DD152339A5 - Verfahren zur herstellung von 2-penem-verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- Penem- Verbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel ist d. Herstellung v. antibiot. wirksamen Verbindungen. Erfindungsgemaess werden 2- Penemverbindungen der Formel I hergestellt, in der R niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Carboxyniederalkyl oder Alkoxycarbonylniederalkyl ist, R&ind1! fuer Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel R&ind6!CHOH- steht, worin R&ind6! Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroalkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl o. Aryl ist, R&ind2! Wasserstoff oder Methyl und X Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR&ind3! o. -CONR&ind4!R&ind5!Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl o. ein Pivaloyloxymethylrest ist u. R&ind4! u. R&ind5! unabhaengig fuer Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen.

Description

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Verfahren zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelzubereitung

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittel-Zubereitung, die 2-Penem-Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften enthält. Die erfindungsgemäss hergestellten Zubereitungen sind antibiotisch aktiv.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Der Erfindung naheliegende technische Lösungen sind nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimittelzubereitungen mit wertvollen antibiotisch aktiven Eigenschaften; die oral verabreicht werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung '

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, antibiotisch aktive, zur oralen Verabreichung geeignete Arzneimittelzubereitungen aufzufinden.

Erfindungsgemäss werden 2-Penemverbindungen der Formel ;„ „

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R₂

- • S

R.

in der R niederes Alkyl,Aminoniederalkyl, Mono- oder ' Diniederalkylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl', Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Carboxyniederalkyl oder Alkoxycarbonylniederalkyl ist, R für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel R,-CHOH- steht, worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist, R„ Wasserstoff oder Methyl und

X Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR- oder-CONR.Rj. ist, worin R₃ Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl oder ein Pivaloyloxymethylrest ist und R. und R_ unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen ,mit der Massgabe, dass R₁ und R„ beide nicht gleichzeitig

JL £m

Wasserstoff sein können, wenn X eine Gruppe der Formel -COOR₃ ist, mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff gemischt.

2 1 8395 3

Die vorstehend genannten niederen Alkylreste enthalten 1 bis 6 C-Atome und sind beispielsweise Methylreste, ,₄ "* Äthylreste, Propylreste, Butylreste, Pentylreste, Hexylreste und ihre entsprechenden verzweigten Isomeren.

Die vorstehend genannten Acylsubstituenten enthalten 2 bis 7 C-Atome und sind beispielsweise Acetyl, Propio-^: nyl, Butyryl, Valeryl u.dgl. und können gegebenenfalls mit bis zu 3 Chloratomen substituiert sein.

Der hier gebrauchte Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenylreste, die mit niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten und Halogengruppen substituiert sind, z.B. p-Tolyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Chlorphenyl, o-Methoxyphenyl usw.

Der hier gebrauchte Ausdruck "Heteroaralkyl" bezeichnet niedere Alkylreste, die mit einem ungesättigten heterocyclischen Rest ("Heteroarylrest") substituiert sind, z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Furyl oder Thienyl. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls .1 bis niedere Alkylreste als Substituenten enthalten, z.B. , 2-Methylpyridyl und 3-Methylthienyl.

Die vorstehend genannten Alkoxyreste können ebenfalls 1 bis 6 C-Atome enthalten. Beispiele der Alkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy.

Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet mit einem oder mehreren Arylresten substituierte niedere Alkylreste, z.B. Benzyl, Phenäthyl und .Benzhydryl.

Die vorstehend genannten Alkalimetallkationen sind vorzugsweise Kalium und Natrium, können jedoch auch Lithium, Rubidium oder Cäsium sein.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen mehrere chirale Zentren auf. Alle isomeren Formen der Verbindungen

2 18395

der Formel I und ihre Gemische fallen unter die Erfindung .

-"* "" Bezüglich dieser Zentren im Penemkern selbst weisen die bevorzugten Konfigurationen an den 5- und 6-Stellungen die absolute Stereochemie R bzw. S auf. Die an die 5- und ,6-Kohlenstoffatome gebundenen beiden Wasserstoffatome stehen somit in trans-Konfiguration zueinander. Die Stereochemie des C-8-Kohlenstoffatoms (wenn R^ für RgCHOH- steht) kann in Abhängigkeit von der genauen Natur des Substituenten R^- entweder R oder S sein. Beispielsweise haben die Verbindungen, in denen R, ein Methylrest ist, vorzugsweise die 8R-Stereochemie und werden somit als 5R,6S,8R bezeichnet. Die besonders bevorzugte stereochemische Konfiguration für eine 6-(RgCH0H)-Verbindung gemäß der Erfindung wird durch die folgende Formel dargestellt: .

HO

H III I Cl I I

Die R,S-Nomenklatur kann in Abhängigkeit von der Natur des R_c-Substituenten verschieden sein. Wenn der Rest R^ in der Formel Ί im Cahn-Ingold-Prelog-System eine höhere Rangfolge hat und beispielsweise eine 2-Pyridylgruppe ist, wird eine Verbindung, die die vorstehend dargestellte, besonders bevorzugte stereochemisehe Konfiguration hat, mit 5R,6S,8S bezeichnet, jedoch hat sie die gleiche relative räumliche Konfiguration bei C-5, C-6 und C-8 wie eine 5R,6S,8R-V_erbindung, in * der der Rest R_fi eine niedrigere Rangfolge hat und beispielsweise der Methylrest ist.

Die Verbindungen können als ihre racemischen Gemische hergestellt v/erden. Beispielsweise wird eine 5R,6S,8R-Verbindung mit ihrem Enantiomeren (Spiegelbild), d.h.

einer 5S,j5R,8S-Verbindung, in gleichen Mengen gebildet, wenn die Ausgangsverbindung ein racemisches Gemisch ist. Die beiden Enantiomeren. können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisationen von optisch aktiven Salzformen, z.B. der Salze, die von optisch aktiven Aminoverbindungen, z.B. (-)-Brucin oder (+)- und (-)-Ephedrin, abgeleitet sind, getrennt werden. Als Alternative können die Verbindungen in ihren reinen enantiomeren Formen durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien beim Syntheseprozess hergestellt werden.

Den Bezeichnungen der absoluten räumlichen Konfiguration liegen Röntgenkristallanalysen zu Grunde.

Eine pharmakologisch wertvolle Gruppe umfasst Verbindungen der Formel I, in denen R„ für Wasserstoff, X für -COOR- steht, R- die Gruppe R,-CH0H- ist und R, R_ und R, die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Pharmakologisch besonders wertvoll sind Verbindungen mit der räumlichen Konfiguration der Formel III, in der X für -COOH oder -COO-Alkalimetall/ R für niederes Alkyl und R_fi für niederes Alkyl steht. Hiervon werden die Verbindungen, in denen R ein Aethylrest und R ein Methylrest ist, ganz besonders bevorzugt.

83 9

Die Verbindungen der Formel I weisen antibakterielle Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien auf. Beispielsweise sind die Verbindungen bei Tests unter genormten mikrobiologischen Bedingungen wirksam gegen grampositive Mikroorganismen, wie Staphylococcus epidermidis und Bacillus subtitlis, und gramnegative Mikroorganismen, wie E. coli und Salmonella, bei Testkonzentrationen von 0,1 bis 100 ,ug/ml. Sie zeigen darüber hinaus Aktivität gegen diese Mikroorganismen in Gegenwart von ß-Lactamase, ein Zeichen für ,Resistenz gegen diese Enzyme, und .sind Inhibitoren von P-Lactamasen. Beispielsweise ist Kalium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat wirksam gegen Staphylococcus 76070103 in einer Testkonzentration von weniger als 0,06 ;ug/ml und gegen E. coli JR66 in einer Testkonzentration von 0,5 jug/ml. Bei dem Test gegen B. subtilis 1119601 (ein Mikroorganismus, der p-Lactamas'e enthält) zeigt diese Verbindung Aktivität bei 0,06 pg/ml.

Eine spezielle Arzneimittelzubereitung enthält das Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat allein oder in Kombination mit dem entsprechenden (5RS,6SR,8RS)- oder (5R.,6S,8R)-Isomeren /vorzugsweise im Gewichtverhältnis von 20 bis 45/55 bis 80). Diese Arzneimittelzubereitung ist im wesentlichen frei von den anderen Isomeren (5RS, 6SR,8SR) und (5RS,6RS,8RS). Hinsichtlich des antibakteriellen Spektrums ergänzen die Isomeren der vorste-

hend genannten Kombination einander in überraschender Weise. . , ,

Die verabreichte Dosis der Penemverbindungen hängt vom Alter lind Gewicht der zu behandelnden Tierspezies, der Art der Verabreichung und der Art und Schwere der zu verhütenden oder heilenden Bakterieninfektion ab. Im allgemeinen liegt die verabreichte Tagesdosis im Bereich .von 100 bis 5000 mg, wobei 500 bis 1000 mg bevorzugt werden.

Für die orale Verabreichung können die Verbindungen gemäss der Erfindung als Tabletten, Kapseln, Elixiere o.dgl. "formuliert werden. Sie können auch mit Tierfutter gemischt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel

ο c—x

X"

II

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in der E, IL und Rp die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wobei 'etwaige funktioneile Gruppen darin gegebenenfalls geschützt sind, X* eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppi, Cyangruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Carbamoylgruppe oder -COEELEj- ist, worin die Substituenten E. und R^ die vorstehend genannten Bedeutungen haben und wenigstens einer dieser Reste ein niederer Alkylrest ist, Z Schwefel .oder Sauerstoff ist, und Y eine an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebundene Pbosphoniogruppe oder eine Phospbonatgruppe mit einer Einfachbindung an das benachbarte*Kohlenstoffatom ist, dessen negative Ladung durch Anwesenheit eines Kations ausgeglichen ist, Trennung - falls erforderlich - eines Gemisches von Diastereoisomeren vor oder nach der Entfernung etwa vorhandener Scbutzgruppen und anschließende Behandlung der hierbei erhaltenen Verbindung in einer oder mehreren der folgenden fakultativen Stufen (I) bis (VIII):

I). Einführung von Phtbalidyl oder Pivaloylosymethyl in den Substituenten X,

II) Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R Aminoniederalkyl ist, .

III) Transamidierung oder Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, in der R Acylaminoniederalkyl ist,

IV) . Trennung eines Gemisches von Enantiomeren,

V) Bildung eines Salzes,

VI) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht, in eine entsprechende Amidogruppe -GONR^E₁-, worin R₂, und R₁- die vorstehend genannten Bedeu-

* tungen haben, . ·

VII) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht, in die Cyangruppe und

VIII) Umwandlung der Cyan- oder Carbamoylgruppe, für die X steht j in die Tetrazol-5-ylgruppe .

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mit der Maßgabe, daß, wenn in der Formel II X¹ eine geschützte Carboxylgruppe ist und B. und Rp "beide Wasserstoff ,atome sind, eine der Stufen (VI) oder (VII) durchgeführt werden muß„ .

2 18395 ίο

Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 30 und 160⁰C, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie • Benzol," Toluol oder .Xylol unter einer .inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren im allgemeinen von 12 bis 48 Stunden.

Die Gruppe Y im Ausgaagsmaterial der Formel II ist eine, für eine Wittig'-Reaktion übliche Phosphoniogruppe, insbesondere eine Triaryl-,. z.B. Triphenyl- oder Tri-pmethoxyphenyl- oder Tri-niederalkyl-, z.B. eine Tri-,j * butylphosphoniogruppe, oder eine Phosphonatgruppe, z.B., Diphenylphosphonat oder Dimethoxyphosphonat.

Die üblichen Schutzgruppen für Aminogruppen, z.B.

Benzyloxycarbony1, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Benzhydryloxycarbonyl, und die Schutzgruppen für Carboxylgruppen, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und Benzhydryl, können durch Hydrierung entfernt werden. Gewisse Schutzgruppen für Aminogruppen und Hydroxylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl, können vor der Schutzgruppe der Carboxylgruppe durch Eliminierung über Zink/Essig?- säure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, entfernt werden. Besonders bevorzugt wird jedoch die Verwendung der Allylschutzgruppe als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe. Besonders bevorzugt wird die Entfernung dieser Gruppe durch Verwendung eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid, mit Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat oder 2-Äthylhexansäure oder einem Gemisch einer Palladiumverbindung mit Triphenylphosphin als Katalysator. Diese Methode der Entfernung der Schutzgruppe eignet sich besonders gut für die empfindlichen ß-Lactamcarboxylate gemäß der Erfindung. Bei Verwendung des

Λ-

Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoats wird das entsprechende Salz erhalten, während die Verwendung von 2-Äthylhexansäure die freie Carboxylgruppe, Amingruppe oder Hydroxylgruppe ergibt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch eine Reaktionsfolge, die von einer Verbindung der Formel

(IV)

ausgeht, in der R₁ und R_? die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und R₇ ein Phenylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, hergestellt werden, Wenn R^ eine Gruppe der Formel Rg-CHOH- ist, muß der Hydroxylsubstituent vor der Umsetzung mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitro~ benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl, blockiert werden. Die Verbindung IV wird mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt und anschließend hydrolytisch nach den Methoden, die in Annalen 1974, 539, und in den DE-PSen 1 906 401 und 1 945 .549 beschrieben werden, aufgearbeitet, wobei das Zwischenprodukt der Formel ... Ο

Ι OC-R_ '2

(V)

.NH

erhalten wird.

Nach einer anderen Methode zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (V) wird ein 4-Phenyl, 4-Methoxyphenyi oder 4-Vinylacetidinon mit dem gewünschten

. . 2 1 83 9 5 _ ίέ_ . -

R^-Sub.stituenten an der 3-Stellung mit Ozon oxydiert, wobei die 4-Carbonsäureverbindung erhalten wird. Die 4-Phenyl- und 4-Methoxyphenylverbindungen können nach dem ^s ,» .' in'Angew.Chem., Internationale Ausgabe, 7 (1968) 172 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, während die 4-Vinylverbindung nach dem in Canadian J,Chem. 50 (1972) 3196 beschriebenen Verfahren herstellbar ist. Die 4-Carbonsäureverbindung wird dann mit Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt, der Formel (V) erhalten wird. .-...

Bei einem weiteren alternativen Weg zu Zwischenprodukten ähnlich denen der Formel (V), in der R^ für R-.- CHOH- steht (Verbindungen der Formel (VII)), wird von 4-Äthylthioacetidin-2-on ausgegangen (herstellbar nach den in Liebigs Ann. Chem. 1974, 539-560, beschriebenen Verfahren). Dieses Ausgangsmaterial wird mit einer geeigneten Schutzgruppe für die Aminogruppe (für die NH-Funktion) behandelt, wobei das in 1-Stel lung geschützte 4-Äthylthioacetidin-2-on erhalten wird. Bevorzugt als Schutzgruppen werden beispielsweise t-Butyldimethylsilyl, Triäthylsilyl oder Tetrahydropyranyl, wobei ' t-Butyldimethylsilyl besonders bevorzugt wird. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Als Säureakzeptoren eignen sich anorganische oder organische Basen, jedoch werden organische Basen, z.B. Triäthylamin, im allgemeinen bevorzugt. In Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer liegen die Temperaturen im allgemeinen "im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeiten.im Bereich von 5 bis 60 Minuten.

Das 1-geschützte 4-Äthylthioacetidin-2-on wird mit

.einer starken Base unter Bildung eines Anions an der 3-Stellung behandelt und dann ohne Isolierung mit einem.

2 18395

Aldehyd der Formel R^-CHO, in der R,- die vorstehend genannte Bedeutung hat, zum Zwischenprodukt der Formel (VI)

= SCH₀CH- -/ 2 3

(VI)

in der R_g die vorstehend genannte Bedeutung hat und Rp₀ eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, umgesetzt. Als Basen zur Bildung des Anions werden beispielsweise Lithiumdi-isopropylamin, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, η-Butyllithium oder sek.-Butyllithium verwendet. Im allgemeinen wird ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Äthyläther, verwendet. Während der Bildung des Anions werden Temperaturen im Bereich von -QO⁰C bis -60⁰C bevorzugt. Nach der Zugabe des Aldehyds RgCHO kann das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen werden. Durch diese Reaktion wird ein aus 4 Isomeren bestehendes Gemisch erhalten, das ohne Trennung weiterverwendet oder in dieser Stufe gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt werden kann. · .

Das Zwischenprodukt der Formel (VI) wird dann mit einem geeigneten Reagens, das die Hydroxylgruppe blockiert, behandelt, wobei das Zwischenprodukt der Formel (VI') erhalten wird:

R₁₅O

(VI¹)

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kV G 07 D/218

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Hierin haben E^ und E₂Q die bereits genannten Bedeutungen," und E^c ist eine geeignete Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe eignen sich beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 1,1,1-rTrichlor^-methyl^-propOEycarbonyl, p-lTitrobenzylos^rcarbonyl oder Allylosycarbonyl, wobei 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl bevorzugt wird_e Die Eeaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, z, B_e Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptö.rs, z. B₄, Triäthylämin, durchgeführt.

Die EpQ-Stickstoff-Schutzgruppe kann dann nach üblichen Verfahren, die von der jeweiligen Art der verwendeten E₂Q-Stickstoff-Schutzgruppen abhängen, entfernt werden. Hierbei entsteht das Zwischenprodukt der Formel

HH

SCH₀CH₀

(VII)

< r SCH₀CH E₆-CH ί

0 ^SH -

. in der E^ und E_x.^ die vorstehend genannten Bedeutungen ' haben, -

Durch Behandlung des .Zwischenprodukts der Formel (V) mit einer nucleophilen Verbindung der Formel (VIII) oder Behandlung des'Zwischenprodukts der Formel (VII) mit Chlor und unmittelbar anschließend mit einer nucleophilen Verbindung der Formel

ES-G-S .· .·". (VIII)

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in der E die für die Formel (I) genannte Bedeutung hat und die geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe, Hydroxylgruppe und/oder Carboxylgruppe enthält, Z Schwefel oder 'Sauerstoff ist, wird die Verbindung der Formel

(IX)

erhalten.

Ein einfach substituiertes Lactam der Formel (V) oder.(VII), d_e h. ein Lactam, in dem E~ Wasserstoff und E kein Wasserstoff ist, ergibt bei der nucleophilen Eeaktion überwiegend das trans-Produkt zusammen mit einer geringen Menge des cis-Produkts« Die hergestellten Verbindungen der ^örmel (IX) haben somit überwiegend die folgende relative Stereochemieϊ

H H " SE

Die nucleophile Verbindung der Formel (VIII) wird in situ durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff, dem geeigneten Thiol und einer Base, z. B. Kalium- oder Natriumhydroxid, gebildet» Im allgemeinen erfolgt die Addition von Chlor bei niedrigen Temperaturen (-3O bis -10⁰C), jedoch wird die anschließende Umsetzung mit der nucleophilen Verbindung der Formel (VIII), bei. etwas höheren Temperaturen^ beispielsweise -10 ° bis +10 ⁰C, durchgeführt., Diese Eeaktion ergibt über-

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2 1 83 9 5 Μ ^ΑΡ ° °^{7 D/218}

- - 14 - . 56 764/18

wiegend die beiden trans-Isomeren, ζ. B. die Verbindungen, die in ihrer relativen Stereochemie am asymmetrischen Kohlenstoffatom, das an die 3-Stellung des Acetidin-2-on~Rings* gebunden ist, verschieden sind. Diese beiden Isomeren werden nach üblichen Methoden, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, in dieser Stufe der Reaktionsfolge getrennt·

J?enn-„bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (VI-^ VI »-»VII) die Entfernung der R₂₀-St ickst off-Schutzgruppe und die Einführung der R*,--Sauerstoff-Schutzgruppe bis nach der Reaktion mit Chlor und der nucleophilen Verbindung der Pormel (VIII) aufgeschoben wird, entsteht ein Produktgemiscb, das nach geeigneter Einführung der ^5-* Bydrosyl-Schutzgruppe überwiegend die beiden cis-Isomeren der lOrmel

ι ^{H E}

R_c C ·

7/ \

0 H

JT Z

die dann in dieser Stufe der Reaktionsfolge nach üblichen Metboden, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt werden, zusammen mit den beiden transisomeren enthält.

Die Verbindungen der vorstehenden Formeln werden jeweils nach den vorstehend beschriebenen 'Verfahren in Mischung mit einer gleichen Menge ihrer spiegelbildlichen Saanthiomeren gebildet« Wenn die reinen optisch aktiven Endprodukte gewünscht werden, können die Zwischenprodukte nach üblichen

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Methoden in ibre optisch aktiven Formen getrennt werden. Als Alternative können optisch aktive Verbindungen der Formel (IX), in der Ep Wasserstoff ist, aus natürlich vorkommenden optisch aktiven Penicillinen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden* Ein solches besonders bevorzugtes Verfahren umfaßt

a) die Behandlung einer "optisch aktiven Verbindung der Formel

COOE₃

in der E~ ein niederer Alkylrest oder Aralkylrest ist und E^ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit elementarem Chlor, wobei überwiegend die trans-Zwischenverbindung der Formel

HH

Cl

gebildet wird,

b) Ozonolyse dieser Verbindung unter Bildung des Zwischen« Produkts der Formel

30.7.1980 ... AP C 07 D/218 395 56 764/18

c) und Umsetzung dieser Verbindung mit einer nucleopbilen 'Verbindung der Formel

• ©" Z H S-C-S-E (VIII)

Die erste Stufe (a) dieses Verfahrens wird im allgemeinen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa -30 ° bis 0 ⁰C durchgeführt. Besonders gut geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol und Xylol. Vorzugsweise wird auch unter einer Stickstoff- · atmosphäre gearbeitet. Das elementare Chlor wird im allgemeinen als Lösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 M in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt.

Die zweite Stufe (b) des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei etwa -80 bis -40 ⁰C, in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Stufe wird die Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie für die Stufe (a) dieses Verfahrens besonders bevorzugt. Besonders gut geeignet als Lösungsmittel ist Methylenchlorid, jedoch können auch andere Lösungsmittel, z. B₀ Chloroform oder Xylol, verwendet werden· , ·

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Die Endstufe (c) des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann ohne Isolierung und Reinigung des Zwischenprodukts durchgeführt werden_β Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 ° bis 50 ⁰C durchgeführt, wobei Baumtemperatur«besonders bevorzugt wird.

Der Stickstoff des Lactams der Formel (IX) wird dann mit einem Aldehyd X^S-CHO umgesetzt, wobei die Verbindung der Pormel

(X)

in der X^f geschütztes Tetrazol-5-yl$ z* B₉ 1-Benzyltetrazol-5~yl_t Cyan j geschütztes Carboxyl, geschütztes Oarbanioyl, z, B. Benzylcarbamoyl, oder -GOHR^Rc ist (worin R^Rc die vorstehend genannte Bedeutung hat und wenigstens einer der Reste ein niederer Alkylrest ist), Z Schwefel oder Sauerstoff ist, gebildet wird. Die Schutzgruppe der Carboxylgruppe kann eine "beliebige geeignete Gruppe, z. B. p-ÜTitrobenzyl, Benzyl, Allyl oder Benzhydryl, sein. Bei einer besonders

2 1"B3 9'

. bevorzugten Ausführungsform ist diese Schutzgruppe eine Allylgruppe, so daß die Möglichkeit besteht, unter neu- _# tralen Bedingungen zu arbeiten, wenn sie am Ende <\er ' ' Reaktlonsfolge*entfernt'wird.

Die^se Reaktion wird im allgemeinen vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen in einem nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt. Reaktionszeiten von 2 bis 10 Stunden sind im allgemeinen typisch.

Die Verbindung der Formel (X) wird dann mit einem ChIorierungs- oder Brpmierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, Thionylbromid oder Phosphortribromid, in Gegenwart eines Äquivalents eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin oder Triät'hylamin, behandelt, wodurch die Hydroxylgruppe in α-Stellung zum Ringstickstoff er-.. setzt wird.

Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Benzol. Temperaturen von etwa 0° bis 20°C und Reaktionszeiten von 10 bis 60 Minuten werden im allgemeinen bevorzugt.

Dieses Chlorid oder Bromid wird dann mit einem geeigneten Phosphin, z.B. Tri-p-methoxyphenylphosphin, Tributylphosphin oder dem besonders bevorzugten Triphenylphosphin umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.

Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur in .30. einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Hexamethyl-•phosphoramid oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionszeiten .variieren im allgemeinen von etwa 12 bis 48 Stunden.

Die Umwandlungen 'der Verbindungen (IX) in die Verbindung

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218395 - τ©. - . 56 764/18

(II) erfolgen im allgemeinen nacb den Verfahren, die von

Woodward et al in HeIv. Ohim. Acta 55 (1972) 408-423 *%

beschrieben werden« ' \.

Als Alternative -wird bei diesem Syntbeseverfahren bei Verwendung von Trimethoxyphosphin oder Natriumdipbenylpbosphinat an Stelle von beispielsweise Triphenylpbospbin ^das entsprechende Pimethosypbospbonat oder Diphenylphospbonat erhalten. Durch Behandlung dieses Phosphonats mit einer Base, z_e B. Ifetriumhydrid, in einem polaren Lösungsmittel (Dimethylformamid) wird ein nicht isoliertes Zwischenprodukt der Struktur

E %²

die ebenfalls unter die Pormel (II) fällt, erhalten.

Die Verbindungen der Pormel (I), in der E^ eine Phthalidyl- oder Pivaloylosymetbylgruppa ist, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der B- ein Alkalimetallkation ist, mit Cblorphthalid oder Pivaloyloxymethylchlorid in einem Lösungsmittel, z. B_c Dimethylformamid, hergestellt. Vorzugsweise wird eine katalytiscbe Menge Natriumiodid zugesetzt. .

Es ist zwar möglich, Verbindungen der Pormel (I), in der X eine Oyangruppe, eine Tetrazol-5-ylgmpße oder Amidgruppe ist, durch Verwendung des entsprechend substituierten Ausgangsmaterials der Pormel (II) (wie vorstehend beschrieben)

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T^r- 56 764/18

"herzustellen, jedoch ist es aucb möglich, die Carboxylgruppe, für die X in einer Verbindung der Formel (I) steht _f in eine Amidgruppe, eine Cyangruppe oder eine Tetrazolumzuwandeln, nachdem die

2 18395'

Hauptreaktion stattgefunden hat. Die Herstellung der Amide erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der Penem-3-carbonsäure mit Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin. Das erhaltene Produkt wird ohne Isolierung mit dem gewünschten Amin oder wässrigem Ammoniak weiter umgesetzt. Im letzteren Fall kann das gebildete Carboxamid nach dem in der US-PS 4 136 096 beschriebenen Verfahren beispielsweise mit "10 p-Toluölsulfonylchlorid in Pyridin weiter umgesetzt werden, wobei die entsprechende Cyanverbindung, d.h. die Verbindung der Formel (I), in der X eine Cyangruppe ist, erhalten wird.

Verbindungen der Formel (I), in der X die Tetrazol-5-ylgruppe ist, können aus der entsprechenden Amid- oder Cyanverbindung hergestellt werden. Bei Verwendung der Cyanverbindung wird die Reaktion bevorzugt mit einem Alkalimetallazid in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B.

Aluminiurntrichlorid, in Tetrahydrofuran durchgeführt. Im allgemeinen kann nach dem Verfahren der US-PS 4 136 096 gearbeitet werden. Als Alternative wird durch Verwendung eines Penem-3-carboxamids mit einer N-Schutzgruppe, z.B. Penem-3-N-benzylcarboxamid, zuerst ein Iminochlorid durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer schwachen tertiären organischen Base^ z.B. Pyridin, hergestellt, und·das Iminochlorid wird dann ohne Isolierung mit einem Azid weiter umgesetzt, wobei die N-geschützte Penem-3-tetrazol-5-ylverbindung erhalten wird, die nach Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung nach bekannten Verfahren (J.Org.Chem. 18 (1953) 1283, die gewünschte Verbindung ' . der Formel (I) ergibt, in der X. eine Tetrazol-5-ylgruppe ist. Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion können auch andere N-Schutzgruppen, z.B. p-Nitrobenzyl oder Trichloräthyl, verwendet werden.

OU

218395 -·»-.

Als Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung und gemäß den folgenden "Herstellungen" und -Beispielen herstellbar sind, werden die folgenden repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung im Falle - 5 der Herstellung aus razemischen Ausgangsmaterialien

jeweils zusammen mit ihrem Enanthiomeren und im Falle _T ' / der Herstellung aus chiralen Zwischenprodukten allein genannt. Hierbei werden die besonders bevorzugten stereochemischen Isomeren angegeben. . ' .

Kai ium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,' ' -

Kai ium(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthy1)-2-methy1thiopenem-3-carboxylat Kalium-(5R,6S,8R)-6~(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,

Kaiium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-p-methylbenzy1-thiopenem-3-carboxylat,

. Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(3-pyridyl)-methylthiopeneni-3-carboxylat,

Natrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(2-acetylaminoäthyl)-thiopenem-3-carboxylat,

Natrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(p-hydroxybenzy1)thiopenem-3-carboxylat, (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,

(5R,6S,8R)-6~(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)- penem-3-carbonsäure,

(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-carboxyäthylthio)-penem-3-carbonsäure,

(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(methoxycarbonyläthy1-thio)penem-3-carbonsäure, .

(5R,6S,8S)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(.2-aminoäthylthio)-penem-3~carbonsäure,

(5R,6S,8S)-6-(a-Hydroxybenzyl)-2-(2-arninoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,

2 1.8 3.9 S ' ^ιε

— Zr —

(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2»dimethylaminoäthylthio)penem-3-carbonsäure, . .

,.(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)~2-(2-raethylaminoäthylthio) penem-3-carbonseiure,

Kaliumr-(5R,6S,8S)-6-(a-hydroxybenzyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,

Kalium-(5R,6S,8S)-6-/l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl/-2-methylthiopenem-3~carboxylat,

Kalium-(5R,6S,8S)-6-a-hydroxy~p-hydroxybenzy1)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,

Kalium-(5R,6S,8R)-6-(a-hydroxyphenäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,

Kalium~(5R,6S,8S)-6~(a-hydroxy-p-methylbenzyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, .

(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(l-propylthio)penem-3-carbonsäure,

(5R,6S,8S)-6-(a-Hydroxybenzyl)-2-(l-propylthio)penem-3-carbonsMure,

(5R,6S,8S)-6-/"l~Hydroxy-l-(2-thienyl)methyl7-2-äthylthiopenem-3-carbonsäure,

Kalium-(5R,6S)-6-(l-hydroxymethyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,

Kalium-(5R,6R)-6-(l-hydroxymethyl)-2-äthylthiopenem-3-

carboxylat, .

Kalium-(5R,6S)-6-methyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylaf,

(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxamid,

(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthio-3-dimethyl-30' aminocarbonylpenem,

(5R,6S)~2-Methylthiopenem-3-carbonitril, (5R,6S)-2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)penem-3-carbonitril, (5R,6S)-2-Methylthio-3-(5-tetrazolyl)penem, (5R,6S)-2-Xthylthio-3-(5-tetrazolyi)penem, (^f5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio) -3- (5-tetrazolyl) penem, (5R^6S,8R)-6-(!-Hydroxyäthyl)-2-methy1thiopenem-3-c.arbonitril,

30.7.1980

M APC 07 D/218

2 T ö 3 S 5 - 2& - 56 764/18

(5E,6S,8E)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-ätbyltbiopenem-3-oerbo-

(5ß,6S,8R)-6-(i-Hyaro2iyätbyl)-2-(2-aminoätbyltbio)-penem '3-carbonitril, , ,,

(5g,6S_i8R)-6-(i-Hydroxyätbyl)-2-metbyltbio-3~(5-tetrazolyl)penem_$

(5E,6S_i8R)»6-(i-Hydroxyätbyl)-2~äthyltbio-3-(5-tetrazolyl)penem und .

(5E_l6S_lSE)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoätbylthio)-3-(5-tetrazolyl)penem. \ Kalium (5R,6S,8S)-6~(i»bydroxy-1-(3-pyridyl)methyl)-2-

A usf übr ungsbe,!. sjgi. eI₁

Die Erfindung wird dorcb die folgenden "Herstellungen" and Beispiele weiter erläutert. Im Rahmen dieser Herstellungen und Beispiele bezeichnen "23MR" kernmagnetische Resonanzspektren j "Drehung" die optische Drehung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, "'RIS" Massen-Spektren, "UV" Ultraviolettspektren und "IR" Infrarotspektren. Die Cbromatographie wurde an Eieselgel durchgeführt, falls nicht anders angegeben.

Herstellung; A

4~Ätbylthioazetidin~2~on .

24 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Wasser und 300 ml Äthanol gelöst, auf 0 ° bis 5 ⁰C gekühlt und mit 24 g A'thanthiol und anschließend mit 43 g 4«Aceto2jyazetidin~2-on versetzt. Die Lösung wird 20 Stunden unter Stickstoff bei. Raumtemperatur gerührt, dann zu 1 1 10%iger wäßriger Natriumchloridlösung gegeben und viermal mit. ^e 3OO ml

30.7.1980

AP C Ο? D/218 395

56 764/18

Dichloride than extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten Wascbflussigkeiten werden mit einem gleichen Volumen Dichlormethan rückenträniert und die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsalfat getrocknet and eingedampfte Der Eückstand wird unter hohem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als braunes öl mit folgendem Infrarot-Spektrum erhalten wird:

218395

Ό (CH_OC1_O-Lösunq) bei 3300: 1765 cm"¹, max 2 2 ^

* · H) l-( t-Buty>ldimethylsilyl)-4—äbhylthioazetidin-2-ron Eine Lösung von 43 g 4-Xthylthioazetidin-2-ön und 55 ml Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan wird bei 0° bis 5°C gerührt. Der Lösung werden 58 g t-Butyl(chlor)-dimethylsilan portionsweise innerhalb von 5 Minuten -' zugesetzt. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit je 200 ml O,2N-Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum destilliert, wobei ein geringer Vorlauf (z.B. 6O-7O°C/O,133 mbar) und anschließend die gewünschte Verbindung vom Siedepunkt 11O-12O°C/O,133 mbar als fast farbloses Öl mit dem

folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: ν (Film) ,. max

bei 1755 cm".

III) l-(t~Butyldimethylsilyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-4-

äthylthioazetidin-2-on .

Eine Lösung von Lithium-di-isopropylamid wird hergestellt, indem 1,6 M Lithiumbutyl in 6,7 ml Hexan zu 1,01 g Diisopropylami'n in 5 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei O⁰C gegeben werden. Die erhaltene Lösung wird langsam zu einer Lösung von 2,45 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-äthylthioazetidin-2-on in 10 ml trockenem · Tetrahydrofuran bei -70° bis -80⁰C gegeben. Nach 5 Minuten wird 1 ml frisch destillierter Acetaldehyd züge-· setzt, das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf O⁰C erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Essigsäure abgebrochen. Nach Zugabe von 50 ml Dichlormethan wird die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonat ge- > waschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum getrocknet, wobei 2,30 g eines gelben Öls erhalten werden, das hauptsächlich aus den vier Isomeren der gewünschten Verbindung mit dem fol-

qenden Infrarotspektrum erhalten werden: ν )

³ max

2 18395

bei 3300 und 1755 cm"¹,

Durch Chromatographie an Kieselgel, wobei mit 10%igem Äther in Dichlormethan eluiert wurde, trat teilweise 5' Trennung ein, wobei Fraktionen, die reine Proben der am wenigsten polaren Komponente (ein cis-Isomeres) und der beiden stärker polaren Komponenten (der beiden trans-Isomeren) enthielten, erhalten wurden. Eine der letztgenannten Komponenten konnte aus Äther-Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt-52-53⁰C. '

IV) l-( t-TButyldimethylsilyD-S-d-trichloräthoxycarbo-

nyloxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on

Eine Lösung von 7,65 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on (hauptsächlich trans-Isomere) und 4,75 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan wird bei 0 bis 5°C gerührt, wobei 6,15 g Trichloräthylchlorförmiat tropfenweise zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Stunde gerührt, bis sie Raumtemperatur erreicht. Sie wird mit 1N-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11,6 g der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls erhalten werden, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden kann. Eine bei -20°C teilweise erstarrte Probe ergab nach zwei Umkristallisationen aus Hexan ein reines Isomeres vom Schmelzpunkt 92-93⁰C mit dem folgenden Infrarotspektrum: μ

λ fflctX

(CH₂Cl₂) bei 1760: 1745 cm. ...

V) S-d-TrichloräthoxycarbonyloxyäthyD^-äthylthioaze-

tidin-2-on

11,55 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-trichloräthoxycärbonyloxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on in 160 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure 2,5 Stunden, bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zusatz von 250 ml Dichlormethan isoliert und anschließend zweimal mit je 150 ml 10%igem

2 1 83 9

wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische . Phase wird dann getrocknet und eingedampft, wobei "6,5 g der gewünschten Verbindung als gelbes-Öl mit dem folgenden IR-Spektrunr erhalten werden: i;___v' (Film) bei 3400, 1770, 1750 cm. .

VI) Äthyl-/T;rans~3-(l-trichlorathoxycarbonyloxyäthyl)-

2-azetidinon-4-yl7"tri. thiocarbonate

6,5 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts werden in 100 ml Dichlormethan bei -20°C gerührt, wobei 10. 19,4 ml einer 0,96-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei 0° bis 5°C.unter schnellem Rühren einer aus 4,2 ml Äthanthiol in 50 ml Äthanol hergestellten Trithiocarbonatlösung zugesetzt, während 56 ml 1-molares

.15 wässriges Kaliumhydroxid und anschließend 15 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt werden. Nachdem das Gemisch 1.5 Minuten bei 0° bis 5°C gerührt worden ist, wird Dichlormethan im Überschuß zugesetzt und die Lösung mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das erhaltene Gemisch wird an 100 g Kieselgel chromato- ' . graphiert, wobei zuerst mit 10% Dichl.ormethan in Hexan zur Entfernung des Nebenprodukts /CH₃CH₂S-S-CS-SCH₂CH₃, (Diathyltetrathiopercarbonat), eines gelben nicht-polaren öls_7 und dann mit Dichlormethan eluiert wird, wobei die gewünschte Verbindung als Gemisch der Isomeren im Verhältnis.· von etwa 1,3:1 erhalten wird, in dem das im größeren Anteil vorhandene Isomere bei der Dunnschientehromatographie in 5% Äther:Dichlormethan die geringere Polarität hat.

.Das im größeren Anteil vorliegende Isomere wird aus dem ' Gemisch unter Verwendung von Äther-Hexan-Gemischen kri-, '·' stallisiert," wobei in drei Teilausbeuten ein Produkt erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 92-93°C und das folgende Infrarotspektrum hat: i;_max (^CH2^C12⁾ bei- 3350, 1770

35. und 1745 cm (gelBe Nadeln) . Das Röntgenbeugungsbild

2 1839

zeigt, daß dieses Isomere das 3S',4R, 5R-Isomere ist.

Durch Chromatographie der endgültigen Mutterlaugen an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan-Hexan-Gemisches (3:1) werden zusätzliche Mengen des im. größeren An-, .5- teil vorliegenden Isomeren und des im kleineren Anteil vorliegenden Isomeren in ziemlich hoher Reinheit erhalten. Das letztgenannte Isomere wird mit einiger Schwierigkeit aus Äther-Hexan in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 6A- 67°C kristallisiert.

Herstellung B ,

I) . Äthyl-/"!-t-bu ty !dimethyl si Iy 1-3-(1-hydroxyä thy I)-2-

azetidinon-4-yl7trithiocarboiiat (Isomerengemisch)

15,0 g l-t-Butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4~äthylthio-2-azetidinon (in Stufe (III von "Herstellung A" her- . gestelltes Isomerengemisch) werden in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird bei -20°C gerührt, während Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (53 ml 1,05-molare Lösung) zugesetzt wird. .

Eine Thiocarbonatlösung wird aus 8,9 g Kaliumhydroxid in.

.20 30 ml Wasser und 300 ml Äthanol unter Zugabe von 12 ml Äthanthiol und anschließend 40 ml Schwefelkohlenstoff hergestellt. Diese Lösun'g wird bei 0° bis 5°C gerührt und mit dem vorstehend genannten Chlorierungsgemisch versetzt. Nach 30 Minuten bei 0° bis 5°C wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft.

Das erhaltene Öl wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und an 300 g Kieselgel chromatographiert, wobei zur Entfernung des Nebenprodukts (CH₃CH₂S-S-CS-S-CH₂CH₃) schnell mit Tetrachlorkohlenstoff und anschließend mit 20% Äther-Tetrachlorkohlenstoff eluiert wird und 15 g der gewünschten Verbindung als Isomerengemisch in Form eines gelben Öls erhalten werden. Aus dem PMR-Spektrum wird das eis/trans~Verhältnis mit etwa 2:1 bestimmt.

2 18 3 9 5

II) Äthyl/Tl-buty!dimethyl si Iy1-3-(l-trichlorathoxycarbo-

- nyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-y17trithiocarbonat

15,0 g Äthyl/l-t-butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl/trithiocarbonat und 4,3 ml Pyridin werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° bis 5°C gerührt, während ·- 7,4 ml Trichlorathylchlorformiat zugetropft werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 0,2N-Schwefelsäure, Wasser, und Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird eingedampft, wobei ein Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Dichlormethan-Gemischen als Elutionslösungsmittel getrennt. Die erste eluierte Komponente ist ein trans-Isomeres (bestimmt durch kernmagnetische Resonanz), das in Form,eines Öls erhalten wird. Durch Hydrolyse wird hieraus das desilylierte Thiocarbonat vom Schmelzpunkt 92 bis 93°C entsprechend dem Hauptisomeren der gewünschten Verbindung der "Herstellung A", Stufe (VI), erhalten. Die zweite eluierte Komponente ist ein cis-Isomeres der g.ewünschten Verbindung· dieses Beispiels und fällt als gelbes Öl an·.

v_m^_v (Film) 1750 cm . Die dritte eluierte Komponente ist . das zweite cis-Isomere der gewünschten Verbindung und fällt als wachsartiger gelber Feststoff· vom Schmelzpunkt 8O-85°C an. Die letzte Komponente ist das verbleibende trans-Isomere der gewünschten Verbindung und wird a-ls gelbes Öl erhalten, das durch Hydrolyse das desilylierte trans-Thiocarbonat ergibt, das bei 64 - 67°C schmilzt und dem unbedeutenderen Isomeren der "Herstellung A", Stufe VI, entspricht.

III) cis-ÄthylZ"3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azeti-

dinon-4-yl7trithiocarbonat (zwei Isomere)

I) Isomeres I

Das erste eluierte cis-N-Silylisomere aus der Stufe (II) wird hydrolysiert, indem es in Tetrahydrofuran:V/asser: konzentrierte Salzsäure (Volumenverhältnis 20:1:1) bei

2 18 3 9 5 . '. 33

Raumtemperatur gerührt wird, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigt, daß die Reaktion vollendet ist. Das jSemisch wird in.Äther:Wasser extrahiert und die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther:Hexan kristallisiert, wobei gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 1O8-111°C erhalten werden.

II) Isomeres II '

In der gleichen Arbeitsweise wird ausgehend vom zweiten eluierten cis-N-Silylisomeren der Stufe (II) das entsprechende Thiocarbonat aus Äther:Hexan in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 120°C erhalten.

Herstellung C

(3S,4R,5R)-Äthyl-/3(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl-2-azetidinon-4-yl7trithiocarbonat

A. Zu einer Lösung von 100 g 6-ß-Aminopenicillansäure in 1200 ml 2,5N-Schwefelsäure werden 150 g Natriumbromid gegeben. Der Lösung werden bei O⁰C unter Rühren gleichzeitig 40 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser und 40 ml Brom zugesetzt. Die Zugabe ist in 10 Minuten beendet. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0° bis 5°C gehalten. Das Gemisch wird dann 1 Stunde schnell gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser, kalter verdünnter Natriumbisulfitlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 67 g 6,6-Dibrompenicillansäure und 6ß-Brompenicillansäure. im Verhältnis von 85.: 15 (gemäß NMR-Spektrum) erhalten werden.

' —_1 _1

IR: 1728^ cm und 1800 cm (Chloroformlösung) NMR: δ = 5.7, IH, s; 6 =4.5/ IH, s; δ = 1.55-1.67,

6H (CDCl.). · " '

B. Zu einer Lösung von 67 g. 6,6-Dibrompenicillansäure und 6ß~Brompenicillansäure im Verhältnis von 85:15 in 500 ml Dimethylformamid werden bei 0^wC 37,3 g feinge-

2 18395

mahlenes Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung wird 5 bis 10 Minuten gerührt und mit 38,3 g-Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden gerührt und hierbei der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Es wird dann der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Nach beendeter Chromatographie wird das Reaktionsgemisch dekantiert und das Lösungsmittel unter hohem Vakuum entfernt, wobei 100 ml Lösung zurückbleiben. Die Lösung wird mit 600 ml Äthylacetat versetzt, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 63 g roher Methylester erhalten"werden. Anschließend werden 48 g reines Methyl-6,6-dibrompenicillanat aus diesem rohen Produkt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie isoliert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.

NMR-: δ = 5.7, IH, s; δ = 4.48, IH, 's; 6 = 3.73,

3H, s; δ =1.42,.3H, s; δ = 1.59, 3H, s (CDCl₃). *

C. Zu einer Lösung von 13,7 g Methyl-6,6-dibrompenicillanat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -78⁰C unter Stickstoff 14,7 ml 3-molares Methylmagnesiumbromid in Äthyläther gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann mit 8 g frisch destilliertem Acetaldehyd versetzt, worauf weitere 45 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf -20°C erwärmt und"zu diesem Zeitpunkt mit. 50 ml 1-molarem einbasischem Kaliumphosphat versetzt, worauf weitere 5 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 1 kai-" tes Äthylacetat gegossen und einmal mit 150 ml Solelösung und zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetätschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Produkte, Methyl~6a-brom-6ß-(1-hydroxyä'thyl )penicillanat' und Methyl-6-ß-brom-6ct-( 1-hydroxyäthyl)penicillanat, werden durch·Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Elution mit 10% Äthylacetat/

- -3Θ -.

Chloroform nachgewiesen. "

D. Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-6-brom-6-(1-hydroxyäthyl) penicillanat in 200 ml 95%igem Äthanol werden 800 mg 10% Palladium auf Calciumcarbbnat gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar geschüttelt. Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird die Lösung der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit 20% Äthylacetat/Chloroform eluiert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf 100 ml 1-molarer Kaliumphosphatpuffer bei pH zugesetzt werden. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. D_as Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Äthylacetat zugesetzt werden. Nach zweimaliger Wäsche mit je 50 ml Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird.das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Gemisch von Methyl-6-(l- . hydroxyäthyl)penicillanat erhalten wird. Durch Säulen-"chromatographie von 18 g dieses Gemisches unter Ver-Wendung von 20%igem Äthylacetat als Elutionsmittel werden 6,4 g Methyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-penicillanat erhalten.

NMR: δ = 2.4-2.7, IH, d; δ = 4.41, IH, s;

δ = 3.74, 3H, s; δ. = 3.2-3.33, IH; δ = 1.25-1.35, 3Η, d; δ = 1.44, 3Η, s; δ = 1.61, 3Η, s (CDCl₃).

E. Zu einer Lösung von 6,2 g. Methyl-( 5R, 6S.,8R)-6-( 1-hydroxyäthyl)penicillanat in 60 ml trockenem Methylen-

3Q Chlorid werden bei O⁰C unter -Stickstoff 3,8 ml Pyri- · din und dann 3,3 ml ß,ß,ß-Trich.loräthylchloroformiat gegeben."Das Reaktionsgemrsch wird 15 Minuten gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial ausreagiert hat (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie mit 20% Äthyl-

.35 acetat/Chloroform). Die Lösung wird in 250 ml kaltes

2 18 3 9 5

- si- -

Methylenchlorid gegossen Und zweimal mit kalter 10%iger ^ Phosphorsäurelösung, einmal mit kaltem verdünntem Na-. triumbicarbonat und cfann mit Wasser gewaschen. Nach dem

Trocknen über wasserfreiem'Natriumsulfat wird das Losungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei r 10 g Methyl-CSRjeSjBRO-G-d-trichloräthoxycarbonyloxyäthyDpenicilianat erhalten werden.

NMR: 5 = 5.13-5.16, IH, d; 6 - 4.78, 2H, s;

δ = 4.43, IH, s; δ = 3.76, 3H, s; * δ ? 3.38-3.58, IH; 5 = 1.45-1.63, 9H; (CDCl-.).

F. Zu einer Lösung von 9,1 g Methyl(5R,6S,8R)-6-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)penicillanat in 350 ml destilliertem Methylenchlorid werden bei -20⁰C unter Stickstoff 62,3 ml 1-molare Chlor/Tetrachlorkohlenstofflösung gegeben.. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei etwa -20°C gerührt (bis durch Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform festgestellt wird, daß es ausreagiert hat). Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei·als Produkt 10,0 g (3S,4R, 5R) -1-/"(2-Me thy 1-1-methoxy carbonyl) prop-l-eny.1.7-3-(1-trichloräthöxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on erhalten werden. ·.

IR: 1720, 1770-1790 cm"¹ (Chloroformlösung) NMR: δ = 5.79-5.81, IH, d; δ = 4.75, 2H, s ;

δ = 3.74, 3H, ε;'δ = 2.27, 3Η, s; δ = 2.0, 3Η, S; δ= 1.45-1.54, 3H,d (CDCl.).

G. Ozon wird 45 Minuten bei etwa -78°C durch eine Lösung • von 7-, 7 g. rohem ( 3S,4R, 5R)-l-/(5-Methyl-l-methoxycarbonyl)prop-1-eny 1^7-3-(1-trichloräthöxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on in 250 ml Methylenchlorid geleitet. (Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden ist, erfolgt

18 3 9 5

Dünnschichtchromatographie·, wobei' mit Chloroform eluiert wird.) Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem- Ozon

»' 1 Stunde bei -78⁰C gehalten. Dann läßt man Stickstoff

3 bis 5 Minuten durchperlen, worauf 3 ml Dimethylsulfid 5' zugesetzt werden. Die Lösung wird der Erwärmung auf Umgebungstemperatur überlassen und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Zur Entfernung von überschüssigem Dimethylsulfid läßt man Stickstoff durch die Lösung perlen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt werden, wobei (3S,4R,5R)-l-(2-Methoxy-l,2-dioxoäthyl)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on erhalten wird.·

NMR: δ = 5.97-6.0, IH, d; δ = 5.76, 2H, s; δ =4.93, 2H, s; J = 1 c/s, δ = 1.45-1.55, 3H, d.

H. Zu einer Lösung von 7,8 g Kaliumhydroxid in 150 ml'

"Wasser" und 150 ml Äthanol werden bei O⁰C 15,3 ml Äthanthiol gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 38,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Die Lösung färbt sich tiefgelb und wird weitere 10 Minuten gerührt. Die Lösung aus der Stufe G wird auf 0°C gekühlt und in diese Lösung gegossen. Das Gemisch wird dann 45 Minuten gerührt und der Erwärmung auf Umgebungstemperatur überlassen. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert wird. Nach beendeter Reaktion werden 200 ml Methylenchlorid und dann 20 g Citronensäure in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt und dann in 500 ml Methylenchlorid gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, zuerst mit Wasser, dann mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem' Trocknen über,wasserfreiem Natriumsulfat wird das. Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsprödukt wird an grobem Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Chloroform/Hexan und Übergang auf 100% Chloroform eluiert wird und 6,4 g (3S,4R,5R)-Athyl-

2 1 839S

£3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl7-trithiocarbonat, auch als (3S,4R,5R)-/7-Trichloräthoxycarbony 1 oxy ä thy 17-4-^fä thy lthio)-carbon thioyl thio_7-azetidin-2-on bezeichnet, erhalten werden.

Drehung: t«]²^ = +154.2° (0.4% in Dioxan) '

NMR: δ = 5.6-5.63, IH, δ =5.1-5.3, IH, m; δ = 4.76,

2 H, s; δ = 3.17-3.52, 3H; δ = 1.22-1.54, 6H;

(CDCl₃).

- Herstellung D ·

Allylglyoxylathydrat

70 g Bleitetraacetat werden portionsweise innerhalb einer halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 40 g Diallyltartrat in 400 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird dann weitere 30 Minuten gerührt, filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 5O°C/133 mbar eingedampft, um das Äthylacetat zu entfernen. Der Rückstand wird bei einem Druck von etwa 40 mbar destilliert. Nachdem zunächst die Essigsäure entfernt worden ist, wird die gewünschte Verbindung bei 70 bis 80°C/40 mbar als farbloses Öl aufgefangen.

Beispiel 1 · a)Äthyl/l-|allyloxycarbonylhydroxymethyl)-3t(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl7-trithio-

carbonat ' .

I) Isomeres I . .

Ein Gemisch von 2,13 g des Hauptisomeren des bei der "Herstellung A" als Produkt, erhaltenen Thiocarbonats, 1,0 g Allylglyoxylathydrat (aus "Herstellung D") und 25 ml Benzol wird unter Argon mit einem Wasserabscheider 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit 70 ml Dich'lormethan verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,

worauf das gemäß Dünnschi'chtchromatographie reine Produkt als gelbes Öl erhalten wird.

ί «II) Isomeres II . . . ".. >« Der in Abschnitt (a) (I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei 1,02 g des Nebenisomeren der "Herstellung A" und 0,48 g Allylglyoxylat in 15 ml Benzol 20 Stunden am Rückfluß erhitzt werden. Hierbei wird als.. Produkt das Nebenisomere dieses Beispiels als.gelbes Öl erhalten.

b) ÄthylZ~l"(allyloxycarbonylchlormethyl)-3-(1-trichloräthoxycarbony loxyä'thyl) -2-azetidinon-4-yl_7trithiocarbonat ' ;

Ί5 I) Isomeres I .

2,77 g des gemäß dem vorstehenden Absatz (a) (I) hergestellten Isomeren I in 30 ml Dichlormethan und 0,87 g Methansulfonylchlorid werden bei O⁰C gerührt, wobei 0,78 g Triäthylamin zugetropft werden. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Dichlormethan verdünnt, mit 5%iger wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl. mit dem folgenden Infrarotspektrum er- ,

halten wird: V _a (Film) bei 1770 und 1750-1735 (breit) ^ max

cm.

II) Isomeres II

Der im vorstehenden Absatz Cb)(I) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 1,30 g des gemäß Absatz (a.) 30. (II) hergestellten Isomeren II in 20 ml Dichlormethan mit 0,29 g Triäthylamin und 0,33 g Mesylchlorid wiederholt. Die' endgültige Lösung nach der Aufarbeitung wird

durch 5 g Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan ge-

waschen. Durch Eindampfen wird 1,0 g Produkt als gelbes Öl erhalten, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird und das folgende Infrarotspektrum hat:

^- _v (Film) 1770, 1755 und 1735 cm"¹, m ei λ

lid

2 183 9 5· -

c) Xthyl/T.-(allyloxycarbonyl/T:riphenYlphosphoranyl/-methyl)-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl) -2-azeti-. dinon-4-y2-7~trithiocarbonat -

I) Isomeres I " .

2,6 g des gemäß dem vorstehenden Absatz (b).(I) hergestellten rohen Produkts werden mit 2,8 g Triphenylphosphin in 30 ml Dimethylformamid 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Äther extrahiert und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei zur Entfernung von überschüssigem Triphenylphosphin mit 1:1-Dichlormethan:Hexan und dann mit reinem Dichlormethan eluiert wird, wobei zurückgewonnenes Ausgangsma-

^₅ terial erhalten wird. Die gewünschte Verbindung wird mit 5-10% Äther-Diehlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen werden zusammengegossen, eingedampft und unter hohem . . Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wicd. . Infrarotspektrum: \) . (CH₀Cl₀) bei 1750, 1730

und 1690 cm" . ' ' . _;.

II) Isomeres II . .

Der in Absatz (c)(I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei-1,08 g des gemäß dem vorstehenden Absatz (b).(II) hergestellten Isomeren II und 0,75 g Triphenylphosphin in 15 ml Dimethylformamid 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden und das gewünschte Isomere II des gewünschten Produkts als gelber Schaum erhalten wird.

d) Allyl-trans-6-(l-trichloräthoxycarbonyläthyl)-2-

äthylthiopenem-3-carboxylat · ·

I) Isomeres I .

Eine Losung von 0,975 g des gemäß Absatz (c)(I) hergestellten Isomeren I des Phosphorans in 20 ml trockenem Toluol wird unter Argon in einem Ölbad 65 Stunden bei 12O-125°C am Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, mit 20 ml

	C	3	H	N
38	»8	3	,6	2,9
39	,15	,7	.2,8

Hexan verdünnt und auf etwa 20 g Kieselgel aufgegeben. Durch Elution mit 1:l-Dichlormethan:Hexan und anschlies-„send mit Dichlormethan wird das Isomere I der gewünschten Verbindung erhalten. Das Produkt wird aus Dichlorrnethan:Äther:Hexan kristallisiert, wobei 0,255 g faserige Nadeln vom Schmelzpunkt 123-127°C erhalten werden. IR-Spektrum:, l) (CH₅Cl₉) bei 1795, 1745, 1700 cm"¹.

Ill d J\ L·- C- .

Elementaranalyse:

Gefunden: Berechnet für ^C ₁6^H ₁8^NO6^S2^C13^:

II) Isomeres II

Durch gleiches Erhitzen von 0,90 g des Isomeren II des gemäß Absatz (c)(II) hergestellten Phosphorans in 10 ml Toluol für 36 Stunden und Plattenchromatographie wird das Isomere II der gewünschten Verbindung als gelbes Öl

erhalten.

IR-Spektrum: V (CH₀Cl₀) bei 1790, 1750, 1705 cm"¹.

e) Allyl-rtrans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3~

carboxylat ..

I) Isomeres I

0,175 g des gemäß Absatz (d)(I) hergestellten Isomeren I werden 1 Stunde bei 25°C mit 0,05 g aktiviertem Zinkstaub in 1 ml Essigsäure und 3 ml Tetrahydrofuran gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan im Überschuß verdünnt und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand'wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie gereinigt, wobei mit 20% Äther-Dichlor-

methan eluiert wird, und aus Äther-Hexan kristallisiert, . wobei das Isomere I von Ally l.-trans-6-(1-hydroxyäthyl )-2-äthylthiopenem-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 65-66°C , erhalten wird. .

IR-Spektrum: V (CH₀Cl₀) bei 3250, 1790 und 1705 cm" , • . max 2. 2.

2 18 3 9 5

II) Isomeres II. ; '

„ Auf ,die in Absatz . (e). (I) beschriebene Weise wird von 0,15 g des Isomeren.II von Absatz (d)(II) in Tetrahydrofuran-Essigsäure die Schutzgruppe mit Zinkstaub entfernt. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatogrpahie gereinigt,, 'wobei das Isomere II von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 86-88°C erhalten werden. .

IR-Spektrum: "i> (CH₀Cl₀) bei 3300, 1795 und 1700 cm"¹.

max c. c. . ..

f) Der in den Absätzen (a) bis (e) beschriebene Versuch • wurde unter Verwendung der beiden cis-Isomeren der folgenden Verbindungen wiederholt: ÄthylZ~3-(1—trichloräthoxycarbonyloxyäthyl )-2-azetidinon-4-y \J trithiocarbonat aus "Herstellung. B (III)", Benzyl/3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-y1 YJ trithiocarbonat, 2-Trichloräthox.ycarbonylQxyäthyl-/T3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2~azetidinon-4-yl )J trithiocarbonat, . Methyl/3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidi-

non-4-yl )_7trithiocarbonat, 2-Allyloxycarbonylaminoäthyl- ; ,/B-d-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl )-(2-azetidinon-4-ylTJ-trithiocarbonat, ( 3SR,4RS , 5£R)-Isomeres , PMR (in CDCl₃): 1,56 (d,j ='7,34) 3,54 (m, 5H) 4,60 (dj=7,2 H). 4,83 (s,2H) 5,1-5,5 (m,4H) 5,55 (d,j = 2,5, IH) 5,7-6,2 (m,lH) und 6,84 (s,lH).

(3SR,4RS,5RS)-Isomeres PMR ( in CDCl₃): 1,50 (d,j=7,3H) 3,50 (m,5H) 4,57 (d,j = 7,2H) 5,1-5,5 (m,4H) 5,68 (d,j = 2,5, IH) 5,7-6,2 Cm, IH) und 6,96 (s, iH) und n-Butyl-/"3-( l-'t rieh 1 or äthoxy carbonyl oxy äthyl)-( 2-azet id inon-4-yl)_7-trithiocarbonat. Hierbei werden die beiden cis-Isomeren von Allyl-cis-6~(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, die beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-bensylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthy1)-2-(hydroxyäthy1)thio-, penem-3-carboxylat·, von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-

2 183 9'5

2-methylth.iopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-/( 2-allyloxycarbonylaminoäthyl)thiq/-"^£ penem-3-carboxylat, (5RS,6SR,8RS)-Isomeres vom Schmelzpunkt 86-87°C, PMR-Spektrum (CDCl₃): 1,34 (d,j = 7,3H) 1,79.Id,"j = .6,1H) 3,11 (m, 2H) 3,46 (rn, 2H) 3,70 (dd,j = 1,5 und 8,5, IH) 4,22 (m, IH) 4,56 (d,j = 7,2H) 4,75 (m, 2H) 5,0-5,5 (m, 6H) 5,63 (s,j 1,5 IH) und 5,6-6,2 (m, 2H), bzw. Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(nbutylthio)penem-3-carboxylat erhalten. Ίθ· . ..' " ^: · · .

g) Kalium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat ' .

I) Isomeres I

Eine Lösung von 52 mg des Isomeren I von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat und 0,36 ml 0,5-molarem Kalium-2-äthylhexanoat in 1,2 ml Äthylacetat und 0,8 ml Dichlormethan wird unter Argon gerührt, während 3 mg Triphenylphosphin und 5 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(O) zugesetzt werden.

Nach einigen Minuten wird das Produkt ausgefällt, und

nach 30 Minuten wird Äthylacetat im Überschuß zuge-• setzt und die Fällung durch Zentrifugieren abgetrennt." Durch Waschen mit Äther und Trocknen- unter hohem Vakuum wird die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Pulvers mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten:

V m=_v (Nujol) bei 3300, 1775 und 1600 cm"¹. Die Bestim-.mung der Stereochemie dieses Produkts durch Röntgenkristallographie der Ausgangsmaterialien ergibt, daß das Produkt aus dem 5R,6S,8S-Isomeren und seinem Enantiomeren besteht.

II) Isomeres II . '

Der im vorstehenden .Abschnitt (g) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch 40 mg des Isomeren II von Allyl~trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, 2 ml 1:1-Äthylacetat/Dichlormethan, 0,26 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat, 3 mg Triphenylphos-

2 1 8 3 9

phin und 5 mg Palladiumkomplex verwendet werden. Nach 20 Minuten werden 2 ml Äther allmählich zugesetzt. Das

* "Produkt wird durch Zentrifugieren abgetrennt ,und unter hohem Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als cremefarbenes Pulver mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: -\) (Nujol) bei 3400,.1780 ^i max

und 1605 cm" . Die Bestimmung der Stereochemie durch Kristallographie der Ausgangsmaterialien ergibt, daß das. Produkt aus dem 5R, 6S',8R-Isqmeren mit seinem Enantiomeren besteht.

Ti« Der in Abschnitt (g) beschriebene Versuch wird unter Verwendung der beiden Isomeren von Allyl-cis-6—(1-hydroxymethyl )-2-ä'thylthiopenem-3-carboxylat, von. AlIytrans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-/~(2-hydroxyäthyl)-thio7penem-3-carboxylat, von Allyl-trans~6~(1-hydroxymethyl)-2-methyithiopenem-3-carboxylat und von Allyltrans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthio)penem-3-carboxy- lat wiederholt. Hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten: die beiden Isomeren .von Kalium-cis-6-(1-hydroxyäthyl.)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, d.h. die 5R,6R,8R- und 5R,6R,8S-Isomeren jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, KaliumC5R,6S,8S)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat und das entsprechende 5R,6S,8R-Isomere jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Kalium-trans-6-( 1-hydroxyäthyl )-2-/~( 2-hydroxy'äthyl) thioJ7-penem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von . Kaiium-1rans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-methyIthiopenem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren und die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Kaliumtran s-6-( l-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthio)penem-3-carboxy- lat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren.

Je 0,04 g der beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(1-

2 1-8 3.9 5 ;

hydroxyäthyl')-2/"( 2-allyl.oxycarbonylaminoäthyl) thio7-penem-3-carboxylat in 0,5 ml Dichlormethan werden ge- * trennt bei 25°C unter Argon mit 0,04 g 2-Äthylhexansäure, 0,007 g Triphenylphosphin. und 0,007 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, gerührt. Nach 3 Stunden wird jeder Feststoff durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Äthyl-' §cetat gewaschen und bei 25°C unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden die beiden Isomeren (5R,6S, 8S und 5R,6S,8R) von trans-6- (l~Hydroxyäthyl) -2-Γ(.2~ aminoäthyl)thiq/penem-S-carbonsäure jeweils mit ihrem . Enantiomeren erhalten.

, . Beispiel 2 0,27 g der gemäß Beispiel 1 (g) hergestellten beiden Isomeren von Kalium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxyla-t werden getrennt unter Rühren zu einem Gemisch von'2 ml trockenem Dimethylformamid, 0,17 ml Pivaloyloxymethylchlorid und 0,15 g Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff gerührt, dann in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und abschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet un.d eingedampft, wobei die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Pivaloyloxymethyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren erhalten werden.

Beispiel 3

A. Zu einer Lösung von 7,7 g ( 3S, 4R, 5R) -3-/"l-Trichlorä thoxy carbonyl oxy ät hy l7-4-/Xä thy 1 thio) carbon thioyl thioj⁷-azetidin-2-on in 90 ml Benzol werden 3,5 g Allylglyoxa- ; Tat gegeben. Unter Stickstoff wird dieses" Gemisch 24

• Stunden der langsamen azeotropen Destillation unterworfen. (Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit 10% Äthyläther/Methylenchlorid eluiert wird.) Nach Zusatz von etwa 2,0 ml weiterem Allyl-

2 18395 -«-

glyoxalat wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Stunden der azeotropen Destillation unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit 150 'ml' Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem

Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden '· .,· ' unter Vakuum entfernt. Dann werden 50 ml Toluol zugesetzt und dreimal unter hohem Vakuum entfernt, wobei als Produkt 9,2 g rohes Allyl/"( 3S,4R, 5R)-3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/~(äthylthio)carbonthioyl- thio_7-2-azetidinon-l-yl7-2-hydroxyacetat erhalten werden . ' . . .' ·

Drehung: [a] ²^ = +46.9° .(0.2% in Äthanol) NMR: δ = 6.07-6.21, IH; δ = 4.76, 2H, s; .. 6= 3.17-3.52, 3H; δ = 1.22-1.54, 6H.

B. Zu einer Lösung von 9,0 g rohem Allyl/"( 3S, 4R, 5R)-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/~( äthylthio)carbonthioylthiq7-2-azetidinon-l-yl_7-2-hydroxyacetat in 125 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 0°C 2,8 g Methylsulfonylchlorid und anschließend 2,5 g Triäthylamin gegeben. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit 5%'Athyläther/Methylenchlorid eluiert wird. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann mit 125 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann einmal mit kalter 10%iger Phos-' phorsäurelösung, einmal mit Wasser und einmal mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann .zweimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über •30. wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Das rohe Pro- ' dukt wird an grobem Kieselgel mit 20% Hexan/Chloro-. form chromatographiert, wobei 6,9 g Allyl/T( 3S ,4R , 5R)-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/1äthylthio)-carbonthioylthio/-2-azetidinon-l-yl_7-2-chloracetat erhalten werden.

2 1839

IR: 1760-1800 cm"¹ (CDCl₃)

"NMR: δ = 6.23-6.29,*1H; δ =4.72, 2H, s; δ = 1.24-1.56, 6H; (CDCl₃).

C. Zu einer. Lösung von 6,9 g Allyl^OS ,4R, 5R)-3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4~/f(äthylthio)carbonthioylthio7-2-azetidinon-l-yl7-2-chloracetat in 90 ml . Dimethylformamid werden bei 0°C 4,7 g Triphenylphosphiii gegeben. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 40 Stunden gerührt.

(Die Vollendung der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel festgestellt.) Nach Zusatz von weiteren 780 mg Triphenylphosphin wird das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 40 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Äthyläther gegossen und zweimal mit Sole und fünfmal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt

20· wird an grobem Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei 6,1 g Allyl/"( 3S,4R, 5R)-3-( l~trichloräthoxycarbonyloxyäthyl )-4-/Täthy lthio) carbon thioylthio_7-2-azetidinon-l-yl7-r2-triphenylphosphinacetat erhalten, werden.

p/r

Drehung: [σ] _β = +77.0° '

IR: 1760-1780 cm"¹ (Chloroformlösung) ' NMR: δ =; 6.3-6.4, IH, δ = 4.70, 2Η, s; δ 1.16-1.49, 6Η (CDCl₃)'.

D. Eine Lösung von 6,1 g Allyl/T3S,4R,5R)-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/"(äthylthio)carbonthio-· ylthio7-2-azetidinon-l-yl_7-2-triphenylphosphinacetat in

400 ml Toluol wird 22 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. (Nach der Reaktion folgt Dünnschichtchro-„ " matographie unter Verwendung von 5% Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel.) Das Toluol wird dann unter hohem Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch an grobem Kieselgel mit Toluol chromatographiert, wobei auf 10% Äthylacetat/Toluol übergegangen wird. Ein Gemisch von 1,5 g des Reaktionsprodukts wird isoliert, erneut chromatographiert und dann durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie mit 2% Äthylacetat/Toluol gereinigt,

wobei 1,18 g Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-/'l-trichlor- : äthoxycarbonyloxyäthyl^penem-S-carboxylat und 240 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-/~trichloräthoxycarbonyloxyäthyl_/penem-3-carboxylat erhalten werden.

5R₇OS₇SR Drehung: [a]²^ =+172.8° (0.25% in Äthanol). 5,6-cis Drehung; [α] _ß = +156.4° (0.45% in Äthanol).

E. Zu einer Lösung von .1,18 g Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-G-Zl-trichlorathoxycarbonyloxyathyl/penem-S-carb- oxylat in 9,0 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 3 ml Essigsäure und 500 mg aktivierter Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 400 mg Zinkmetall in zwei Portionen zugesetzt. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatogrpahie unter Verwendung von 5% Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel. Das R,eaktionsgemisch wird dann filtriert und mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Es wird zweimal mit Wasser, dreimal mit kalter 3%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum werden 720.mg Allyl ( 5R, 6S , 8R)-2-äthyl thio-6-.( 1-hydroxyäthyl)-pene'm-3-carboxylat erhalten.

Ebenso werden in der vorstehend beschriebenen Weise

-.44 -

220 mg Allyl (5 , 6-cis)-2-athy 1 thio-6-Z~trichloräthoxy-.. „.,: carbonyJoxyathyl/penem-S-carboxylat in 130 mg Allyl-(5, 6-cis)-2-äthylthio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat umgewandelt. .

F. Zu einer Lösung von 700 mg Allyl(5R,6S,8R)-2-äthy1-thio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Äthylacetat werden unter Stickstoff 46,6 mg Triphenylphpsphin gegeben. Dem Gemisch werden 4,86 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugesetzt. Nach Zusatz von 51,1 mg Tetrakis ( triphenylphosphin) palladium-(O) wird die Lösung 15 Minuten gerührt. Dann werden weitere 100 mg Triphenylphosphin und 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(0) und anschließend 10 ml Äthyläther zugesetzt. Das Produkt schlägt sich langsam nieder, und nach 1 Stunde wird die Lösung filtriert und mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 45 mg Kalium-(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat erhalten werden. Der Mutterlauge werden 20 ml Äthyläther zugesetzt. Nach Kühlung über Nacht wird eine zweite Ausbeute von Kristallen abfiltriert, wobei zusätzliche 90 mg des Kaliumsalzes erhalten werden.

NMR: δ = .1.25-1.49, 6H; 6 -.'2.76-3.14, 2H; δ> 3.85-3.94, IH; δ = 4.12-4.37, IH; δ = 5.65-5.67, IH, d; (D 0) Drehunq: ta]²^ = -145.2° IR: 1600 cm"¹ und 1770 cm"¹ (Nujol).

Zu einer Lösung von 130 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-(hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat in 0,7 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Äthylacetat werden 7,0 mg Pd(Ph^P) ., 7 mg Triphenylphosphin und 0,63 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat gegeben. Das Produkt schlägt sich'sofort nieder und wird nach halbstündigem

2 18 3 9 5

Rühren abfiltriert, mit Ä.thylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 105 mg KaliumC 5,6-cis)-2-äthylthio-^6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat erhalten werden.

: . Drehung: Ta]²^ = -145.9° (0.1% in Wasser) NMR: δ = 1.23-1.43, 6H; δ = 2.78-3.12, 2Η; 5=3.84-4.02, IH; δ =4.15-4.23, IH; δ = 5.72-5.77, IH, ά;. (D₂O).

.G. Die,vorstehend in den Abschnitten A bis F beschrie-. benen Versuche werden unter Verwendung von (3S,4R,5R)-Benzyl/3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)7trithiocarbonat, (3S,4R,5R)-2-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl/fB-(1-tr ich 1 or äthoxy carbonyl oxy- äthyl)-2-azetidinon-4-yl)7-trithiocarbonat und (3S,4R, 5R>-n~ButylZ3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-y 1 )_7trithiocarbonat wiederholt. Hierbei werden das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(1-hydroxyäthylj-2-benzy1thiopenem-3-carboxylat, das (5,6-cis.)-· und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(hydroxyäthy1)-thiopenem-3-carboxylat und das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthiopenem-3-cärboxylat erhalten.

Unter Verwendung von (3S,4R,5S)-Äthyl-(3-/Ί-trichloräthoxy carbonyl oxy-l-(3-pyr idyl) -me thy l_7-(2-azet id inon-4-yl)trithiocarbonat wird der in den Abschnitten A bis F beschriebene Versuch wiederholt, wobei das'(5,6-cis)-- und ( 5R, 6S , 8S )-Kalium-6-/~l-hydroxy-l- ( 3-pyridy 1) methyl7-2T-äthylthiopenem-3~carboxylat erhalten werden.

" Auf die in den Abschnitten A bis E beschriebene Weise werden unter Verwendung von .( 3S,4R,5R)-2-Allyloxycarbonylaminoäthyl/"3-( 1- trichl or äthoxy carbonyl oxy ä thyl )-(2-azetidinon-4-yl^trithiocarbonat (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Allyl-6-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-·

2 1839

2-/'( 2-alIyloxycarbonylamihoäthyl)thiq/penem-S-carboxy-. lat erhalten. Die getrennte Behandlung dieser Produkte i " „mit Zink ergibt. (5R,'6R,8R)-,und ( 5R, 6S , 8R)-Al lyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-/~(2-allyloxycarbonylaminoäthyl )-thioypenern-S-carboxylat, die dann getrennt mit 2-Äthyl-

hexansäure behandelt werden, wobei getrennt (5,6-cis) ' - und (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-/T(2-aminoä"thyl)-thiq7penem-3-carbonsäure erhalten werden.

Beispiel 4

2-Ä thylthiopenem-3-carboxannid

0,24 g 2-Athy1thiopenem-3-carbonsäure werden in 10 ml Aceton bei 0° bis 5°C gerührt, wobei 0,21 ml Triethylamin und anschließend 0,15 ml Äthylchlorformiat zugesetzt werden. Nach 30 Minuten bei 0° bis 5°C werden 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammoniak zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 0° bis 5⁰C wird das Gemisch in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Amid in Form,von Nadeln vom Schmelzpunkt 172-175°C erhalten wird.

Beispiel 5

2-Äthylthiopenem-3~carbonitril Ein Gemisch von 0,08 g 2-Äthy1thiopenem-3-carboxamid,

. 2 ml trockenem Pyridin und 0,11 g p-Toluolsulfony1-chlorid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur-gerührt und in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und filtriert, um nicht umgesetztes Amid abzutrennen. Das Filtrat wird an Kieselgel *'mit Äther-Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20).chromatographiert, wobei das Nitril erhalten wird.. IR-Spektrum (in Dichlormethan): 1785 .cm .

2 183SS

Beispiel 6

2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)penem ' . ' " • Ein Gemisch von 0,1 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, 0,22 g Natriumazid, 0,12 g Aluminiumchlorid und 2,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden bei 50° bis 60⁰C erhitzt und dann in Wasser und Dichlormethan aufgearbeitet. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. . .

. IR-Spektrum l^; _max 1785 cm" . .

Beispiel 7 , .

A. 2-Äthylthio-N-benzyl-penem-S-carboxamid

0,12 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonsäure und 0,11 ml Triäthylamin Werden in 5 ml Aceton bei 0° bis 5⁰C gerührt, wobei 0,08 ml Äthylchlorformiat zugesetzt werden. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 0,12 g Benzylamin in

2 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Dichlormethan wird die Lösung mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 5% Äther-Dichlormethan chromatographiert, wobei das Produkt als Öl erhalten wird. IR-Spektrum: η) __x (Dichlorme-

λ max

than) 3300, 1785 und 1650 cm" .

B. 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem

Zu einer Lösung von 1 mMol Benzylamid in 3 ml trockenem 30 Toluol und 0,1 ml Pyridin werden 0,21 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raum- ·. temperatur gerührt, die Fällung abfiltriert und' mit trockenem.Toluol gewaschen und das FiItrat bei Raumtemperatur, unter hohem Vakuum eingedampft. Eine Lösung' des Rückstandes in 3 ml Aceton wird unter Rühren zu einer Lösung von-0,5 g Natriumazid in 2 ml Wasser und

3 ml Aceton gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raum-

218395

temperatur wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther- "*^: 'Dichlormethan 'gereinigt. ' . ' · · '

C. 2-Äthylthio-3-(5-tetrazoIyI)-penem'

Eine Lösung von 0,15 g 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetra- ; zolyD-penem in 5 ml Äthylacetat, das 10 mg Triäthylamin enthält, wird unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei Raumtemperatur über 0,1 g 10%iger Palladiumkohle 1 Stunde geschüttelt«, Das Gemisch wird filtriert, * eingedampft, und an Kieselgel in Dichlormethan-Äther

chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. IR-Spektrum: .~p 1785 cm"¹.

FTIcLX

Beispiel- 8

2-Äthylthio-3-(5-tetrazoIyI)-penem

Eine Lösung von 1,5 g 1-(l-Triphenylphosphoranyl-1-ΑΪ-benzyl-5-tetrazolyJlV-methyl)-4-äthylthio(thiocarbony1)-thio-2-azetidinon in 20 ml Toluol wird 40 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Dichlormethan und anschließend mit Äther-Dichlormethan isoliert, wobei 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem erhalten wird. Eine Lösung dieses Produkts in Äthylacetat, das Triäthylamin enthält, wird unter einem •Wasserstoffdruck von 4 bar bei Raumtemperatur 1 Stunde über 0,1 g 10%iger Palladiumkohle geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel in Dichlormethan-Äther chromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

IR-Spektrum: V 1785 cm" . . . . ·

• , max .

)_tfJ? .^ · _ .

Die f-olgenden Rezepturen dienen als Beispiele für einige Arzneiformen, in denen die antibakteriellen Mittel gemäß der Erfindung verwendet werden können. In jedem Arzneimittel wird das aktive Ingrediens als "Wirkstoff"

2 18395 _5|.

bezeichnet, unter dem eine der folgenden Verbindungen zu verstehen ist: Kalium(5R,6S,8R)-6~(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, (5R,6S., 8R)-6-(1-Hydroxy- äthyl)-2-(2-aminoäthyIthio)penem-3-cärbonsäure und (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-Mthylthiopenem-3-carbonsäure. Es ist jedoch zu bemerken, daß jede dieser Verbindungen durch gleich wirksame Mengen anderer Verbindungen, die unter die Formel I fallen, insbesondere diejenigen, die in der Liste vor dem Abschnitt "Herstellung I" aufgeführt sind, ersetzt werden kann.

In jektionssuspension	mq/ml
Steriler Wirkstoff	250,0
Benzylalkohol	9,0
Methylparaben	1,8
Propylparaben .	0,2
Natriumcarboxymethylcellulose	5,0
Polyäthylenglykol 4000	10,0
Povidone -	5,0
Natriumeitrat	15,0
Dinatriumedetat .	0,1
Wasser für Injektion	q.s.
. . insgesamt	1,0

Man löst die Parabenverbindungen in einem Teil des Wassers für Injektion, indem man es auf 65-7O⁰C erhitzt. Man kühlt auf 25-35°C, gibt den Benzylalkohol, das Natriumcitrat, das Dinatriumedetat, das Polyäthylenglykol 4000, das Povidone und die Natriumcarboxymethylcellulose zu und löst sie auf. Man filtriert die Lösung und sterilisiert durch Behandlung im Autoklaven. Man stellt eine Aufschlämmung des sterilen Wirkstoffs her und gibt sie durch eine Kolloidmühle. Man mischt sie gut mit der Lösung aus der Stufe 3 und gibt das Gemisch durch die Mühle. Man bringt die Suspension auf das endgültige Volumen/Gewicht und füllt sie in sterile Gefäße.

2 1 D S O

Kapseln	Bestandteil
Komponente, .Nr.	Wirkstoff
1	Lactose, USP
2 "	Maisstärke, Nahrungs
3	mittel reinheit
	Magnesiumstearat, USP
.4

	mg/Kapsel
250	500
106	123
40	70
4	7

400 mg 700 mg

Man mischt die Komponenten 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 10-15 Minuten. Man gibt die Komponente zu und" mischt 1 bis 3 Minuten. Man füllt das Gemisch in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln.

Tabletten	Bestandteile	mg/Tablette	500
Komponente			112
Nr.	Wirkstoff	250
1	Lactose, USP	106
2	Maisstärke, Nahrungsmittel		40
3	reinheit als 10%ige Paste
	in Wasser	20	40
	Maisstärke, Nahrungsmittel		8
•4	reinheit . ·	20
	Magnesiumstearat	4
5

' 400 mg 800 mg

Man mischt die Komponenten 1 und 2 in einem geeigneten . Mischer für 10-15Minuten. Man granuliert das Gemisch mit der Komponente 3, gibt das nasse Granulat durch ein grobes Sieb (6,4 mm) und trocknet das nasse Granulat . 8-12 Stunden bei 40-5O⁰C. Unter Verwendung einer geeigneten Mühle gibt man das getrocknete Granulat durch ein Sieb von mittlerer Maschenweite (1,0-1^41 mm). Man setzt die Komponente 4 zu, mischt 10-15 Minuten, gibt die Komponente 5 zu und mischt weitere 1-3 Minuten. Man preßt das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten von geeigneter Größe und geeignetem Gewicht.

Claims (4)

1. ^v 2 T B 3 9 5 . ⁶* AP c 07 D /218 395

   56 764 18

   . Erfindungsanspruch

   · * ' '

   1. Verfahren zur Herstellung einer zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I

   in der R niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkylj Acylamino-niederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hyaroxyaralkj'-l, Carboxyniederalkyl oder Alkoxacarbonyl-niederalkyl ist,

   R> für Wasserstoff, niederes Alkyl_? Aralkyl oder eine Gruppe der Pormel R,-CHOH- steht, worin Rr Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Ary}. ist,_?.
   R₂ Wasserstoff oder Methyl ist und X für Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR₃ oder -CONR₄R₅ steht, worin R- Wasserstoff, ein Älkalimetallkation, Phthalidyl oder eine Pival oyl oxyme thylgruppe ist und R^ und R₁-unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, mit der Maßgabe, daß R^ und R₂ nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X für -COOR₃ steht, mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff mischt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch," daß eine Verbindung mit der folgenden stereo-spezifischen Struktur:

   56 764 18

   worin Ro die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen hat, Er Methyl und R niederes Alkyl sind, oder ein Gemisch dieser Verbindung mit ihrem Bnantiomeren Verwendung findet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch? daß . Natrium oder Kalium (5R,6S,8:/E)-6-(i-hydroxäthyl)-2-äthylthiopaneia-3-carboxalat Verwendung findet«
4. 4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch_? daß Natrium oder Kalium (5R,6S,8E)-6-(i-hydroxyäthyl)-2-'' methylthiopenem-3-carboxylat Verwendung findet.