KR840000606B1 - 2-페넴 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-페넴 화합물의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 일반식(Ⅰ)의 2-페넴 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R은 저급알킬, 아미노저급알킬, 모노 또는 디-저급알킬 아미노 저급알킬, 아실아미노저급알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시 저급알킬, 하이드록시 아르알킬, 카복시 저급알킬 또는 알콕시카보닐저급알킬이며 ;
R1은 수소, 저급알킬, 아르알킬 또는 일반식 R6CHOH-(여기서 R6는 수소, 저급알킬, 아르알킬, 헤테로 아릴, 헤테로아르알킬, 아이드록시아르알킬 또는 아릴이다)의 그룹이고;
R2는 수소 또는 메틸이며 ;
X는 시아노, 테트라졸-5-일, -COOR3(여기서 R3는수소, 알칼리 금속 양이온, 프탈리딜 또는 피발로일 옥시메틸 그룹이다) 또는 -CONR4R5(여기서 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)인데, 단 X가 -COOR3인 경우에는 R1및 R2가 둘다 수소일 수 없다.
상기에 언급된 저급알킬 그룹은 탄소원자 1 내지 6개를 함유하며 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그의 상응하는 측쇄 이성체를 예로 들 수 있다.
상기에 언급된 아실 치환체는 탄소원자 2 내지 7개를 함유하며, 예를들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴등이 있고, 이들은 3개까지의 염소원자로 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 p-톨릴, o-톨릴, m-톨릴, p-클로로페닐, o-클로로페닐, o-메톡시페닐 등과 같이 저급알킬, 저급알콕시 및 할로겐 그룹에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로 아르알킬"은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 푸릴, 티에닐 등과 같은 불포화 헤테로사이클릭 그룹("헤테로 아릴그룹")으로 치환된 저급알킬 그룹을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 2-메틸 피리딜, 3-메틸티에닐 등과 같은 저급 알킬 치환체 1 내지 3개를 임의로 함유할 수 있다.
상기에 언급된 알콕시그룹은 또한 탄소원자 1 내지 6개를 함유하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시등을 예로들 수 있다.
"아르알킬"은 벤질, 펜에틸, 벤즈히드릴 등과 같이 아릴그룹 1개이상으로 치환된 저급알킬 그룹을 나타낸다.
상기에 언급된 알카리금속 양이온은 바람직하게는 칼륨 및 나트륨이나 리튬, 루비듐 또는 세슘일 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러 개의 부제중심을 함유하며 일반식(Ⅰ)화합물의 모든 이성체와 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
페넴핵에서, 5 및 6 위치에서의 바람직한 배위는 각기 절대입체화학 R 및 S이다.
따라서 5 및 6 탄소원자에 결합된 2개의 수소원자는 서로 트랜스이다. C-8탄소원자의 입체화학은(R1이 R6CHOH-일 때)R6치환체의 성질에 따라 R 또는 S일 수 있다. 예를 들면, R6가 메틸인 화합물은 8R 입체화학인 경우가 바람직하고 따라서 5R, 6S, 8R로 명명된다. 본 발명의 6-(R6CHOH)-화합물에 대한 가장 바람직한 입체 화학배위는 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시된다.
Figure kpo00002
R, S-명명은 R6치환체의 성질에 따라 다르다. 일반식(Ⅰ)의 R6그룹이 칸-인골드-프리로그계(Cahn-Ingold-Prelog System) 중에서 2-피리딜 그룹과 같이 높은 우선순위일 때, 가장 바람직한 입체화학 배위를 나타내는 상기의 화합물은 5R, 6S. 8S로 명명되나 R6그룹이 메틸 그룹과 같이 낮은 우선순위를 갖는 경우에는 C-5, C-6 및 C-8에서 5R, 6S, 8R 화합물에서와 같은 상대적 공간배위를 갖는다.
본 발명화합물은 라세미체 혼합물로 제조될 수 있는데, 예를 들어 출발화합물이 라세미체 혼합물이면 5R, 6S, 8R 화합물은 동량의 그의 에난티오머(거울상) 즉 5S, 6R, 8S, 화합물과 함께 생성된다. 이 두가지 에난티오머는 (-)-브루신 또는 (+)- 및 (-)-에페드린과 같은 광학적 활성 아미노 화합물로부터 유도된 염과 같은 광학적으로 활성인 염을 분별 결정화시키는 것과 같이 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 다른 방법으로 이 화합물은 합성 공정중 광학적으로 활성인 출발물질을 사용함으로써 그의 순수한 에난티오머 형태로 제조될 수도 있다.
절대적 공간배위의 명명은 ×-선 결정분석을 기준으로 한다.
바람직한 그룹의 일반식(Ⅰ)화합물에는 R2가 수소이고 X는 -COOR3이며 R1은 R6-CHOH-그룹이고 R, R3및 R6는 전술된 바와같은 화합물이 포함된다. 가장 바람직한 그룹에는 X가 -COOH 또는 -COO-알카리금속이고 R은 저급알킬 또는 아미노저급알킬이며 R6는 수소, 저급 알킬 또는 헤테로아릴인 일반식(Ⅲ)의 공간배위를 갖는 화합물이 포함된다. 이들 화합물중 R이 에틸 또는 아미노에틸이고 R6는 메틸인 화합물이 가장 특히 바람직하다.
그외에 바람직한 일반식(Ⅰ)화합물에는 X가 시아노, 테트라-5-일 또는 -CONR4R5이고 R4, R5, R1, R2및 R이 전술된 바와 같은 화합물이 포함된다. 그중 가장 바람직한 그룹은 R1이 수소 또는 R6CHOH-그룹이고 R2는 수소이며, X는 테트라졸-5-일이며 R과 R6는 전술된 바와같은 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 그람양성균 및 그람음성균 모두에 대해 항균작용을 지닌다. 따라서 표준 미생물 시험법으로 시험할 때 본 발명 화합물은 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 바실루스 섭틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 그람양성균 및 대장균 및 살모넬라와 같은 그람음성균에 대해 0.1 내지 100μm/ml의 시험농도에서 활성을 나타낸다. 또한 본 발명 화합물은 β-락타마아제의 존재하에서도 이들 균에 대해 활성을 나타내므로 이들 효소에 저항성이 있음이 밝혀졌으며 따라서 β-락타마아제의 억제제이다. 예를 들어, 칼륨(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시-에틸)-2-에틸 티오페넴-3-카복실레이트는 0.06μg/ml 이하의 실험농도에서 포도상구균 76070103에 대해 활성을 나타내며 0.5μg/ml의 시험 농도에서는 대장균 JR66에 대해 활성을 나타낸다. 바실루스 섬틸리스 1119601(β-락타마아제함유군)에 대한 실험에서 이 화합물은 0.06μg/ml에서 활성을 나타내었다.
따라서 본 발명의 범위내에는 항균적 유효량이 일반식(Ⅰ)의 페넴(상기에서 특정적으로 언급된 화합물 또는 그의 에난티오머와의 혼합물), 약제학적으로 무독한 담체 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물, 용량형, 은히 경구투여용 제형이 포함된다.
특별한 약제학적 조성물의 하나는 알카리금속(5RS, 6RS, 8SR)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-페넴-3-카복실레이트 단독 또는 상응하는(5RS, 6SR, 8RS)-또는(5R, 6S, 8R)-이성체(20-45/55-80의 중량/중량비율이 바람직함)와의 배합물로 이루어지며, 이 조성물에는 실제적으로 다른 이성체(5RS, 6SR, 8SR) 및 (5RS, 6RS, 8RS)는 포함되지 않는다. 향균 스펙트럼면에서, 상기 배합물중의 이성체는 놀랍게도 서로가 보족하여 주는 작용이 있다.
본 발명 페넴의 투여용량은 치료할 동물의 나이 및 체중, 투여방법 및 예방 또는 감소시키려는 세균 감염의 양상 및 정도에 따라 다르다. 통상적으로 1일 투여용량은 100 내지 5,000mg 범위이고 500 내지 1,000mg이 바람직하다.
경구 투여용으로 본 발명 화합물을 정제, 캅셀제, 엘릭서등의 제형으로 제조한다. 또한 본 발명 화합물을 동물사료와 혼합할 수도 있다. 또한 친수성 및 소수성 연고제, 수성, 비수성 또는 유제형태의 로숀제 또는 크림제로써 외용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 귀 및 안과용으로써 용액, 현탁액과 같은 액성제형으로 이용되기도 하고 또한 근육내주사로 비경구투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시키고, 필요하다면 보호그룹을 제거하기 전 또는 후에 부분 입체 이성체 혼합물을 분리시킨 후 수득된 화합물에 대해서 :
(i) 치환체 X에 프탈리딜 또는 피발로일옥시메틸을 도입시키거나 ;
(ii) R이 아미노 저급 알킬인 일반식(Ⅰ)화합물을 아실화하거나 ;
(iii) R이 아실아미노저급알킬인 일반식(Ⅰ)화합물을 아미드기 전이 반응 또는 가수분해시키거나 ;
(iv) 에난티오머의 혼합물을 분리하거나 ;
(v) 염을 생성시키거나 ;
(vi) X로 표시되는 카복실그룹을 상응하는 아미도그룹-CONR4R5(여기에서 R4와 R5는 상기 정의된 바와 같음)로 전환시키거나 ;
(vii) X로 표시된 카복실그룹을 시아노그룹을 전환시키거나 ;
(viii) X로 표시된 시아노 또는 카바모일그룹을 테트라졸-5-일 그룹으로 전환시키는 반응중 한가지 이상을 실시함으로써 제조되며, 단 일반식(Ⅲ) 화합물에서 X'가 보호된 카복실이고, R1및 R2가 모두 수소이면(vi) 또는 (vii) 단계중의 하나를 수행하여야만 한다.
Figure kpo00003
상기식에서
R, R1, R2는 전술된 바와 같으며, 이중 작용기는 임의로 보호되고 ;
X'는 보호된 테트라졸-5-일, 시아노, 보호된 카복실, 보호된 카바모일 또는 -CONR4R5(여기서 R4및 R5는 전술한 바와 같고 이중 적어도 한개는 저급알킬이다)이며,
Z는 황 또는 산소이고, Y는 인접탄소에 이중 결합된 포스포니오 그룹이거나 인접탄소에 단일 결합된 포스포네이토 그룹이며, 이들의 음전하는 양이온의 존재하에 상쇄된다.
폐환 공정은 일반적으로 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 유기용매중, 질소나 아르곤같은 불활성 대기하에 30 내지 160℃의 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 수행한다.
일반식(Ⅱ)의 출발 물질에서 그룹 Y는 비티히 반응(witting reaction)시에 통상적인 포스포니오그룹 특히 트리페닐-또는 트리-p-메톡시페닐과 같은 트리아릴-또는 트리부틸포스포니오와 같은 트리-저급알킬이거나 디페닐포스포네이토 또는 디메톡시포스포네이토와 같은 포스포네이토 그룹이다.
벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 벤즈 히드릴옥시카보닐과 같은 통상적인 아미노 보호그룹과 벤질, p-니트로 벤질 및 벤즈히드릴과 같은 카복시보호그룹은 수소화 반응에 의해 제거될 수 있다. 트리클로로에톡시카보닐과 같은 특정한 아미노 및 하이드록시 보호그룹은 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 비양자성 용매중에서 아연/아세트산으로 탈보호시킴으로써 카복시 보호그룹보다 먼저 제거할 수 있다. 그러나 가장 바람직하게는 알릴 보호그룹을 카복시보호 그룹으로도 이용한다. 이 그룹은 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 비양자성 용매중에서 칼륨 또는 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 또는 2-에틸 헥사노산 및 촉매로써 팔라듐 화합물과 트리페닐포스핀의 혼합물을 이용함으로써 가장 바람직하게 제거될 수 있다. 이러한 탈보호 방법은 본 발명의 민감한 베타 락탐 카복실레이트에 대해 특히 적합하다. 칼륨 또는 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용함으로써 상응하는 염을 수득할 수 있고 반면에2-에틸 헥사노산을 사용하면 유리카복시, 아민 또는 하이드록시그룹이 수득된다.
일반식(Ⅱ)의 출발물질을 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 출발되는 연속반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서
R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
R7은 페닐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹이다.
R1이 일반식 R6-CHOH-그룹인 경우 하이드록시 치환체는 반응전에 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 트리클로로에톡시 카보닐과 같은 적절한 보호그룹으로 차단하여야 한다. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 클로로설포닐 이소시아네이트와 반응시키고 이어서 참고문헌[Annalen, 1974, 539] 및 독일연방공화국 특허 제1906401호 및 1945549호에서 기술된 방법에 따라 가수분해로 반응을 완결시켜 일반식(Ⅴ)의 중간체를 수득한다.
Figure kpo00005
일반식(Ⅴ)의 중간체를 제조하는 다른 방법으로는 4-페닐, 4-메톡시페닐 또는 3-위치에 바람직한 R1치환체를 지닌 4-비닐 아제티디논을 오존산화하여 4-카복실산 화합물을 수득하는 방법이 있다. 4-페닐 및 4-메톡시페닐화합물은 문헌[Angew, Chem. Int. Ed. 7, 172 (1968)]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 4-비닐 화합물은 문헌[Canadian J. Chem. 50, 3196 (1972)]에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 다음에 4-카복실산 화합물을 불활성 용매 중에서 테트라아세트산 납으로 처리하면 원하는 일반식(Ⅴ)의 중간체가 수득된다.
R1이 R6-CHOH-인 일반식(Ⅴ)의 화합물과 유사한 중간체(일반식(Ⅶ)의 화합물)의 제조방법으로는 4-에틸티오 아제티딘-2-온(Liebigs Ann. Chem., 1974, 539-560의 방법에 따라 제조될 수 있음)을 출발물질로 사용하는 방법이 있다. 이 출발물질을 적절한 아민-보호그룹(NH 작용기에 대한)으로 처리하면 1-보호된-4-에틸티오 아제티딘-2-온이 수득된다. 바람직한 보호그룹으로는 3급-부틸디메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 테트라히이드로피티닐이 있고 3급-부틸디메틸실릴이 특히 바람직하다. 전형적으로 이 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 유기 용매중에서 산수용체의 존재하에 수행된다. 산 수용체는 무기 또는 유기염기일 수 있으나 트리에틸 아민과 같은 유기 염기가 일반적으로 바람직하다. 보통 온도는 0℃ 내지 실온이고 통상적인 반응시간 범위는 반응물의 성질에 따라 5 내지 60분이다.
1-보호된-4-에틸티오아제티딘-2-온을 강염기로 처리하여 3-위치에 음이온을 생성시켜 이를 분리하지 않고 일반식 R6-CHO(여기서 R5는 전술한 바와 같다)의 알데하이드로 반응시켜 일반식(Ⅵ)의 중간체를 수득한다 :
Figure kpo00006
상기식에서
R6는 전술된 바와 같고,
R20은 질소보호그룹이다. 음이온 생성에 사용되는 염기는 리튬 디-이소프로필아민, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, n-부틸리튬 또는 2급-부틸리튬과 같은 것이다. 일반적으로, 테트라하이드로푸탄 또는 에틸에테르와 같은 무수비양자성 용매가 사용된다. 음이온 생성중에 바람직한온도 범위는 -80 내지 -60℃이다. 일반식 R6CHO의 알데하이드를 첨가한 후 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 이 반응으로 4가지 이성체의 혼합물이 생성되며, 이들을 분리하지 않고 계속 사용하거나 이 단계에서 크로마토그라피에 의해 임의로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 중간체를 적절한 하이드록시-차단체로 처리하여 일반식(Ⅵ')의 중간체를 수득한다.
Figure kpo00007
상기식에서
R6및 R20은 전술한 바와 같고,
R15는 적절한 하이드록시 보호 그룹이다. 적절한 하이드록시 보호그룹에는 2,2,2-트리클로로 에톡시 카보닐, 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시카보닐, p-니트로벤질 옥시 카보닐 또는 알릴 옥시카보닐이 있으며 2,2,2-트리클로로 에톡시카보닐이 바람직하다. 통상적으로, 반응은 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 트리에틸아민과 같은 산수용체의 존재하에 수행한다.
그후, R20-질소-보호그룹은 R20-질소-보호그룹의 정확한 성질에 따라 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있다. 이렇게 하여 일반식(Ⅶ)의 중간체를 수득한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R6및 R15는 앞에서 정의된 바와 같다.
일반식(Ⅴ)의 중간물질을 일반식(Ⅷ)의 친핵체로 처리하거나, 일반식(Ⅶ)의 중간물질을 염소로 처리한 후 즉시 일반식(Ⅸ)의 친핵체로 처리하여 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00009
상기식에서
R은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, 적절한 아미노-, 하이드록시 및/또는 카복시 보호그룹을 함유한다.
구조식(Ⅴ) 또는 (Ⅶ)의 모노치환(즉 R2가 수소이고 R1은 수소가 아닌)된 락탐은 친핵반응으로 소량의 시스 생성물과 함께 주로 트랜스 생성물을 생성시킨다. 따라서, 생성된 일반식(Ⅸ)의 화합물은 주로 다음과같은 상대적인 입체화학을 갖는다.
Figure kpo00010
일반식(Ⅷ)의 친핵체는 동일 반응계내에서 이황화탄소, 적절한티올 및 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 염기의 반응에 의해 생성된다. 일반적으로 염소의 첨가는 저온(-30 내지 -10℃)에서 수행하고 이어서 일반식(Ⅷ)의 친핵체와의 반응은 -10 내지 +10℃와 같이 약간 상승된 온도에서 수행한다. 이 반응에서 두 가지의 트랜스 이성체, 즉 아제티딘-2-온 환의 3-위치에 부착된 비대칭 탄소에서 상대적인 입체화학에 차이가 있는 화합물이 주로 생성된다. 이들 두 이성체는 연속 반응중 화합물이 생성된 단계에서 결정화 및/또는 크로마토그라피하는 방법과 같은 통상적인 방법에 의해 분리한다.
상기 공정(Ⅵ→Ⅵ'→Ⅶ)에서 R20-질소-보호그룹의 제거 및 R15-산소보호그룹의 도입을 염소와 일반식(Ⅶ)의 친핵체와의 반응후까지 연기하면 R15-하이드록시-보호그룹을 적절히 도입시킨 후 주로 다음 일반식의 두 가지 시스 이성체를 함유하는 혼합 생성물이 생성된다.
Figure kpo00011
다음에 이 생성물을 생성된 그 단계에서 결정화 및/또는 크로마토그라피하는 통상적인 방법에 의해 분리하면 2가지 트랜스 이성체와 함게 두 시스 이성체가 분리된다.
상기 일반식의 화합물은 그들의 거울상의 동량의 혼합물로 상기 기술된 방법에 의해 각기 생성된다. 순수한 광학적 활성인 최종 산물이 요구될 경우에는 중간체를 통상적인 방법에 의해 단리시킬 수 있다. 다른 방법으로 R2가 수소인 일반식(Ⅸ)의 광학적 활성 화합물은 천연적으로 존재하는 광학적 활성 페니실린을 출발물질로 하여 제조할 수도 있다. 이러한 방법으로 특히 바람직한 방법은 다음과 같다 :
(a) 일반식(A)의 광학적 활성 화합물을 원소성 염소로 처리함으로써 주로 일반식(B)의 트랜스 중간체를 수득하고 ;
(b) 생성된 일반식(B)화합물을 가오존 분해하여 다음 일반식(c)의 중간체를 수득하고 ;
(c) 생성된 일반식(c) 화합물을 일반식(Ⅷ)의 친핵체와 반응시킨다.
Figure kpo00012
상기식에서,
R3'는 저급알킬 또는 아르알킬 그룹이며 ;
R, Z 및 R1은 전술한 바와 같다.
이 방법의 제1단계(a)는 통상 적절한 유기용매중, 약 -30°내지 0℃의 온도에서 수행한다. 특히 적절한 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 톨루엔 및 크실렌과 같은 것이 있다. 바람직하게는 반응을 질소 대기하에서 수행한다. 원소성 염소는 보통 사염화탄소와 같은 적절한 유기용매 0.5 내지 5M농도의 용액으로 가해진다.
상기 방법중 제2단계(b)는 통상 약 -80 내지 -40℃와 같은 저온에서, 비극성, 유기용매중에서 수행한다. 가장 바람직하게는 단계(b)에서는 단계(a)에서 사용한 것과 동일한 용매를 사용한다. 특히 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드나 클로로포름 또는 크실렌과 같은 다른 용매를 사용할 수도 있다.
상기 방법중 최종 단계(c)는 중간 생성물을 분리 및 정제하지 않고 수행할 수 있다. 통상 이 반응을 약 0 내지 50℃에서 수행하며 가장 바람직하게는 실온에서 수행한다.
다음에 일반식(Ⅸ)의 락탐중 질소를 일반식 X'-CHO의 알데히드와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득한다.
상기식에서
X'는 1-벤질-테트라졸-5-일과 같이 보호된 테트라졸-5-일 시아노, 보호된 카복실, 벤질카바모일과 같이 보호된 카바모일 또는 -CONR4R5(여기서 R4, R5는 상기에 정의된 바와 같고 R4및 R5중 적어도 하나는 저급알킬임)이다. 카복실 보호그룹은 p-니트로벤질, 벤질, 알릴 또는 벤즈히드릴과 같은 적절한 그룹이다.
매우 바람직하게는, 카복실보호그룹이 연속반응의 마지막 단계에서 제거될 때 중성의 조건을 적용할 수 있도록 하기 위해서 알릴 그룹이어야 한다.
이 반응은 통상 테트라하이드로푸탄 또는 벤젠과 같은 비극성 비양성자성 용매중 환류 온도에서 바람직하게 수행된다. 일반적으로 반응시간은 2 내지 10시간이다.
다음에 일반식(Ⅹ)의 화합물을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 산 수용체 1당량 존재하에 티오닐클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드 또는 포스포러스 트리브로마이드와 같은 염소화제 또는 브롬화제로 처리하여 환상질소에 α 위치로 결합되어 있는 하이드록시 그룹을 치환시킬 수 있다.
적절한 용매로는 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸탄 또는 벤젠과 같은 용매가 있다. 약 0 내지 20℃의 온도 및 10 내지 60분의 반응시간이 일반적으로 바람직하다.
다음에 이 클로라이드 또는 브로마이드를 트리-p-메톡시 페닐 포스핀, 트리-부틸 포스핀 또는 가장 바람직하게는 트리페닐포스핀과 같이 적절한 포스핀과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한다.
통상 이 반응은 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성용매 중 실온에서 수행한다. 반응시간은 일반적으로 약 12 내지 48시간으로 차이가 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 반응은 일반적으로 문헌[Woodward, et. al., Helv. Chim. Acta., 55, 408-423 (1972)]에 기술된 방법에 따라 수행한다.
본 합성공정중, 트리페닐 포스핀 대신 트리메톡시 포스핀 또는 나트륨디페닐포스포네이트를 사용할 경우 상응하는 디메톡시포스포네이트 또는 디페닐포스포네이트가 수득된다.
이 포스포네이트를 극성 용매(디메틸포름아미드)중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하면 분리되지 않은 다음 일반식의 중간물질이 생성되며 이는 일반식(Ⅱ)에 포함된다.
Figure kpo00013
R3가 프탈리딜 또는 피발로일옥시 메틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 알카리금속 양이온인 상응하는 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 클로로프탈리드 또는 피발로일옥시메틸클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 바람직하게는 요오드화 나트륨 촉매량을 첨가한다.
적절히 치환된 일반식(Ⅱ)의 출발물질을 사용하여 X가 시아노, 테트라졸-5-일 또는 아미드그룹인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있으며, 동시에 주 반응이 일어난 후 또한 일반식(Ⅰ)화합물중 X로 표시되는 카복실 그룹을 아미드그룹, 시아노그룹 또는 테트라졸-5-일 그룹으로 전환시킬 수 있다. 아미드의 제조공정은 예를들면 페넴-3-카복실산을 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 생성물을 분리하지 않고 원하는 아민 또는 수성 암모니아와 반응시키는 것과 공지된 방법에 따라 수행한다. 후자의 경우 생성된 카복스아미드를 미합중국 특허원 제4,136,096호의 방법에 따라 피리딘중의 p-톨루엔 설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 시아노 화합물, 즉 X가 시아노인 일반식(Ⅰ)화합물을 수득할 수 있다.
X가 테트라졸-5-일 그룹인 일반식(Ⅰ)화합물은 상응하는 아미드 또는 시아노 화합물로부터 수득될 수 있다. 시아노 화합물을 사용할 경우 반응은 테트라하이드로푸란중 삼염화 알루미늄과 같은 루이스산 존재하에서 알칼리 금속아지드를 사용하여 바람직하게 수행된다. 일반적으로 미합중국 특허 제4,136,096호의 방법에 따라 수행한다. 또한 페넴-3-N-벤질 카복스아미드와 같이 N-보호그룹을 지닌 페넴-3-카복스아미드를 먼저 피리딘과 같은 약한 3급 유기염기 존재하에 5염화인과 반응시킴으로써 이미노클로라이드를 제조한 다음 이미노클로라이드를 분리시키지 않고 아지드와 반응시키면 N-보호된 페넴-3-테트라졸-5-일 화합물이 수득되고 이를 공지된 방법[참조 J. Org. Chem., Vol 18, p 1283 (1953)]에 따라 수소화시켜 보호그룹을 제거함으로써 X가 테트라졸-5-일인 원하는 일반식(Ⅰ)화합물을 수득한다. 상기 반응중 p-니트로벤질 또는 트리클로로에틸과 같은 타 N-보호그룹이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 하기의 제조실시예와 실시예에 따라 제조할 수 있는 화합물에는, 라세믹 출발물질로부터 제조되는 경우에는 다음의 본 발명의 대표적 화합물이 에난티오머와 함께 키랄중간체로부터 제조되는 경우에는 다음의 본 발명의 대표적 화합물만이 포함된다. 가장 바람직한 입체화학적 이성체는 다음과 같다 :
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오 페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오 페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-p-메틸벤질-티오페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(3-피리딜)-메틸티오 페넴-3-카복실레이트 ;
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아세틸아미노에틸)티오페넴-3-카복실레이트 ;
나트륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(p-하이드록시벤질)티오페넴-3-카복실레이트 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-하이드록시틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-카복시에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(메톡시카보닐에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R(-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(α-하이드록시벤질)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-디메틸아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-메틸아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 ;
칼륨(5R,6S,8S)-6-α-하이드록시벤질)-2-메틸티오페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8S)-6-(1-하이드록시-1-(3-피리딜)메틸-2-메틸티오페넴)-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8S)-6-(α-하이드록시-p-하이드록시벤질)-2-메틸티오페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8S)-6-(α-하이드록시펜에틸)-2-메틸티오-페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S,8S)-6-(α-하이드록시-p-메틸벤질)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(1-프로필티오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8S)-6-(α-하이드록시벤질)-2-(1-프로필리오)페넴-3-카복실산 ;
(5R,6S,8S)-6-[(1-하이드록시-1-(2-티에틸)메틸]-2-에틸-티오페넴-3-카복실산 ;
칼륨(5R,6S)-6-(1-하이드록시메틸)-2-에틸티오메틸-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6R)-6-(1-하이드록시메틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트 ;
칼륨(5R,6S)-6-메틸-6-(1-하이드록시메틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-페넴-3-카복스아마이드 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-3-디메틸아미노-카보닐페넴 ;
(5R,6S)-2-메틸티오페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S)-2-에틸티오페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S)-2-메틸티오-3-(5-테트라졸릴)페넴 ;
(5R,6S)-2-에틸티오-3-(5-테트라졸릴)페넴 ;
(5R,6S)-2-(2-아미노메틸티오)-3-(5-테트라졸릴)페넴 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오-페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카보니트릴 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오-3-(5-테트라졸릴)페넴 ;
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-3-(5-테트라졸릴)페넴 및
(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)-3-(5-테트라졸릴)페넴.
다음 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들 제조실시예 및 실시예중 "NMR"은 핵자기 공명 스펙트럼을 나타내고 ; "선광도"는 적절한 용매 중에서의 화합물의 선광도를 나타내며 ; "MS"는 질량스펙트럼 ; "UV"는 자외선 스펙트럼 ; 그리고 "IR"은 적외선 스펙트럼을 나타낸다. 크로마로그라피는 별다른 지시가 없는한 실리카겔상에서 시행한다.
[제조실시예 A]
(Ⅰ) 4-에틸티오아제티딘-2-온
수산화칼륨(24g)을 물(50ml) 및 에탄올(300ml)중에 용해하여 0 내지 5℃로 냉각시킨다음 에탄티올(24g)을 가하고, 계속해서 4-아세톡시아제티딘-2-온, (43g)을 가한다. 이 용액을 질소 존재하에 실온에서 20시간 동안 교반시킨 다음 10%염화나트륨수용액(1l)에 가하고, 디클로로메탄 300ml로 4회 추출한다. 추출물을 합하여 포화염화나트륨으로 2회 세척하고, 세척물을 동용적의 디클로로메탄으로 역추출한 후 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 고진공하에서 함량 건조시키면 표제생성물이 갈색 오일로 수득된다. 적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2용액) : 3,300 및 1,765cm-1
(Ⅱ) 1-(±-부틸디메틸실릴)-4-에틸티오아제티딘-2-온
디클로로메탄(300ml) 중의 4-에틸티오아제티딘-2-온(43g)과 트리에틸아민(55ml)의 용액을 0 내지 5℃에서 교반하여, ±-부틸(클로로)디메틸실란(58g)을 5분에 걸쳐 조금씩 나누어 가한다. 다음에 이 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 0.2N 염산, 물 및 증탄산 나트륨 용액 200ml씩으로 세척한 후, 건조 및 증발시키고 잔류물을 고진공에서 증류시키면 소량이 먼저 생성되고(예, 60 내지 70℃/0.1mm), 계속해서 표제생성물(비점 110 내지 120℃/0.1mm)이 거의 무색인 오일로 생성된다. 적외선 스펙트럼 νmax(필름) : 1,755cm-1
(Ⅲ) 1-(±-부틸디메틸실릴)-3-(1-하이드록시에틸)-4-에틸티오아제티딘-2-온
아르곤대기하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(5ml)중의 디이소프로필아민(1.01g)에 헥산(6.7ml) 중의 1.6M 부틸리튬을 가하여 리륨 디-이소프로필아미드 용액을 제조한다. 생성된 용액을 -70℃ 내지 -80℃ 에서 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 1-(±-부틸디메틸실릴)-4-에틸티오아제티딘-2-온(2.45g)의 용액에 천천히 가한다. 5분후 새롭게 종류한 아세트알데하이드(1ml)를 가하고, 그 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 0℃로 가온한 후 아세트산(1ml)으로 처리한다. 디클로로메탄(50ml)을 가한 후 이 용액을 물 및 중탄산나트륨으로 세척하여 건조 증발시킨다. 잔류물을 고진공하에 건조시키면 표제 생성물의 4가지 이성체로 주 구성되어 있는 황색 오일(2.30g)이 수득된다. 적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 3,300 및 1,755cm-1
디클로로메탄중의 10% 에테르를 용출제로 실리카겔상에서 크로마토그라피하면, 가장 극성이 작은 성분(시스 이성체)과 양자 모두 더욱 구성이 큰 성분(2가지의 트랜스 이성체)을 순수하게 함유하고 있는 분획이 수득된다 : 후자중의 한개를 에테르-헥산으로부터 결정화할 수 있다 : 융점 52 내지 53℃
(Ⅳ) 1-(±-부틸디메틸실릴)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-에틸티오아제티딘-2-온 디클로로메탄(100ml) 중의 1-(t-부틸디메틸실릴)-3-(1-하이드록시에틸)-4-에틸티오아제티딘-2-온(주로 트랜스 이성체 : 7.65g) 및 피리딘(4.75ml)의 용액을 0 내지 5℃에서 교반하여, 트리클로로에틸클로로포르메이트(6.15g)를 적가한다. 이 용액을 1시간동안 교반시켜 실온으로 만든다. 1N 황산 및 물로 세척한 후, 건조 및 증발시켜 표제화합물을 담황색오일(11.6g)로 수득하며, 이는 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용할 수 있다. 샘플을 -20℃에서 부분적으로 고형화시키고 헥산으로 두번 재결정시키면 융점 92 내지 93℃인 수순한 이성체가 수득된다. 적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl) : 1760, 1745cm-1
(Ⅴ) 3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-에틸티오-아제티디딘-2-온
테트라하이드로푸란(160ml) 중의 1-(t-부틸디메틸실릴)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-에틸티오아제티딘-2-온(11.5g)을 물(20ml) 및 농염산(20ml)과 함께 실온에서 2.5시간 동안 교반한후 디클로로메탄(250ml)을 첨가하여 분리시키고, 계속해서 10% 염화나트륨 용액(2×150ml)으로 세척한다. 다음에는 유기상을 건조 및 증발시켜 표제 화합물을 황색오일(6.5g)로 수득한다. 적외선 스펙트럼 νmax(필름) : 3400, 1770, 1750cm-1
(Ⅵ) 에틸-[트랜스-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트
전단계의 생성물(6.5g) 을 디클로로메탄(100ml) 중에서 -20℃에서 교반하여, 4염화 탄소중의 염소의 0.96M 용액 (19.4ml)을 가한다. 생성된 용액을, 에탄올(50ml)중의 에탄티올(4.2ml)에 1M 수성수산칼륨(56ml), 이어서 이황화탄소(15ml)를 가하여 제조한, 0내지 5에서 신속히 교반한 트리티오카보네이트 용액에 가한다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분간 교반시킨 후 과량의 디클로로메탄을 가하여, 용액을 물 및 중탄산나트륨용액으로 세척하고 건조 및 증발시킨다.
생성된 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그라피하는데, 먼저 헥산중의 10% 디클로로메탄으로 용출시켜 부산물[CH3CH2S-S-CS-SCH2CH3(디에틸 테트라티오퍼카보네이트), 황색의 비극성 오릴]을 제거한 다음 디클로로메탄으로 용출시켜 표제화합물을 대략 1.3 : 1의 이성체 혼합물로 수득하며, 5% 에테르 : 디클로로메탄중에서 박충 크로마로그라피할 때 주 이성체는 더 작은 구성을 갖는다.
에테르/헥산 혼합물을 사용하여 혼합물로부터 주이성체를 결정화시켜, 생성물(황색 침상결정)을 3차례 수득한다. X-레이 결정학에서 이 이성체가 3S, 4R, 5R 이성체임이 밝혀졌다.
[융점 : 92 내지 93℃, 적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 3350, 1770 및 1745cm-1]
최종 모액을 3 : 1 디클로로메탄 : 헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 매우 순수한 주 이성체 및 부 이성체가 추가로 얻어지며, 후자는 에테르-헥산으로부터 융점 64 내지 67℃인 황색 프리즘으로 결정화된다.
[제조실시예 B]
(Ⅰ) 에틸-[1-3급부틸디메틸실릴-3-(1-하이드록시에틸)-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트(이성체 혼합물)
1-3급-부틸디메틸실릴-3-(1-하이드록시에틸)-4-에틸티오-2-아제티디논(제조실시예 A 중 단계 Ⅲ에서 제조된 이성체 혼합물 15.0g)을 디클로로메탄(200ml)에 용해하여, 4염화탄소중의 염소(1.05M 용액 53ml)를 가하는 동안 -20℃에서 교반한다.
물(30ml)과 에탄올(300ml) 중의 수산화칼륨(8.9g)에 에탄티올(12ml)을 가한 후 이황화탄소(40m)를 가하여 티오카보네이트용액을 제조한다. 이 용액을 0 내지 5℃에서 교반하여, 상기의 염소화 혼합물을 가한다. 0.5 시간후 0 내지 5℃에서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 건조(MgSO4) 및 증발시킨다.
생성된 오일을 4염화 탄소에 용해시킨 다음 실리카겔 300g 상에서 4염화탄소로 신속히 용출시키면서 크로마토그라피하면 부산물(CH3CH2S-S-CS-SCH2CH3)이 제거되고, 계속해서 20% 에테르-4염화탄소로 용출시키면 표제화합물이 황새오일의 이성체혼합물(15g)로 수득된다. PMR 스펙트럼에 의하면, 시스 : 이성체의 비율이 약 2 : 1임이 입증된다.
(Ⅱ) 에틸-[1-3급-부틸디메틸실릴-3-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트
에틸 [1-3급-부틸디메틸실릴-3-(1-하이드록시에틸-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트(15.0g)와 피리딘(4.3ml)을 디클로로메탄(50ml) 중에서, 0 내지 5℃에서 교반하여, 트리클로로에틸 클로로포르메이트(7.4ml)를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 디클로로포름으로 희석하여, 0.2N 황산, 물 및 중탄산 나트륨으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시키면 혼합물이 얻어진다. 이 혼합물을 용출제로서 헥산-디클로로메탄 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 고압액체 크로마토그라피(HPLC)하여 분리한다. 처음에 용출된 성분은 트랜스 이성체(핵자기 공명에 의해 확인됨)로서, 오일로 얻어진다. 가수 분해시, 융점이 92 내지 93℃인 탈실릴화된 티오카보네이트가 수득되는데 이는 제조실시예(A) 중 단계(Ⅵ)에서의 표제화합물의 주이성체와 일치한다. 두번째 용출된 성분은 황색오일로 수득된 본 실시예의 표제화합물의 시스 이성체이다(νmax(필름) : 1750cm-1). 세번째 용출된 성분은 융점이 80 내지 85℃이며, 밀납같은 황색 고체로 수득된 표제화합물의 두번째 시스 이성체이다. 마지막 성분은 표제 화합물의 나머지 트랜스 이성체로서 황색 오일로 수득되는데, 가수분해시 제조실시예(A) 중 단계(Ⅵ)에서의 부이성체에 상응하는 탈실릴화된 티오 카보네이트가 얻어진다(융점 64 내지 67℃)
(Ⅲ) 시스-에틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트(2개의 이성체)
(i) 이성체 I
단계(Ⅱ)에서 처음 용출된 시스-N-실릴 이성체는 박층 크로마토그라피(TLC)로 반응완결이 확인될 때까지 실온에서 테트라하이드로푸란 : 물 : 농염산(20 : 1 : 1 용적으로) 중에서 교반함으로써 가수분해된다. 이 혼합물을 에테르 : 물 중에서 추출한 후, 유기상을 건조 증발시킨다. 잔류물을 에테르 : 헥산으로 결정화시키면 융점이 108 내지 111℃인 황색 침상결정이 된다.
(ii) 이성체 II
단계(II)에서 2번째 용출된 시스-N-실릴 이성체로 출발하는 동일한 방법에 의해 상응하는 티오카보네이트가 에테르 : 헥산으로부터 융점이 118 내지 120℃인 황색의 침상 결정으로 얻어진다.
[제조 실시예 C]
(3S, 4R, 5R)-에틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트
A. 2.5N 황산 1,200ml 중의 6-β-아미노 페니실란산 100g의 용액에 브롬화 나트륨 150g을 가한다. 0℃에서 교반된 용액에 물 150ml 중의 아질산 나트륨 40g과 브롬 40ml를 동시에 가한다. 10분 후 첨가가 끝나면, 온도를 0 내지 5℃로 유지시킨다. 혼합물을 1시간 동안 신속히 교반한 후 여과한다. 여과케익을 물로 세척한 후 에틸 아세테이트 600ml 중에 용해한다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 냉-희 나트륨 비설파이트 용액으로 세척한 후 다시 물로 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 진공하에서 용매를 제거하면 6,6-디브로모페니실린과 6β-브로모페니실란산이 85 : 15비율로(NMR 데이터에 의해) 수득된다(67g).
IR : 1728cm-1및 1800cm-1(클로로포름용액)
NMR : δ=5.7, 1H, S : δ=4.5, 1H,
S : δ=1.55 내지 1.67, 6H(CDCl3)
B. 0℃에서, 디메틸포름아미드 500ml 중에 6,6-디브로모 페니실란산이 6β-브로모페니실란산에 대해 85 : 15 비율로 67g 함유되어 있는 용액에 미세분말 탄산칼륨 37.3g)을 가한다. 이 용액을 5 내지 10분간 교반하여 요도화 메틸 38.3g을 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하여 주위온도가 되도록 한다. 다음에는 반응물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 박층 크로마토그라피 시킨다. 완결되면 반응물을 경사시켜 고진공하에서 용매를 제거하여 용액을 100ml로 한다. 여기에 에틸 아세테이트 600ml를 가한다. 다음에는 이 용액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시키면, 조(租)메틸 에스테르 63g이 수득된다. 따라서, 메틸렌클로라이드로 용출시키면서 고압 액체 크로마토그라피함으로써 이 조산물로부터 순수한 6,6-메틸디브로모 페니실라네이트 48g이 분리된다.
NMR : δ=5.7 , 1H, S ; δ=4.48, 1H, S ;
δ=3.73, 3H, S ; δ=1.42, 3H, S ;
δ=1.59, 3H, S(CDCl3)
C. 무수 테트라하이드로푸란 250ml 중의 메틸 6,6-디브로모페니실라네이트 13.7g의 용액에, -78℃에서 질소하에 에틸 에테르중의 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 14.7ml를 가한다. -78℃에서 30분간 교반시킨 후, 새로이 증류시킨 알데히드 8g을 가하고 45분간 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 -20℃로 가온시키고 가온되면 1M 칼륨 포스페이트(1염기성) 50ml를 가하고 5분간 계속 교반한다. 반응 혼합물을 1l냉에틸 아세테이트에 부은 다음 염수 용액 150ml로 1회 세척하고, 물 150ml로 2회 세척한다. 에틸아세테이트 층을 분리시켜 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 메틸 6α-브로모-6β-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트와 메틸 6β-브로모-6α-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트 생성물이, 10% 에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 박층크로마토그라피함으로써 확인된다.
D. 95% 에탄올 200ml 중의 메틸 6-브로모-6-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트 8.0g의 용액에 탄산칼슘상 10% 팔라듐 800mg을 가한다. 이 용액을 2기압의 수소압하에서 5시간 동안 진탕시킨다. 20%에틸 아세테이트/클로로포름으로 용출시킨 박층 크로마토그라피에 의해 출발물질이 손실된다. 촉매를 여과하고 pH 7의 1M 인산칼륨 완충액 100ml를 가한다. 생성된 침전물을 여과하여 에탄올로 세척한다. 에탄올을 진공하에서 제거하고, 에틸 아세테이트 200ml를 가한다. 물 50ml로 2회 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 에틸 아세테이트를 제거하면, 메틸 6-(1-하이드록시에틸)페니실라네이트 조혼합물이 수득된다. 언급된 혼합물 18g을 20% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그라피하면 메틸(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)-페니실라네이트 6.4g이 얻어진다.
NMR : δ=2.4 내지 2.7, 1H, d ; δ=4.41, 1H, S ;
δ=3.47, 3H, S ; δ=3.2 내지 3.33, 1H ; δ=1.25 내지 1.35, 3H, d ; δ=1.44, 3H. S ;
δ=1.61, 3H, S(CDCl3)
E. 무수 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 메틸(5R, 6S, 8R)-6-(1-하이드록시에틸)페니실라이네이트 6.2g의 용액에, 0℃에서 질소하에서 피리딘 3.8ml를 가한 후 β,β,β-트리클로로에틸클로로포르메이트 3.3ml를 가한다. 모든 출발물질이 반응될때까지(20% 에틸 아세테이트/클로로 포름으로 박층크로마토그라피하여 확인) 15분간 반응물을 교반한다. 이 용액을 냉메틸렌 클로라이드 250ml 중에 붓고 10% 냉-인산 용액으로 2회, 냉-희석 중탄산 나트륨으로 1회 그리고 물로 세척한다. 무수 황산나트륨 상으로 건조시킨 후 용매를 진공하에서 제거하면 메틸(5R, 6S, 8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)페니실라네이트 10.0g이 수득된다.
NMR : δ=5.13-5.16, 1H, d ; δ=4.78, 2H, S ; δ=4.43, 1H, S ; δ=3.76, 3H , S ; δ=3.38-3.58, 1H ; δ=1.45-1.63, 9H ; (CDCl3)
F. 증류시킨 메틸렌 클로라이드 350ml 중의 메틸(5R, 6S, 8R)-6-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)페니실라네이트 9.1g의 용액에, -20℃, 질소대기하에서 1M 염소/4염화 탄소용액 62.3ml를 가한다. 반응물을 약 -20℃에서 15분간(클로로포름으로 용출시키면서 박층 크로마토그라피하여 반응 완결이 확인될 때까지)교반한다. 용액을 진공하에서 증발시켜(4S, 4R, 5R)-1-[(2-메틸-1-메톡시카보닐)프로프-1-에닐]-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로 아제티딘-2-온의 생성물 10.0g을 얻는다.
IR : 1720-1790cm-1(클로로포름용액)
NMR : δ=5.79-5.81, 1H, d ; δ=4.75, 2H, S ; δ=3.73, 3H, S ; δ=2.27, 3H , S ; δ=2.0 3H , S ;δ=1.45-1.54, 3H , d(CDCl3)
G. 메틸렌 클로라이드 250ml 중의 조(租) (3S, 4R, 5R)-1-[2-메틸-1-(메톡시카보닐)프로프-1-에닐]-3-(1-트리클로로에톡시 카보닐옥시 에틸)-4-클로로아제티딘-2-온 7.7g 용액에 약 -78℃에서 오존을 45분간 통과시킨, (클로로포름으로 용출시키는 박층 크로마토그라피에 의해 출발물질의 손실이 따른다). 반응물을 과량의 오존과 함께 -78℃에서 1시간 동안 방치시킨다. 질소가스를 3 내지 5분간 통해준 다음 디메틸 설파이드 3ml를 가한다. 이 용액을 주위 온도까지 가온시킨 후 2시간 동안 방치한다. 이 용액에 질소가스를 통해주면 과량의 디메틸 설파이드가 제거된다. 임의로, 용매를 제거할 수 있으며, 크로마토그라피에 의해 잔류물을 정제하면(3S, 4R, 5R)-1-(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-클로로 아제티딘-2-온이 얻어진다.
NMR ; δ=5.97-6.0, 1H, d ; δ=5.76, 2H, S ; δ=4.93, 2H, S ; J=c/s, δ=1.45-1.55, 3H, d.
H. 물 150ml 및 에탄올 150ml 중의 수산화칼륨 7.8g의 용액에 0℃에서 에탄디올 15.3ml를 가한다. 10분간 교반한후 이황화탄소 38.5ml를 가한다. 용액이 짙은 황색이 되면 10분간 더 교반한다.
단계 G의 용액을 0℃ 냉각시키고 이 용액에 붓는다. 혼합물을 45분간 교반하여 주위 온도까지 가온시킨다. 다음에 반응물을 클로로포름으로 용출시키면서 박층 크로마토그라피를 행한다. 반응이 완결되면 메틸렌 클로라이드 200ml를 가하고, 이어서 물 200ml 중의 시트르산 20g을 가한다. 반응 혼합물을 5분간 교반한후 메틸렌클로라이드 500ml 중에 붓는다. 유기층을 분리하여 먼저 물로 세척한 후 냉각된 희 중탄산 나트륨용액으로 세척하고, 다시 물로 세척한다. 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 용매를 진공하에서 제거한다. 조반응 생성물을 20% 클로로포름/헥산으로 용출시키고 100%클로로포름으로 바꿔 용출시키면서 조 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 (3S, 4R, 5R)-에틸[3-(1-트리클로로에톡시 카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일]-트리티오카보네이트 또는 달리(3S, 4R, 5R)-[1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-4-[(에틸티오)-카보노티오일티오]-아제티딘-2-온으로 명명된 물질 6.4g을 얻는다.
선광도
Figure kpo00014
=+154.2°(디옥산중에서 0.4%)
NMR ; δ=5.6-5.63, 1H, δ=5.1-5.3, 1H, m ; δ=4.76, 2H, S ; δ=3.17-3.52, 3H ; δ=1.22-1.54, 6H ; (CDCl3)
[제조실시예 D]
알릴 글리옥실레이트 하이드레이트
테트라아세트산 납을 에틸 아세테이트(400ml) 중의 디알릴 타타레이트(40g)의 교반된 용액에 1시간 반에 결쳐 일부분씩 가한다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반하여 여과한 후 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 물 10ml로 처리하고 50℃/100mm 압력에서 증발시켜 에틸아세테이트를 제거한다. 이잔류물 을 약30mm압력에서 증류한다. 아세트산이 최초로 제거되면, 70 내지 80℃/30mm에서 표제 생성물이 무색오일로 포집된다.
[실시예 1]
a. 에틸 [1-(알릴옥시카보닐하이드록시메틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일]트리티오카보네이트
(1) 이성체 I
제조 실시예 A로부터 수득된 티오카보네이트의 주이성체(2.13g), 알릴 글리옥실레이트 하이드레이트(1.0g)(제조 실시예 D로부터) 및 벤젠(25ml)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 물포집기로 20시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 디클로로메탄(70ml)으로 희석한 다음 물로(2×100ml) 세척하여, 건조 및 증발시키고 박층 크로마토그라피하여 순수한 생성물을 황색 오일로 수득한다.
(ii) 이성체 II
벤젠 15ml 중의 제조실시예 A의 부이성체(1.02g) 및 알릴 글리옥실레이트(0.48g)를 사용하여 20시간동안 환류시키고 앞의 a (i)의 방법을 반복하면 본 실시예의 부 이성체 생성물이 황색오일로써 수득된다.
b. 에틸[1-알릴옥시카보닐 클로로메틸)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸-2-아제티디논-4-일]트리티오카보네이트
(i)이성체 I
디클로로메탄(30ml) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.87g) 중의 앞의 a (i)의 이성체 생성물(2.77g)을 0℃에서 교반하고 트리에틸아민(0.78g)을 적가한다. 실온에서 5분간 방치한 후 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 5% 수성타타르산 및 중탄산나트륨으로 세척하여 건조 및 증발시키면 갈색오일을 얻는다.
적외선 스펙트럼 νmax(필름) : 1770 및 1750-1735(광범위)cm-1
(ii) 이성체 II
디클로로메탄 20ml 중의 앞의 a (ii) 이성체 생성물(1.30g)과 트리에틸아민(0.29g) 및 메실 클로라이드(0.33g)를 사용하여 앞의 b (i) 방법을 실시한다. 반응 완결후 생성된 용액을 실리카겔 5g을 통해 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 증발시키면 황색오일로써 생성물이 얻어지고(1.0g), 박층 크로마토그라피로 정제한다.
적외선 스펙트럼 νmax(필름) : 1770, 1775 및 1735cm-1
C. 에틸 [1-(알릴옥시카보닐[트리페닐포스포라닐]메틸)-3-(1-트리클로로에톡시 카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일]-트리티오카보네이트
(i) 이성체 I
앞의 b (i)의 조생성물(2.6g)을 무수디메틸포름아미드(30ml) 중의 트리페닐포스핀(2.8g)과 함께 실온에서 약 40시간 동안 교반한 후 에테르로 추출하고 3부의 물로 세척한다. 이 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 1 : 1 디클로로메탄 : 헥산으로 용출시켜 실리카겔(150g)상에서 크로마토그라피하여 과량의 트리페닐포스핀을 제거한 후 순수한 디클로로메탄으로 크로마토그라피하여 출발물질을 회수 한다. 표제 생성물을 5 내지 10% 에테르-디클로로 메탄으로 용출시키고 순수 분획물을 증발 및 고진공하에서 건조시켜 적외선 스펙트럼 표제산물을 수득한다.
νmax(CH2Cl2) : 1750, 1730 . 1690cm-1
(ii) 이성체 II
앞의 b (ii)에서 제조된 이성체 II 1.08g 및 디메틸포름아미드(15ml) 중의 트리페닐포스핀(0.75g)을 사용하여 72시간 동안 실온에서 교반시키면서 c (i)의 방법을 반복하면 표제생성물의 바람직한 이성체 II를 황색포말로써 수득된다.
d. 알릴트랜스-9-(1-트리클로로에톡시카보닐에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트
(i) 이성체 I
무수톨루엔(20ml)중의 c (i)에서 제조된 이성체 포스포란(0.975g)의 용액을 아르곤 대기하 120 내지 125℃의 유욕에서 65시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고 20ml 헥산으로 희석하여 실리카겔 대략 20g에 적용시킨다. 1 : 1 디클로로메탄 : 헥산으로 용출시키고 디클로로메탄으로 용출시키면 표제화합물의 이성체 I을 얻는다. 이를 디클로로메탄 : 에테르 : 헥산으로 결정화시키면 섬유질(0.255g)이 수득된다. 융점 123°내지 127℃
적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 1975, 1745, 1700cm-1
분석치 C16H18NO6S2Cl3
계산치 : C 38.8, H 3.6, N 2.9%
요구치 : C 39.15, H 3.7, N 2.8%
(ii) 이성체 II
톨루엔(10ml) 중의 c (ii)에서 제조된 포스포란이성체 II(0.90g)을 36시간 동안 가열시키고 크로마토그라피하면 표제 생성물의 이성체 II가 황색오일로써 수득된다.
적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 1790, 1750, 1705cm-1
e. 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페닐-3-카복실레이트
(i) 이성체 I
d (i)의 이성체 I (0.175g)을 초산(1ml)과 테트라하이드로푸란(3ml)중의 활성화된 아연 말(0.05g)과 함께 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 과량의 디클로로메탄으로 희석하고 물, 중탄산나트륨액 및 염화나트륨으로 세척하여 건조 증발시킨다. 잔사를 박층크로마토그라피판에서 20% 에테르-디클로로 메탄으로 용출시켜 정제하고 에테르-헥산으로 결정화시키면 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트 이성체 I 을 수득한다.
융점 65 내지 66℃
적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 3250, 1790 및 1705cm-1
(ii) 이성체 II
e (i)과 동일한 방법으로 d (ii)의 이성체 15g을 아연 분말과 테트라하이드로푸란-초산 중에서 탈보호시키고 박층 크로마토그라피 판에서 크로마토그라피하면 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오-페넴-3-카복실레이트의 이성체 II를 얻는다. 이를 에테르-헥산으로 결정화시키면 융점 86 내지 88℃를 지닌 크림상주가 얻어진다.
적외선 스펙트럼 νmax(CH2Cl2) : 3300, 1795 및 1700cm-1
f. 제법 B(Ⅲ)의 에틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일]
트리티오카보네이트 두가지 시스 이성체, 벤질[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일] 트리티오카보네이트, 2-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸-[3-(1-트리클로로-에톡시카보닐옥시에틸)-(2-아제티디논-4-일)]트리티오 카보네이트, 메틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-(2-아제티디논-4-일)]트리티오카보네이트, 2-알릴옥시카보닐-아미노에틸-[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-(2-아제티디논-4-일)] 트리티오 카보네이트(3SR, 4RS, 5RS) 이성체 p. m. r.(CDCI3) : 1.56( d, j=7.34) 3.54(m, 5H), 4.60(d, j=7.2H), 4.83(S, 2H), 5.1-5.5(m, 4H), 5.55(d, j=2.5, 1H) 5.7-6.2(m, 1H), 및 6.84(S, 1N), (3SR, 4RS, 5RS) 이성체 p. m. r. (CDCl3중) : 1.50(d, j=7.3H), 3.50(m, 5H), 4.57(d, j=7.2H), 5.1-5.5(m, 4H), 5.68 (d, j=2.5, 1H), 5.7-6.2(m, 1H) 및 6.96(S, 1H), 및 n-부틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디논-4-일]-트리티오카보네이트를 사용하여 a)-e)에서 기술된 방법을 반복하면 알릴 시스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트의 두가지 시스 이성체,
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트,
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트,
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-메틸티오페넴-3-카복실레이트,
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-알릴옥시카보닐-아미노에틸)티오]페넴-3-카복실레이트
(5RS, 6RS, 8RS)-이성체 융점 86-87℃ pmr 스펙트럼(CDCl3) : 1.34(d, j=7.3H), 1.79(d, j=6.1H), 3.11(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.70(dd, j=1.5 및 8.5, 1H), 4.22(m, 1H), 4.56(d, j=7.2H), 4.75(m, 2H), 5.0-5.5(m, 6H), 5.63(S, j, 1.5, 1H) 및 5.6-6.2(m, 2H).
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-(n-부틸티오)페넴-3-카복실레이트
각각에 대해 두가지 이성체가 얻어진다.
g) 칼륨 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트
(i) 이성체 I
에틸아세테이트 1.2ml 및 디클로로 메탄 0.8ml 중의 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트(52mg)과 0.5M 칼륨-2-에틸헥사노에이트(0.36ml)의 용액에 트리페닐포스핀 3mg와 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐-(0)을 가하고 아르곤 대기하에서 교반한다. 몇분 후 생성물의 침전이 생성되면 30분 후 과량의 에틸 아세테이트를 가하고 침전물을 원심 분리한다. 에테르로 세척하고 고진공에서 건조시키면 3300, 1755, 및 1600cm-1에서 적외선 스펙트럼 νmax(nujol)을 지닌 표제생성물을 황색분말로 수득한다. 출발물질을 X-선결정학에 의해 축정하면 본 생성물의 입체화학이 그의 에난티오머와 함께 5R, 6S, 8S로 명명된다.
(ii) 이성체 II
알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트(40mg), 1 : 1 에틸아세테이트 : 디클로로메탄 2ml, 0.5M 칼륨-2-에틸헥사노에이트, 트리페닐포스핀 3mg 및 팔라듐 복합체 5mg을 사용하여 앞항의 방법을 반복한다. 20분 후 에테르(2ml)를 서서히 가하고 생성물을 원심 분리하여 고진공하에서 건조시키면 3400, 1780 및 1605cm-1에서 적외선 스펙트럼 νmax(nujol)을 지닌 크림상 분말로써 표제생성물을 얻는다. 출발물질은 X-선 결정학에 의해 측정하면 이 생성물의 입체화학이 그의 에난티오머와 함께 5R, 6S, 8R로 명명된다.
h. 알릴 시스-6-(1-하이드록시메틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트, 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시-에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트, 알릴트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-하이드록시에틸)티오]페넴-3-카복실레이트 및 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시메틸)-2-메틸티오페넴-3-카복실레이트 및 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-(n-부틸티오)페넴-3-카복실레이트 각기 두 이성체를 사용하여 g)단계에서 기술된 방법을 반복하면 칼륨 시스-6-(1-하이드록시-에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트의 두 이성체 즉 5R, 6R, 8R 및 5R, 6R, 8S 이성체와 각기 그의 에난티오머, 칼륨(5R, 6S, 8S)-6-(1-하이드록시에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트 및 그의 상응하는 5R, 6S, 8R 이성체와 각기 그의 에난티오머, 칼륨 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-하이드록시에틸)티오]페넴-3-카복실레이트의 두 이성체(5R, 6S, 8S 및 5R, 6S, 8R)와 각기 그의 에난티오머 및 칼륨 트랜스-6-(1-하이드록싱에틸)-2-(n-부틸티오)페넴-3-카복실레이트의 두 이성체(5R, 6S, 8S 및 5R, 6S, 8R)와 각기 그의 에난티오머가 얻어진다.
디클로로메탄(0.5ml)중의 알릴 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-알릴옥시카보닐아미노에틸)티오]페넴-3-카복실레이트의 두 이성체(0.04g)를 각기 2-에틸헥사노산(0.04g), 트리페닐포스핀(0.007g)및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.007g)과 함께 25℃아르곤 대기하에서 교반한다. 3시간 후 각고체를 원심분리에 의해 포집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 25℃에서 및 진공하에서 건조시킨다. 생성물을 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-아미노에틸)티오]페넴-3-카복실산의 두 이성체(5R, 6S, 8S 및 5R, 6S, 8R)와 각기 그의 에난티오머이다.
[실시예 2]
실시예 1의 칼륨 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트의 두 이성체(0.27g)를 각기 무스디메틸포름아미드(2ml), 피발로일 옥시메틸 클로라이드(0.17ml) 및 요오드화나트륨(0.15g)을 교반한 혼합물에 가한다. 혼합물을 질소 대기하 암소에서 5시간 동안 교반한 후 물에 가하여 에테르로 추출한다. 추출물을 물, 티오황산나트륨 및 마지막으로 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 건조 증발시켜 피바로일옥시 메틸 트랜스-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트의 두 이성체(5R, 6S, 8S 및 5R, 6S, 8R)와 각기 그의 에난티오머를 얻는다.
[실시예 3]
A. 벤젠 90ml 중의 (3S, 4R, 5R)-3-[1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-아제티딘-2-온 7.7g 용액에 알릴글리옥살레이트 3.5g을 가한다. 질소 대기하에서 이 혼합물을 24시간 동안 천천히 공비시킨다.(이어서 반응물을 10% 에틸 에테르/메틸렌 클로라이드를 용출시키면서 박층 크로마토그라피한다) 알릴글리옥살레이트 대략 2.0ml를 더욱 가하고 반응물을 10분간 더공비시킨다. 반응물을 냉각시키고 벤젠 150ml를 가한다. 생성된 용액을 물 50ml씩으로 5회 세척한다. 이 용액을 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 진공하에서 제거한다. 톨루엔을 50ml 가한 후 고진공하에서 3회에 걸쳐 제거하면 생성물로써 조 알릴[(3S, 4R, 5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티디논-1-일]-2-하이드록시 아세테이트 9.2g을 얻는다.
선광도 :
Figure kpo00015
=+46.9°(에탄올 중 0.2%)
NMR : δ=6.07-6.21, 1H ; δ=4.76, 2H, S ; δ=3.17-3.52, 3H ; δ=1.22-1.54, 6H.
B. 무수 메틸렌클로라이드 125ml 중의 조알릴[(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티디논-1-일]-2-하이드록시아세테이트 9.0g 용액을 메틸설포닐 클로라이드 2.8g을 0℃에서 가한 후 트리에틸아민 2.5g을 가한다. 반응물을 5% 에틸 에테르/메틸렌클로라이드로 용출시키면서 박층크로마토그라피한다. 45분간 교반한 후 메틸렌클로라이드 125ml를 가한다. 반응물을 냉각한 10% 인산 용액으로 1회, 물로 1회 냉각한 후 중탄산나트륨용액으로 1회 그리고 물로 2회 세척한다. 용액을 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 용매를 제거한다. 조상물을 조실리카겔상에서 20%헥산/클로로포름으로 크로마토그라피하면 알릴 [(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티디논-1-일]-2-클로로아세테이트 6.9g이 얻어진다.
IR : 1960-1800cm-1(CDCl3)
NMR : δ=6.23, 1H ; δ=4.72, S ; δ=1.24-1.56, 6H ; (CDCl3)
C. 디메틸포름아미드 90ml 중의 알릴[(3S,4R,5R,)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티딘-1-일-2-클로로 아세테이트 6.9g 용액에 트리페닐포스핀 4,7g을 0℃에서 가한다. 반응물을 주위온도로 가온시키고 40시간 동안 교반한다. (메틸렌클로라이드로 용출시켜 박층 크로마토그라피로 반응 완결을 확인한다). 트리페닐포스핀 780mg을 더 가하고 반응물을 주위온도에서 교반한다. 40시간 후 반응 혼합물을 에틸에테르 300ml 중으로 붓고 함수용액으로 2회, 물로 5회 세척한다. 용매를 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 제거한다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드로 조실리카겔상에서 크로마토그라피하면 알릴[(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티디논-1-일]-2-트리페닐포스핀 아세테이트 6.1g은 얻는다.
선광도 :
Figure kpo00016
=+77.0°
IR : 1760 내지 1780cm-1(클로로포름용액)
NMR : δ=6.3-6,4, 1H, δ=4.70, 2H, S ; δ=1.16-1.49, 6H (CDCl3)
D. 톨루엔 400ml 중의 알릴[(3S,4R,5R)-3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-4-[(에틸티오)카보노티오일티오]-2-아제티디논-1-일]-2-트리페닐포스핀아세테이트 6.1g 용액을 질소 대기하에서 22시간동안 환류시킨다(이어서 반응물을 5% 에틸아세테이트/톨루엔으로 용출시키면서 박층 크로마토그라피한다). 톨루엔을 고진공하에서 제거한 후 반응혼합물을 조 실리카겔상에서 톨루엔을 용출제로 크로마토그라피하고 10% 에틸 아세테이트/톨루엔으로 용출제를 바뀌 크로마토그라피한다. 반응 생성물 1.5g의 혼합물을 분리하고 재크로마토그라피한 후 2% 에틸아세테이트/톨루엔으로 고압 액체 크로마토그라피하여 정제시키면 알릴(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-[1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]페넴-3-카복실레이트 1.18g과 알릴(5,6-시스)-2-에틸티오-6-[트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]페넴-3-카복실레이트 240g을 얻는다. 5R,6S,8R 선광도 :
Figure kpo00017
=+172.8°(에탄올중 0.25%)
5,6-시스 선광도 :
Figure kpo00018
=+156.4°(에탄올중 0.45%)
E. 테트라하이드로푸란 9.0ml 중의 알릴(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-[1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]페넴-3-카복실레이트 1.18g 용액에 아세트산 3ml 및 활성 아연말 500mg을 가한다. 반응물에 아연 금속 400mg 첨가량을 두부분으로 나누어 가하면서 21/2시간 동안 교반한다. 반응물을 5% 에틸아세테이트/톨루엔으로 용출시키면서 박층 크로마토그라피한다. 반응 혼합물을 여과한 후 메틸렌클로라이드 150ml를 가한다. 물로 2회, 냉각한 3% 중탄산 나트륨 용액으로 3회, 함수 용액으로 2회 세척한 후 이 용액을 무수 황산 나트륨상에서 건조한다. 진공하에서 용매를 제거하면 알릴(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트 720mg을 얻는다. 마찬가지로 알릴(5,6-시스)-2-에틸티오-6-[트리클로로에톡시카보닐옥시에틸]페넴-3-카복실레이트 220mg을 상기 방법에 의해 전환시키면 알릴(5,6-시스)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 130mg을 얻게 된다.
F. 메틸렌 클로라이드 4ml 및 에틸 아세테이트 8ml 중의 알릴(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 700mg 용액에 트리페닐포스핀 4.6mg을 질소대기하에서 가한다. 여기에 에틸아세테이트중의 0.5M 칼륨-2-에틸헥사노에이트 4.86ml를 가한다. 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐-(0) 51.1mg을 가하고 이 용액을 15분간 교반한다. 트리페닐포스핀 100mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐-(0)25mg을 더욱 첨가하고 에틸에테르 10ml를 가한다. 생성물이 천천히 침전되면 1시간 후에 이 용액을 여과하여 에틸아세테이트 및 에틸에테르로 세척하면 칼륨(5R,6S,8R)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 45mg을 얻는다. 모액에 에틸에테르 20ml를 가한다. 밤새 냉동시킨 후 두번째 결정덩어리를 여과하면 칼륨염 90mg을 더 수득한다.
NMR : δ=1.25-1.49, 6H ; δ=2.76-3.14, 2H ; δ=3.85-3. 94, 1H ; δ=4.12-4.37, 1H ; δ=5.65-5.67, 1H ; d ; (D2O)
선광도 :
Figure kpo00019
=-145.2°
IR : 1,600cm-1및 1,770cm-1 (nujol)
메틸렌클로라이드 0.7ml 및 에틸아세테이트 1.4ml 중의 알릴(5,6시스)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)페넴-3-카복실레이트 130mg 용액에 Pd (Ph3P)47.0mg, 트리페닐포스핀 7mg 및 에틸아세테이트 중의 0.5M 칼륨-2-에틸 헥사노에이트 0.63ml를 가한다. 생성물이 즉시 침전되고 90분동안 교반 후여과 및 에틸아세테이트와 에틸에테르와 에틸에테르로 세척하면 칼륨(5,6-시스)-2-에틸티오-6-(1-하이드록시에틸)-페넴-3-카복실레이트 105mg)을 얻는다.
선광도 :
Figure kpo00020
=-145.9°(물중에 0.1%)
NMR : δ=1.23-1.43, 6H ; δ=2.78-3.12, 2H ; δ=3.84-4.02, 1H ; δ=41.5-4.23, 1H ; δ=5.72-5.77, 1H, d ; (D2O)
G. (3S,4R,5R)-벤질[3-(1-트리클로로에톡시-카보닐옥시에틸)-(2-아제티디온-4-일)] 트리티오카보네이트, (3S,4R,5)-2-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸 [3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-아제티디온-4-일]-트리티오카보네이트와(3S,4R,5R)-n-부틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-(2-아제티디온-일)]트리티오카보네이트(5,6-시스)-, (5R,6S,8R)-칼륨-6-(1-하이드록시에틸)-2-벤질티오페넴-3-카복실레이트, (5,6-시스)-, (5R,6S,8R)-칼륨-6-(1-하이드록시에틸)-(5,6-시스)-와 (5R,6S,8R)-칼륨-6-(1-하이드록시에틸)-2-n-부틸티오페넴-3-카복실레이트를 각기 사용하여 A-F 단계에서 기술된 방법을 반복한다.
(3S.4R.5S)-에틸(3-[1-트리클로로에톡시카보닐옥시-1(3-피리딜)-메틸]-(2-아제티디는-4-일)트리티오카보네이트를 사용하여 A-F 단계에서 기술된 방법을 반복하면(5,6-시스)-및 (5R,6S,8R)-칼륨-6-[1-하이드록시-1-(3-피리딜)메틸]-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트를 얻는다.
(3S,4R,5R)-2-알릴옥시카보닐아미노에틸[3-(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-(2-아제티디논-4-일)] 트리티오-카보네이트를 사용하여 A-E단계에서 기술된 방법에 따라 수행하면(5,6-시스)-및 (5R,6S,8R)-알릴 6(1-트리클로로에톡시카보닐옥시에틸)-2-[(2-알릴옥시카보닐아미노에틸)티오]페넴-3-카복실레이트를 얻는다. 이들 생성물을 각기 아연으로 처리하면(5R,6S,8R)-및 (5R,6S,8R)-알릴 6-(1-하이드록시에틸)-2-[(2-알릴옥시카보닐아미노에틸)티오]페넴-3-카복실레이트를 얻은 후 이를 각기 별개로 2-에틸 헥사노산으로 처리하면 각각(5,6-시스)-및(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-[2-(아미노에틸)티오]페넴-3-카복실산이 얻어진다.
[실시예 4]
2-에틸티오페넴-3-카복스아미드
2-에틸티오페넴-3-카복실산(0.24g)을 아세톤(10ml) 중 0℃에서 교반하고 트리에틸아민(0.21ml)을 가한 후 에틸 클로로포르메이트(0.15ml)를 가한다. 0 내지 5℃에서 0.5시간 후 혼합물을 디클로로메탄중에서 반응완결시키고 주석산 용액 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 건조 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정시키면 융점 172 내지 175℃의 아미드가 얻어진다.
[실시예 5]
2-에틸티오페넴-3-카보니트릴
2-에틸티오페넴-3-카복스아미드(0.80g), 무수피리딘(2ml) 및 P-톨루엔설포닐 클로라이드(0.11g) 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 디클로로메탄중에서 반응완결시키고 주석산액 및 중탄산나트륨용액으로 세척하여 건조, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 2ml에 용해하여 여과하면 반응하지 않은 아미드가 회수되고 여과물을 에테르-디클로로메탄(1 : 20 V/V)으로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 니트릴을 얻는다.
IR스펙트럼(디클로로메탄중의) : 1785cm-1
[실시예 6]
2-에틸티오-3-(5-테트라졸릴)페넴
2-에틸티오페넴-3-카보니트릴(0.1g), 나트륨아지드(0.22g), 염화 알루미늄(0.12g) 및 무수테트라하이드로푸란(2.5ml)의 혼합물을 50 내지 60℃에서 18시간 교반후 물 및 디클로로메탄중에서 반응완결시킨다. 유기상을 건조, 증발시키고 실리카겔상에서 에테르-디클로로메탄으로 크로마토그라피하면 생성물을 얻는다.
IR 스펙트럼 νmax1785cm-1
[실시예 7]
A. 2-에틸티오-N-벤질-페넴-3-카복스아미드
2-에틸티오페넴-3-카복실산(0.12g)과 트리에틸아민(0.11ml)을 아세톤(5ml) 중, 0 내지5℃에서 교반하고 에틸 클로로포르메이트(0.08ml)를 가한다. 0.5시간 후 디클로로메탄(2ml) 중의 벤질아민(0.12g)용액을 가하고 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 가하고 이 용액을 주석산액 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 건조, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 5%에테르-디클로로메탄으로 크로마토그라피하면 생성물을 오일상으로 얻는다.
IR 스펙트럼 : νmax(디클로로메탄) 3300, 1785 및 1650cm-1
B. 2-에틸티오-3-(1-벤질테트라졸릴)-페넴
무수 톨루엔(3ml) 및 피리딘(0.1ml) 중의 벤질아미드(1밀리몰)의 용액에 5염화인(0.21g)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 건조 톨루엔으로 세척한 후 여과물을 실온 및 고진공하에서 증발시킨다. 아세톤(3ml) 중의 잔류물 용액을, 물(2ml) 및 아세톤(3ml) 중에 나트륨 아지드(0.5g)를 교반시킨 용액에 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 에테르-디클로로메탄으로 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다.
C. 2-에틸티오-3-(5-테트라졸릴)-페넴
트리에틸아민(10mg)을 함유하는 에틸아세테이트(5ml) 중의 2-에틸티오-3-(1-벤질-5-테트라졸릴)-페넴(0.15g)용액을 실온에서 수소압 4기압하에서 10%팔라듐-탄소(0.1g)상에서 1시간 동안 진탕시키고 혼합물을 여과하여 증발시킨 다음 디클로로메탄-에테르실리카겔상에서 크로마토그라피하여 생성물을 얻는다. IR 스펙트럼 νmax1785cm-1
[실시예 8]
2-에틸티오-3-(5-테트라졸릴)-페넴
톨루엔(20ml) 중의1-(1-트리페닐포스포라닐-1[1-벤질-5-테트라졸릴]-메틸)-4-에틸티오(티오카보닐)티오-2-아제티디논(1.5g)용액을 질소 대기하에서 40시간 동안 환류하에 가열한 다음 생성물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 분리한 후 에테르-디클로로 메탄으로 크로마토그라피하여 2-에틸티오-3-(1-벤질-5-테트라졸릴)-페넴을 얻는다. 이를 트리에틸아민을 함유하는 에틸아세테이트중에 용해시켜 수소압 4기압하에서 실온으로 10% 팔라듐-탄소(0.1g)상에서 1시간 동안 진탕한 후 혼합물을 여과하고 증발한 다음 디클로로메탄-에테르로 실리카겔상에서 크로마토그라피하면 표제 생성물을 얻는다. IR 스펙트럼 νmax1785cm-1
제형
다음 제형은 본 발명의 항균제가 사용될 수 있는 제형을 예시하기 위한 것이다. 각기, 활성성분은 "약물"로 명기되어 있으며 다음 화합물중의 하나이다.
칼륨(5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실레이트, (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-(2-아미노에틸티오)페넴-3-카복실산 및 (5R,6S,8R)-6-(1-하이드록시에틸)-2-에틸티오페넴-3-카복실산, 그러나 이들 화합물은 각기 일반식(Ⅰ)로 정의된 화합물, 특히 전술한 제법에 기술된 화합물 동일 유효량으로 대체될 수 있다.
주사용 현탁액 mg/ml 주사용 현탁액 mg/ml
무균약물 250.0 포비돈 5.0
벤질알콜 9.0 구연산 나트륨 150.0
메틸파라벤 1.8 디소디움 에데테이트 0.1
프로필 파라벤 0.2 주사용수 적당량
나트륨 카복시메틸셀루로즈 5.0 총 량 1.0ml
프로필렌 글리콜 4,000 10.0
파라벤을 주사용수에 65 내지 70℃로 가열하면서 용해시킨다. 다음에 25 내지 35℃로 냉각한다. 벤질알콜, 구연산나트륨, 디소디움 에데테이트, PEG 4,000, 포비돈 및 나트륨 카복시메틸 셀루로즈를 가하여 용해시킨다. 이 용액을 여과하여 고압 멸균기로 멸균한다. 무균 활성 슬러리를 만들어 교질분쇄기를 통과시킨다. 단계 3으로부터 얻어진 용액과 잘 혼합하여 분쇄기를 통과시킨다. 현탁액을 최종 용적/중량으로 하여 무균용기에 충진한다.
캅셀제
Figure kpo00021
적절한 혼합기중에서 항목 번호 1, 2 및 3의 물질을 10분 내지 15분간 혼합한다. 항목번호 4의 물질를 가하고 1 내지 3분간 혼합한다. 상기 혼합물을 적절한 2조각의 경질 젤라틴 캅슐에 충진시킨다.
정제
Figure kpo00022
적절한 혼합기중에서 항목번호 1 및 2의 물질을 10분 내지 15분간 혼합한다. 혼합물을 항목번호 3의 물질과 함께 과립화시킨다. 조(粗)스크린(1/4'')을 통과시켜 습식 과립화한다. 습윤과립을 40 내지 50℃에서 8내지 12시간 동안 건조시킨다. 적절한 분쇄기를 사용하여 중등도 스크린(12호 내지 16호)을 통해 건조된 과립을 통과시킨다. 항목번호 4의 물질을 첨가하고 10분 내지 15분간 혼합한다. 항목번호 5의 물질을 첨가하고, 1내지 3분간 더 혼합한다. 혼합물을 적절한 타정기로 적당한 크기 및 중량으로 타정한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킨 다음 보호그룹을 제거하거나, 생성된 폐환 화합물로부터 그의 알칼리금속염 또는 프랄리딜 또는 피발로일옥시 메틸에스테르를 생성시킴을 특징으로 하여, 라세미체 또는 광학적활성형의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식에서 R은 저급알킬,아미노저급알킬, 모노 또는 디-저급알킬 아미노저급알킬, 아실아미노저급알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시저급알킬, 하이드록시 아르알킬, 카복시저급알킬 또는 알콕시카보닐저급알킬이며 ; R1은 수소, 저급알킬, 아르알킬 또는 일반식 R6CHOH-(여기서 R6는 수소, 저급알킬, 아르알킬,헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시아르알킬 또는 아릴이다)의 그룹이고 ; R2는 수소 또는 메틸이며 ; X는 시아노, 테트라졸-5-일, -COOR3(여기서 R3는 수소, 알칼리금속양이온, 프탈리딜 또는 피발로일옥시메틸 그룹이다), 또는 -CONR4R5(여기서 R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다)인데, 단 X가 -COOR3인 경우에는 R1및 R2가 둘다 수소일 수 없고 ; X'는 보호된 테트라졸-5-일, 시아노, 보호된 카복실, 보호된 카바모일 또는 -CONR4R5(여기서 R4및 R5는 전술된 바와 같고 R5및 R4중의 적어도 하나는 저급알킬이다)이며 ; Z는 황 또는 산소이고 ; Y는 인접 탄소원자에 이중 결합된 포스포니오 그룹 또는 인접 탄소원자에 단일 결합된 포스포네이토 그룹이며, 이들의 음전하는 양이온 존재하에서 상쇄되고 ; 일반식(Ⅱ)에서 R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으나 이들 중 작용성 그룹은 임의로 보호될 수 있다.
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