CS214690B2 - Method of making the 2-penem compounds - Google Patents
Method of making the 2-penem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS214690B2 CS214690B2 CS80219A CS21980A CS214690B2 CS 214690 B2 CS214690 B2 CS 214690B2 CS 80219 A CS80219 A CS 80219A CS 21980 A CS21980 A CS 21980A CS 214690 B2 CS214690 B2 CS 214690B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- solution
- group
- acid
- isomer
- Prior art date
Links
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical class S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cyano, tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical group C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)C[C@H]21 DJANLSNABDFZLA-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N carbonotrithioic acid Chemical compound SC(S)=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XSIQSWHENMREAF-UHFFFAOYSA-N ethylsulfanylmethanedithioic acid Chemical compound CCSC(S)=S XSIQSWHENMREAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N (5r,6s)-3-ethylsulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]12 LDVDKTLZRGWFID-GLDDHUGJSA-N 0.000 description 2
- NDZVVZQMUAKZLM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-2-ethylsulfanyl-4-oxoazetidin-3-yl]ethyl 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound CCSC1C(C(C)OC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C NDZVVZQMUAKZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKTLNMGIEFESAA-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CCSC1CC(=O)N1 IKTLNMGIEFESAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBRZJYQFBMRROR-UHFFFAOYSA-N [4-oxo-3-[1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)ethyl]azetidin-2-yl]sulfanylmethanedithioic acid Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OC(C)C1C(SC(S)=S)NC1=O VBRZJYQFBMRROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- QSVJWKGQBALVJY-KWSIXVSZSA-M potassium (5R,6R)-3-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbothioate Chemical compound OC(C)[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(S2)CC)C(=S)[O-])C1=O.[K+] QSVJWKGQBALVJY-KWSIXVSZSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- DAVPSCAAXXVSFU-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](Br)C(=O)N21 DAVPSCAAXXVSFU-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- CNFYLARCHHQTPE-MDNDIQLQSA-N (5S)-3-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carbothioic S-acid Chemical compound OC(C)[C@@]12N(C(=C(S1)CC)C(=S)O)C(C2)=O CNFYLARCHHQTPE-MDNDIQLQSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCNBRGGXNVNFX-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-4-ethylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CCSC1CC(=O)N1[Si](C)(C)C(C)(C)C YNCNBRGGXNVNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETLFLMCXLOQER-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CCSN1CCC1=O NETLFLMCXLOQER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;potassium Chemical compound [K].CCCCC(CC)C(O)=O LXUNKDFIOZFCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBZGTPHZULUPP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)CC(O)=O VDBZGTPHZULUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSLIRYQGORTJL-UHFFFAOYSA-N CN1C(CC1SCC)=O Chemical compound CN1C(CC1SCC)=O OLSLIRYQGORTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- UTVTWBQESHZLLW-UHFFFAOYSA-N [Na].C=1C=CC=CC=1OP(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1OP(=O)OC1=CC=CC=C1 UTVTWBQESHZLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCOCC.CCCCCC VWAAXMLHYUJXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- MKRCVOZUOLJWFN-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N)(N)=O MKRCVOZUOLJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical class [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O tributylphosphanium Chemical compound CCCC[PH+](CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/06—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Tento vynález se týká 2-penemových sloučenin obecného vzorce I,
v němž znamená
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 atom vodíku nebo kation alkalického kovu pivaloyloxymethylovou nebo ftalidylovou skupinu.
Shora uvedený kation alkalického kovu s výhodou znamená kation draslíku a sodíku, ale může znamenat také kation lithia, rubidia a cesia.
Sloučeniny obecného vzorce I mají několik center chirality. V tomto vynálezu jsou zahrnuty všechny izomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Výhodnou konfigurací v polohách 5 a 6 penemového jádra, pokud jde o absolutní stereochemii, je R, . respektive S. Atomy vodíku na atomech uhlíku 5 a 6 jsou tedy v konfiguraci trans. Stereochemie na atomech uhlíku C—8 může být buď R, nebo S. Výhodná konfigurace je . 8R a takové sloučeniny se tedy označují jako 5R,6S,8R-. Nejvýhodnější stereochemickou konfigurací 6-sloučeniny podle tohoto vynálezu je konfigurace obecného vzorce III.
Sloučeniny se mohou vyrábět jako racemické směsi, např. 5R,6S,8R--loučenina se získává spolu se svým optickým antipodem (zrcadlovým obrazem), tj. spolu s 5S,6R,8S-sloučeninou, ve stejných množstvích, jestliže se jako výchozí sloučenina použije racemická směs. Optické antipody lze oddělit konvenčními způsoby, např. frakční krys214690 η cJ talizací opticky aktivních solí, např. solí odvozených od opticky aktivních aminosloučenin, např. od ( —)-brucinu nebo ( + )- a (— )'-efedrinu. Sloučeniny se také mohou vyrábět v čistých enanciomerních formách, jestliže se při syntetickém postupu používají opticky aktivní výchozí sloučeniny.
Označení absolutní prostorové konfigurace je založeno na rentgenografické krystalové analýze.
Sloučeniny podle vynálezu mají antibakteriální účinnost jak grampositivního, tak i gramnegativního typu. Při standardním mikrobiologickém testování jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné na takové grampositivní organismy, jako je Staphylococcus epidermidis a Bacillus subtilis, a na takové gramnegativní organismy, jako je Escherichia coli a Salmonella, při testovacích hladinách 0,1 až 100 ^g/ml. Dále jsou na takové organismy účinné za přítomnosti β-laktamázy, což znamená, že jsou proti tomuto enzymu rezistentní, a jsou inhibitory ,/S-laktamázy. Například draselná sůl (5R,6S,8R )-6-( 1-hydroxyethyl) -2-ethy 1thiopenem-3-karboxylové kyseliny je účinná na Staphylococcus 76 070 103 v testovací hladině menší než 0,06 ^ug/ml a na E. coli JR 66 v testovací hladině 0,5 /xg/ml. Při testování na B. subtilis 1119 601 (organismus, který obsahuje ,/J-laktamázu) je tato sloučenina účinná při 0,06 ^g/ml.
Do tohoto vynálezu patří farmaceutické prostředky vyznačující se tím, že obsahují antibakteriálně účinné množství penemu obecného vzorce I (zvláště sloučeniny uvedené v předcházejícím odstavci nebo směsi jejich optických antipodů) spolu se slučitelným, farmaceuticky přijatelným nosičem nebo excipientem, a formy, ve kterých jsou podávány, zvláště pro orální použití.
Jeden speciální farmaceutický prostředek se vyznačuje tím, že obsahuje samotnou sůl alkalického kovu (5RS,6RS,8SR)-6- 1-hydroxyethyl ) -2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny nebo kombinaci s odpovídajícím (5RS,6RS,8RS)- n&bo (5R,6S,8R) izomerem (s výhodou v hmotnostním poměru 20 až 45 ku 55 až 80). Tento prostředek v podstatě neobsahuje jiné izomery (5RS,6SR,8SR) a (5RS, 6RS, 8RS). Pokud se týká antibakterlálního spektra izomerů shora uvedené kombinace, pak se tyto navzájem překvapivě doplňují.
Podávané dávky penemů podle tohoto vynálezu závisí na věku a hmotnosti živočicha, který je léčen, na způsobu podávání a na typu a mohutnosti bakteriální infekce, které se předchází, nebo která se snižuje. Typickou dávkou podávanou za den je dávka v rozmezí od 100 do 5000 mg, výhodné je dávkování v rozmezí 500 až 1000 mg. Pro orální dávkování se sloučeniny podle tohoto vynálezu formulují jako tablety, tobolky, léčivé nápoje (elixíry) nebo podobné. Mohou být též smíchány s potravou. Také se mohou aplikovat ve formě mastí, ať hydrofilních, nebo hydrofobních, ve formě omývadel (lotionů), která mohou být vodná, bezvodá nebo emulzní, anebo ve formě krémů, když jsou aplikovány povrchově.
Sloučeniny obecného vzorce I se pro použití do uší a očí mohou používat v kapalné formě, jako jsou roztoky, suspenze a podobně. Mohou se také podávat parenterálně jako intramuskulární injekce.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyrábějí tak, že se cyklizuje sloučenina obec-
(II), v němž
Z znamená atom síry,
R má shora uvedený význam,
Pg je chránící skupina,
X’ znamená chráněnou karboxylovou skupinu a
Y’ znamená fosfoniovou skupinu, která je vázána dvojnou vazbou na přilehlý atom uhlíku, nebo fosfonátovou skupinu, která je vázána jednoduchou vazbou na přilehlý atom uhlíku, jehož negativní náboj je kompenzován přítomností kationtu.
Jestliže je to žádáno, rozdělí se směs diastereoizomerů před odstraněním nebo po odstranění chránící skupiny a takto získaná sloučenina se pak buď izoluje, popřípadě po separaci optických antipodů, ve volné formě nebo jako sůl alkalického kovu, nebo se přemění na pivaloyloxymethylový nebo ftalidylový ester.
Cyklizace se provádí obvykle za teploty mezi 30 a 160 °C, s výhodou při teplotě váné formě, nebo jako sůl alkalického kovu le, jako je benzen, toluen nebo xylen, v inertní atmosféře, např. v dusíku nebo argonu. Reakční doba se pohybuje mezi 12 a 48 hodinami.
Skupina Y ve výchozím materiálu obecného vzorce II znamená fosfoniovou skupinu obvyklou pro Wittigovu reakci, zvláště triarylfosfoniovou, např. trifenylfosfoniovou nebo tri-p-methoxyfenylfosfoniovou, nebo nižší trlalkylfosfoniovou, např. tributylfosfoniovou, nebo fosfonátovou skupinu, např. difenylfosfonátovou nebo dimethoxyfosfonátovou skupinu.
Konvenční chránící skupiny karboxylové skupiny, např. benzylová, p-nitrobenzylová a benzhydrylová skupina, se mohou odstranit hydrogenací. Některé chránící skupiny hydroxylové skupiny, jako trichlorethoxykarbonylová skupina, lze odstraňovat vedle chránící skupiny karboxylové skupiny zinkem v kyselině octové ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Nejvýhodnější je však použít allylovou chránící skupinu jako chrámci skupinu karboxylové skupiny.
Tato skupina se nejvýhodněji odstraňuje tak, že se použije vhodné aprotické rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid, s draselnou nebo sodnou solí 2-ethylhexanové kyseliny nebo s 2-ethylhexanovou kyselinou a směsí sloučeniny paládia a trifenylfosfinu jako katalyzátoru. Toto odstraňování chránících skupin je zvláště výhodné pro citlivé /Maktamkarboxyláty podle tohoto vynálezu. Jestliže se používá draselná nebo sodná sůl
2-ethylhexanové kyseliny, získá se odpovídající sůl. Při použí-í 2-ethyleexanové kyseliny se získá volná karboxylová nebo hydroxylová skupina.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce- II se mohou vyrábět sledem reakcí, při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzorce IV,
η (IV) v němž
R7 znamená fenylovou nebo alkylovou skupinu - s 1 až 6 atomy uhlíku.
Hydroxylová . skupina musí být ’ před reakcí zablokována chráněním vhodnou chrániči skupinou, . např. benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, benzhydryloxykarbonylovou, allyloxykarbonylovou nebo trichlorethoxykarbonyíovou skupinou.
Sloučenina obecného vzorce IV se zpracuje s chlorsulfonylisokyanatanem. Následuje hydrolytické zpracování podle postupů popsaných v Ann. 1974, 539 a NSR patentech 1 906 401 - a 1 945 549. Získá se meziprodukt obecného vzorce V.
OH
CH^CH
H-iCh
0^ (Ví
Meziprodukt obecného vzorce V se vyrábí také oxidací 4-fenyl-, 4-metУoxyfenylnebo 4-vinylazetidonu ozónem. Získá se 4 karboxylová kyselina. 4-Fenylová a 4-methoxyfenylová - sloučenina se může vyrábět postupem podle Angew. Chem., Int. Ed. 7, 172 (19683); 4-Vinylová sloučenina se může vyrábět podle postupu, který je uveden v Can. J. Chem. 50, 3196 (1972). 4-Karboxylová kyselina se pak zpracuje s octanem olovičitým v inertním rozpouštědle za vzniku žádaného meziproduktu obecného vzorce V.
Další alternativní cesta výroby meziproduktů obecného vzorce V (sloučeniny obecného vzorce VII) vychází ze 4-ethylthioazetidin-2-onu, který se vyrábí postupem popsaným v Ann. 1974, 539. Tato výchozí sloučenina se zpracuje s vhodnou aminovou chránící skupinou (pro NH-funkci). Získá se 4-ethylthioazetídín-2-on chráněný v poloze 1. Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny jako terc.butyldimethylsilylová, trietУylsílylová nebo tetrahydropyranylová skupina, zvláště- výhodnou . skupinou je t2rc.butyldim2tУylsilylová skupina. Zpracování se obvykle provádí - v organickém rozpouštědle, jako -je dicУlormetУan nebo - chloroform, za přítomnosti akceptoru - kyselin. Akceptorem - kyselin může být anorganická nebo organická báze, ale výhodnými jsou obvykle - organická báze, jako je například triethylamín. Teplota se obvykle pohybuje mezi 0 °C a teplotou místnosti, čas mezí 5 a 60 minutami, v závislosti na povaze reakčních - složek.
EEthtlihioeteticlin-o-on chráněný v poloze 1 se zpracuje se silnou bází. Vytvoří se anion v poloze - 3, který se bez další izolace zpracuje s aldehydem vzorce
CH3—CHO, za vzniku meziproduktu obecného vzorce
VI,
(VI) v němž
R20 znamená chránící skupinu na atomu dusíku.
Jako báze pro vytvoření aniontu se používá například lithiumdiisopropylamin, lithium-bis (trimethylsily 1Jamid, butyllithium nebo sek.butylliteium. Obvykle se používá bezvodé aprotické rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran nebo ethylether. Při tvorbě aniontu se teplota s výhodou pohybuje mezi —80 °C a —60 °C. Po přidání aldehydu vzorce CH3CHO se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti. Tímto zpracováním se získá směs 4 izomerů, které se mohou dále použít bez dělení nebo se popřípadě mohou v tomto stupni rozdělit chromatografií.
Meziprodukt obecného vzorce VI se pak zpracuje s vhodným činidlem, které blokuje hydroxylovou skupinu. Získá se meziprodukt obecného vzorce VI’
f/X)
Monosubstituovaný laktam obecného vzorce V nebo VII nukleofilní reakcí poskytne převážně trans produkt spolu s malým množstvím cis produktu. Vyrobená sloučenina obecného vzorce IX bude mít převážně následující relativní stereocliemii:
(vť) v němž
R2o má výše uvedený význam a
Rj5 znamená vhodnou chránící skupinu liydroxylové skupiny.
Vhodnými chránícími skupinami hydroxylové skupiny jsou skupiny jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 1,1,1-trichlor-2-methyl-2-propoxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová nebo allyloxykarbonylová, výhodnou chránící skupinou je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina. Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, za přítomnosti akceptoru kyseliny, například triethylaminu.
Chránící skupina R20 na atomu dusíku se může odstranit konvenčními způsoby, které závisí na přesné povaze použité chránící skupiny R20 na atomu dusíku. Tím se získá meziprodukt obecného vzorce VII,
v němž R15 má výše uvedený význam.
Zpracování meziproduktu obecného vzorce V s nukleofilem obecného vzorce VIII nebo zpracování meziproduktu obecného vzorce VII s chlórem, po němž ihned následuje zpracování s nukleofilem obecného vzorce VIII,
RS—C—S (VIII)
II z v němž R a Z znamenají, jak shora uvedeno pro obecný vzorec I, vede ke sloučenině obecného vzorce IX.
Nukleofil obecného vzorce VIII se generuje in šitu reakcí sirouhlíkem, příslušného thiolu a báze, jako je např. hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Chlor se obvykle přidává při nižší teplotě (—30 °C až —10 °C). Následující zpracování s nukleofilem obecného vzorce VIII se provádí za teploty nepatrně vyšší, např. při —10 °C až 4-10 °C. Tímto zpracováním se vyrábějí převážně dva trans izomery, např. sloučeniny, které se liší relativní stereochemií na asymetrickém atomu uhlíku v poloze 3 azetidin-2-onového kruhu. Tyto dva izomery se v tomto reakčním stupni postupu oddělují konvenčními způsoby, např. krystalizaci a/nebo chromatografií.
Předcházejícím postupem, jestliže se odloží odstranění chrámci skupiny R20 na atomu dusíku a zavedení chránící skupiny R15 na atomu kyslíku až po zpracování s chlorem a nukleofilem obecného vzorce VIII, se vyrábí směs, která obsahuje převážně cis izomery následujícího obecného vzorce (po příslušném zavedení chránící skupiny Rj5 hydroxylóvé skupiny):
RlS O
СН.ГС
H H
Tyto izomery se pak rozdělí konvenčními způsoby, např. krystalizaci a/nebo chromatografií, v tomto stupni reakčního sledu spolu s dvěma trans izomery.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce se vyrábějí shora uvedenými postupy jako směsi se stejnými množstvími jejich zrcadlových obrazů. Tam, kde se vyža21469O dují opticky čisté účinné konečné produkty, se meziprodukty mohou na své opticky aktivní formy rozštěpit konvenčními způsoby. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce IX se mohou vyrábět také tak, že se vychází z přirozených opticky aktivních penicilinů. Jeden takový zvláště výhodný postup se vyznačuje tím, že se:
aj zpracovává opticky aktivní sloučenina obecného vzorce
| OH H H 1 ? = ς | .Λ | |
| сн3сн~ч-- | _N_ | |
| O^~ | ''СОМ' |
polárním organickém rozpouštědle. Nejvýhodněji se pro tento stupeň a pro předcházející· stupeň ad a) tohoto postupu používá totéž rozpouštědlo. Zvláště výhodným rozpouštědlem je dichlormethan, ale lze také použít jiná rozpouštědla, jako je např. chloroform nebo xylen.
Konečný stupeň ad c) shora popsaného postupu se může provádět bez izolace a čištění · meziproduktu. Toto zpracování se provádí obvykle za teplot v rozmezí asi .. od 0 °C do 50 °C. Nejvýhodnější je· teplota místnosti.
Atom dusíku laktamu obecného vzorce IX se pak zpracuje s aldehydem obecného vzorce X'—CHO. Získá se sloučenina obecného vzorce X, v němž R3‘ znamená nižší alkylovou nebo aralkylovou skupinu, s elementárním chlórem; převážně vzniká trans meziprodukt obecného vzorce
b) jeho ozonizací se vyrobí meziprodukt
c) jenž se zpracovává s nukleofilem obecného vzorce VIII.
Z
II
-s—C—C—R (Vlil)
První stupeň ad á) tohoto postupu se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle za teploty od —30 °C do 0 °C. Zvláště výhodnými rozpouštědly jsou dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, toluen a xylen. S výhodu se také používá atmosféra dusíku. Elementární chlor se přidává obvykle jako roztok ve vhodném organickém rozpouštědle, např. v tetrachlormethanu, v koncentraci 0,5 až 5 M.
Druhý stupeň ad b) shora popsaného postupu se obvykle provádí za nízkých teplot, např. při asi —80 °C až asi —40 °C, v ne-
v němž znamená Z atom síry a
X' chráněnou karboxylovou skupinu.
Chránící skupinou karboxylové skupiny může být kterákoliv vhodná skupina, jako je například p-nitrobenzylová, benzylová, allylová nebo benzhydrylová skupina. Ve velmi výhodném uspořádání je jí allylová skupina, která poskytuje možnost použít neutrální podmínky při jejím odstraňování na konci reakčního postupu.
Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě varu reakční směsi v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je např. tetrahydrofuran nebo benzen. Obvyklá reakční doba je 2 až 10· hodin.
Sloučenina obecného· vzorce X se pak zpracuje s chloračním nebo bromačním činidlem, např. s thionylchloridem, methansulfonylchloridem, thionylbromidem nebo bromidem fosforitým, za přítomnosti ekvivalentu akceptoru kyseliny, např. pyridinu nebo triethylaminu, takže dojde k náhradě hydroxylové skupiny v α-poloze vzhledem k atomu dusíku.
Vhodnými rozpouštědly jsou rozpouštědla jako methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo· benzen. Obvykle jsou výhodné teploty asi 0 až 20 °C a výhodné reakční doby 10 až 60 minut.
Tento chlorid nebo bromid se pak zpracuje s vhodným fosfinem, např. s · tri-p-methoxy-fenylfosfinem, tributylfosfinem nebo nejvýhodněji s trifenylfosfinem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Zpracování se provádí obvykle za teploty místnosti v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například hexamethylfosforamid nebo dimethylfosforamid. Reakční do214690 by se pohybují obvykle mezi 12 a 48 hodinami.
Sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce II obvykle podle postupů, které jsou popsány Woodwardem a spol.: Helv. Chim. Acta 5S, 408 (1972).
Odpovídající dimethoxyfosfonát nebo difenylfosfonát se vyrábí tímto postupem také tak, že se na místo např. trifenylfosfinu použije trimethoxyfosfin nebo natriumdifenylfosfonát.
Zpracování tohoto fosfonátu s bází, jakou je například hydrid sodný, v polárním rozpouštědle (dimethylformamidu) vede k neizolovanému meziproduktu o struktuře
OH H
СН^СН^Л (Г
která je také zahrnuta v obecném vzorci II.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 znamená ftalidylovou nebo pivaloyloxymethylovou skupinu lze vyrábět tak, že se odpovídající sloučenina, v níž R3 znamená kation alkalického kovu, nechá reagovat s chlorftalidem nebo pivaloyloxymethylchloridem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. S výhodou se při raekci přidává katalytické množství jodidu sodného,
Karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na amidovou skupinu, kyanovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu po tom, co se provede hlavní reakce. Amidy se vyrábějí známými způsoby, například penem-3-karboxylová kyselina se zpracuje s ethylchloroformiátem nebo isobutylchloroformiátem. za přítomnosti terciárního -aminu, jako je triethylamín. Výsledný produkt se bez izolace dále zpracovává s žádaným aminem nebo s vodným amoniakem. V posledním případě se výsledný karboxamid může dále zpracovat postupem podle USA patentu 4 136 096, např. s p-toluensulfonylchloridem v pyridinu. Vyrobí se odpovídající kyanová sloučenina, tj. sloučenina obecného vzorce I, v němž místo skupiny —COOR3 je kyanová skupina.
Mezi sloučeniny, které se vyrábějí postupem podle tohoto vynálezu a podle následujících preparací a příkladů dále zde uvedených, patří následující reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu spolu se svými optickými antipody, jestliže se vyrábějí z racemických výchozích sloučenin, a samotné, jestliže se vyrábějí z chirálních meziproduktů. Zdaleka nejvýhodnějšími stereochemickými izomery jsou jmenovitě:
draselná sůl (5R,6S,8R )-6-( 1-hydroxyethyl')'-2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, sodná sůl (5R,6S,8R )-6-( 1-hydroxyethyl)-2-methylthiopenem-3-karboxylové kyseliny:
IČ spektrum (nujol): «max 1770 a
600 cm'1,
JH—NMR spektrum (v D2O): 1,30 (d, J -= = 6,5 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,86 (dd, J =- 7,5 a 1,5 Hz, 1H)i, 4,24 (m, 1H) a 5,67. (d, J = 1,5 Hz, 1H), a draselná sůl (5R,6S,88)-6-(«-hydroxybenzyl) -Z-methylthiopenem^-karboxylové kyseliny.
Vynález je ilustrován následujícími preparacemi a příklady. V těchto preparacích a příkladech znamená „NMR” nukleární magnetickou resonanci, „rotace” optickou rotaci sloučenin ve vhodném rozpouštědle, „MS” hmotovou spektrometrii, „UF” ultrafialovou a „IČ” infračervenou spektrometrii. Pokud není jinak uvedeno, pak se chromatografie provádí na silikagelu.
Preparace A
I. ^Ethylthioazetidin^-on
Hydroxid draselný (24 g) se rozpustí ve vodě (50 ml) a ethanolu (300 ml). Směs se ochladí na 0 až 5 °C. Ke směsi se přidá ethanthiol (24 g)' a potom . 4(acetoxyazeti( din-2-on (43 g). Roztok se míchá 20 hodin pod dusíkem za teploty mísnosti. Pak se přidá 10% vodný roztok chloridu sodného a roztok se extrahuje čtyřmi 300 ml dávkami dichlormethanu. Spojené extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, spojené promyté podíly se extrahují stejným objemem dichlormethanu, spojené organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vysuší ve vysokém vakuu do konstantní hmotnosti. Vyrobí se titulní produkt ve formě hnědého oleje, který má IC spektrum: íw (dichlormethanový roztok) při 3 300, 1 765 cm1.
II. l-Terc.butyl-dimethylsilylM-ethylthioazetidln^-on
Roztok 4-ethylthioazetidm-2(Onu (43 g) a triethylaminu (55 ml) v dichloremathanu (300 ml) se míchá pří 0 až 5 °C. K tomuto roztoku se během 5 minut po dávkách přidá terc.butyl(chlorjdimethylsilan (58 g). Roztok se pak míchá 0,5 hod. za teploty místnosti. Směs se promyje 200 ml dávkami 0,2 N kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuhličitanem sodným, vysuší, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se předestiluje ve vysokém vakuu. Získá se malý předek (např. při 60 až 70 °C a 13,3 Pa), po- němž ná214690 sleduje titulní produkt jako téměř bezbarvý o-lej, t. v. 100 až 120 °C a při tlaku 13,3 Pa, který má IC spektrum: vmax (film) při 1 755 cm“1.
III. 1- (Terc.B utyldimethylsily 1) -3- (1-hydroxyethy 1) -4-e thylthioazetidm-2-on
Při 0 °C pod argonem se připraví roztok lithiumdiisopropylamidu přidáváním 1,6 M butyllithia v hexanu (6,7 ml) k diisopropylaminu (1,01 g) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledný roztok -se pomalu přidá k roztoku 1- (terc.butyldimethylsilyl) -4-ethyIthioazetidin-2-onu (2,45 g) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) při —70 až . —80 °C. Po pěti minutách se přidá 1 ml čerstvě destilovaného acetaldehydu, směs se zahřeje na 0 °C během 0,5 hodiny a zpracovávání se zastaví přidáním kyseliny octové (1 ml). Potom se přidá k reakční směsi dichlormethan (50 ml). Roztok se promyje vodou, hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vysuší ve vysokém vakuu. Vyrobí se žlutý olej (2,30 g), který se skládá hlavně ze čtyř izomerů titulní sloučeniny, která má IC spektrum: vnWx (dichlormethan) při 3 300 a 1 755 cm“1.
Chromatografií na silikagelu, eluce 10 % etheru v dichlormethanu, se dosáhne částečného rozdělení. Získají se frakce, které obsahují čisté vzorky nejméně polární složky (cis izomer) a obou polárních složek (dva trans izomery); jeden z posledně jmenovaných je možno krystalovat ze směsi ether-hexan, teplota tání 52 až 53 °C.
IV. 1- (Terc.Buty1dimethy1siiy1) -3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) -4-ethylthioazetidrn-2-on
Roztok 1-(terc.butyldimethylsilyr )-3-(1-hydroxyethyl) -4-e thylthioazetidin-2-onu (hlavně trans izomery; 7,65 g) a pyridinu (4,75 ml) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při 0 až 5 °C. K této směsi se přikape trichlorethylester kyseliny chlormravenčí (6,15 g). Roztok se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Po promytí 1 N kyselinou sírovou -a vodou se roztok vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Vyrobí se titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (11,6 g), kterou lze bez dalšího čištění použít v příštím stupni. Vzorek částečně ztuhne při —20 °C. Dvěma rekrystalizacemi z . hexanu se získá čistý izomer, teplota tání 92 až 93 °C, který má IC spektrum: vmax (dichlormethari)- při 1 760 a 1 745 cm“1.
V. 3- (1 -Tr ic hlor e thoxykarboiiyloxy еП^у 1) -4-ethylthioazetidin-2-on
Roztok 1- (terc.butyldimethylsilyl) -3- (1-trichlorethoxykar bony loxy ethyl) -4ethylthioazetidin-2-onu (11,55 g) v tetrahydrofuranu (160 ml), vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 mí) - se míchá 2,5 hodiny za eeployy místnotti . Potom ee přidá dichlormethan, roztok se promyje 10% vodným chloridem sodným (2x 150 ml)), organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se titulní sloučenina . jako žlutý -olej (6,5 g), který má IC spektrum: vmax (film) při 3 400, 1 770 a 1 750 cm“1.
VI. Ethylester [trans-3-(-tirichlottthxxykarbonyloxyethyl) -2-azetidinon-4-yl ] tr ithiouhličité kyseliny
Produkt z předcházejícího stupně (6,5 g) se při —20 °C - míchá v dichlormethanu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá 0,96 M roztok chloru v tetrachlormethanu (19,4 ml). Výsledný roztok se přidá k rychle míchanému roztoku trlthituhllčitanu při 0 až 5 °C, vyrobenému z ethanthiolu (4,2 ml) v ethanolu (50- ml) přidáním 1 M vodného hydroxidu draselného (56 ml) a potom sirouhlíku (15 ml). Směs se míchá 15 minut při 0 až 5 °C, přidá se nadbytek dichlormethanu, roztok se promyje vodou a- vodným hydrtgenuhličitanem sodným, vysuší a oddestiluje.
Výsledná směs se chromatografuje na silikagelu (100 g), zpočátku se eluuje 10 ' -% dichlormethanu v hexanu, aby se odstranil vedlejší produkt [ CH3CH2S—S—CS—SCH2CH3 (diethylester tetrathioperuhličité kyseliny), žlutý nepolární -olej], potom dichlormethanem, čímž se získá titulní sloučenina jako přibližně 1,3 : 1 směs izomerů; hlavní izomer je méně polární při chromatografii na tenké vrstvě při eluci -směsí 5Qo- etheru v dichlormethanu.
Hlavní izomer se krystaluje ze směsi ether-hexan. Získají se tři podíly produktu s teplotou tání 92 až 93 °C a s- IC spektrem: vmax (dichlormethan) při 3 350, 1 770 a 1 745 cm“1 (žluté jehličky). Tímto izomerem je podle rentgenové krystalografie 3S,4R,5R-izomer.
Chromatografií výsledných matečných louhů na silikagelu, eluce směsí dichlormethan—hexan v poměru 3 : 1, se získají další produkty — čistý hlavní izomer a minoritní izomer, který krystaluje (s těžkostmi) ze -směsi ether-hexan jako žluté hranolky, teplota tání 64 až 67 °C.
Pitpaiact B
I. Ethylester [l-terc. butyidimethyisllyl-3- (1-hy droxy е Шу i ) -2-azetidinon-4-yl ] trithiouhličité kyseliny (směs izomerů) l-Terc.butyldimethylsilyl-3- (1-hydroxyethyl)-4-ethylthit-2-azetidinon (15,0 g směsi izomerů vyrobené ve stupni III preparace
A)' se rozpustí v dichlormethanu (200- ml).
Při- —20 °C za míchání se přidá roztok chloru v tetrachlormethanu (53 ml 1,05 M roztoku).
Thiouhličitanový roztok se vyrobí z hydroxidu draselného (8,9 g) ve vodě (30 ml) a ethanolu (300 ml), kam se přidá ethanthiol (12 ml) a pak sirouhlík (40. ml). Tento roztok se míchá při 0 až 5 °C. Přidá se shora uvedná chlorační směs. Po 0,5 hod. se směs extrahuje dichlormethanem, promyje se vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výsledný olej se rozpustí v tetrachlormethanu. Roztok se chromatografuje na 300 g silikagelu, eluce rychle tetrachlormethanem, čímž se odstraní vedlejší produkt (CH3CH2S—S—CS—SCH2CH3), potom směsí 20' % etheru v tetrachlormethanu. Vyrobí se titulní ' sloučenina jako směs izomerů ve formě žlutého oleje (15 g). XH-NMR spektrum ukazuje, že jde o směs cis ' : trans -azetidinon-4-yl jtrithiouhličité kyseliny v poměru asi 2 : 1.
II. Ethylester [-terc.butyl-dimethylsilyl-3- (l-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) -2-í^í^e^ti^(^i'non-4-yl) trithiouhličité kyseliny
Ethylester [l^-^l^e^j^cb^U'^yllciln^eitl^yllsiljll-3^- (1-hydiroxyethyl) -2-azetidlnon-4-yl ] tnrithiouhličité kyseliny (15,0 gj a pyridin (4,3 ml) se míchá v dichlormethanu (50 ml) při 0 až 5 °C. Po kapkách se přidá trichlorethylester kyseliny chlormravenčí (7,4 ml*); Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí dichlormethanem, promyje se 0,2 N kyselinou sírovou, vodou a hydrogenuhličitanem sodným. Po vysušení nad bezvodým síranem horečnatým se roztok oddestiluje. Získá se tak směs, která se dělí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) na silikagelu, eluce směsí hexan/dichlormethan. První eluovanou složkou je trans izomer (podle NMR spektra), získaný jako olej. Hydrolýzou poskytne desilylovaný thiouhličitan, teplota tání 92 až 93 °C, odpovídající hlavnímu izomeru titulní sloučeniny z preparace A, stupně ad
VI. Druhou eluovanou složkou je cis izomer titulní sloučeniny tohoto příkladu, získaný jako žlutý olej, »max (film) 1750 cm4. Třetí eluovanou složkou je druhý cis izomer titulní sloučeniny, získaný ' jako' voskovitá žlutá pevná látka, teplota tání 80 až 85 °C. Poslední složkou je zbývající trans izomer titulní sloučeniny, získaný jako žlutý olej, který hydrolýzou poskytuje trans desilylovaný thiouhličitan, teplota tání 64 až 67 °C, odpovídající minoritnímu izomeru z preparace A, stupeň ad VI.
III. cis-Ethylester [3-(l-trichlorethcixykarbonyloxyethy 1 ) -2-azetidinon-4-y 1 ] trithiouhličité ' kyseliny (dva ziomery)
i) Izomer I
První eluovaný cis-N-silylizomer ze stupně II se hydrolyzuje mícháním ve směsi tetrahydrofuran—voda—koncentrovaná ky selina chlorovodíková (v poměru 20 : 1 : 1, objemové díly] za teploty . místnosti tak dlouho, dokud chromatografie na tenké' vrstvě neukazuje, že zpracování je ukončeno. Reakční směs se extrahuje směsí etheru s vodou. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo' se oddestiluje. Odparek se krystaluje ze směsi ether—hexan. Vyrobí se žluté jehličky, teplota tání 108 až 111 °C.
ii] Izomer II
Jestliže se vychází z druhého eluovaného cis N-silylizomeru ze stupně II, pak se identickým postupem vyrobí odpovídající thiouhličitan. Ze směsi ether—hexan krystaluje ve formě žluých jehliček, teplota tání 118 až 120 °C.
Preparace C (3S,4R,5R) -Ethylester [ 3- (1-trichlorethoxykarbcnyloxyethyl) -2-azetidinon-4-y 1 ] trithiouhličité kyseliny
A. K roztoku 100 g 61β-aanl·nopemclaan''J:vé kyseliny ve 1200 ml 2,5 N kyseliny sírové se přidá 150 g bromidu sodného. K míchanému roztoku se při 0 °C přidá současně 40 g dusitanu sodného a 150 ml vody a 40 ml bromu. Uvedené reakční složky se přidávají po dobu 10 minut, přičemž se' teplota udržuje mezi 0 °C a 5 °C. Směs se pak míchá rychle 1 hodinu, načež se zfiltruje. Koláč na filtru se' promyje vodou, rozpustí se ve 600 ml ethylacetátu a ethylacetátový roztok se promyje vodou, zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a pak opět vodou. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Vyrobí se 67 g 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a 6|/3-bromppnicčianové kyseliny v poměru 85 : 15 (podle NMR dat).
IC spektrum:
1728 a 1800 cm4 (chloroformový roztok).
NMR spektrum:
= 5,7 (1H, s), δ = 4,5 (1H, sj; δ = 1,55 až 1,67 (6H) [deuterchloroform],
B. K roztoku 67 g 6,6-dibrompomcilanové kyseliny spolu s 6//-brompenicilanovou kyselinou v poměru 85 : 15 ve 500 ml dimethylformamidu při 0 °C se přidá 37, 3 g jemně práškovaného uhličitanu draselného. Roztok se míchá 5 až 10 minut. Pak se přidá 38,3 g methyljodidu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá stoupnout na teplotu místnosti. Zpracovávání se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eluce methylenchloridem. Když je zpracování ukončeno, roztok se dekantuje a rozpouštědlo se ve vysokém vakuu oddestiluje. Zůstane 100 ml roztoku. K tomuto roztoku se přidá 600 ml ethylacetátu. Roztok se pak promyje vodou, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a ve vakuu ' se oddestiluje. Získá se 63 g surového methylesteru. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií tohoto surového produktu se vyrobí 48 g čistého methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny (eluce methylenchloridem při HPLC).
NMR spektrum:
δ = 5,7 (1H, s), ó = 4,48 (1H, s), δ = 3,73 (3H, s), δ = 1,42 (3H, s), δ = 1,59 (3H, sj [CDCI3].
C. K roztoku 13,7 g methylesteru 6,6-dibrompenicilanové kyseliny ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu se při —78 °C po dusíkem přidá 14,7 ml 3M methylmagnesiumbromidu v ethyletheru. Směs se míchá 30 minut při —78 °C. Pak se přidá 8 g čerstvě destilovaného acetaldehydu a v míchání se pokračuje 45 minut. Reakční směs se zahřeje na —20 °C, přidá se 50 ml 1M hydrogenfosforečnanu draselného a v míchání se pokračuje 5 · minut. Reakční směs se ' vlije do 1 litru studeného ethylacetátu a promyje se jednou dávkou 150 ml solného roztoku a dvěma dávkami 150 ml vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem sodným a ve · vakuu se oddestiluje. Produkty, methylester 6«-brom-6,(- (1-hydroxyethyl) penicilanové kyseliny a methylester 6/3-b rom-6a- (1-hydroxyethyl) penicilanové kyseliny, se identifikují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, eluce 10 % ethylacetátu v chloroformu.
D. K roztoku 8,0 g methylesteru 6-brom-6-(1-hydroxyethyl)penicilanové kyseliny ve 200 ml 95% ethanolu se přidá 800 mg 10% paládia na uhličitanu vápenatém. Roztok se třepe 5 hodin ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,2 MPa vodíku. Mizení výchozího materiálu se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eluce směsí ethylacetátu—chloroform · v poměru 1 : 4. . Katalyzátor se odfiltruje. Přidá se 100 ml 1M pufru s fosforečnanem draselným o pH 7. Vysrážená látka se odfiltruje a promyje ethanolem. Ethanol se ve vysokém vakuu oddestiluje. Přidá se 200 ml ethylacetátu. Po dvojnásobném promytí 50 ml vody a vysušení nad bezvodým síranem sodným se ethylacetát ve vakuu oddestiluje. Získá se surová směs methylesteru 6-(1-hydroxyethyl)penicilanové kyseliny. Uvedená směs (18 gj se chromatografuje na koloně, eluce 20% ethylacetátem. Vyrobí se 6,4 g methylesteru (5R,6S,8R)-6-( 1-hydroxyethyl) penicilanové kyseliny.
NMR spektrum:
δ = 2,4 až 2,7 (1H, d), δ = 4,41 (1H, ' s), δ = 3,74 (3H, s), δ = 3,2 až 3,33 (1H), δ = 1,25 až 1,35 (3H, ď), δ = 1,44 (3H, s), δ = 1,61 (3H, s) [CDC13].
E. K roztoku 6,2 g methylesteru (5R,6S,8R) -6- (1-hy droxy е№у i ) penicilanové kyseliny v 60 ml suchého methylenchloridu se při 0 °C pod dusíkem přidá 3,8 ml pyridinu a pak 3,3 ml (,(,(--richlorethylesteru chlormravenčí kyseliny. Reakční směs se míchá 15 minut, dokud všechen výchozí materiál nezreaguje (podle chromatografie na tenké vrstvě, eluce 20 % ethylacetátu v chloroformu). Roztok se vlije do 250 ml studeného methylenchloridu, promyje se dvakrát studeným roztokem 10% kyseliny fosforečné, jednou studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Vyrobí se 10,0 g methylesteru (5R,6S,8R)-6-(l-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) penicilanové kyseliny.
NMR spektrum:
<5 = 5,13 až 5,16 (1H, dj, δ = 4,28 (2H, s), δ = 4,43 (1H, s), δ = 3,76 (3H, s), δ = 3,38 až 3,58 (1H), δ = 1,45 až 1,63 (9H), [CDC13].
F. . K roztoku 9,1 g methylesteru (5R,6S,8R) -6- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl)penicilanové kyseliny ve 350 ml destilovaného methylenchloridu se při —20 °C pod dusíkem· přidá 62,3 ml 1M roztoku chloru v tetrachlormethanu. Reakční směs se míchá 15 minut asi při —20 °C (dokud zpracování není podle· chromatografie na tenké vrstvě, eluce chloroformem, ukončeno). Oddestilováním roztoku ve vakuu se vyrobí 10,0 produktu, · (3S,4R,5R)-l-[' (2-methyl-l-methoxykarbony 1) prop-l-eny 1 ] -3- (-ltrichlorethoxykarbonyloxyethy!) -4-chlorazetidin-2-onu.
1Č spektrum:
720, 1770 až 1 793 (chloroformový roztok).
NMR spektrum:
δ = 5,79 až 5,81 (1H, d), δ = 4,75 (2H, s), δ = 3,74 (3H, S}, δ = 2,27 (3H, s), δ = 2,0 (3H, s), δ = 1,45 až 1,54 (3H, d) [CDC13].
G. Roztokem 7,7 · g surového (3S,4R,5R)-1- [ ' (2-methylll-methoxykaгbonyl) prop-1-enyl ] -3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl)-4-chlorazetidin-2-onu ve 250 ml methylenchloridu se nechá procházet ozón 45 minut asi při —78 °C. (Mizení výchozího materiálu se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eluce chloroformem.) Reakční směs se nechá stát 1 hodinu při teplotě —78 °C s nadbytek ozónu. Pak se směsí 3 až 5 minut probublává dusík, načež se přidají 3 ml dimethylsulfidu. · Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se udržuje 2 hodiny. Roztokem se probublává dusík, aby se odstranil nadbytek dimethylsulfidu. Popřípadě se může oddestilovat rozpouštědlo. Odparek se vyčistí chromatografií. Vyrobí se (3S,4R,5Rj-1-(2214690
-methoxy-l,2-dioxoethyl) -3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) -4-c hlorazttidin-2-on.
NMR spektrum:
5,97 až 6,0 (1H, d), δ = 6,76 (2H, s), δ = 4,93 (2H, s) [J = 1 Hz)', δ = 1,45 až 1,55 (3H, d).
K roztoku 7,8 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody a 150 ml ethanolu se při 0 °C přidá 15,3 ml ethanthiolu. Po desetiminutovém míchání se přidá 38,5 ml sirouhlíku. Roztok zežloutne a míchá . se dalších 10 minut. Roztok ze ' stupně ad G., který je ochlazen na. 0 “C, se vlije do tohoto roztoku. Směs se pak míchá 45 minut, při čemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Průběh zpracování je sledován chromatografií na tenké vrstvě, eluce chloroformem. Když je zpracování ukončeno, přidá se 200 ml methylenchloridu a 20 g kyseliny citrónové ve 200 ml vody. Reakční směs se 5 minut míchá. Potom .se vlije do 500 ml methylenchlcridu. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejdříve vodou, potom studeným zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak opět vodou. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Surový reakční · produkt se · chromatografuje na hrubém silikagelu, eluce směsi 20 ·% chloroformu v hexanu až 100 % chloroformu. Vyrobí se 6,4 g (3S,4R,5R) -ethylesteru (3- (1-trichlorethoxykarbony loxy eehy 1) -2-azetidinon-4-yl ] trithiouhličité kyseliny, alternativně pojmenované jako ( 3S,4R,5R) - [ 1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl· ] -4-[ . [ ethylthio) karbonylthiolthio ] azetidin-2-on.
Otáčivost:
[α]π26 · = +154,2 ° (0,4% v dioxanu).
NMR spektrum:
á = 5,6 až 5,63 (1H), δ = 5,1 až 5,3 (1H, m), á = 4,76 (2H, s), á = 3,17 až 3,52 (3H), δ = 1,22 až 1,54 (6H) [CDC13].
Preparace·D
Hydrát allyesteru glyoxylové kyseliny
K míchanému roztoku diallyesteru kyseliny vinné (40 g) v ethylacetátu (400 ml')’ se během půl hodiny přidá po dávkách 70 g octanu olovičitého. Směs se pak další půl hodiny míchá, zfiltruje se a promyje se ethylacetátem. Filtrát se zpracuje s 10 ml vody a při 50 °C a tlaku 13,3 kPa se oddestiluje ethylacetát. Odparek se předestiluje při tlaku 4 kPa. V prvních frakcích odchází kyselina octová, potom se při 70 až 80 °C a tlaku 4 kPa získá titulní produkt ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 1
a) Ethylester [l-[Allyloxykarbonylhydrc)xymethyl )-3-( 1-trichlorethoxykarbonyloxy et:hyl) -2-azetidinon-4-yl ] trithiouhličité kyseliny
i) Izomer 1
Směs hlavního izomeru· produktu thiouhličitanu z preparace A (2,13 g), hydrátu allylesteru glyoxylové kyseliny (1,0 g) · (z preparace D) a benzenu (25 ml) se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem pod argonem se separátorem vody. Roztok se 0chladí, zředí se dichlormethanem (70 ml) a promyje vodou (2 x 100 ml). Po vysušení a oddestilování rozpouštědla se vyrobí chromatograficky (na tenké vrstvě) čistý produkt ve formě žlutého oleje.
ii) Izomer II
Jestliže se opakuje postup z předcházejícího odstavce ad ť), ale použije-li se minoritní izomer z preparace A (1,02 g), allylester glyoxylové kyseliny (0,48 g) v 15 ml benzenu a směs se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem, vyrobí se minoritní izomer produktu z tohoto příkladu jako žlutý olej.
b) Ethylester [l-(allyloxykarbcnylchlolmethyl )-3-( 1-trichlorethoxykarbcnyloxy et: hy 1) -2-azetidinon-4-yl ] trithiouhličité kyseliny
i) Izomer 1
Izomer 1 produktu z předcházejícího odstavce ad a')' ad i) (2,77 g) v dichlormethanu (30 ml) a methansulfonylchloridu (0,87 g) se míchá při 0 °C. K této směsi se přikape triethy lamin (0,78 g). Po pěti minutách za teploty místnosti se roztok zředí dichlormethanem, promyje se 5·% vodnou kyselinou vinnou a hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Vyrobí se · hnědý olej, který má 1Č spektrum: »max (film) při 1770 a 1750 až 1735 (široký pás) cm_1.
ii) Izomer II
Postupuje se podle předcházejícího odstavce ad b) ad i) s tím, že se použije izomer II produktu z odstavce ad a) ad ii) (1,30 g) ve 20 ml dichlormethanu s triethy laminem (0,29 g) a mesylchloridem (0,33 gramu). Po zpracování se výsledný roztok zfiltruje 5 g silikagelu, promyje ' se · dichlormethanem a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se žlutý olej (1,0 g), který je čistý po; dle chromatografie na tenké vrstvě, s IC spektrem: vmax (film1)' 1770, 1755 a 1735 cm’1.
c) Ethyiester (l-[allyloxykarbonyl(trifenylf osf or anyl) methyl ] -3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) -2-azetidinon-4-yl)trithiouhličité kyseliny
i) Izomer I
Surový produkt z předcházejícího odstavce ad bj ad i1)' (2,6 g) se míchá za teploty místnosti 40 hodin s trifenylfosfinem (2,8 g) v suchém dimethylformamidu (30 ml). Produkt se pak extrahuje etherem, promyje se třemi dávkami vody, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na silikagelu (150 g), eluce směsí dichlormethanu s hexanem v poměru 1 : 1. Tím se odstraní trifenylfosfin. Potom se eluuje čistým dichlormethanem, čímž se získá výchozí materiál. Elucí směsí 5 až 10 % etheru v dichlormethanu se získá čistý titulní produkt. Frakce, které obsahují čistý produkt, se spojí, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se vysuší ve vysokém vakuu. Vyrobí se titulní sloučenina, která má IČ spektrum: vniax (dichlormethan) 1750, 1730 a 1690 cm'1.
ii) Izomer II
Jestliže se použije 1,08 g izomeru II vyrobeného v předcházejícím odstavci ad b) ad ii) a trifenylfosfin (0,75 g) v dimethylformamidu (15 ml) a jestliže se zopakuje postup z odstavce ad c) ad i) s 72hodinovým mícháním za teploty místnosti, vyrobí se žádaný izomer II titulního produktu ve formě žluté pěny.
d) Allylester trans-6-(l-trichlorethoxykarbonylethyr)-2-thylthiopenem-3-karboxylové kyseliny
i) Izomer I
Roztok izomeru I fosforanu vyrobeného v odstavci ad c) ad i) (0,975 g) v suchém toluenu (20 ml) se vaří 65 hodin pod zpětným chladičem pod argonem na olejové lázni při teplotě 120 až 125 °C. Potom se reakční směs ochladí, zředí se 20 ml hexanu a chromatografuje se asi na 20 g silikagelu. Eluuje se směsí dichlormethanu s hexanem v poměru 1 : 1, později dichlormethanem. Získá se izomer I titulní sloučeniny, který krystalizaci ze směsi dichlormethan-ether-hexan poskytne nitkovité jehličky (0,255 g) s teplotou tání 123 až 127 °C a s IC spektrem: (dichlormethan)’ 1795,
1745 a 1700 cm-1.
Analýza — pro C^H^NO^Cl·;
vypočteno:
39,15 % C, 3,7 % H, 2,8 % N; ПЯ1Р7РПЛ*
38,8 % C, 3,6 % H, 2,9 % N.
ii) Izomer II
Podobným zahříváním izomeru II fosforanu vyrobeného v odstavci ad c) ad ii) (0,90 g) v toluenu po dobu 36 hodin a chromatografií na vrstvě silikagelu se vyrobí izomer II titulního produktu jako žlutý olej, který má IČ spektrum: vmax (dichlormethan) 1790, 1750 a 1705 cm1.
e) Allylester trans 6-(l-hydroxyethyl)-2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny
i) Izomer I
Izomer I z odstavce ad d) ad i) (0,175 g) se míchá 1 hodinu při 25 °C s aktivovaným zinkovým prachem (0,05 g) v kyselině octové (1 ml'J a tetrahydrofuranu (3 ml). Směs se zředí nadbytkem dichlormethanu, promyje se vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na tenké vrstvě, eluce 20% etheru v dichlormethanu. Krystalizací ze směsi ether-hexan se vyrobí izomer I allylesteru trans 6-(l-hydroxyethyl·)-2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 65 až 66 °C, IČ spektrum: vmax (dichlormethan) 3250, 1790 a 1705 cm1.
ii) Izomer II
Podobným způsobem, jako uvedeno v odstavci ad e) ad i), se odstraní chránicí skupina izomeru II (0,15 g] z odstavce ad
d) ad ii) zinkovým prachem ve směsi tetrahydrofuranu s kyselinou octovou. Chromatografií na tenké vrstvě silikagelu se vyrobí izomer II allylesteru trans 6-(l-hydroxyethyl) -2-ethylthiopenem-3-kar boxylové kyseliny, která krystaluje ze směsi ether-hexan ve formě bílých hranolků, teplota tání 86 až 88 °C, IČ spektrum: vmax (dichlormethan) 3300, 1795 a 1700 cm1.
f) Opakováním postupu, který je podrobně uveden v odstavcích ad a) až ad e), s tím, že se používají dva cis izomery ethylesteru [3-(l-trichlorethoxykarbonyloxyethyI)-2-azetidinon-4-yl] trithiouhličité kyseliny z preparace В III, benzylesteru [3-
- (i-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) - (2-azetidinon-4-yl) ] trithiouhličité kyseliny,
2-trichlorethoxykarbonyloxyethyl-[3-(l-trichlorethoxykarbony loxyethyl) - (2-azetidinon-4-yl) ]trithiouhličité kyseliny, methylesteru [3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) - (2-azetidinon-4-yl) ] trithiouhličité kyseliny, 2-allyloxykarbonylaminoethyl-[ 3-
- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl)- (2-azetidinon-4-yl) jtrithiouhličitanu, (3oR,4RS,5SR) -izomer:
Ή-NMR spektrum (v CDC13):
1,56 (d, J — 7,34 Hz),
3,54 (m, 5H),
4,60 (d, J = 7 Hz, 2H),
4.83 (s, 2H),
5,1 až 5,5 (m, 4H),
5,55'. (d, J = 2,5 Hz, 1H ),
5,7 až 6,2 (m, 1HJ a
6.84 (s, 1H), (3SR,4RS,5RS)-izomer:
Ή-NMR spektrum (v CDC13):
1.50 (d, J = 7, 3H),
3.50 (m, 5H),
4,57 (d, J = 7 Hz, 2H),
5,1 až 5,5 (m, 4H)’,
5,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
5,7 až 6,2 (m, 1H) a
6,96 (s, 1H), a butylesteru [3- (1-trichlorethoxykarbonyl· oxyethyl) - (2-azetidinon-4-yl ) ] trithiouhličité . kyseliny se vyrobí dva cis izomery allylesteru cis 6-(1-hydroxyethyl )-2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, dva izomery allylesteru trans 6-[1-hydroxyethyl )-2-benzylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl )-2-( hydroxyethyl )thiopenem-3-karboxylové kyseliny, allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl )-2-methylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl)-2-[ . (2-alíyloxykar bonylaminoethyl)thio ] penem-3-karboxylové kyseliny, (5RS,6SR,8RS)-izomer: t, t, 86 až 87 °C, Ή-NMR spektrum (CDC13):
1,34 (d, J = 7 Hz, 3H),
1,79 (d, J = 6 Hz, 1H),
3,11 (m, 2H),
3,46 (m, 2H),
3,70 (dd, J . 1,5 Hz, J' = 8,5 Hz, 1H),
4,22 (m, 1H),
4,56. (d, J = 7 Hz, 2H),
4,75 (m, 2H),
5,0 až 5,5 (m, 6H],
5,63 (s, J = 1,5 Hz, . 1H) a
5,6 až 6,2 (m, 2H), respektive allylesteru trans 6-(l-hydroxyethy 1 )-2- ( butylthio) penem-3-karboxylové kyseliny,
g) Draselná sůl trans 6-(1-hydroxyethyl)-2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny
i) Izomer I
Roztok izomerů I .aHylesteru trans 6-(l-hydroxyethyl) -2-ethy lthiopenem-3-karboxylové kyseliny (52 mg) a 0,5M draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny (0,36 ml) v
1,2 ml ethylacetátu-a 0,8 ml dichlormethanu se míchá za přidávání 3 mg (trifenylfosfinu a 5 mg tetrakis.(trifenylfosfin) paládia pod argonem, Po pěti minutách začne vypadávat produkt, Po 30 minutách se přidá nadbytek ethylacetátu a vysrážená látka se centrifuguje, Promytím etherem a vysušením ve vysokém vakuu získá se žlutý prá šek titulního produktu, který má IC spektrum: vmax (nujol) při 3300, 1775 a 1600 cm1. Rentgenovou krystalografií výchozího materiálu byla stanovena stereochemie produktu jako 5R,6S,8S, spolu s optickým antipodem, ii) Izomer II
Zopakuje se postup z předcházejícího odstavce s izomerem II allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl)-2-ethy lthiopenem-3-karboxylové kyseliny (40 mg), 2 ml směsi ethylacetátu s dichlormethanem v poměru 1 : 1, 0,26 ml 0,5M draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny, 3 mg trifenylfosfinu a 5 mg paládiového komplexu, Po 20 minutách se postupně přidají 2 ml etheru, Produkt se centrifuguje a vysuší se ve vysokém vakuu; vyrobí se titulní produkt ve formě bílého prášku s IC spektrem: vmax (nujol) při 3400, 1780 a 1605 cm'1, .Rentgenovou krystalografií výchozích materiálů . byla . stanovena stereochemie tohoto produktu . jako 5R, 6S, 8R, spolu s jeho optickým antipodem,
h) Zopakováním postupu podrobně uvedeného ve stupni ad g) se dvěma izomery allylesteru cis-6- (1-hy drox у me ta yl) -2-ethylthiopenem-3-karboxyIové kyseliny, allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl )-2-benzylthiopenem^-karboxylové kyseliny, allylesteru trans 6-(1-hydroxyetay 1)-2-( . (2-hydroxyethyl jthio jpenem-3-karboxylové kyseliny, allylesteru . trans 6-(1-hydroxymethyl · )-2-metayltaiopenem-3-karboxyIové kyseliny a allylesteru trans 6-(1-hydroxyethyl )-2-( butylthio· )penem-3-karboxylové kyseliny se vyrobí dva izomery draselné soli cis . 6-(l-hydr oxyetayl)-2-ethy lthiopenem-3-karboxylové kyseliny, tj, 5R,6R,8R- a 5R,6R,8S-izomery, spolu s optickým antipodem každého z izomerů, draselná sůl (5R,6S,8S)-6- (1-hy droxye tay!) -2-benzylthiopenem-3-karboxylové kyseliny a odpovídající 5R,6S,8R-izomer, spolu s optickým antipodem každého z izomerů, dva izomery (5R,6S,8S- a 5R,6S,8R-) draselné soli trans 6-(1-hydroxyethyl )-2-(1 2-hydroxyetayl) thio ] penem-3-karboxylové kyseliny, spolu s optickým antipodem každého z izomerů, dva izomery (5R,6S,8S- a 5R,6S,8R-j draselné soli trans
6- (1-hyУroxχethyl) - --metay Hhiope nem-3 -karboxylové kyseliny, spolu s optickým antipodem každého z izomerů, respektive dva izomery (5R,6S,8S- · a 5R,6S,8R-J draselné soli 6-(1-hydroxyethyl )-2-( butylthio )penem-3-karboxylové kyseliny, s optickým antipodem každého z izomerů,
Oba izomery allylesteru trans 6-(l-hydroxyethyl) -2 ( . (2-allyloxykarbonylaminoethyl)thio ·] penem-3-karboxylové kyseliny (0,04 g)’ v dichlormethanu (0,5 .ml) se individuálně míchají při 25 °C pod atmosférou argonu se 2-ethylhexanovou kyselinou (0,04 g), trifenylfosfinem (0,007 g) a tetra214690 kis(trifenylfosfin]paládiem (0,007 g). Po 3 hodinách se pevná látka odcentrifuguje, promyje se ethylacetátem a vysuší se ve vakuu při 25 °C. Vyrobí se dva izomery (5R,6S,8S- a 5R,6S,8R-j trans 6-(l-hydroxyethyl )-2-(( 2-aminoethyl) thio jpenem-3-karboxylové kyseliny, spolu se svými optickými antipody.
P ř í к 1 a d 2
Dva izomery draselné soli trans 6-(l-hydroxyethyl) -2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny (0,27 g) z příkladu 1 ad g) se jednotlivě přidají к míchané směsi suchého dimethylformamidu (2 ml), pivaloyloxymethylchloridu (0,17 ml) a jodidu sodného (0,15 gj. Směs se míchá 5 hodin v temnotě pod dusíkovou atmosférou. Potom se směs vlije do vody a produkt se extrahuje etherem. Extrakt se promyje vodou, zředěným roztokem thiosíranu sodného a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Vyrobí se dva izomery (5R,6S,8S- a 5R,6S,8R-) pivaloyloxymethylesteru trans 6- (1-hydroxyethy 1) -2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, spolu se svými optickými antipody.
NMR spektrum (CDCI3):
5R,6S,8R-pivaloyloxymethylester 6- (1-hydroxyethyl) -2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny: S -= 5,9 (2H), Q; 5,6 (1H), d (J = 1 Hz')j 4,2 (1H), m; 3,75 (1H), dd (J = 1,9 Hz); 2,9-3,2 (2H), m; 2,6 (1H) (OH); 1,2-1,4 (15H),
5R,6S,8R-ftalidylester 6- (1-hydroxyethyl) -2-ethylthiopenem-3-karboxylové kyseliny: δ = 8,0-7,7 (4HT, (aromatická); 7,45 (1H), b (benzylová); 5,6 (1H), d (J = 1 Hz); 4,15 (1H), m; 3,7 (1H), dd (J = 1,9 Hz); 2,8-3,1 (2H), m; 2,65 (1H), široký (OH); 1,1—1,35 (6H).
Příklad 3
А) К roztoku 7,7 g (3S,4R,5R)-3-[l-trichlorethoxykarbony loxyethy 1 ] -4- [ (ethylthio)karbono-thioylthio]azetidin-2-onu v 90 ml benzenu se přidá 3,5 g allylesteru kyseliny glyoxalové. Tato směs se pomalu azeotropicky oddestilovává 24 hodin pod dusíkem. Postup zpracovávání se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eluce 10 % ethyletheru v methylenchloridu.) Přidají se další 2,0 ml allylesteru kyseliny glyoxalové a reakční směs se azeotropicky destiluje dalších 10 hodin. Pak se reakční směs ochladí a přidá se 150 ml benzenu. Výsledný roztok se promyje pěti 50 ml dávkami vody. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se ve vakuu oddestilují. Přidá se 50 ml toluenu a třikrát se oddestiluje ve vysokém vakuu. Vyrobí se 9,2 g produktu, surového allyleste26 ru {(3S,4R,5R ] -3- (1-trichlorethoxykarbony loxyethy 1 )-4-(( ethylthio) karbothioylthio ] -2-azetidinon-l-y lj-2-hydroxyoctové kyseliny.
Rotace: [a]D 26 = +46,9° (0,2·% v ethanolu).
NMR-spektrum:
δ = 6,07 až 6,21 (1H, <5 = 4,76 (2H, s), <5 = 3,17 až 3,52 (3H), δ = 1,22 až 1,54 (6H).
B) К roztoku 9,0 g surového allylesteru {(3S,4R,5R )-3-( 1-trichlorethoxykarbonyloxyethy 1 )-4-(( ethylthio' Jkarbothioylthio ] -2-azetidinon-l-yl)-2-hydroxyoctové kyseliny ve 125 ml suchého methylenchloridu se při 0 °C přidá 2,8 g methansulfonylchloridu a po něm 2,5 g triethylaminu. Průběh zpracování se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eluce 5 % ethyletheru v methylenchloridu. Po 45 minutách míchání se přidá 125 ml methylenchloridu. Reakční směs se pak promyje jednou studeným 10% roztokem kyseliny fosforečné, jednou vodou, jednou studeným zředěným roztokem hyďrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát vodou. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Surový produkt se chromatografuje na hrubém silikagelu, eluce 20 % hexanu v chloroformu. Vyrobí se 6,9 g allylesteru {(3S,4R,5R )-3-( 1-trichlorethoxykarbonyloxyethy 1 )-4-(( ethylthio) karbothioylthio] -2-azetidinon-l-yl)-2-chloroctové kyseliny.
IC spektrum (CDCI3): 1760 až 1800 cm“1.
NMR spektrum:
δ = 6,23 až 6,29 (1H), <S = 4,72 (2H, sl), δ = 1,24 až 1,56 (6H) (CDCI3).
C) К roztoku 6,9 g allylesteru j(3S,4R,5R)-3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) -4-
- [ (ethylthio Jkarbothioylthio ] -2-azetidinon-l-yl|-2-chloroctové kyseliny v 90 ml dimethylformamidu se při 0 °C přidá 4,7 g trifenylfosfinu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 40 hodin se míchá. (Ukončení zpracování se stanoví chromatografií na tenké vrstvě, eluce methylenchloridem.) Přidá se dalších 780 mg trifenylfosfinu a reakční směs se míchá za teploty místnosti. Po 40 hodinách se reakční směs vlije do 300 ml ethyletheru. Roztok se promyje dvakrát solným roztokem a pětkrát vodou. Rozpouštědlo se vysuší nad bezvodým síranem sodným a ve vakuu se oddestiluje. Surový produkt se chromatografuje na hrubém silikagelu, eluce methylenchloridem.
Vyrobí se allylester {(3S,4R,5R )-3-( 1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl)-4-[ (ethylthio^kar bothioylthio ] -2-azetidinon-l-y l}-2-trifenylfosfinoctové kyseliny (6,1 g).
Rotace: [«]D 20 = +77,0°.
IC spektrum: 1760 až 1780 cm-1 [chloroform).
NMR spektrum:
= 6,3 až 6,4 (1H), 8 = 4,70 (2H, s), 8 = 1,16 až 1,49 (6H) [CDC13].
D) Roztok 6,1 g allylesteru {(3S,4R,5R)-3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethy 1) -4- [ | (ehy lthio) karbothioylthio] -2-azetidinon-l-yl|-2-trlfenylfosfinoctové kyseliny ve 400 ml toluenu se vaří 22 hodiny pod dusíkem pod zpětným chlodičem. (Průběh zpracování je sledován chromatografií na tenké vrstvě, eluce směsí 5 % ethylacetátu s toluenem.) Toluen se pak ve vysokém vakuu oddestiluje. Reakční směs se chromatografuje na hrubém silikagelu, eluce gradientově toluenem až 10 % ethylacetátu v toluenu. Získá se 1,5 g reakčního produktu, který se rechromatografuje a pak se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií, eluce 2 % ethylacetátu v toluenu. Vyrobí se 1,18 g allylesteru (5R,6S,8R)-2-ethylthio-6- [1-trichlorethoxy kar bonyloxyethyl ] penem-3-karboxylové kyseliny a 240 mg allylesteru (5,6-cis) 2-ethylthio-6-[trichlorethoxykar bony loxyethy 1 ] penem-3-kar boxylové kyseliny.
(5R,6S,8R)-izomer: Otáčivost: [íw]d 26 = = +172,8° (0,25% v ethanolu), (5.6-cis)-izomer: Otáčivost: [a]D 26 = = + 156,4° (0,45% v ethanolu).
E) К roztoku 1,18 g allylesteru (5R,6S,8R)-2-ethylthio-6- [ 1-trichlorethoxy karbonyloxyethyl ]penem-3-karboxylové kyseliny v 9,0 ml tetrahydrofuranu pod dusíkem se přidají 3 ml kyseliny octové a 500 mg aktivovaného práškovaného zinku. Reakční směs se míchá 2 1/2 hodiny. Během této doby se přidá dalších 400 mg kovového zinku ve dvou dávkách. Zpracování se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, eliuce 5% ethylacetátu v toluenu. Reakční směs se pak zfiltruje. Přidá se 150 ml methylenchloridu. Po dvojnásobém promytí vodou, trojnásobném promytí studeným 3% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dalším dvojnásobným promytím solným roztokem se roztok vysuší nad bezvodým síranem sodným. Oddestilováním rozpouštědel ve vakuu se vyrobí 720' mg allylesteru (5R,6S,8R)-2-ethy lthio-6- (1-hydroxyethyl )'penem-3-karboxylové kyseliny.
Podobným způsobem se 220 mg allylesteru (5,6-cis) 2-ethylthio-6-[trichlorethoxykarbonylethyl ] penem-3-karboxylové kyseliny shora uvedeným postupem převede na allylester (5,6-cis)2-ethylthio-6-(1-hydroxyethyl )penem-3-karboxylové kyseliny ve výtěžku 130 mg.
F) К roztoku 700 mg allylesteru (5R,6S,8R’J-2-ethylthio-6- (1-hydroxyethyl) penem-3-karboxylové kyseliny ve 4 ml methylenchloridu a 8 ml ethylacetátu pod dusíkem se přidá 46,6 mg trifenylfosfinu. К tomuto roztoku se přidá 4,86 ml 0,5 molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v ethylacetátu. Pak se přidá 51,1 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia a roztok se míchá 15 minut. Přidá se dalších 100 mg trifenylfosfinu a 25 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia. Potom se přidá 10 ml ethyletheru. Produkt se pomalu vysráží. Po 1 hodině se roztok zfiltruje, promyje se ethylacetátem a ethyletherem. Vyrobí se 45 mg draselné soli (5R,6S,8R)-2-ethy lthio-6- (1-hydroxyethyl) penem-3-karboxylové kyseliny. К matečným louhům se přidá 20 ml ethyletheru. Nechají se stát v ledničce přes noc. Druhý podíl krystalů se odfiltruje — výtěžek 90 mg draselné soli.
NMR spektrum:
= 1,25 až 1,49 (6H), 8 = 2,76 až 3,14 (2H), 8 = 3,85 až 3,94 (1H), 8 = 4,12 až 4,37 (1H), 8 = 5,65 až 5,67 (1H) (d), ['D2OJ.
Otáčivost: [«Id26 = —145,2 °.
IČ spektrum: 1600 a 1700 cm-1 (nujol).
К roztoku 130 mg allylesteru (5,6)-cis
2-ethy lthio-6- (1-hydroxyethyl )penem-3-karboxylové kyseliny v 0,7 ml methylenchloridu a 1,4 ml ethylacetátu se přidá 7,0 mg Pd(Ph3P)/„ 7 mg trifenylfosfinu a 0,63 ml 0,5 molárního roztoku draselné soli 2-ethylhexanové kyseliny v ethylacetátu. Produkt se začne okamžitě srážet. Po 1/2 hodinovém míchání se odfiltruje, promyje ethylacetátem a ethyletherem. Vyrobí se 105 mg draselné soli (5,6)-cis 2-ethylthio-6-(l-hydroxyethyl)penem-3-kar boxylové kyseliny.
Otáčivost: [«Jd26 = —145,9° (0,1% ve vodě).
NMR spektrum:
= 1,23 až 1,43 (6H), <5 = 2,78 až 3,12 (2H), <5 = 3,84 až 4,02 (lH),á = 4,15 až
4,23 (1Н/, 8 = 5,72 až 5,77 (1H, d), [D2O].
G) Postupy uvedené podrobně ve stupních A až F se zopakují s (3S,4R,5R)benzylesterem [ 3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethy 1) - (2-azetidinon-4-yl) J trithiouhličité kyseliny, (3S,4R,5R)-2-trichlorethoxykarbonyloxyethylesterem [ 3- (1-trichlorethoxykar bonyloxyethyl)-2-azetidinon-4-y Γ)'] trithiouhličité kyseliny a (3S,4R,5R)-butylesterem [ 3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl) - (2-azetidinon-4-yl) ] trithiouhličité kyseliny. Vyrobí se draselná sůl (5,6-cis)- a (5R,6S,8R)-6-(l214690
-hydroxyethyl7-2-benzylthiopenem-3-karboxylové kyseliny, draselná sůl [5,6-cisJ- a (5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyethy 1 - -2- (hydroxy ethyl - thiopenem-3-karboxylo.vé kyseliny a draselná sůl (5,6-cis-- a ^R^S.eRJ-e--!-hydroxyethyl'-i-2- (butylthiopenem - -3-karboxylové kyseliny.
Jestliže se zopakuje postup uvedený ve stupních A až F s ethylesterem (3S,4R,5S)-(3-[ 1-trichlorethoxykarbony loxy-1- (3-pyridyl- methyl ])- (2-azetidinon-4-yl- trithiouhličité kyseliny, vyrobí se draselná sůl (5,6-cis) a (5R,6S,8S )-6--1.-l-(3-pyridy 1) methyl ] -Ž-ethylthiopenem^-karboxylové kyseliny.
Postupem uvedeným podrobně v odstav cích ad A)' až ad E) se z (3S,4R,5'R)-2-allyloxykarbonylaminoethylesteru [ 3- (1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl - - (2-azetidinon-4-yl) Jtrithiouhličitanu vyrobí allylester (5,6-cisj- a (5R,6S,8R )-6-( 1-trichlorethoxykarbonyloxyethyl )-2-( ( 2-allyloxykarbonylaminoethyl )thio ] penem-3-karboxylové kyseliny. Zpracování těchto produktů (individuálně, jeden vedle druhého) se zinkem poskytne allylester (5R,6R,8R)- a (5R,6S,8R)-6-( 1-hydroxyethyl )-2-(( 2-ally loxykar bonylaminoethyl)thio] penem^-karboxylové kyseliny.
Tyto allylestery se dále jednotlivě zpracují s 2-ethylhexanovou kyselinou. Vyrobí se (5,6-cis)- a (5R,6S,8R )-6-( 1-hydroxyethyl)-2- [ (2-aminoethyl)thio ] penem^-karboxylová kyselina.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 2-penemových sloučenin obecného vzorce I, v němž znamenáR alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR3 atom vodíku nebo kation alkalického kovu, pivaloyloxymethylovou nebo ftalidylovou skupinu nebo jejich optických antipodů, vyznačující se tím, že se cykllzuje sloučenina obecného vzorce II, (II) v němžZ znamená atom síry aR má shora uvedený význam,Pg je chránící skupina,X' znamená chráněnou karboxylovou skupinu, aY znamená fosfoniovou skupinu, která je vázána dvojnou vazbou na přilehlý atom uhlíku, nebo fosfonátovou skupinu, která je vázána jednoduchou vazbou na přilehlý atom uhlíku, jehož negativní náboj je kompenzován přítomností kationtu, jestliže je to žádáno, rozdělí se směs diastereoizomerů před nebo po odstranění chránící skupiny a takto: získaná sloučenina se pak buď izoluje, popřípadě po separaci optických antipodů, ve volné formě, nebo jako: sůl alkalického kovu, nebo se přemění na pivaloyloxymethylový nebo ftalidylový ester.
- 2. Způsob výroby podle bodu 1, vyznačující se tím, . že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Y znamená triarylfosfonlovou nebo1 trialkylfosfoniovou skupinu s popřípadě substituovanými alkylovými nebo arylovými zbytky a Z, R, Pg a X' mají shora uvedený význam.
- 3. Způsob výroby podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II, v němž Y znamená trifenylfosfoniovou skupinu a Z, R, Pg a X' mají shora uvedený význam.
- 4. Způsob výroby podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí v inertním rozpouštědle při teplotě mezi 30 °C a 160 °C.
- 5. Způsob výroby podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se cyklizuje 3S,4R,5R--loučenma obecného vzorce II, v němž R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Z, Pg, X' a Y mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US247179A | 1979-01-10 | 1979-01-10 | |
| US6287579A | 1979-08-01 | 1979-08-01 | |
| US9161079A | 1979-11-05 | 1979-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214690B2 true CS214690B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=27357170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80219A CS214690B2 (en) | 1979-01-10 | 1980-01-09 | Method of making the 2-penem compounds |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0013662B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55105686A (cs) |
| KR (1) | KR840000606B1 (cs) |
| AU (1) | AU539785B2 (cs) |
| BE (1) | BE881012A (cs) |
| CA (1) | CA1179327A (cs) |
| CH (1) | CH651047A5 (cs) |
| CS (1) | CS214690B2 (cs) |
| CY (1) | CY1323A (cs) |
| DD (1) | DD152339A5 (cs) |
| DE (1) | DE3000343A1 (cs) |
| DK (1) | DK6180A (cs) |
| ES (1) | ES487488A0 (cs) |
| FI (1) | FI800046A (cs) |
| FR (1) | FR2446289A1 (cs) |
| GB (1) | GB2042520B (cs) |
| GR (1) | GR78057B (cs) |
| HK (1) | HK12786A (cs) |
| HU (1) | HU182661B (cs) |
| IE (1) | IE49879B1 (cs) |
| IL (1) | IL59081A0 (cs) |
| IT (1) | IT1130184B (cs) |
| KE (1) | KE3586A (cs) |
| LU (1) | LU82066A1 (cs) |
| MW (1) | MW180A1 (cs) |
| MY (2) | MY8500052A (cs) |
| NL (1) | NL8000077A (cs) |
| NO (1) | NO158540C (cs) |
| NZ (1) | NZ192542A (cs) |
| OA (1) | OA06428A (cs) |
| PH (1) | PH21780A (cs) |
| PL (1) | PL221289A1 (cs) |
| PT (1) | PT70666A (cs) |
| RO (1) | RO79720A (cs) |
| SE (1) | SE8000105L (cs) |
| SG (1) | SG94885G (cs) |
| SU (1) | SU1053754A3 (cs) |
| YU (1) | YU3180A (cs) |
| ZA (1) | ZA8086B (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880793A (en) * | 1978-07-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors |
| US5071843A (en) * | 1978-07-24 | 1991-12-10 | Merck & Co., Inc. | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors |
| US4397783A (en) * | 1979-03-05 | 1983-08-09 | Pfizer Inc. | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| IL59948A0 (en) * | 1979-05-21 | 1980-06-30 | Rech Applications Therap | Penicillanic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3169939D1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-05-23 | Schering Corp | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| SE8101464L (sv) * | 1980-03-10 | 1981-09-11 | Sankyo Co | 2-penem-3-karboxylsyraderivat, deras framstellning och anvendning |
| JPS56142283A (en) * | 1980-03-17 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| US4395418A (en) * | 1980-06-06 | 1983-07-26 | Sankyo Company Limited | Penem-3-carboxylic acid derivatives |
| EP0046363B1 (en) * | 1980-08-16 | 1984-11-14 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| EP0180252B1 (en) * | 1981-07-15 | 1989-04-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process of preparing azetidinone compounds |
| CA1190236A (en) | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| JPS595189A (ja) * | 1982-07-01 | 1984-01-12 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 |
| US4530793A (en) * | 1982-11-29 | 1985-07-23 | Schering Corporation | Processes for the production of penems |
| DE3382761T2 (de) * | 1982-11-29 | 1995-03-09 | Schering Corp | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. |
| US4675317A (en) * | 1983-01-25 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4610823A (en) * | 1983-01-25 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems |
| DK141784A (da) * | 1983-03-14 | 1984-09-15 | Schering Corp | Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| US4504485A (en) * | 1983-04-04 | 1985-03-12 | Schering Corporation | 5R,6S,8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylic acid |
| US4619783A (en) * | 1983-06-10 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for the preparation of penem derivatives |
| US4595539A (en) * | 1983-06-10 | 1986-06-17 | Pfizer Inc. | Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates |
| US4725678A (en) * | 1983-06-10 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives |
| EP0132101A1 (en) * | 1983-07-14 | 1985-01-23 | Pfizer Inc. | 2-Heterocycloalkylthiopenem derivatives |
| US4554103A (en) * | 1983-07-14 | 1985-11-19 | Schering Corporation | Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams |
| US4711886A (en) * | 1984-07-02 | 1987-12-08 | Merck & Co., Inc. | β-lactam derivatives as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4761408A (en) * | 1984-11-02 | 1988-08-02 | Ciba-Geigy Corporation | Crystalline aminomethyl compound |
| EP0279781A3 (de) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| DE69329939T2 (de) * | 1992-04-28 | 2001-06-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Verfahrenzur Abspaltung von Silylschutzgruppen aus geschützten HO-Gruppen |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| GB9216102D0 (en) * | 1992-07-29 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical substances |
| KR100495010B1 (ko) * | 2002-01-22 | 2005-06-13 | 정명구 | 정미기 |
| CN115197241B (zh) * | 2021-04-08 | 2023-11-17 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种6,6-二溴青霉烷酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (cs) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1980
- 1980-01-06 IL IL59081A patent/IL59081A0/xx unknown
- 1980-01-07 CY CY1323A patent/CY1323A/xx unknown
- 1980-01-07 FR FR8000243A patent/FR2446289A1/fr active Granted
- 1980-01-07 ES ES487488A patent/ES487488A0/es active Granted
- 1980-01-07 PH PH23486A patent/PH21780A/en unknown
- 1980-01-07 DE DE19803000343 patent/DE3000343A1/de not_active Withdrawn
- 1980-01-07 GB GB8000444A patent/GB2042520B/en not_active Expired
- 1980-01-07 CH CH53/80A patent/CH651047A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-07 EP EP80810004A patent/EP0013662B1/en not_active Expired
- 1980-01-07 NZ NZ192542A patent/NZ192542A/en unknown
- 1980-01-07 DK DK6180A patent/DK6180A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-07 FI FI800046A patent/FI800046A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-07 PT PT70666A patent/PT70666A/pt unknown
- 1980-01-07 AU AU54380/80A patent/AU539785B2/en not_active Ceased
- 1980-01-07 LU LU82066A patent/LU82066A1/de unknown
- 1980-01-07 BE BE0/198864A patent/BE881012A/fr unknown
- 1980-01-07 NL NL8000077A patent/NL8000077A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-07 MW MW1/80A patent/MW180A1/xx unknown
- 1980-01-07 NO NO800030A patent/NO158540C/no unknown
- 1980-01-07 IT IT19049/80A patent/IT1130184B/it active
- 1980-01-07 ZA ZA00800086A patent/ZA8086B/xx unknown
- 1980-01-07 SE SE8000105A patent/SE8000105L/xx unknown
- 1980-01-07 YU YU00031/80A patent/YU3180A/xx unknown
- 1980-01-08 IE IE34/80A patent/IE49879B1/en unknown
- 1980-01-08 JP JP80380A patent/JPS55105686A/ja active Pending
- 1980-01-08 OA OA56988A patent/OA06428A/xx unknown
- 1980-01-08 CA CA000343224A patent/CA1179327A/en not_active Expired
- 1980-01-08 GR GR60915A patent/GR78057B/el unknown
- 1980-01-08 KR KR1019800000048A patent/KR840000606B1/ko active
- 1980-01-09 SU SU802865954A patent/SU1053754A3/ru active
- 1980-01-09 HU HU8039A patent/HU182661B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-09 CS CS80219A patent/CS214690B2/cs unknown
- 1980-01-09 PL PL22128980A patent/PL221289A1/xx unknown
- 1980-01-09 RO RO8099823A patent/RO79720A/ro unknown
- 1980-01-10 DD DD80218395A patent/DD152339A5/de unknown
-
1985
- 1985-12-06 KE KE3586A patent/KE3586A/xx unknown
- 1985-12-11 SG SG948/85A patent/SG94885G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY52/85A patent/MY8500052A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-20 HK HK127/86A patent/HK12786A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY465/86A patent/MY8600465A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS214690B2 (en) | Method of making the 2-penem compounds | |
| EP0058317B1 (en) | Process for the preparation of 2-penem compounds | |
| EP0035188B1 (en) | 2-penem compounds, pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation | |
| IE57609B1 (en) | Process for the production of penems | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| US4423055A (en) | 6-Substituted-hydrocarbon-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids | |
| EP0125208A1 (de) | Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| EP0109362A1 (de) | Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| EP0121502B1 (en) | Novel penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation | |
| EP0061205B1 (en) | 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4616007A (en) | Heterocyclthio compounds, process for their manufacture, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the the use of the latter | |
| JPWO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| US4683226A (en) | 6-hydroxyalkyl-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids | |
| JPS6034970A (ja) | ２―ヘテロサイクリル―低級アルキル―２―ペネム化合物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| EP0201459A1 (de) | Acylaminomethylpenemverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DD251132A5 (de) | Verfahren zu herstellung von aminoniederalkyl-penem-verbindungen |