JPS5815983A - 新規有機化合物、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポラン酸誘導体、更に詳しくは新規
セファロスポラン酸誘導体とその塩類およびこれらの製
造法およびこれらの薬剤としての用途に関する。

広範囲のオキシイミノアセチルアミノセファロスポラン
酸誘導体は一般に抗菌活性を有する化合物である。

本発明は抗生物質として従来開示されたことのない新規
オキシイミノアセチルアミノセファロスポラン酸誘導体
およびその塩類を提供することができる。本発明化合物
は特に有用な抗菌性を現わす。本発明は式： ［式中、Ｒ１は２−アミノチアゾルー４−イルまたはＩ
Ｈ−ピラゾル−３−イル。

Ｒ２１ｄ水素、アルキｌし、カルボキシアルキル、アル
コキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、シア
ノアルキルまたはカルバモイルアルキル、Ｒ３ハ水素、
ピバロイルオキシメチル、容易に脱離させ得るエステル
基またはカチオン。

Ｒ４は要すれば置換されていることもあるアミノテトラ
ゾリルを表わす。〕 で示される化合物［Ｉ］とその塩類、およびこれらの化
合物の製造法、およびこれらの化合物の薬剤としての用
途に指向されるものである。

本発明化合物［Ｉ］はこれを次の方法によシ製造するこ
とができる： （ａ）Ｒ２がフルコキシカルボニルアルキル以外の基、
Ｒ３が水素またはカチオンである場合に１式：〔晟中、
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式［Ｉ］における記載と同意義
。〕 で示される［ｎ］と１式： ％式％［ 〔式中、Ｒ４は前記と同意義であって、要すれば該基中
の遊離アミ７基は保護されていてもよい。〕で示され石
化合物［ｆｌｌ］を反応させ、必要に応じて反応生成物
の保護基を脱離させるか、もしくは（ｂ）Ｒ２がカルボ
キシアルキルである場合に、Ｒ２がアルコキシカルボニ
ルアルキルまたはカルバモイルアルキルである相応する
化合物［Ｉ　、］を加水分解するか、もしくは に、式： ｒ式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。Ｒ５は水素ま
たはアミノ保護基を表わす。〕 で示される化合物［ＩＶ　］と、式： ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。Ｒ’はＲ２（ただしカル
ボキシアルキルを除く。）と同意義。〕で示される化合
物〔ｖ〕もしくはその反応性誘導体を反応させ、得られ
た穐が水素および／またはＲ２がカルボキシアルキルで
ある化合物［Ｉ］を必要に応じてそのエステル体あるい
は壇に変換し。

エステル基が馬もしくはＲ２上として存在する場合には
必要に応じてそのエステル基を脱離させ、生成物［Ｉ］
を遊離塩基としてまたは所望の塩として回収することに
より化合物［■］およびその塩類を得ることができる。

上記方法（ａ）はＥｄｗｉｎ　Ｈ，Ｆｌｙｎｎ著：　Ｃ
ｅｐｈａｌｏ−ｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ
ｌｌｉｎｓ、Ａｃａｄ、　Ｐｒｅｓｓ　（１９７２年）
６７６貞に記載のような常套の方法により行なうことが
できる。通常のアミノ保護基を使用することができ、保
護基を常套の方法、たとえば加水分解により脱離させる
ことができる。

この反応（ａ）において出発物質けＣ００Ｒ３（Ｒ３）
Ｈ）を有するか、または塩基上にエステル化されたカル
ボキシル基を含有していてもよいが、これらの基は反応
の間にその反応により開裂する。

方法（ｂ）は、たとえばカルバモイルアルキルを含む出
発物質を酢酸と希硫酸の混合物に溶解し、低し温度（た
とえば約０°Ｃ）で亜硝酸アルカリ金属の水溶液を添加
するような常套の操作により行なうことができる。出発
物質が町としてアルコキシカルボニルアルキルを含む場
合において、たとえば水酸化す）　ＩＪウム水溶液を用
いて加水分解することができる。

酸［Ｖ］の活性誘導体として適当なものは、酸ハライド
、酸無水物（たとえばピバリン酸との無水物）、炭酸ｌ
／２エステル、ジメチルホルムアミド／オキシ塩化リン
との活性複合体、酸アシドまたは活性エステル体（たと
えばフェノール類。

環式Ｎ−ヒドロキシイミドもしくは異項環チオール類（
２−ピリジンチオール、２．２’−ジチオピリジン、特
に２−ベンズチアゾールチオールなど）から誘導される
エステル体）を包含する。この処理は、化合物［Ｖ］ま
たはその誘導体を、塩素化炭化水素（たとえばジクロロ
メタン）もしくは酸エステル類（たとえば酢酸エチル）
のような不活性溶媒中に溶解あるいは懸濁することによ
り適切に行なうことができる。次いでこの溶液または懸
濁液を、化合物［ＩＶ’］の不活性溶媒（たとえば酢酸
エチルのような酸エステルもしくは芳香族炭化水素（た
とえばトノレニン））溶液あるいは懸濁液に適切に添加
する。この処理はたとえば−２０°Ｃないし室温で好都
合に行なうことができる。化合物［Ｖ］を遊離酸型で使
用する場合にはジシクロへキシルカルボジイミドまたは
カルボキシジイミダゾールのような縮合剤を適切に加え
る。

セファロスポラン酸のＣ０ＯＨ基が遊離型である化合物
［Ｉｌが所望である限り、化合物［Ｖ］またはその誘導
体との反応に先立ち出発物質［ＩＶ　］のカルボン酸官
能基を保護するのが好都合である。保護方法は通常の方
法を使用することができる。このような保護基の例とし
てｔｅｒｔ−ブチル、ベンズヒドリル、エチル、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはトリメチル
シリルがあげられる。

かかる保護基は、エステル化たとえばトリメチルシリル
の場合にＮ、Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド
との反応により導入することができる。保護基の脱離は
常套の方法たとえば加水分解により行なうことができる
。

方法（ａ）および（Ｃ）において実質的に中性条件が好
ましい。

生成した化合物［Ｉｌはこれを常套の操作に従って単離
および精製することができる。必要である限り、遊離酸
（たとえばＲ３がＨまたはＲ２がカルボキシアルキルで
ある化合物）を通常の方法でその塩型化合物、たとえば
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウ
ム塩に変換することができ、またその逆の変換をするこ
ともできる。このような塩は、たとえば水またはエタノ
ールから再結晶した後に得られる溶媒和物型を包含する
と理解せられるべきである。

種々の化合物［Ｉｌはこれを相互に変換できることは認
め得ることである。たとえば遊離酸（たとえばＲ３がＨ
またはＲ２がカルボキシアルキルである化合物〔■〕）
を常套の方法によりエステル化シテＲ３カピバロイルオ
キシメチルまたは容易に脱離させ得るエステル残基であ
るか、もしくはＲ２がアルコキシカルボニルアルキルま
たはカルバモイルアルキルである化合物［Ｉｌを得るこ
とができる。またエステル基を常套の方法により脱離さ
せて遊離酸を得ることができる。

Ｒ４が１Ｈ−ヒラゾル−３−イル核を表わす場合これは
式： ％式％） で示される互変異性型で存在することができる。

この互変異性平衡の位置は、温度、凝集状態。

溶媒およびｐＨのような公知因子に依存することは言う
までもない。本発明は、いずれか特定の互変異性体に限
定されるものではないことは言うまでもない。

本発明化合物［ＩｌのＯＲ２基は炭素アミド基に関して
シン配置またはア°ンチ配置のいずれであってもよい。

本発明は上記双方の異性体型およびその混合物を包含す
るものと理解されるべきである。しかしシン異性体また
はシン異性体がたとえば少なくとも７５％、特に少なく
とも９０％の程度に多い異性体混合物が好ましい。

出発物質をシン異性体型で使用すれば、置換基の種類と
反応条件に依存して生成物はシン異性体またはシン異性
体とアンチ異性体の混合物であることができる。個々の
異性体は例えばタロマドクラフィー法によって混合物か
ら単離することができる。

出発物質［Ｉｌ、　］は公知であるか、または新規であ
る限り次のような公知方法と同様の方法で製造すること
ができる。たとえば。

ａ　（ｉ）８式［ｎ　］におけるＲ２がカルボキンアル
ギル以外の基である場合に、式： 〔式中、町は水素、ピバロイルオキシメチルまたはカル
ボキシル基の保護基を表わす。Ｒ５は耐前記と同意義。

〕 で示される化合物〔■３〕と前記化合ｍ［Ｖ］もしくは
その反応誘導体を反応させるか、もしくはｂｍ、式［Ｉ
ｌ、　］におけるＲ２が水素である場合に。

式： 〔式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義。〕で示される
化合物［■３〕を水素化するが、もしくは Ｃ（＋）、式［ＩＩ　］におけるＲ２がカルボキシアル
キルである場合に、Ｒ２がカルバモイルアルキルまたは
アルコキシカルボニルアルキルである相応スル化合物［
１１］を加水分解し、上記３反応工程により得られたＲ
３が水素および／またはＲ２がカルボキシアルキルであ
る化合物〔■〕を必要に応じてそのエステル体あるいは
塩に変換し、エステル基が町もしくはＲ２上として存在
する場合には必要に応じてそのエステル基を脱離させ二
生成した化合物〔■〕を遊離塩基としてまたは所望の塩
として回収することにより化合物〔■〕およびその塩類
を得ることかできる。

方法ａ（１）は前記方法（Ｃ）と同様の操作により実施
することができる。

方法ｂ（１）の水素化は通常の方法により実施すること
ができる。たとえば出発物質［１１ａ］をその反応条件
下に不活性の溶媒（たとえば水）中に溶解または懸濁し
、触媒（たとえばＰｄ／活性炭）の存在下、水素で還元
することができる。

また方法Ｃ（１）は常套の方法で実施することができる
。たとえば出発物質を酢酸と硫酸の混合物に溶解し、低
い温度（たとえば０°Ｃ）で亜硝酸アルカリ金属の溶液
を加えることによシ実施することができる。

化合物［１１１］は新規であって、それ数本発明の一部
を構成する。化合物［Ｉ１１］はたとえば次の反応工程
図に示すように製造することができる（Ｒ７およびＲ８
はそれぞれ個別に水素、低級アシル、低級アルキルまた
はその他の基であって後記アミ７基中のいずれかの置換
基を表わす。）。

また本発明の一部を構成する上記方法（ｂ）は、アルコ
ール（たトエばメタノールまたはエタノール）、脂肪族
ケトン、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、炭化水素、
双極性非プロトン溶媒（たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド）またはこれらと水との１層な
いし２層混合物のような不活性溶媒中、−２０〜２００
°Ｃ（好ましくは２０〜１００°Ｃ）で実施することが
できる。

ＭＮ３で表わされるアンド類としてアルカリ金属アジド
（たとえばナトリウムアジド、カリウムアジドもしくは
リチウムアジド）またはアンモニウムアジドが例示され
る。また第四級アンモニウムアジド類を使用してもよい
。

脱離させ得心基：Ｒ６−Ｙとして、Ｙが酸素または硫黄
・Ｒ６がＣ１〜６アルキル アラルキル（タトエばベンジル）、アリール（たトエば
フェニル、トリル）である基が例示される。かかる基の
具体例としてメチルチオ、好ましくはトリルオキシまた
はフェノキシがあげられる。

この反応処理は通常の相聞移動条件下に行なうことがで
きる。

この出発物質は常套の方法（たとえばに、Ａ・Ｊｅｎｓ
ｅｎら：　Ａｃｔａ、　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　２
８　、１９１６〜１９８４（１９６９年）参照）にょシ
製造することができる。

また化合物〔バ〕は新規であって本発明の一部を構成す
る。化合物［ＩＶ　］は１式：〔式中、Ｒ３およびＲ５
は前記と同意義。〕で示される化合物［ＩＶｂ］と、化
合物［１１１１を前記（ａ）と同様に反応させるか、も
しくはエステル化されたカルボキシル基が所望である場
合には相応すルカルホキシに化合物を通常の方法でエス
テル化することにより、得ることができる。

本発明化合物［Ｉ］は、たとえばその０．０１〜５０μ
ｇ／−の濃度における一連の試験管内希釈試験およびた
とえば約０．１〜１００＃ｖ／ｋｆ（動物体るように、
種々の菌類たとえば５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕ
ｒｅｕｓ　＋５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ　＋５ｔｒｅ　−ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃ
ａｌｉｓ＋Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ。

Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅ’
ｌｌａ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ。

Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ＋５ｅｒ
ｒａｔｉａ　ｍａｒ、ｃｅｓ　−ｃｅｎｓ　＋Ｓａ１ｍ
ｏｎｅｌｌａ　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、　Ｓａ１ｍｏｎ
ｅｌｌａ＋ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌ
ｌａ　　ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓおよびＮｅ１ｓｌｅｒ
ｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ　　に対する抑制効果に
よシ示されるように、化学療法剤、特に抗微生物剤とし
て有用である。それ数本発明化合物は化学治療剤、たと
えば抗細菌活性を有する抗生物質として有用である。

この用途のための有効投与量はもちろん使用する特定の
化合物、投与法および必要な処置などに依存して差異が
ある。しかし一般に本発明化合物を約２．５〜１００〜
／袷（体重）７日の投与量を１日に適当に２〜４回に分
けて投与するとき、満足な結果を得ることができる。大
概の大形哺乳類に対する１日の総投与量は約０．２５〜
６ｆ（たとえば０．２５〜４ｇまたは３〜６ｙ）であっ
て、内部投与のために適当な投与剤形は、固体または液
体の薬学的担坏もしくは希釈剤との混合物中に本発明化
合物６０〜３０００〜．１０００〜３０００りないし６
０〜２０００〜を適当に含有せしめたものである。

本発明化合物［Ｉ］は、これを上記指摘で使用するため
、公知セファロスポリン類と同様の方法で投与すること
ができる。

特定の化合物の適当な１日当り投与量はその活性の相対
的度合のような多くの要因に依存する。

たとえばＰｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓで誘発さ
れる敗血症ツマウスに本発明化合物＆２（す）　ＩＪウ
ム塩トして）を皮下投与して試験した結果、ＥＤｓｏ値
１゜５１１１７／呻（体重）であった。

本発明化合物［Ｉ］は、これを遊離酸型として、その化
学療法的に許容される塩（塩基との塩）型として、また
はその化学療法的に許容される溶媒和物（いずれも遊離
酸型と同一程度の活性を有する。）として使用すること
ができる。適当な塩型化合物は、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩（溶媒和
物たとえば水和物およびアルコール和物としても存在す
る。）を包含する。

本発明化合物は通常の化学療法的に許容される希釈剤お
よび担体と混合し１錠剤またはカプセル剤の剤形、もし
くは特に非経口的剤形で投与することができる。かかる
組成物は本発明の一部を構成する。

それ放水発明は、菌類感染症の患者に化合物〔工〕また
はその化学療法的に許容される塩の有効量を投与するこ
とから成る菌類の抑制方法および化学療法剤、特に抗細
菌活性を有する抗生物質として使用するための上記のよ
うな化合物を提供することができる。

本明細書における置換基として存在するアルキルは好ま
しくは炭素数１〜４、特にｌまたは２の基である。

橋架は状アルキルは直鎖もしくは分枝状のいずれであっ
てもよく、たとえばメチレンおよびジメチルメチレンヲ
包含スる。Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアル
キルまタハカルバモイルアルキルが好ましい。Ｒ３が容
易に脱離させ得るエステル基である場合に、この基はた
とえば１−エトキシカルボニルオキシエチル、５−イン
ダニルマタは特にヘキサノイルオキシメチル、フタリジ
ル。

エトキシカルボニルメトキシメチルまたは３−エトキシ
カルボニル−１−アセトニルであってよい。Ｒ４で表わ
されるテトラゾリル基上のアミノ基は、非置換アミノま
たは置換アミノ（置換基はモノアルキル、ジアルキル、
アルキリーチ”ン、モノアリール、ジアリールまたはア
リーリデンであってよく、これらの置換基はそれ自体が
要すればアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、カ
ルボン酸残基、スルホン酸残基、カルバミドもしくはＣ
１Ｎ４アルキルチオで置換されていてもよい。）である
ことができる。アリールはフリルのような異項環基を包
含することができる。　　− Ｒ４で表わされるアミノテトラゾリル基に包含される特
殊な基の例として、そのアミノ部分が要すればＣ１〜４
アルキル（モノもしくはジ）、低級アシル（モノモジく
はジ）、ベンジリデン、ジメチルアミノメチリデンで置
換されていることもあるアミノである基があげられる。

これらの基のうち、アミノ−、モノアルキルアミノ−お
よびベンジリデンアミノ−テトラゾリルが特に好ましい
。またＯＲ２基がシン配置である化合物が好ましい。

特に好ましい単一化合物は７−〔（メトキシイミノ）−
２−アミノチアゾルー４−イル−アセチルコアミノ−３
−デスアセトキシ−３−（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾ
ルー５−イル−チオ）セファロスポラン酸およびその塩
（たとえばす）　ＩＪウム塩）である。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。

実施例１ ７−〔（メトキシイミノ）−２−アミノチアゾルー４−
イル−アセチルコアミノ−３−デスアセトキシ−３−（
ｌ−ベンジリデンアミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル
−チオ）セファロスポラン酸す）　ＩＪウム塩・シン異
性体（化合物扁ｌ）の製造（方法（ａ）　）：　− 水８Ｏ−（６０°Ｃ）中、５ｙｎ−７−［（メトキシイ
ミノ）−２−アミノチアゾルー４−イル−アセチルコア
ミノセファロスポラン酸４７７ｍｆト１−ベンジリチン
アミノー５−メルカプト−ＩＨ−テトラゾール２０５〜
の混合物にＩＮ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ値が変ら
ないように７．０に保持する。６．５時間後、混合物を
ｌＮ塩酸でｐＨ４，０に調節し、酢酸エチルで抽出して
標記化合物を得た。要すれば生成物をＲＰ−１８シリカ
ゲル上、クロマトグラフィー処理して精製する。

実施例２ ７−〔（メトキシイミノ）−２−アミノチアゾルー４−
イル−アセチルコアミノ−３−デスアセトキシ−３−（
ｌ−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セフ
ァロスポラン酸ナトリウム塩・シン異性体（化合物庖２
）の製＠（方法（Ｃ））：　− 水５　ｍｔ　、アセトン２．５−およびエタノール６．
２−の混合物に７−アミノ−３−デスアセトキシ−３−
（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セ
ファロスポラン酸ナトリウム塩７８０〜を懸濁し、ＩＮ
水酸化す）　ＩＪウムでｐＨ７，０に調節する。５ｙｎ
−（（メトキシイミノ）−２−アミノチアゾルー４−イ
ル〕酢酸メルカプトベンズチアゾールエステル９９６〜
を加え、この懸濁液を（ｐＨ７，０に保持しながら）４
０°Ｃで３時間次いで５０°Ｃで３．５時間攪拌する。

２０°Ｃに冷やした後、固体残渣を炉別して炉液を濃縮
する。生成した沈殿を炉別して炉液（ＰＨ７）を酢酸エ
チルで３回抽出する。水層をＰＨ２，５に調節し、この
沈殿を炉別スる。炉液を酢酸エチル／ｎ−ブタノール（
２：１）で５回抽出して抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥し、回転蒸発器で濃縮し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで処理して生成を得る。この粗生成物を水／炭酸
水素す）　＋３ウムに溶解した後、逆相クロマトグラフ
ィー（ＲＰ−１８上、水で溶出）に付し、標記化合物純
品を得た。

コ（７）す）ＩＪウム塩生成物１００〜を水４．ｎｌＫ
溶解し、ＩＮ塩酸でｐｌｉ　２．５に調節し、生成物を
一取、水洗し、減圧下に２０’Ｃで５時間乾燥して白色
粉末状の遊離酸生成物を得る。

標記す）　ＩＪウム塩生成物は実姉例１と同様の操作に
よっても得ることができる。

実施例３ ７−［（メトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−ア
ミノチアゾルー４−イル−アセチルコアミノ−８−デス
アセトキシ−３〜（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５
−イルチオ）セファロスポラン酸す）　ＩＪウム塩・ｓ
ｙｎ異性体（化合ｍｓ、ｓ）の製造（方法（ｃ）　）：
　− ジクロロメタン４０−に、５ｙｎ−〔（メトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）−２−アミノチアゾ／”−４−イ
ル］酢ｅ１．９２　ｆとトリフェニルホスフィ：／２．
８７ｆを懸濁し、メルカプトベンズチアソー　ｔｖ　ｓ
）　スｙｖフィト３ダを４°Ｃで添加する。この懸濁液
を４°Ｃで１．５時間、２０℃で５時間、更に４°Ｃで
１６時間攪拌した後、濃縮して油状残留物ヲ得る。これ
に７−アミノ−３−デスアセトキシ−３−（ｌ−アミノ
−１Ｈ−テトラゾルー５−イル−チオ）セファロスポラ
ン酸ナトリウム塩、水１０、、／、アセトン５ｍ／およ
びエタノール１２ｍ１から得られた溶液を加える。この
混合物をｐＨ７，０に保持しながら４０°Ｃで３時間、
４５°Ｃで１時間攪拌する。回転蒸発器で濃縮した後、
水性残留物を少量の水で希釈し、ｐＨ７，０の条件下に
酢酸エチルで抽出する。水層をｐＨ３に調節し、得られ
た粗生成物全逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８上。

水／アセトニトリル（９５：５）で溶出）に付した後、
標記化合物を得た。

実施例１〜３の操作またはこれらの操作でなければ前記
の操作と同様の処理を行なって更に下記Ｒ４がテトラゾ
リルである化合物［Ｉ］を得た（その置換基を表１に示
す。）。

表１ 実姉例４ ７−［（カルボキシメトキシイミノ）−２−アミノチア
ゾルー４−イル−アセチルコアミノ−３−テスアセトキ
シ−３−（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−
チオ）セファロスポリン酸二す）　ＩＪウム塩・ｓｙｎ
異性体（化合物Ａ６）の製造（方法（ｂ）　）　：　− 水２５ｒｎ！、に、ＳＹｎ　　７−　［（メ）　キシｆ
）ルホ＝ルメトキシイミノー２−アミノチアゾルー４−
イル−アセチルコアミノ−３−デスアセトキシ−３−（
１−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セフ
ァロスポラン酸ナトリウム塩０．５００ｇを溶解し、Ｉ
Ｎ水酸化す）　ＩＪウムを用いて４°ＣでｐＨ１２に調
節する。４°Ｃで１．２５時間後、出発物質の残留しな
い溶液を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−１８上、水で
溶出）に付し、標記化合物の純品を得た。

同様の処理を行なって７−［［（１−カルボキシ−１−
メチル）エトキシイミノ］−２−アミノチアゾルー４−
イル−アセチル〕アミノ−３−デスアセトキシー３−（
ｌ−アミノ−ｔＨ−テトラゾ／Ｌ／−５−イル−チオ）
セファロスポラン酸二ナトリウム塩・ｓｙｎ異性体（化
合物塵１３）を得た。

実施例５ ７−［（メトキシイミノ）−２−アミノチアゾルー４−
イル−アセチルコアミノ−３−デスアセトキシ−３−（
ｌ−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セフ
ァロスポラン酸ヒバロイ７Ｌ／オギシメチルエステル・
ｓｙｎ異性体（化合物７１；１４）の製造ニー ジメチルホルムアミド１３０−に、５ｙｎ−７−〔（メ
トキシイミノ）−２−アミノチアゾルー４−イルーアセ
チル〕アミノー３−デスアセトキシ−８−（１−アミノ
−１Ｈ−テトラゾルー５−イルチオ）セファロスポラン
酸ナトリウム塩５．１ｆｌを溶解し、−１０’ｃでピバ
リン酸ヨードメチルのジメチルホルムアミド４〇−溶液
を滴加して反応させる。−１Ｏ°Ｃで３０分後２反応混
合物を氷／水に注ぎ、生成した沈殿を沖取、水洗する。

１５゜６ミリバールの減圧下、４５°Ｃで乾燥し、粗生
成抽出することにより更に粗生成物を得る。粗生成ｉを
合し、シリカゲル上、クロマトクラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール（９５：５）で溶出）に付し、生成物
純品（ＨＰＬＣ９１％）を得た。

実施例６ １［［、（１−カルボキン−１−メチル）エトキシイミ
ノ］−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアセチルコアミノ−ぎ
−デスアセトキシー８−（１−アミノ−ＩＨ−テトラゾ
ルー５−イル−チオ）セファロスポラン酸二す）　ＩＪ
ウム塩・ｓｙｎ異性体（化合物塵１５　、）の製造ニー 水５０ｍｔＫＳＹｎ−７−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−１−メチル）エトキシイミノ］−１Ｈ−ピラゾル−３
−イル−アセチルコアミノセファロスポラン酸ナトリウ
ム塩５ｇと１−アミノ−５−メルカプ）−ＩＨ−テトラ
ゾール１．０２ｆを溶解し、固体炭酸水素す）　ＩＪウ
ムを加えてｐＨ７，０にする。この溶液をＰＨ７，０に
保持しながら６０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を
クロマトグラフィー（ＲＰ−１８上２水および水／メタ
ノール（９：１）で溶出）に付し、標記化合物と７−　
Ｅ　（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチル）エ
トキシイミノ］−ＬＨ−ピラゾル−３−イル−アセチル
コアミノ−３−デスアセトキシ−３−（ｌ−アミノ−Ｉ
Ｈ−テトラゾルー５−イル−チオ）セファロスポラン酸
す）　ＩＪウム塩・ｓｙｎ異性体（化合物塵１８）を得
た。

得られた化合物塵１〜１５の核磁気共鳴吸収スペクトル
を以下に示す。

ＮＭＲスペクトｔＬｙ　（Ｄ２０　、　ｐｐｍ、　ＲＴ
　）化合物　　　　スペクトル １　　　８．５５　（ｑ、　２Ｈ）竜４，４４　（ｑ、
　２Ｈ）二５．０５　（ｄ、　Ｌ　Ｈ）；（ＤＭＳＯ）
５．６８　（ｄｄ、　ＩＨ）：　６．７４　（ｓ、ＩＨ
）；　７．Ｑ８（ｓｂ、２１（）；　７．６２　（ｍ、
４Ｈ）；　８．００　（ｍ、２Ｈ）；　９．８７　（ｓ
、ＩＨ）。

２　　　　　　　８．６５でｑ、２Ｈ）；　４．００　
（ｓ、３Ｈ）；　４．２３（ｑ、２Ｈ）２　　　　８．
８８（ｓｌ；　４．８Ｂ　（ＡＢ−四重線、Ｊ−１１）
−５，１３（遊離酸）（ｄ、Ｊ〜５　）；　５．７９　
（ｄ　Ｘｄ、　Ｊ　１〜８．Ｊ２〜５）、５．７５（Ｄ
ＭＳＯ）（ｓ）；６．９４（ｂｒ、ｓ’）；７．２４（
ｂｒ、ｓ）二９．６２（ｄ、Ｊ〜８）。

３　　　　８．６５（ＡＢ−四重線、　Ｊ−１８（８，
８２（Ｓ）と重複）。

５ｈに伴う）ｉ　４，２６　（ＡＢ−四重線、Ｊ〜１４
，２）り；　４．８９　（ｓ、　２Ｈ）；　５．２４　
（ｄ、　Ｊ〜５　、１’Ｈ）ｉ　５．８５（ｄ、Ｊ〜５
．ＩＨ）ｉ７．１４（ｓ、ＩＨ）。

４　　　　１１Ｂ　（ｄ、５Ｈ）；　８．６Ｔ　（ｑ、
２Ｈ）；　４．００　（ｓ、８ｌ−１）；４．２２（ｑ
、２Ｂ）；５．２０（ｄ、ＩＨ）；５．８０（ｄ、ＩＨ
）；７．０６（ｓ、ＩＨ）；８．８２（ｓ、ＩＨ）。

５　　　　２．９８（ｓ、６Ｈ）；８．６８（ｑ、２Ｈ
）；４．００（ｓ、３Ｈ）；４．２５（ｑ、２Ｈ）；−
５，２２（ｄ、１Ｂ）；５．８０（ｄ、ＩＨ）；７．Ｑ
４（ｓ、ＩＩ（）。

６　　　　８．６５（ｑ、２Ｈ）；４．２５（Ｑ、２Ｈ
）；４．６０（ｓ、２）１）；５．２２（ｄ、ＩＨ）；
５．８５（ｄ、ＩＨ）；７．１０（ｓ、ＩＨ）。

７　　　　　　　８．６５　（ｑ、２Ｈ）±８．９５　
（ｓ、　８Ｈ）　；　４．２０　（Ｃ４，２Ｈ’）；５
．０８（ｄ、ＩＨ）；　５．７２（ｑ、ＩＨ）；６．６
８（ｄ、ＩＨ）；７．４０−７．７０（ｍ、６Ｈ）；９
．００（ｄ、ＩＨ）。

８　　　　８．６２　（Ｑ、　２Ｈ）；　４．０２　（
ｓ、　８Ｈ）；　４．２２　（Ｃ４，２Ｈ）ち５．２０
　（ｄ、　１ｆ−１）１５．８２　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）；
　６．７３　（ｄ。

１ｌ−１）；７．８１　（ｄ、１）１）。

８．６５（ｑ、２１１；４．２５（ｑ、２Ｈ）；４．６
１（ｓ、２Ｈ）；　５．２２（ｄ、　１１（）　；　５
．８７　（ｄ、　ＩＨ）；　６．７５（ｄ、　ＩＨ）；
７．８０（ｄ、ＩＨ）。

２．１８（ｓ、８Ｈ）；８．６４（ＡＢ−四重線、Ｊ−
１８゜２Ｈ）、４．２１（ＡＢ−四重線、　Ｊ−１４（
４，００（ｓ）と重（資）、５Ｈに伴う）？　５．１９
　（ｄ、　Ｊ〜５，１ｉｔ）＝５゜７８（ｄ、Ｊ〜５．
ＩＨ）；７．０３（ｓ、ＩＨ）。

１．６０（ｓ）；　８．６５　（ＡＢ−四重線、　Ｊ＝
　１８　（１８０（ｓ）と重複）、５Ｈに伴う）　；　
４．２５　（ＡＢ−四重線、Ｊ〜１８．２Ｈ）；　５．
２１　（ｄ、　Ｊ〜５．ＩＨ）４５．８２（ｄ。

Ｊ〜５．ＩＨ）；７．０５（ｓ、１Ｂ）。

１．２７　（ｔ、　Ｊ〜７．８Ｈ）；　１．６０　（ｓ
、　６Ｈ）：　８．６５（ＡＢ−四重線、Ｊ〜１８．２
Ｈ）；４．００−４．５０（ｑ、Ｊ〜７（ＡＢ−四重線
と重複）、Ｊ〜１Ｂ（４Ｈに伴う）１　；　５．２８　
（ｄ、　Ｊ〜５．　ＩＨ）；　５．８４　（ｄ、　Ｊ〜
５．ＩＨ）；７．０７（ｓ、ＩＨ）。

１．５８（ｓ、６Ｈ）；８．６８（ＡＢ−四重線、Ｊ−
１８゜２Ｈ）；　４．２８　（ＡＢ−四重線、　Ｊ−１
４，２Ｈ）；　５゜２３ｒｄ、Ｊ〜５．　ＩＨ）？　５
．８４　（ｄ、　Ｊ〜５．ＩＨ）；７．０８　（ｓ、　
ＩＨ）。

１４　　　１．１７１Ｓ）ｉ　８．７２　（ＡＢ−四重
線、　Ｊ−１７（８，８８（Ｓ）（ＤＭＳＯ）と重複）
、　５１８に伴う）；　４．８２　（ＡＢ−四重線。

Ｊ〜１１．２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ〜５．ＩＨ）ｉ５
．７０−６、ＱＱ（ＡＢ−四重線、Ｊ〜６（ｄｘｄと重
複）、Ｊ１〜５．Ｊ２〜８．（３Ｈに伴う））４６．７
４（Ｓ）；　６．９１（ｂｒ、ｓ）；７，１３（ｂｒ、
ｓ）毒９．５４（ｄ、Ｊ８）。

１５　　　１．５１　（ｓ、　６Ｈ）；　８．６５　（
ＡＢ−四重線、Ｊ−１８゜２）１）；４．２８（ＡＢ−
四重線、Ｊ〜１４．２Ｈ）二５゜２２（ｄ、Ｊ〜５．　
ＩＨ）　；　５．８４　（ｄ、　Ｊ〜５．ＩＨ）；６．
７５　（ｄ、　Ｊ〜Ｂ、１ｌ−１）ニア、７８（ｄ、Ｊ
〜８．ｉｌｌ。

なお、出発物質［ｆｌｌｌの製造法を以下に詳述する。

実施例Ａ １−ベンジリデンアミノ−５−メルカプト−１Ｂ−テト
ラゾール（化合物７１；１および７のための出発物質）
の製造ニー １−ベンジリデンアミノ−５−クロロ−ＩＨ−テトラゾ
ール１０ＦＩの溶液を６０°Ｃで攪拌しながらこれに硫
化水素ナトリウム水溶液２１−を滴加する。この温度で
２５分後、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ３，０に調節し、減
圧下に蒸発させる。残渣を本釣３００艷に溶解し、炭酸
水素ナトリウムでｐ）（７゜３に調節して活性炭と混合
し、濾過する。炉液を水冷して１０〜１２°Ｃに保ちな
がら６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調節する。

沈殿した結晶をガラスフリット上に集め、水洗して塩酸
を除き、標記化合物を得た。融点１３１〜１３５°ＣＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ）：　７．４５　（ｍ、
８Ｈ；７．９０　（ｍ、２Ｈ）；９．３１　（ｓ、ＩＨ
）。

実施例Ｂ １−アミノ−ＩＨ−テトラゾール−５−チオールの製造
（化合物＆２．６．８．９．１１．１２および１５のた
めの出発物質）の製造ニー３、ヒドラジンジチオ炭酸ア
ンモニウム塩の製造ニ　− アンモニア８００ＦＩのエタノ−Ｊｖ７，０００−溶液
をＯ′Ｃで攪拌しながらこれにヒドラジンヒドレー）１
．０００ｆを加え１次いで二硫化炭素１５００ｇを−５
〜−１０°Ｃで１時間に渡って添加する。生成した沈殿
を枦取し、減圧下に室温で乾燥する。

しヒドラジンジチオ炭酸メチルエステルの製造：　− 水４０００．ｇ（５０°Ｃ）にヒドラジンジチオ炭酸ア
ンモニウム塩２．ＢＯＯＮを溶解し、エタノール２，０
００−と混合する。これにヨウ化メチル１゜０００−を
、１０°Ｃで３時間に渡って滴加し、混合物を更に一５
°Ｃで２時間に渡って攪拌する。沈殿をｐ′取して所望
のエステル体を得る。融点８０〜８２°Ｃ０ ｃ、　ｌ−アミノ−ＩＨ−テトラゾール−５−チオール
の製造ニー ナトリウムアジドｉ、ｏｏｏｇのメタノ−７し１３゜０
００ｒｎｌ懸濁液を４５°Ｃで攪拌しながら、これに塩
化リチウム６５０ｆを少量づつ加え、混合物を８時間還
流する。反応混合物を濾過し、炉液とヒドラジンジチオ
炭酸メチルエステル７８０ｇｔ１合して３０時間還流し
、溶媒を除いて粘稠な油状物を得る。これをＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム５００．ｚで希釈し、溶液を間断なく６
時間に渡ってエーテルで抽出し、一定の速度で通気しな
がら１．５時間に渡って濃塩酸１，４００−でｐ）ｉｏ
に調節する。この溶液にエーテルを８時間曲して抽出し
、エーテル層を濃縮し、インプロパツールから再結晶し
た後、標記化合物を得た。融点１７０’Ｃ８実施例Ｃ １−ジメチルアミノ−ＩＨ−テトラゾール−５チオール
（化合物塵５のための出発物質）の製造ニ　− ａ、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルジチオカルバジン酸アンモニ
ウム塩の製造ニー ＼Ｎ−ジメチルヒドラジン２７０ｇのエタノ−／Ｖ２，
０００Ｊ１３Ｈ（０°ｃ）中に、アンモニア１２０ｆを
凝縮させる。同じ温度で攪拌しながらこれに二硫化炭素
４８ｇを加える。４時間反応させた後、沈殿した結晶を
炉別し、ｐ液とジエチルエーテル約１０，０００−を攪
拌しながら混和する。生ｆ＆した所望のアンモニウム塩
をガラスフリット上に分離する。融点１１２〜１２０’
Ｃ。

ｂ、　１．１−ジメチルジチオカルバジン酸メチルエス
テルの製造ニー 前記実施例Ｂｂと同様の処理を行なって標記化合物を得
る。融点８６〜９ｏ”ｃｏ ｃ、　１．１−ジメチルアミノ−ＩＨ〜テトラゾール＝
５−チオ−Ｉしの製造ニー 前記実施例Ｂｃと同様の処理を行なって標記化合物を得
た。融点１３７〜１３８°Ｃ，、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ　
）　：　ａ、　０４　（ｓ　）。

実施例Ｄ ｌ−ジメチルアミノメチリデンアミノ−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−チオール（化合物應４のための出発物質）の
製造ニー ａ、ｌ−ジメチルアミノメチリデンアミノ−ＩＨ−テト
ラゾールの製造ニー ｌ−アミノ−ＩＨ−テトラゾール３２ＦＩとジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール３ｏｏ−の混合物を室温
で３時間保持する。沈殿した結晶をガラスフリット上、
ジイソプロピルエーテルで繰返えして洗い、減圧下に乾
燥して標記化合物を得る。融点８８〜９０°Ｃ，、ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ５）：　８．０および８．１２（２ｓ、６
Ｈ）；８．３２（ｓ、１１（）；８．４０（ｓ、１８）
。

ｂ、１−ジメチルアミノメチリデンアミノ−ＩＨ−テト
ラゾール−５−チオールの製造ニー１−ジメチルアミノ
メチリデンアミノ−ＩＨ−テトラゾール５ｙの無水テト
ラヒドロフラン６〇−浴液にｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液ヲ、−６０°Ｃで滴加する。１５分後、硫黄１
．１４ｆを加える。

この混合物を４５分間に渡って一４０°Ｃに加温シ１次
いでジエチルエーテル６００ｒｎｌに注ぐ。３０分間攪
拌した後、残渣をガラスフリット上で分離し、これを酢
酸エチルで２回洗い、水１００．ｎｌに溶解する。溶液
を酢酸エチルで繰返えして抽出し、水層をＩＮ塩酸でＰ
Ｈ２に調節する。この混合物を酢酸エチルで繰返えして
抽出し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥して標記化合物を得
た。融点１０９〜１１０°ＣｏＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：
３．１２（ｓ、６Ｈ）：８．２０（ｓ、ＩＨ）；　　１
８．０（ｓ、ＩＨ）。

実施例Ｅ ７１アミノ−３−デスアセトキシ−８−（１−アミノ−
ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セファロスポラン
酸ナトリウム塩（化合物庖２，３．６．８．９．１１お
よび１２のための出発物質）の製造ニー 水７０〇−中に、　７−ＡＣＡ２　Ｂ、２４　ｆと１−
ア、ミノー５−メルカプトーＩＨ−テトラゾールｌｏｇ
を、ｐＨ７に調節することにより溶解する。この溶液を
２Ｎ水酸化す）　Ｕラムで間断なく　ＰＨ７，０に保持
し、６０°Ｃで６時間攪拌する。今後、混合物をｐＨ７
に保持しながら酢酸エチルで３回抽甲・し、水層を６Ｎ
塩酸でｐＨ２，７に調節する。これを抽出（酢酸エチル
で４回および＃酸エチル／　ｎ　−−ｙ−タノール（３
：１）で４回）し、有機層に未使用の１−アミノ−５−
メルカプト−ＩＨ−テトラゾールのみを通す。

テトラゾール体を除いた後、酸性の水層を１６ミリバー
ルで回転蒸発させ、粗酸生成物をメタノ−ルに浸漬する
。生成物を含むＩＦ５ｇ！ｉと残渣の双方を水／炭酸水
素ナトリウムに溶解し、クロマトグラフィー（逆相ＲＰ
−１８−ヒ、水で溶出）で２回処理する。これを凍結乾
燥した後、標記化合物を得た。１Ｍ−ＮＭＲスペクトル
（Ｄ２０）二３．６３（ＡＢ−四重線、Ｊ−１８，２Ｈ
）；４．２５（ＡＢ−四重線、Ｊ〜１８，２Ｈ）；４．
７５（ｄ、Ｊ〜４．ＩＨ）、５．０５（ｄ、Ｊ〜４．Ｉ
Ｈ）。

実施例Ｆ ７−アミノ−３−デスアセトキシ−８−（１−アセトア
ミド−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）セファロス
ポラン酸ナトリウム塩（化合物盃１０のための出発物質
）の製造ニー 氷酢酸３０−に７−ＡＣＡ２．７ｇと１−アミノ−ＩＨ
−テトラゾール−５−チオール１．４ｇを懸濁し、この
懸濁液に三フッ化ホウ素エーテル錯化合物２０−を３０
分間に渡って滴加する。この混合物を４５°Ｃで５時間
攪拌し、氷／水６０−に注ぎ、冷やしてメタノール性ア
ンモニアを加えることによりｐＨ８，５に調節する。沈
殿を枦取して水およびメタノールで洗い、５％炭酸水素
ナトリウムに溶解する。シリカゲルＲＰ−１８上、クロ
マトグラフィー（水で溶出）に付し、適当な分画を凍結
乾燥して標記化合物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２１
．８Ｂ７５．１７５３．１６４：１３．１５９６．１４
０７．１，８５５．１２８９．１２３８゜１２００．１
ｌ１０１１Ｉ’。ＮＭＲ，（Ｄ２０）：　５．０５（ｄ
、５）（ｚ、１１（）；４．７８　（ｄ、５Ｈｚ、ＩＨ
）；４．８８（ｄ、１４Ｈｚ、１１４）二４．０８（ｄ
。

１４Ｈｚ、ＩＨ）；３，７８（ｄ、１８Ｈｚ、ＩＨ’）
　４８．４２（ｄ、１８Ｈｚ、ＩＨ）；２．２（ｓ、８
Ｈ）。

実施例Ｇ ｌ−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールの製造
ニー チオカルバジン酸・０−４−トリルエステル５．４７Ｑ
、メタノール７５−およびナトリウムアジド２．１５ｙ
を攪拌しながら２時間還流する。反応混合物を濃縮し、
水５０−ですずき１次いでエーテルで３回抽出する。水
層を濃縮し、完全に乾燥していない固体残留物をエタノ
ールに８０°Ｃで攪拌しながら溶解する。得られた懸濁
液を冷やし、攪拌、濾過し、エタノールで洗浄、乾燥後
、す）　ＩＪウム塩として標記化合物を得た。融点２２
０〜２２５°Ｃ０ 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　（外１名） 第１頁の続き ０発　明　者　ルーディゲル・イエツクスイス国ツエー
ハーー４１２５リー ヘン・バーゼルストラツセ５９番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［式中、Ｒ１は２−アミノチアゾルー４−イルまたはｌ
   Ｈ−ピラゾル−３−イル。 Ｒ２１ｄ　水素、アルギル、カルボキシアルキル、アル
   コキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、シア
   ノアルキルまたはカルバモイルアルキル、Ｒ３は水素、
   ピバロイルオキシメチル、容易に脱離させ得るエステル
   基またはカチオン。 Ｒ４は要すれば　置換されていることもあるアミノテト
   ラゾリルを表わす。〕 で示される化合物［Ｉ］もしくはその塩類。 ２．７−［（メトキシイミノ）−２−アミノチアゾルー
   ４−イル−アセチルコアミノ−３−デスアセトキシ−３
   −（ｌ−アミノ−ＩＨ−テトラゾルー５−イル−チオ）
   セファロスポラン酸またハソの塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、シン異性体型である特許請求の範囲第１もしくは２
   項記載の化合物。 ４、（ａ）Ｒ２カアルコキシ力ルポニルアルキル以外の
   基、Ｒ３が水素またはカチオンである場合に。 式： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式［Ｉ］における記載
   と同意義。〕 で示される化合物〔■］と 式：　　Ｈ８−Ｒ４［１［１］ 〔式中、Ｒ４は前記と同意義であって、該基中の遊離ア
   ミノ基は要すれば保護されていてもよい。〕で示される
   化合物［［１］を反応させ、必要に応じて反応生成物の
   保護基を脱離させるか、もしくは（ｂ）Ｒ２がカルボキ
   ンアルキルである場合に、Ｒ２がアルコキシカルボニル
   アルキルまたはカルバモイルアルキルである相応する化
   合物［Ｉ］を加水分解するか、もしくは （ｃ）Ｒ２がカルボキシアルキル以外の基である場合に
   １式： 〔式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。Ｒ５は水素ま
   たはアミノ保護基を表わす。〕 で示される化合物［ＩＶ］と 式： ％式％ 〔式中、Ｒｏは前記と同意義。呵はＲ２（ただしカルボ
   キシアルキルを除く。）と同意義。〕で示される化合物
   〔ｖ〕もしくはその反応性誘導てそのエステル体あるい
   は塩に変換し、エステル基がＲ３もしくは抱土として存
   在する場合には必要に応じてそのエステル基を脱離させ
   、生成した化合物〔Ｉ〕を遊離塩基としてまたは所望の
   塩として回収することを特徴とする第１〜３のいずれか
   に記載の化合物の製造法。 ５、第１項記載の化合物［Ｉ］またはその化学療法的に
   許容される塩を化学療法的に許容される希釈剤もしくは
   担体と共に含有せしめたことを特徴とする薬理学的組成
   物。 ６、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物［Ｉ］またはその化学療法的に許容される塩
   類。 ７、抗菌活性を有する抗生物質として使用するだめの特
   許請求の範囲第１項記載の化合物［Ｉ］またはその化学
   療法的に許容される塩類。 ８、ｉｉｌ記のように定義した化合物［１［１］または
   ［ＩＶ　］。 ９、式： で示される前記のような化合物と金属アシドを反応させ
   ることを特徴とする前記化合物〔１ｖ〕の製造法。