずつ前記の懸濁液に加える。これに続
いて、７０ｍ１のアセトン及び７０ｍ１の水中１１．１
．９の３−　（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオ
キシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−
オンの乳濁液を３０分間Ｖてわたって流加する。０℃に
て３０分間及び室温にて１時間攪拌した後、反応混合物
をロークリ−エバポレーター中で濃縮し、塩化メチレン
を加え、そして水相を分離する。有機相を塩水で洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮した後、粗製
の略記化合物をシリカゲルクロマトグラフイー（溶＋４
液：）ルエン／酢酸エチル１９：１）によシ精輿する。 ＴＬＣ（トルエン／酢酸エチル１９：１）：Ｒ４＝０．
６４： ＩＲ（塩化メチレン）：２．９５．５６８．８９５．１
２．０　μｍ０ ２７ｇの分子篩（４Ｘ）ｅ、１７０ｍ１の純トルエン中
８．４Ｉの（３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチル−ツメチル−シリルオキシメチル）−４−トリフ
ェニルメチルチオアゼチジン−２−オン及ヒ８２３ｇの
グリオキシル酸アリルエステル−へミアセタールに加え
、そして全体を５５℃にて１０時間攪拌する。濾過し、
そしてロータリーエバポレーター中で減圧下で備縮した
後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（＃離液
：トルエン／酢酸エチル９５：５）によシ精製する。 ＴＬＣ（シリカゲル）（ｌルエン／酢酸エチル１０　：
　１　）　：　Ｒｆ＝０．３７及び０．２７：ｌ　Ｒ（
ＣＨ２Ｃｌ２）　：　２．８４．５゜６８．５．７３μ
ｍ０−１５℃にて攪拌しながら、５ｍｌのテトラヒトｏ
７ラン中６　Ｑ　４　ｒ、１ｑの２−〔（３旦、４Ｔｌ
−３（ｔｅｒｊ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチ
ル）−４−）リフェニルメチルチオ〜２−オキソアゼチ
ジン−１−イルヨー２−ヒドロキシ酢酸アリルエステル
の溶液に、８０μｔの塩化チオニル及び８８μｔのピリ
ジンを５分間にわたって次々と加える。白色の懸濁液を
一１０℃にて１時間攪拌し、そし、てハイフロを通して
濾過する。残渣をトルエンで洗浄した後、ロータリーエ
バポレーターでの縮する。残置を３ｍｌのジオキサンに
溶解し、２９３ｍＱのトリフェニルホヌフィン及Ｕ　０
．１３　ｍｌの２，６−ルチジンを加え、そして全体を
浴温１１５℃にて２時間悄−拌する。混合物をハイクロ
を通してＰ堝し、そして次に残渣をトルエンで洗浄する
。−緒にしたＰ液を蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ＝（溶ｆｓｃＷ：トルエン／酢酸エチル
９５：５）処理することにょシ純生成物を裂る。 ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）：
　　Ｒ４＝０１８　　： Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２’）　：　５．７３．６２３μｍ
０７．５．！９の２−［（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−ト
リフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチジンー１−イ
ル］　−２−１−ＩＪフェニルホスホラニリデンＷｈｏ
アリルエステルを８７ｍ１のエーテルに入れ、そして室
温にて７０ゴの硝酸銀０．５Ｍ水溶液を加える。次にこ
れに、３．６ｍｌのトリブチルアミン、０．１８ｍｅの
トリフルオロ酢酸及び２５ｍ１のエーテルの混合物を流
加し、そして反応混合物を２０分間攪拌する。固形物を
吸引涙過し、そしてエーテル、水及び四度エーテルで洗
浄する。最後に精製のため、固形物を４Ｑｍｌのエーテ
ル及び４Ｑｍｌの水中に再度スラリー化１／、吸引涙過
し、そして乾煙する。 Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　５．６８．６．７−７　
ｔｔｍ。 出発物質である２−（テトラゾルー１−イル）−酢酸ク
ロリドの溶液は次のようにして製造することができる。 ２３．７ｍｌのイソシアノ酢酸エチルエステルを、ベン
ゼン中１．３Ｎヒドラゾ酸（ＮＴ（３）溶液５００ｍ１
に流加し、そして反応混合物を２４時間還流加熱する。 濃縮した後、粗製の標記化合物をシリカダルクロマトグ
ラフィ−（溶離液：トルエン／酢酸エチル１：１）によ
シ精製する。 ＩＲ（塩化メチレン）：３．１６．５．７３．６．８０
．８２３μｍ０ （７ｂｂ）　　２−　テトラゾルー】−イル）−酢酸例
（ｌａｄ）においてＷｅ載したのと同様の方法で、２５
．６．９の２−（テトラゾルー１〜イル）−酢酸エチル
エステルを反応せしめることによシ標記化合物を得る。 ＩＲ（テトラヒドロフラン）　：　５．７３　ｉｔｍ。 （７ｂｃ）　２−（テトラゾルー１−イル）−酢酸クロ
リド １．５８ｇの２−（テトラゾルー１−イル）−酢酸を２
７ｍ１の純塩化メチレンに懸濁し、そして１、ｇ　ｍ、
ｌの１−クロロ−１−・ゾメチルアミノイソブデン（Ｃ
ＤＩＢ）を加える。室温にて３０分間攪拌した後さらに
Ｑ、　５　ｔｎｌのＣＤＪＢを加え、そしてさらに９０
分間攪拌を継続する。この酸塩化物の溶液〔］ＩＲ塩化
メチレン）：３．２０．５．５７μｍ：］をさらに直接
反応せしめる。 例７に記載した方法と同様にして、例（７ａｄ）ノ銀１
ｔ　５　Ｆ　ヲ３〜（テトラゾルー１−イル）−ｆロピ
オン酸りロリド９の溶液と反応せしめることによ勺標記
化合物を生成せしめる。 ＩＲ′（塩化メチル−／）：５．８８．５．９２．６．
１７μｍ０出発物質である３−（テトラゾルー１−イル
）−ノロピオン酸クロリドは次のようにして製造される
。 （８ａ）　　３−（テトラゾルー１−イル）−ゾロピオ
ン卵 ４．５．！９のテトラシルを４．５Ｍのアクリル酸及び
１５滴のピリジンと共に９０℃にて８時間攪拌する。冷
却した後、１５０ｍ１の水を反応混合物に加え、そして
全体をＨＣｔ＃Ｉ！塩酸）によシ酸性化し、ナシテロ−
タリーエバーボレーター中で減圧濃縮する。結晶性残渣
を、メチルエチルケトンによ９３回処理し、そして−緒
Ｋ　した有機相を硫酸ナトリウムで乾僅する。蒸発濃縮
した後結晶性残渣をイソプロパツール／エーテルと共に
指押し、そして炉取する。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ＝３．０　（２Ｈ，ｔ
　）　；　４．７（２Ｈ，ｔ）；９．５（ＩＨ，ｓ）、
及び８〜１１ｐｐｍ（ＩＦ（、ｂｒｏａｄ）。 例（７ｋｃ　）において記載したのと同様にして、１７
５ｇの３−（テトラゾルー１−イル）−ノロピオン酸を
反応せしめて標記化合物を生成せしめる。 得られた溶液を直接訟らに反応せしめる。 Ｉ　Ｒ（塩化メチレフ）：３１８．５，６３μｍ０〔４
−（テトラゾルー１−イル）−ブチロ例７において記載
したのと同様の方法で、例（７ａｄ　）において得られ
た鎖車を１０ｍ１の純塩化メチレンに溶１質し、１．ｉ
３ｍｒのビリノンを加え、そして０℃に冷却した後全体
を２．６１．９の４−（テトラゾルー１−イル）−酪酸
クロリドと反応せしめることにより蝉記化合物を生成せ
しめる。 ＪＲ（塩化メチレン）　：　５．７　Ｌ　　５．９３．
６．１７μｍ。 出発物質である４−（テトラゾルー１−イル）−酪酸ク
ロリドは次のようにして製造される。 ４ｍｌのオルト蟻酸トリエチルエステル及び６ｍｌの酢
酸を０．８４．ｉ’の４−アミノ酪酸エチルエステルヒ
ドロクロリド及び０．９１！のナトリウムア・シトに加
え、そして全体を７時間還流加熱する。冷却後、反応混
合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ
、有機相を分離し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液に
よ、す４回洗浄する。水及び塩水で洗浄した後、酢酸エ
チル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すること
により標記化合物を得る。 ＩＲ（塩化メチレン）：３１６．５．８］、６．７６．
８４μｍ。 （９ｂ）　　４−（テトラゾルー１−イル）−酪酸６．
６５．ｆの４−（テトラゾルー１−イル）−酪酸エチル
エステルを、４２．７　ｍｌの酢酸、Ｂ、１ｍｌの濃塩
酸及び１７．２ｍｌの水中で、１００℃にて３時間攪拌
する。冷却後、反応混合物を、ロータＩＩ−エバホレー
ター中減圧下で、トルエン及びエーテルと共に３回ずつ
濃縮する。高真空下で乾燥した後（〒配化合物を得る。 ＭりＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３（４Ｈ，ｍ）；
４．６　（２Ｈ，ｔ　）　：８．７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
）、及び９．５３　ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ　）。 ロリド 例（ｌａｅ）と同様にして、０．３１ｇの４−（テトラ
ゾルー１−イル）−酪酸を柳記化合物に転換する。 ＩＲ（塩化メチレン）：３．１８．５．６２　ｆｉｍ　
ａ以下余白 ｆ５’１Ｊ１０．　２−［：（３８，４Ｒ）　−３−（
ｔｅｒｔ−ルエステル ヒリ７に記載したのと同様にして、３−（１，２゜４−
トリアゾル−１−イル）−プロピオン酸クロリドの酊膣
を、り＋（（７ａｄ）において記載した銀塩５ｙと反応
せしめることにより標記化合物を得る。 ＪＲ（４化メチレン）　：　５．７２．５．９２．６，
１７μｍ０出発物質である３−（１，２，−４−”トリ
アゾル−１−イル）−プロピオン酸クロリドは次のよう
にして製造される。 凶（８ａ）に記載したのと同様の方法によシ、２．８ｇ
の１．２．４−トリアゾールを２．８８ｇのアクリル岐
と反応せしめることによシ憚記化合物を生成せしめる。 丁　Ｒ（Ｋ　　Ｂｒ　　）　　：　　３．２１　、５，
８５、６．５８　　μｍ　０し１ｌ（７ｂｃ）に記ｒｉ
ｉｔ　したのと同様の方法で、１．７２Ｅ／の３−（１
，２，４−トリアゾル−１−イル）−プロピオン酸を反
応せしめることにより標記化合物を生成せしめる。 Ｔ　Ｒ（４化メチレン）：５．６２μｍ０■−イル）−
メチル〕−６−（ｔｅｒｔ　−ブナルージメナルーシリ
ルオキシメテル）ステル レ・１」４に記載したのとＰＪ　ｌ＞ｇの方法によシ、
２．３＃の２−［（３Ｓ　、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−［２−
（トリアゾル−１−イル）−アセチルチオ〕−２−オキ
ンアゼチジン−１−イル］　−２−’　）リフェニルホ
スホラニリデン酢離アリルエステルヲ反応せしめ、２５
分間加熱した後標記化会物を得る。 ＩＲ（塩化メテンン）　：　５．６０．５，９０．６．
３３　ｆｉｍ　。 ルエステル 秒１］４に記載したのと同様の方法によＩ）、４ｇの２
−［（３旦、４升）　−３−（ｔｅｒｔ−プチルージメ
テルーシリルオキシメテル）−４−［３−（テトラゾル
ー１−イル）−１０ピオニルチオ〕−２−オキンアゼテ
ジンー１−イル）−２−トリフェニルジホスホラニリデ
ン酢酸アリルエステルヲ４５分ＩＨｊ加熱した後標記化
合吻に転換せしめる。 ｒｇ（塩化メチｖン）　：　５．６２．５．９０．６．
３３１１ｍ　。 ルーエステル 列４に記載した方法と同様にして、３．２＆の２−（（
３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−プチルージメテルーシ
リルオキシメテル）−４−（４−（テトラゾルー１−イ
ル）−プテロイルチオ）−２−オキソアゼチジン−１−
イル）　−２−ト！Ｊフェニルホスホラニリデン１ｊＩ
＝酸アリルエステルを２時１”ｔｊＪ加？、（ラシだ佼
悼記化合物に転換せしめる。 ＩＲ（塩化メテンン）　：　５．６２．５．８８．６．
３３　ｆｉｍ　０タリ４に６己載した方法とＩｏＪ様に
して、３．２ｆ！の２−１：（’３Ｓ、４Ｒ）−３−（
ｔａｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−
４−（３−（１゜２．４−トＩＪアゾルー１−イル）−
ゾロピオニルテオ〕−２−オ千ンアゼテジンー１−イル
ヨー２−トリフエニルホスホラニリガン酢酸アリルエス
テルを７５分間加熱した後係記化合物に転換した◇ＩＲ
（ｊ４化メチレン）：５．６１．５．８３．６．３３１
１ｍ０リルエステル ｆ５１Ｊ　５に記載した方法と同様にして、１．１５．
９の（５１尤、６ｓ）−２−［（テトラゾルー１−イル
）−メチルＥ　−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シリルオキシメチル）−２−ペネム−３−カルボン設ア
リルエステルを反応ぞし２めることにより標記化合切を
生成せしめる。 Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ　）’：　５．６４．５．８６．６，
３３μｍ０レリ１６．　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ（テ
トラゾルーツチル−２−ベネム−３−カルビン酸アリル
エステル クＱ５にａ山ｉ関した方法と同様にして、１．６５．Ｆ
の（５Ｒ，６Ｓ　）−２−［ｌ２−（テトラゾルー１−
イル）−エナル〕−６−（ｔｅｒｔ−プチルージメチル
−シリルオキシメチル）−２−イネムー３−カルボン岐
アリルテステルを提起化合物に転換せしめる。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７８．５．６２．５．
８８．６．３３μ％ロキシメチルー２−ペネム−３−カ
ルポク１１５に記載した方法と同様にして、１．２．９
の（５Ｒ，６８）−２−［３−（テトラゾルー１−イル
）−プロピル］　−６−（ｔａｒｔ−ブチル−ジメチル
−シリルオキシメチル）−２−ペネム−３−プノルボン
岐アリルエステルを標記化合セフに転換する。。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７７．５．６２Ｘ５．
８８．５．３３　／ａ０４−トリアゾル−１−イル）−
エテルシー６−ヒ１１０キシメチル−２−ペネム−１３
′ｌ１５に記載したノｊ法と同様にして、２．８５．９
の（５）乞　、６Ｓ）−２−［２−（１，２，４−ト　
ｌノアゾル−１−イル）−エテル）　−６−（ｔｅｒｔ
　−ブナルージメナルーシリルオキシメテル）−２−ペ
ネム−３−カルボン１没アリルエステル−合物に転換す
る０ 丁Ｒ（塩化メチル＞　）　：　２．７Ｂ、５．６２、５
．３０、６．３５μｍ。 ナトリウム塩 ２２ｍｙのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、及び次にｏ．３１ｄのトリブチル渦ヒドリドを
、−１０℃において、１２Ｉｎｌの純ＴＨＦ中３１０ｍ
９の（５Ｒ，６Ｓ　）−２−Ｃ（テトラゾルー１−イル
）−メチルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルデン市アリルエステルの溶成に加える。−１０℃
にて２５分間撹拌した後、０、０６５１ｎｌの酢酸を加
え、そして反応混合物を同じ温度で１０分［’ｔ４１　
攪拌する。ロータリーエ・クホレーター中で張線した後
、ｆＡ流を水／酢酸エチルに浴喧し、水相のＰｌ−１を
炭酸水素す）　ＩＪウムによシ８、５に調整し、そして
分離する。酢酸エチルで再度洸鎮した抜、ＸＡＤ／２　
（溶離液：水）を用いるクロマトグラフィーによシ標紀
化合物を精製する。 該当する分画を高真空下で凍結乾燥する。 ｔｒｖ（　シュ１率酸緩衝液ＰＨ７．４）：　　λｍａ
ｘ　＝　３　０　８　１ｍ。 ］列１９に．８カ支したのと同様にして、７２５ｍ９の
（５１え，６８）−２−［２−（テトラゾルー１−イル
）−エテルクー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸アリルエステルヲ標記化合物に転換する。 Ｕ”　（　ＭｐｒＲ緩衝液ｐＨ　７．　４　）　：λｍ
ａｘ＝３　０　４　ｎｍ。 り１」１９に記載した方法と同様にして、０．７４９の
（５Ｒ，６Ｓ　）−２−（３−　（テトラゾルー１−イ
ル）−ゾロビルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
−３−カルボン酸アリルエステルヲ標記化合物に転換す
る。 ＵＶ（水）：λｍａｘ＝’３　０　２　１ｍ。 例１９に［上載した方法と同様にして、０．６４−１の
（５Ｒ．６Ｓ）−２−（２−（１　、２．４−トドアゾ
ルー１−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルダン酸アリルエステルヲ標記化合物に転換する
。 ＵＶ（　燐ｉｆ緩ｍｊｌＩ！１．ｐＨ　７．４　　）　
　：　　λｍａｘ＝３　０　３　　１ｍ。 ｌ＋１　２　３。 ９１１　１〜２２のいずれかに記載した方法と同様にし
て次の化合物が得られる。 （５Ｒ，６８．８Ｒ）−２−［（テトラゾルー１−イル
）−メチル］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ベ
ネム−３−カルビン酸ナトリウム塩； Ｕ　Ｖ　ＣｔＪｌ伎ｍ１ｊＰ、ＭｐＨ’７．４　）　：
λｍａｘ＝３０７１ｍ　。 ルーｌ−イル）−エチル）−６−（１−ヒドロキシ：ｒ
−ｆル）−２−ベネム−３−カルボン酸ナトリウム塩； Ｕ　Ｖ　（Ｍ？ｄ緩１ｉｉｆｆｌｐ＋１７．４　）　：
λｍａｘ＝３０８１ｍ。 −アセナルチオクー２−オキンアゼテジ松４記化合物（
１＋ｌｊ　７参照）を次の方法によっても製造すること
ができる。 −２−オキソアゼチジン−１−イル〕 −２−ト！７フエニルホスホラニリデ レリ７に記載した方法と同様にして、２−（（３８゜４
Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−プテルージメチルーシリルオ
キシメテル）−４−メルカプト−２−オキンアゼテジン
−１−イル］−２−）リフェニルホスホラニリデン酢叡
アリルニスデルの銀板３ｏｇを５、０４　ｍｌのタロロ
アセチルクロリドと反応せしめることによシ標記化合物
を得る。 ｒＲ（塩化メチレン）　：　５．７１．５．９５．６．
１９μｍ。 （２４ｂ）　　２−［（３Ｓ　、４Ｒ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブナルージメナルーシリルオキシ ー１−イル）−アセチルチオ、〕−２ −）！ＪフェニルホスホラニＩＪ　ｆン酢０．６８ＩＩ
の２−　（（３８、４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブテル
ージメテルーシリルオキシメテル）−４−クロロアセチ
ルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）　−２−ト
ＩＪフェニルホス小うニリデン師Ｕアリルエステルを５
１！ＬｌのＤＭＦに溶解し、そして９１〃＋ｙのテトラ
ゾール−ナトリウムを加える。 １６時１″Ｌ１」撹拌した後、反応混合物を水／酢酸エ
チルに浴がトする。治伝相を分離し、乾燥し、そして謎
、縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
脆散：トルエン／酢酸エテル１：１）によりイ１を製す
る。 ｒ　Ｒ（塩化メチレン）二５．７１．５．９２．６．１
８　Ｉ’ｍ　。 ステル 悼Ｍｔ化合物（飼１１参照）は次の方法によっても製造
することができる。 （２５ａ）　　（５Ｒ，６８）−２−クロロメチル−シ
リルオキシメチル）−２−ペネ ム−３−カルボンを猿アリルエステル レＩＪ　４に記載した方法と同様にして、０．３４１．
９の２−（（３見、４墨）　−３−（ｔｅｒｔ−ブナル
ージメチル−シリルオキシメチル）−４−クロロアセチ
ルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−トリ
フェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル〔しＩ＋
（２４ａ　）参照〕を４５分間加熱した後、標記化合物
に転換する。 ｒａ（塩化メチレン）：５．６０．５．８６．６．３３
μｍ００．４ｇの（５恭、６旦）−２−クロロメチル−
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルを５
ｄのＤＭＦにＭｌし、そして９１ｍノのテトラゾールナ
トリウムを加える。１６時間攪拌した後、反応混合物を
水／酢酸エチルに浴１弄する。 有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮する。生成”＋ｌ
）ヲ’／’）カグルカラムクロマトグラフイー（溶離液
：トルエン／酢敵エテル９：１）によシｌｊｆ１Ｍ−ｆ
る。 ｒＲ（塩化メチレン）：５．６０．５．９０．６．３３
μｍ７１０ルエステル １．２ｇのヨウ化ナトリウムを３．７　ｍｌのアセトン
に溶解し、そしてＯ１２７５ｒｎｌのエテル−１−クロ
ロエテル力−元ζネートを加える。混合物を室温にて３
時間撹拌する。次に、この溶液を１５．（１／ｌ！の塩
化メチレンに滴加し、そして生成する無機塩をＦ云する
。塩化メチレン溶液を２ゴに濃縮し、ＯＣにて、４１ｎ
ｌのジメチルアセトアミド中０．３ｇの（５Ｒ，６Ｓ）
−２−ｃ（２固、５）−２−（テトラゾルー１−イル）
−エテルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネ、ムー３
−カルどン酸の溶液ニ加える。混合物を０℃にて３時間
攪拌し、酢酸エテルによ）稀釈し、そして水で３・回洗
浄する。有４ａ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロ
ータリーエバポレーター中で濃縮する。粗生成物を、溶
離液として酢酸エチルを用い、１０ｇのシリカゲルによ
シ梢製する。標記化合物を白色泡状物として得る。 ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：吸収バンド５．５９
．５．７５μｍ０ ２−（テトラゾルー１−イル）−エテル〕３−カルゴン
散ヒバロイルオキシメチルエステル ０．６ｇのヨウ化ナトリウムを２ｄのアセトンにｉｔ’
ｌｌし、そして０．１５ｒｎｌのピパリン酸クロロメチ
ルエステルを加える。混合物を室温にて３時間撹拌し、
そして７．５コの塩化メチレンに滴加する。 生成する無機塩を戸去する。塩化メチレン浴液を１ｄｇ
ｉＣ磯縮し、０℃にて、４ＩＬｌのＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド中０．　］、　Ｆの（５Ｒ，６Ｓ　）−２−
［（２Ｒ、Ｓ　）　−２−（テトラゾルー１−イル）−
エテルツー６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カ
ル７Ｊ−ン敵、及び０．０ｇｍｌのジイソプロピルエチ
ルアミンの溶液に加える。 矢に、０℃にで３時１ｉ、ｉｌ　３ｒＬ拌し、そして次
に全体を酢酸エチルで稀釈し、そして水を用いて３回洗
浄する。有機相をｉｉｊ敵ナトナトリウム燥し、そして
ロータリーエバポレーター中で濃縮する。粗精製物を、
溶離液として酢酸エチルを用いて、１０ｇのシリカダル
によシ４Ｎ製する。標記化合物を白色１包状４勿として
得る。 ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：吸収ノぐンド５，５
９及び５．７８μｍ０ 圀２８．′ 活性成分として０．５ｇの（５Ｒ，６Ｓ　）−２−〔４
−（テトラゾルー１−イル）−ブチルツー６−ヒドロキ
シメチル−２−ペネム−・３−カルボンＩ？ｉナトリウ
ムを含有する乾燥アンプル又はバイア′を次″′うにし
″″″″製造・　　　２１．７．６つ組成（アンプル又
はバイアル１個分） 活性成分　　　　　　　　　０．５ｇ マンニトール　　　　　　　０．０５．？活性成分及び
マンニトールの無菌水溶成を５１ｎＪのアンプル又は５
ＩｒＬｌのバイアル甲で無菌条件下で凍結乾燥し、そし
てアンプル又はバイアルを密閉し、°そして試験する。 特許出願人 テバーガイギー　アクテエングゼルシャフト特許出Ｌ（
代理人 弁理士　背　水　　　朗 弁理士　西　　舘　　和　　之 弁理士　福　本　　　積 弁理士　山　　口　　昭　　之 弁理、−１：　　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（１）、 ３ 〔式中、 Ｒ１は水素又はメチルであシ、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であシ、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３′であ
   り、そして Ｒ４は第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｒｌｌ−
   （ここでｍは１〜４の整数である）に結合している不飽
   和モノシフリックアブ−へテロシクリル基である、〕 で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−６−
   ヒドロキシ−低級アルキル−２−−ｒネム化合物、並び
   に酸形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の
   化合物の光学異性体及び該光学異性体の混合物。 ２、Ｒ４が水素又はメチルであり；Ｒ２がヒドロキシ又
   は保護されたヒドロキシで’り　り　；　Ｒ３カカル？
   キシ又は保護されたカルボキシＲ３′、特に、生理的条
   件下で開裂され得るエステル化カルボキシＲ３／であり
   ；Ｒ４が１〜４個の環窒素原子を有しそして第三環窒素
   を介して基−（ＣＨ２）ｍ−に結合している単環の、部
   分的に飽和されている場合がある５員複素環基、又は１
   〜３個の環窒素原子を有する対応する部分的に飽和され
   た６員複素環基であり、これらの基は置換されておらず
   、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
   オキシ、ハロダン、メルカプト、低級アルキルチオ、フ
   ェニルチオ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル
   、低級アルコキシ−低級アルキル、カルぎキシ低級アル
   キル、アミノ−低級アルキル、ジー低級アルキルアミノ
   −低級アルキル、スルホ−低級アルキル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ノー低級アルキルアミノ、低級アルキ
   レンアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低
   級アルコキシカルブニル、場合によってはＮ−モノ−も
   しくはＮ、Ｎ−ノー低級アルキル化されているカルバモ
   イル、シアノ、スルホもしクハスルファモイル、場合に
   よっては低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシ及び／
   もしくはハロゲンによ！ｌｌｌ置換されているフェニル
   、シクロアルキル、ニトロ、オキソ、並びに／又はオキ
   シドにより置換されており；そしてｍが１〜４の整数で
   ある特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、並
   びに塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（
   Ｉ）の化合物の光学異性体及びこれらの光学異性体の混
   合物。 ３、Ｒ４が第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−
   に結合している芳香族性の単環５員アゾ−、ジアザ−、
   トリアザ−もしくはテトラアザ−環基、又は対応するノ
   ヒドロ基、又は対応する部分飽和６員アザ−、ジアザ−
   もしくはトリアザ−環系へテロアリール基、例えば対応
   するジヒドロもしくはテトラヒドロ基であり、この基が
   置換されておらず又は特許請求の範囲第２項に記載のご
   とく置換されている特許請求の範囲第１項記載式（１）
   の化合物。 ４、　Ｒ４が、場合によっては低級アルキルもしくはハ
   ロゲンにより置換されている１−ピロリルもしくはジヒ
   ドロ−１−ピロリル、場合によっては低級アルキルによ
   ジ置換されている１−イミダゾリルもしくは１−ピラゾ
   リル、場合によっては低級アルキル、カルボキン−低級
   アルキルもしくはフェニルにより置換されている１、２
   ．３−１１，２．４−もしくは１．３．４−　）リアゾ
   ール−１−イル、場合によっては低級アルキル、カルボ
   キシ低級アルキル、スルホ−低級アルキル、ノー低級ア
   ルキルアミノ−低級アルキルもしくはアミンにより置換
   されている１−もしくは２−テトラゾリル、置換されて
   いない、もしくはオキソによりそして場合によってはさ
   らにハロゲンにより置換されているジヒ）’Ｃｌ−１−
   ピリジル、置換されていない、モジくはオキソによシそ
   して場合によってはさらに低級アルキル、アミノ、ジー
   低級アルキルアミノもしくはカルボキシによりｉ換され
   ているジヒドロ−１−ピリミノニル、又は場合によって
   は低級アルキル及び／もしくはオキソにより置換されて
   いるソヒドローもしくはテトラヒドロ−１−トリアジニ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物
   。 ５、Ｒ１が水素又はメチルであ、！ｌ）：Ｒ２がヒドロ
   キシであり；Ｒ３がカルボキシ、低級アルカノイルオキ
   シメトキシカルボニル又は１−低級アルコキシ、ｌ！Ｊ
   　Ａ／　ｙｆ　、＝−ルオキシー低級アルコキシカルボ
   ニルであり；Ｒ４が場合によってはアミン、低級アルキ
   ル、カルボキシ−低級アルキル、スルホ−低級アルキル
   もしくはジー低級アルキルアミノ−低級アルキルによジ
   置換されているＩＨ−テトラゾルー１−イルもしくは２
   Ｈ−テトラゾルー２−イル、又は場合によっては低級ア
   ルキル、カルボキシ−低級アルキルもしくはフェニルに
   ょジ置換されているＲ２，４−　トリアゾル−１−イル
   であり；そしてｍが１〜４の整数である特許請求の範囲
   第１項記載の式（１）の化合物、並びに酸形成基を有す
   る式（Ｔ）の前記化合物の医薬として許容される塩、及
   び式（Ｉ）の化合物の光学異性体、例えば（５Ｒ，６Ｓ
   ）−異性体及びこれらの光学異性体の混合物。 ６、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がヒドロキシであシ、Ｒ３
   がカルぎキシであり、Ｒ４がＩＨ−テトラゾルー１−イ
   ル又はＩ　Ｈ−１，２，４−）リアゾル−１−イルであ
   シ、そしてｍが１〜４の整数である特許請求の範囲第１
   項記載の式（Ｉ）の（５Ｒ，６旦）−配置化合物、及び
   式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩。 ７、（５旦、６旦）−２−（４−（ＩＨ−テトラゾルー
   １−イル）−ブチルシーヒドロキシメチル−２−（ネム
   ー３−カル？ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、及びその医薬として許容される塩。 ８、（５旦、６旦）−２−Ｃ（テトラゾルー１−イル）
   −メチルクー６−ヒドロキシメチル−２−−ｅネムー３
   −カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   、及びその医薬として許容される塩。 ９、　　（５Ｒ，６Ｓ、）−２−［２−（テトラゾルー
   ミーイル）−エチル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペ
   ネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物、及びその医薬として許容される塩。 １０、（５旦、６旦）−２−（３−（テトラゾルー１−
   イル）−ゾロビル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、及びその医薬として許容される塩。 １１、（５旦、６旦）−２−（２−（１，２，４−）リ
   アゾル−１−イル）−エテルクー６−ヒドロキシ）ｌｆ
   ｆｉｖ−’ｌ−ベネムー３−カルボン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物、及びその医薬として許容さ
   れる塩。 １２、次の式（Ｉ）、 〔式中、 Ｒ１は水素又はメチルであり、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であυ、 Ｒ３はカルぎキシ又は保護されたカルボキシＲ３／であ
   シ、そして Ｒ４は第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｒｎ−（
   ここでｍは１〜４の整数である）に結合している不飽和
   モノシフリックアザ−へテロシクリル基である、〕 で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−６−
   ヒドロキシ−低級アルキル−２−−？ネム化合物又は塩
   形成基を有するこの化合物の医薬として許容される塩を
   含んで成る医薬。 １３、次の式（Ｉ）、 〔式中、 Ｒ１は水素又はメチルであり、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であり、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３１であ
   り、そして Ｒは第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｒｒｌ−（
   ここでｍは１〜４の整数である）に結合している不飽和
   モノシフリックアザ−へテロシクリル基である、〕 で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−６−
   ヒドロキシ−低級アルキル−２−ペネム化金物又は塩形
   成基を有するこの化合物の医薬として許容される塩の医
   薬として有効な量を哺乳動物に投与する仁とから成る哺
   乳動物における細菌感染の治療方法。 １４、次の式（Ｉ）、 以下余白 ３ 〔式中、 Ｒ１は水素又はメチルであ見 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であり、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３′であ
   り、そして Ｒ４は第三環窒素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−（こ
   こでｍは１〜４の整数である）に結合している不飽和モ
   ノシフリックアザ−へテロシクリル基である、〕 で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−６−
   ヒドロキシ−低級アルキル〜２−−（ネム化合物、並び
   に酸形成基を有する式（１）の化合物の塩、式（Ｉ）の
   化合物の光学異性体及び該光学異性体の混合物の製造方
   法であって、 （、）　　次の式（ＩＩ）、 ２ （式中、Ｒ１＋　Ｒ２ｒ　Ｒｓ’　ｒ　Ｒ４及びｍは式
   （Ｉ）について前記した意味を有し、ヒドロキシ基Ｒ２
   及び基Ｒ４中にさらに存在する場合がある任意の官能基
   は好ましくは保護された形であり、２は酸素又は硫黄で
   あり、そしてｘｏはトリ置換ホスホニオ基、又は陽イオ
   ンと一緒に、ジエステル化ホスホノ基である。） で表わされるイリド化合物を環化し、あるいは（ｂ）　
   　次の式（１）、 す、下余白 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３′、Ｒ４及びｍは式（１）に
   ついて前記した意味を有し、そしてヒドロキシ基Ｒ２及
   び基Ｒ４中にさらに存在する場合がある任意の官能基は
   好ましくは保護された形である。）で表わされる化合物
   を三価燐の有機化合物によシ処理し、あるいは （ｃ）　　次の式（財）、 Ｒ３′ （式中、Ｒ１，Ｒ２１Ｒ，’　　及びｍは前記の意味を
   有し、そしてＱは反応性エステル化ヒドロキシ基である
   。） で表わされる化合物をアゾへテロシクリル基Ｒ４を導入
   する薬剤と反応せしめ、 そして、所望により又は必要的に、式（Ｉ）の得られた
   化合物中の保護されたヒドロキシ基Ｒ２を遊離ヒドロキ
   シ基に転換し、そして／又は所望により、式（１）の得
   られた化合物中の保護されたカルボキシ基Ｒ５′を遊離
   カルボキシ基にもしくは他の保護されたカルボキシ基Ｒ
   ６／に転換し、そして／又は所望によシ、基Ｒ４中の他
   の保護された官能基を遊離官能基に転換し、そして／又
   は所望により、式（１）の得られた化合物中の基Ｒ４を
   他の基Ｒ４に転換し、そして／又は所望によυ、塩形成
   基を有する得られた化合物を塩に転換し、又は得られた
   塩を遊離化合物もしくは他の塩に転換し、そして／又は
   所望によシ、得られた異性体化合物の混合物を個々の異
   性体に分離することを特徴とする方法。 以下余白