DE2655298A1

DE2655298A1 - Bicyclische ungesaettigte thia-azaverbindungen

Info

Publication number: DE2655298A1
Application number: DE19762655298
Authority: DE
Inventors: Ivan Dr Ernest; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-12-08
Filing date: 1976-12-07
Publication date: 1977-06-23
Also published as: JPS5271460A; US4070477A; DK548076A; SE8107701L; GB1571177A; GB1557559A; NL7613663A; FR2342730B1; SE8107700L; FR2342730A1

Description

Case 4-10217/1+2/+
DEUTSCHLAND

Bicyclische ungesättigte Thia-azaverbindungen

Seit der Entdeckung des Penicillins sind zahlreiche bicyclische Thia-azaverbindungen mit β-Lactamstruktur bekannt geworden, die als bicyclisches Strukturelement zur Hauptsache das Penam- oder das 3-Cephemgerlist enthalten. In den Penam- und 3-Cephemverbindungen .wurden insbesondere die Substituenten an der 6- bzw. 7-Aminogruppe, sowie die 'Substituenten in 2- bzw. 3-Stellung in grosser Vielzahl abgewandelt. Der Schwefel wurde durch andere Atome, wie Sauerstoff oder Kohlenstoff, ersetzt, und in die 6a- bzv:. 7a-Stellung wurden Substituenten, z.B. Methoxy, eingeführt. Eine Uebersieht Über frühere Arbeiten gibt E.H. Flynn, . "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, New York and London, 1972. Neueste Entwicklungen sind von J. Cs. Jaszberenyi et al., Progr. Med. Chem., Vol. 12, 1975, 395-477, und P.G. Sammes, Chem. Rev. 1976, Vol. 76, Nr. 1, 113-155,beschrieben worden.

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Das Auftreten von neuen pathogenen Keimen, die gegen die bisher benutzten Antibiotika resistent geworden sind, sowie die bekannten AlLergieerscheinungen, zwingen die Forschung, fortwährend nach neuen, aktiven Verbindungen zu suchen. Deren Wert wird umso grosser einzuschätzen sein, je mehr sie strukturmässig von den bisher bekannten Ringsystemen und deren Abwandlungen abweichen, da damit die Möglichkeiten vergrb'ssert werden, dass die neuen Verbindungen die genannten Nachteile in geringerem Masse oder Überhaupt nicht besitzen. Allerdings besteht auch immer die Gefahr, dass Abweichungen vom Penam- oder 3-Cephemringsystem zum Verlust der antibiotischen Aktivität führen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe

zugrunde, ß-Lactamring enthaltende bicyclische Thia-azaverbindungen herzustellen, die ein neuartiges Ringsystem besitzen, die sowohl gegen normale,als auch gegen resistente Keime wirksam sind und die gegebenenfalls die anderen Nachteile der bisherigen Antibiotika mit /3-Lactamstruktur nicht besitzen.

Die erfindungsgemässe Herstellung des neuartigen Ringsystems, sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte, eröffnen darüber hinaus neue Gebiete, auf denen nach weiteren, technisch verwertbaren Verbindungen geforscht werden kann.

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Das neuartige Ringsysteai hat die Formel

H	H
t	1
El	5'
Ί—	"I

..N 1

und kann systematisch als 5R_s6R-7-Gxo-4-thia-i-azabicyclo [3.2.Olheyt-2-en bezeichnet werden. Der Einfachheit halber wird es im folgenden als "2-Penein" bezeichnet, wobei die folgende in der Penicillinchemie übliche, vom Penam abgeleitete Bezifferung benutzt wird:

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische ungesättigte Thia-azaverbindungen, die dieses Ringsysteai enthalten, insbesondere 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel

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N.

Ord

.N

O=C-

C - R,,

(Ό,

worin R^ ' Wässerstoff oder eine Ami no schutzgruppe "R, bedeutet und R? Viasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt_s oder worin R_n und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R₀

LL ".·■■-

Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)-eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest R₂ bedeutet, und R^ für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatorn verbundenet\ organischen Rest steht, und 1-Oxide davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel I mit pharmakologischen Eigenschaften, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen entweder als pharmakologische Wirkstoffe, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, oder als Zwischenprodukte.

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Eine Amir, os chut ζ gruppe B-, ist cine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac₁ ferner eine -Triarylrne thy !gruppe, sowie eine organische SiIy 1- oder Stanny!gruppe.

Eine Acy !gruppe Ac, die auch den R.est R,' bedeuten kann, ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen _} insbesondere der Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ ejOloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure V-nd steht insbesondere, für einen in einem natürlich vorkommenden

oder in einem hio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen K-Acy!derivat einer ö-Ainino-penam-S-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem--4--carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen.

Ein solcher Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

(IA)

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worin (i) R einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. entsprechendes Cyclohexadienyl· oder Cyclohexenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Thienyl oder Furyl, R, Wasserstoff und R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder SuIfο darstellen, oder worin (2) R Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Phenylthio oder Pyridylthio, oder einen gegebenenfalls substituierten, Über ein Ringstickstoffatom verknUpften, ungesättigten heterocyclischen Rest, z.B. entsprechendes Tetrazolyl, und R, und R Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) R einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Aryl-

rest, z.B. entsprechendes Phenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Thienyl oder Furyl, und R, und R zusammen vorzugsweise 0-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.

Cyclohexadienyl ist insbesondere 1,4-Cyclo- " hexadienyl, während Cyclohexenyl in erster Linie 1-Cyclohexenyl ist. .

Thienyl ist vorzugsweise 2-, ferner 3-Thienyl, und Furyl bedeutet insbesondere 2-Furyl, während Pyridylthio ².B. 4-Pyridylthio, und Tetrazolyl z.B. 1-Tetrazolyl darstellen.

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Substituenten einer Phenyl- oder Phenyloxygruppe R^ können in irgendeiner Stellung vorhanden sein und si.nd u.a. aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes, z.B. geschlitztes AminomethyI₃ gegebenenfalls funktioneil· abgewandeltes, wie veräthertes oder verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschlitztes Amino, wie Acylamino, oder Nitro, das z.B. in der Phenyloxygruppe in 2»Stellung sein kann.

Substituenten einer Cyclohexadienyl- oder Cyclohexeny!gruppe,sowie einer Thienyl- oder Fury!gruppe R sind z.B.

B.

gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie gegebenenfalls substituiertes, _z.b. geschütztes Aminomethyl, wobei sich ein solcher Substituents insbesondere gegebenenfalls geschützen Aminomethyl, in erster Linie in 2-Stellung eines 1,4-Cyclohexadienyl- oder 1-Cyclohexenylrestes oder in 5-Stellung eines 2-Thienyl- oder 2-Furylrestes befindet.

Gegebenenfalls geschütztes Aminoraethy1 ist in erster Linie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Aminomethy1, z.B. Methylaminomethyl, wobei Amino gegebenenfalls geschützt ist, während veräthertes Hydroxy z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, und verestertes Hydroxy z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen, z.B. Chlor, und gegebenenfalls substituiertes Amino z.B. durch Niederalkyl substituiertes Amino, z.B. Methylami.no, oder Niederalkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfonylamino,"sein kann.

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Geschützte .Hydroxy-, Aral no-, Carboxy 1- oder Sulfc— gruppen in Acy!resten der Formel'IA sind solche, die in der Peni cillin- und Cephalosporinchemxe Üblich sind, und die leicht in freie Hydroxy-, Amino-, Carboxyl-.oder Suifogruppen übergeführt werden können, ohne dass dabei das 2-Penemgerüst zerstört v?ird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter neutralen oder basischen Bedingungen abgespalten werden können.

Aminogruppen können z.B. durch Acylreste geschlitzt sein, wobei ein Acy!rest in erster Linie ein durch Reduktion, z.3. 'beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, odes: durch Solvolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, ferner such mittels Bestr. hlen, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure ist, wie ein, vorzugsweise am ersten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe mehrfach verzweigter und/oder durch Aryl, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder Biphenylyl oder durch Ary!carbonyl, insbesondere Benzoyl , substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1- (4-Biphenylyl)-1-methyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4~Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,3~dimethoxy-benzyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl. oder am zweiten Kohlenstoffatom der veresternden

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Gruppe durch Halogen substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyi (oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2~Bromäthoxycarbonyl), ferner polycyciisches Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adarrsaiity loxycarbony 1.

Eine Aminogruppe kann ferner durch einen Ary!methyl-, wie Polyarylmethy!rest, z.B. durch Trityl", eine 2-Carbonyl-vinyl-Gruppierung, wie eine l~Riederalkoxyearbonyl-l-propen-2-ylgrupps, z.B. 1-Methoxycarbonyl«!-propen-2--yl, eine Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppe, z.B. 2-Kitrophen3^Tlthio oder Pentachlorphenylthio, ferner Tritylthio, oder eine Arylsulfonylgruppe. ferner durch eine organische Silyl- oder Stannylgrupps ₅ v?ie eine durch Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, odei* gegebenenfalls abgewandelte funktioneile Gruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, s.B. Chlor, substituierte Silyl- oder Stanny!gruppe, in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlormethoxymethylsilyl, oder auch Triniederalkylstannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl, geschlitzt sein.

Hydroxyschutzgruppen sind z.B. Acylreste, insbesondere einer der im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste von Kohlensäurehalbestern, oder organlsehen Silyl- oder Stannylreste, ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoff-

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reste, in erster-Linie 1-Niederalkoxy-niederalkyl oder I-Niederslkylthio-niederalkyl,. z.B, 1-Methoxy-äthyl» 1-Äethoxy-Sthyl, 1-Methylthio-äthyl oder 1-Aethylthio-äthyl, oder 2-Oxa- oder· 2-Thiaoycloniederaikyl mit 5-7 Ringatomen, z.B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare, gegebenenfalls substituierte α-Phenylniederalkylreste, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenyl·· reste z.B. Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie-Methoxy und/ oder Nitro in Frage kommen.

Eine geschützte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist in erster Linie eine mit einem aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem Niederalkanol oder mit einem Silyl- oder Stannylrest, wie Triniederalkylsilyl,- veresterte Carboxyl- oder SuIfogruppe. In einer Carboxyl-oder Sulfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise wie die Hydroxygruppe in einer veresterten Carboxygruppe der Formel -CC=⁷O)-Rp verethert sein. .

0-substituiertes Hydroxyimino ist insbesondere NiederallcoxyiininOs z.B. Methoxyitnino oder Aethoxyimino, ferner Phenylcxyimino.oder Phenylniederalkoxyimino, z.B. Benzyloxyimino, wobei solche Gruppen Vorzugspreise in der syn-Form vorliegen.

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Eine mit einer Amino se hut ζ gruppe- R^ geschützte Aminogrup-ρε kann z.B. auch eine durch den Acy!rest eines Kohlensäurehalbesters, eine ?.-Carbon3^Tl-vi-riyl-,Arylthio-Oder Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe, einen Triarylmethylrest oder eine organische SJ.lyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe sein, wobei eine solche Schutzgruppe analog derjenigen einer entsprechend geschützten Aminogruppe in einem Acy!rest der Formel IA sein kann.

a b Eine durch die Reste R, und R zusammen gebildete

bivalente Aminoschutzgruppe ist Insbesondere der bivalente •Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, Vorzugspreise iru.t bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacyl rest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, z.B. der Acylrest einer NIederalkan- oder Niederalkendlcarbonsclure> wie Succinvl, oder einer o-Arylendicarbons'äurej wJ.e Phthaloylj oder ist: ferner der Acylrest einer, in α-Stellung Vorzugspreise substituierten j z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden j ct-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, voi-zugsweise substitxiierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist, z.B. ein, insbesondere In 2-Stellung_a substitute: ter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenj^i oder Thlenyl

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enthaitender, und In 4-Stellung gegebenenfalls durch Niedersikyl wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-0xo-3-a2a~l,4-butylenrest j z.B. 4_}A-Diinethyl-2-phenyl-l-oxo-3-axa-l,4-butylen.

Die Reste R " und R können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest,. vorzugsweise mit bis zn IS Kohlenstoffatomen, darstellen, .

Eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C (-~0)-R^C ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, worin R"« eine durch, einen organischen Rest oder eine organische Sil3⁷i- oder Stannylgruppe verätherte Hydroxygruppe darstellt_v Organische Reste, au ύ\ als Substituenten in organischen Silyl- oder Stannylgruppen, sind aliphatische, c^'cloaliphatische, cycloali'phatisch-aliphatische. aromatische oder araliphatische. Reste insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocj'clisch-aliphatische Reste, vor2ugs\-?eise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.

A Eine verätherte Hydroxygruppe R^ bildet zusammen mit

der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, z.B. reduktiv, wie hydrogenolytisch, oder solvolytisch, ■wie acidolytisch oder hydrolytisch, sowie oxidativ spaltbare, oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxyl-

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gruppe, wie in eine andere veresterte Carboxylgruppe oder in eine Hydrazinocarbony!gruppe umwandelbare, veresterte Gar-

boxylgruppe. Eine solche Gruppe Rr, ist z.B. 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, z.B. 2,2 ₅2~Tri chlor äthoxy oder 2»Jodäthox.y, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromathoxy, das sich leicht in letzteres Überführen lässt, oder.2-RiedcralkyIsulfonylniederaikoxy. γ,. B=. 2-Me thy !sulfonyl äthoxy, Die Gruppe R₂ ist ferner eine, durch gegebenenfalls substituierte Kohienwasserstoffreste_} insbesondere gesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituierte oder eine durch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkenyl, z.B. 1-Kiederalkenyl, wie Vinyl, durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, monosubstituierte Methoxygruppe, wie tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentylox)?, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy~ diphenylnaethoxy, Niederalkenyloxy, insbesondere 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkoxy-benzyloxy, wie Methoxvbenzvloxy (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), in erster Linie 3-

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oder 4~Methoxybenzyloxy, 3,4-Diii?£ⁱthox3⁷benzyloxy, oder vor"allein Eitrobenzyloxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4_r5-Dimethcxy-2-nitro-benzylqxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2--Furfuryloxy. R% kann auch 2-Oxa- oder 2-Thia-cycJ-oalkoxy oder -cycloalke-· nyloxy mit 5-7 Ringgliedern, wie 2-Tetrahydrofuryloxy, 2-Tetrahydropyranyloxy oder 2,3-Dihydro-2~pyranyloxy oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, z.B. Phenacyloxy, sein oder bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe und ist beispielsweise Hitrophenyloxy, -z.3. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyioxy, oder Polyhalogenphenyloxy, z.B. Pentachlorphenyloxy. R^ kann aber auch unverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy sein.

Eine organische Silyloxy- oder organische Stannyloxy-

A
gruppe R₀ ist insbesondere eine durch Γ bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsvieise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituierte Silyloxy- oder Stannyloxygruppe · Sie enthält als Substituenten vorzugsweise, gegebenenfalls substituierte, beispielsweise durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder durch Halogen, wie Chlor, substituierte aliphatische, cycloa3-iphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwassersteff-

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3*.

.reste, wie Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxyniederalkylsilyloxy, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.

A
Die Gruppe R_ kann auch eine verätherte Hydroxygruppe

sein_} die zusainnen mit der Carbonylgruppierung -C (=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäur e., in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte H3'droxygruppen sind Kieder-,alkanoyloxy-inethoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyl.oxymethoxy, insbesondere α-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-VaIyloxyinethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Bevorzugte Gruppen R« sind solche, die unter neutralen oder alkalischen oder auch unter physiologischen Bedingungen in eine freie Hydroxygruppe übergeführt werden können.

. Ein-zusammen mit einer -C (=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R^ ist z.B. Hydrazino oder 2-Niederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino.

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Ein Über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundener organischer Rest R₃ ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cyclqaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten von solchen Resten sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Niedei-alkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, z.B. Methylthio, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyan, ferner Nitro oder gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, mono- oder disubstituiertes, oder durch Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, disubstituiertes Amino.-

Ein Niederalkylrest R₃ enthält z.B. bis 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome, und ist u.a. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Substituiertes. Niederalkyl ist in erster Linie substituiertes Methyl, wie Hydroxymethyl, Niederalkoxyraethyl, z.B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z.B." Acetyloxymethyl oder Propionyl-

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4 36.

, oder Halogenruethyl, s.B. Chlor- oder Bromniethyl,

Nie der alkoxy car bony line thy I₅ z.B. Me thoxycarbony!methyl oder Aethoxycarbony!methyl, oder Cyanmethyl«

Ein Cycloalkylroyt R-, weist z.B. 3 bis 7 Kohlen-

stoffato^e auf und ist z.B. Gyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentvi oder Cyclohexyl j während ein Cycloalkyiniederalkylrest R. beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatooie enthält und z.B. Cy c 1 opr opy l:r.c thy 1, Gy c 1 obu ty !me thy 1, Cy c !open ty lme thy 1 ο der Cyclohsxy!methyl darstellt.

Ein Phenyl-, Naphthyi-, z.B. 1- oder 2-NaphthyI-, oder ein Phenyiniederalkyi-, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phc-:-· nyläthylrest R^ kann, vorzugsweise Im aromatischen Rest, ζ ..B. durch tliederalkyl, wie Methyl oder Aethyl, Niederalkoxy, vrie Methoxy, oder Halogen, wie Fluor oder Chlor» ferner durch Nitro oder Amino substituiert sein.

Ein Rest Ro kann auch einen, über ein Kohlenstoff gebundenen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest j vorzugsweise aromatischen Charakters darstellen, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl·, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, oder entsprechende Pyridyl-, Thienyl- oder Furylniederalkyi-, insbesondere -methylreste, darstellen.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxygruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie

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Alkalimetall- und urdalkaiimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze-mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, scv?ie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylawine, z.B. Triethylamin, Hydroxy-niederalky!amine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Di- (2-hydroxyäthyl)-arnin oder Tr! — · (2-hydro >:yäthyl)~amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, ζ.B, 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthy!ester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalky!amine, z.B. Bicyclohexylarnin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν'-DibenzyI-äthyiendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B..mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen· 1-Oxide von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden. Bevorzugt sind pharmazeutisch verwendbare Salze.

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung \:atsen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet worden. Verbindungen eier Formel I, worin z.B. R, für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acy!derivaten von 6/3-Auino-penarTi-3-carbon säure- oder 7/5 -Amino-3- ceph.ern-4-carb on säur ev erbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R'-j* für Wasserstoff

a b
stellen, oder v?orin R₁ und R. zusasKien einen in 2~Ste3.1ung vorzugsweise, 2.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen. Rest, und in 4-fjtellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Kiederalkyl. x^ie Methyl, substituierten l-0xo--3~aza-i,4-butylenrest darstellen, E die oben gegebene Bedeutung hat, ιηίο R^ Hydroxy oder eine zusammen mit der Carboxylgruppe eine, vorzugsweise unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carbo>rylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe Rp bedeutet, wobei in einem Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, Üblicherweise in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, hemmen beispielsweise das Wachstum von gram-positiven Keimen, wie Staphylococcus aureus und Pe η i c i 11 In^- r e s is t,g rvtgra s tap.^YJ-J?.g..?:^c.£*±Ά au reu s.

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' A.

Im Disc-Plattentest x^erden mit erfindungsgewässen Verbindungen der Formel I bei beiden genannten Keimen mit einer 0.5 %-igen Lösung auf Filterpapier (6 mm. Durchmesser) Hemmzonen von etwa 16 bis 19 mm Durchmesser festgestellt, während gleichzeitig analog getestetes Penicillin V bei normalen Keimen Hemmzonen von 36 bis 38 mm Durchmesser υ,id bei rcsi stenten ICe i nie u vor, nur 9 bis 13 nun verursacht·.

Diese nmien Verbindungen, insbesonders die bevcr-KUf.ten,- oder ihre pharmakologisch verwendbaren Salze, können deshalb z.B. in Form von antibiotiscb wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Systeminfektionen, ferner als Futtermittelzusatz^, zur Konservierung von Kaliriingsinitteln oder als Desinfektionsmittel Verwendung finden,

1-Oxlfle von Verbindungen der Formel I, worin

^Rl^{s R}l·^{3 R}? ^unc^ ^R3 ^^^{e 3}*"^ra Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin R„ die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R^ und

b . a

R-j für Wasserstoff stehen, oder R, einej von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6j8-Amino-penam-3-carbonsäure- oder yßiAmino-S-cephem-^-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und

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R, Wasserstoff bedeuten, oder R, und R. zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Kiederalkyl, wie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder R und R, die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Rest R2 darstellt, wobei eine so geschlitzte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R- die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, ·· die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten₃ pharmakologisch wirksamen Verbindungen Übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d\h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch her- · stellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam~3-carbonsäure- oder

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.7/3-Amino-3-cephein-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Ac3?lrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel (IA), bedeutet, vjobei'in dieser R , R, und R in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen haben, R. für Wasserstoff steht, oder V7orin

a b
R, und E, zusammen einen in 2-Steilung vorzugsweise, z.B.

durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise,. z.B. durch zvei Niederalkyl,

Xtfie Methyl, substituierten l-0xo-3-aza-l_s4~butylenrest darstellen, R2 fUr Hydroxy, für- eine durch einen organischen Rest oder eine organische SiIy1- oder Stanny!gruppe verätherte Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte

- A
Hydrazinogruppe R~ stehe, und R~ Wasserstoff, gegebenenfalls durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy, substituiertes Niederalkyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, ferner durch Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 2-Penem-Ver-

bindungen der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R^ für Wasserstoff oder

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einen AcyIrest der Formel IA, worin (1) R in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen hat, und beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyioxy, Carbamoyloxy, Halogen, Niederalkyisulfonylamino oder Aminomethyl substituiertes Phenyl, Thienyl, Furyl. Cyclohexadienyl oder Cyclohexenyl darstellt, R, Wasserstoff und R Wasserstoff, gegebenenfalls geschlitztes Hydroxy, gegebenenfalls geschlitztes Amino oder gegebenenfalls geschlitztes Carboxyl oder Sulfo darstellt, oder V7orin (2) R^ Cyan, l-Tetrazolyij gegebenenfalls wie Phenyl substituiertes Phenvloxy, odtr 4-Pyridylthio und R, und R Wasserstoff darstellen, oder v?orin (3) K_g Phenyl, Thienyl oder Furyl darstellt und R^ und R zusanjnen syn-Niederalkoxyimino bedeuten, R-, steht für Wasserstoff, Ro bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls a-poly-

verzweigtes Niederaikoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2j2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überfuhrbare 2-Chioräthoxy oder 2-Bromäthoxy, ferner Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy und/odar Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxy_}

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Biphenylraethoxy, 4)4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glyeyloxymethoxy _; 2-Phthalidyloxy, Penta.chlorphen3^Tloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, s.B. Trirnethylsilyloxy, sowie Niederalkenyloxy, insbesondere. 2-KiederaIkenyloxy, s.B. Allyloxy, und R^ steht fUr Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl oder Isopropyl, Niederalkoxyniederalkyl₅ z.B, Methoxymethylj Niederalkanoyloxymethyl, z.B. AcetyloxyniGthyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, oder Halogen, ferner durch Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzj'l.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 2-Penem-Verbindungen der Formel I₃ worin R, Wasserstoff oder insbesondere eine Acy!gruppe der Formel IA darstellt, worin (1) R Phenyl, Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder .4-Hydroxyphenyl, NiederalkylsulfonylaminophenyV,_ z.B. 3-Methylsulfonylamino-phenyls Aminomethylphenyl, z.B. 2-Aminomethylphenyl, Thienyl_s z.B. 2- oder 3-Thienyl, Am'inömethylthienyl," ζ.B. 5-Aminomethyl~2_rthienvl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Arainomethylfuryl, z.B. 5-Aminomethyl-2-fury1, 1,4-Cyclohexadienyl, Aminomethy1-1,4-cyclohexadienyl, z.B. 2-Aminomethyl-l,4-cyclohexadienyl, 1-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-l-cyclohexenyl, z.B. 2-Aminomethy1-1-

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eyclohexenyl bedeutet _} wobei in den obigeo Resten Hydroxy und/ oder Amino z.B. durch Acyl, wie gegebenenfalls lialogeniertes Nie der alkoxj¹ carbonyl, z.B. tert ,-Buuyloxyearlboiiyl oder 2j2,2-Trichloräthoxycarbonyl₃ geschützt: sein kann, R, für Masserstoff und R für Wasserstoff ₃ für Amino- sowie geschütztes Amino j wie Acylamino ₅ z.B. β -poly verzweigtes E carbonylarainOj wie tert .-Butyloxyearbon3⁷!amino oder 2-EaIegenniederalkoxyearboirylaminOj z.B. 2;,2₅2-Triclaloratlioxjcari30HylaiiiinO; 2"Jodäthoxycarbonylamino oder 2-BroiQäthoxycarboaylainiiio- oder gegebenenfalls Ni ed er alkoxy- und/oder nltrosiifestitialertes Phenylnie der alkoxy carbony lamino, z,B, ^Methoxybeiizyloxjcarbonylamino oder DiphenylmethoxycarbonylaminOj oder fl3r Hydrox}', sowie geschütztes H^'droxy⁷, wie Aeylox}⁷., z.B. J3-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylox3'_i wie tert,-Biatylosiycarbonyloxyj oder 2-HalogenniederalkDxycarbonyloxy, me 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2~Jodäthoxycarbon3^Tloxy oder 2~Broin~ äthoxycarbonyloxy, oder für gegebenenfalls, ;;,B. mit Kiederalkyl verestertes, Carboxyl oder SuIfο steht, oder worin (2) R Cyan, 1-Tetrazolyl, Phenylox3^ oder 4-Pyridylthio und R^

und R Wasserstoff darstellen, oder worin (3) R Phenyl, Ιο a.

Thienyl oder 2-Furyl darstellen und R, und R zusammen syn-

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* b

Kiederalkoxyimino, wie syn-Methoxyimino, bedeuten, R, Wasserstoff bedeutet, R₂ in erster Linie für Hydroxy, ferner für Methoxv. a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogeuriiederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, oder 4-Nitrobenzyloxy, Pentachlorphenyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, sowie 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, steht, und R-, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Isopropyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxymethyl, oder Niederalkanoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxymethyl, gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Phenyl, oder Benzyl bedeutet, sowie Salze, insbesondere pharmakologisch verwendbare, nicht toxische Salze, von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen,wie die Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen der Formel I, worin R£ für Hydroxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 6-Acetylamino-2-Ro-2-penem-3-carbonsäure-Verbindungen, worin Acetyl durch die Reste R und R, substituiert ist, wobei (1) R_& für Phenyl·, 4-Hydroxy-phenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl und R_fe für Wasserstoff oder gegebenenfalls, z.B. wie oben beschrieben, ge-

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schlitztes Amino stehen,, oder worin (2) R für Phenyloxy und R. für Wasserstoff stehen, und R^ Wasserstoff, Methyl, Methoxyniethyl, Acetyloxyniethyl oder Phenyl, ferner Isoprcpyl. Nitrophenyl oder Aminophenyl ist, und Ester, insbesondere Kiederalkyl, z.B. Methyl oder tert.-Butyl-, 2-tIioderalkeiiyl-, z.B. Allyl-, Nitrobenzyl-, z.B. 4-Nitrobenzyl-, Diphenylinethyl- oder Pentachlorphenylester von solchen Verbindungen, und die Salze, insbesondere die pharmakologisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen rait salzbildenden Gruppen.

Die neuen Verbindungen können hergestellt v?e.rden,

indem man eine Ylid-Verbindung der Formel

R^A ^K

1 \ H HS

0=

cn)

CX

worin R,, R,, Rj und R- die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei funktionelle Gruppen in diesen Resten vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen, und worin X^w entweder eine dreifach substituierte Phosphonic gruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, ringschliesst, und|Wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I die Aminoschutzgruppe R, durch Wasserstoff ersetzt und/oder die geschützte Carboxylgruppe der Formel ^ in die freie oder in eine andere geschützte Carboxy1-

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gruppe liberfUfert₃ nnd/oües:, wenn eireunscht₃ eine erhaltene ¥er-

, bindung der ForiEel I la das ent sprechende 1-OxId und, «na er- ·»· Wünscht, dieses In eine ¥erbinctusig der Formel I überführt,

_t und/oder, wenn erwllEisclat:, Innerhalb der Definition eine

erhaltene Verbindcmg der Formel I in eine andere g

der Ferse 1 X liberf»Hirt:_s iMid/oder, wenn en;-rünsch.t ₃ eine erhaltene VerbindwEg mäx. -salzbildeiider Gruppe In ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder In-ein anderes Salz ÜberJBSInrt:, laad/oder, wenn erwllnsclits ein erhaltenes Geiüiäsch von isosBereB Werbiiadnngeiii in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Vorzugsweise "bedeuten in einesi Ansgangsraaterlal

-der Forsie 1 XI die ^Trtinoscfaiit^gnui.ppe E., eine Acy !gruppe Ac₅ vorin. gegebenenfalls iforliEiradeinie freie finnlctionelle Gruppen;, z.B. Aoiino-, Hydroxy-, Caxfeosijl- ₃ oder Sulfognappen₃ In an sich laekannter Meise _s Μηϊ mognappen z.B. durch die ob genannten Acyl-, Trltyl-_S SiIy 1— oder SLs.nnyl.-a sowie durch substituierte ThIo- oder SnJ.£oiaylxeste, naaid Hydroxy-_s Carboxy- oder SuIf©gruppen κ.B- durdi ©ie obgenaneten verätheroden öder veresternden Gruppen, iiokl. SiIy 1- oder Stannylgruppen_s geschlitzt sind, rand 1L· Wasserstoff.

In eJüQean Äasgaiagsiniaterlal der Formel II steht Ry vorzugsweise for elme_a aiii: der -C (=0) -Gruppierung elne₉ insbesondere tamter: milden Bedingungen;, leicht spaltbare ₉ veresterte CarboxyIgoapjae l>S.ljdende₉ verätherte Hydroxygruppe ₃

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wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Gruppen in einer Carboxy!schutzgruppe R~ in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe I^ ist u.a. Kiederalkoxy, insbesondere ct-poIyverzweigtes !Miederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, Niederalkenyloxy, insbesondere 2-Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, 2~Ni<?deralkylsulfon3^rl-niederalkoxy, ζ.B. 2-Methyl sulfonyl/!thoxj*, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Plienylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dime thoxy -diphenylmethoxy , Pentachlorphenyloxy, ferner eine organische SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy.

Im Ausgangsmaterial der Formel II ist R« insbesondere einer der bevorzugten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, wobei funktionelle Gruppen Üblicherweise in geschlitzter Form, Amino z.B. auch in Form der Nitrogruppe, vorliegen.

Die Gruppe X>-^ im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen

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Phosphonic- - oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Tributylphosphonio gruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Aethyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, V7obei das Symbol X^ für den Fall der Phosphonogruppe zusätzlich das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z.B.

Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt als

as

Gruppe X ^ sind einerseits Triphenylphosphonic" und anderseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumion.

In Phosphonium-Verbindungen der Formel II, die in der isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, V7ird die negative Ladung durch die posit5.ve geladene Phosphoniumgruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel II, die man in ihrer isomeren Form auch als Phosphonat-Verbindungen bezeichnen kann, wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithium oder Kaliumion, sein kann. Die Phosphonat-^Ausgangsstoffe werden daher als Salze in der Reaktion eingesetzt.

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Die Formel II gibt das AusgangsmateriaL in der

Form vieder, in v?e Icher der Ringschluss stattfindet, lieblicherweise vjird die entsprechende Phosphoranyliden-Verbindung der Formel

¹X,

R.

II

(HA)

I ^x

0==c

v;orin X, für einen trisubstituierten, insbesondere einen Triaryl-, z.B. Triphenj^l-, oder einen Trlniederalkyl-, z.B. .· Tri-n-butyl-phosphoranylidenrest steht, oder die entsprechende Phosphono-Verbindung der Formel

¹X,

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worin X2 für eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkylphosphono-, z.B. DiathylphosphGiaogruppe steht, eingesetzt, wobei ein Phosphono-Ausgangsmiateriai der Formel IIB durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylaad.ii, z.B. Triäthylamin, oder einer cyclischen Base vom Amidin-typ₃ tbÖ-G einer entsprechenden Diazabicycioalkenverbindung, z.B. 1,5-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-5-en, in die zum Ringschluss geeignete Form, d.h. in die Verbindung der Formel II, Übergeführt viird.

Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind die Phosphoranylide η-Verb indungen der Foriüiel IIA.

Der Ringschluss kann spontan, d.h. bei der Herstellung der Ausgaiagssüoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von ei\m 30⁰C bis etwa 120⁰C, vorzugsweise ».von etwa 50⁰C bis ets?a 100⁰C, erfolgen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, Cyclohexane Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Aether, z.B. Diäthyläther, einem Miederalkylenglycoldiniederalkyläther, z.B. Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyläther,

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einem cyclischen Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureämid, z.B. Dimethylformamid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol. z.B. Methanol, Aethanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Argon- oder Stickstoffatmosphäre,, durchgeführt.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe RV bzw. RT, insbesondere eine abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a»polyverzweigte Niederalkoxycarbony!gruppe, wie'tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycärbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metall· verbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-Verbindung, vie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine o-Nitrophenyloxyacety!gruppe, durch Reduktion der Nitrogruppe, z.B. mittels Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator zur Aminogruppe oder mittels Natriumborhydrid zur Hydroxylaminogruppe, und darauf folgenden Ringschluss und spontane Hydrolyse zum entsprechenden Benzoxazin-2-on, abgespalten werden.

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Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R^ vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-Verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n~butyl~zinnchlorid geschützte

A b Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R, oder R,, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise in'geschlitzter Form vorliegen, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Zwischenprodukts mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschlitzte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschlitzte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatoin gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride, Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxyhalogenide und insbesondere Phoshorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid und in erster Linie Phosphorpentachlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines sekundären oder tertiären aliphatischen

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Mono- oder Diamins, wie eines DiniederalkyL- oder Triniederalkyl-amins, z.B. Diisopropylamin, Triethylamin oder N,N-Diiso~ propyl-N-.äthyl-arriin, - oder eines Dicycloalkylamins, z.B. Dicyclohexylamin, eines mono·* oder bicyclischen Mono- oder Diamins, eines tertiären aromatischen Amins oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, j.nsbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogeniertei?, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B.-Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Ueber- oder Unterschuss vorhanden sein. Die Reaktion ni5.t dem Imidhalogenidbildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa +10⁰C durchgeführt.

Das Zwischenprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zuni Iminoether umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte. Ji₁B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol. Ueblicherweise verwendet man einen,

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z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50⁰C bis etwa 10⁰C.

Das Iminoatberprodukt kann vorteilhafterweise- ohne Isolierung' der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des •Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten llydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholysc, wobei letztere bei Verwendung eines Uebercchusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet map. vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, £.35. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einen sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den can, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliurnhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,-Borfluorwasserstoffsäure, Trif.luoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolie-

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ren der Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten KohlenwasserStoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das beim Behandeln mit dem Imidhalogenidbildenden Mittel erhältliche Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste

a. b
R₁ und R, Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel I, worin beide

A b
Reste R, - und R₁ Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

A b - In einer Verbindung-der Formel I, worin R, und R, .

zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe .darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe Übergeführt werden.

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Eine Formylgruppe R, in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (tripheny!phosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R-.

in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abgespalten werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(O)-R^ kann diese in an sich

A bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R2, in die freie Carboxylgruppe Übergeführt werden. So kann eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, eine Arylcarbonylmethyl- oder eine 4-Nitrobenzylgruppe veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandein mit einem chemischen Reduktionsmittel,wie einem Metall,z.B, £ink, oder einem reduzierenden Metallsalz, v?ie einem Chrom-

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Il-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, Üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder insbesondere eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, und eine durch 4-NJ.trobenzyl veresterte Carboxylgruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine 2-Niederalkylsulfonyl-niederalky!gruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel und eine durch eine geeignete Arylmethy!gruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Aryläethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Kiederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit lSngerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über-290 mu, wenn die Arylir.ethylgruppe z.B. einen in 2-Suellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, ferner eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, v?ie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophi-

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lea Verbindung, wie Phenol oder Anisol, sowie eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. 4-Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzylcarbonyl, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiutnkatalysators, gespalten und freigesetzt werden. Zudem kann eine mit einer Niederalkenylgruppe, wie mit 2-Nie der alkenyl, insbesondere Allyl, veresterte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-JL, oxidativ, z.B. durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel, wie einem die Epoxygruppierung bildenden Mittel, z.B. Dimethylsulfid, in eine Formylmethoxycarbonylgruppe übergeführt werden, aus der die Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Base, wie einem sekundären Amin, z.B. Dimethylamin, freisetzbar ist, oder man kann eine 2-Niederalkenyloxycarbonylgruppe, z.B. Allyloxycarbonyl, u.a. durch Behandeln mit Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid, Palladium-auf-Kohle, oder einem Alkalimetallniederalkanolat, z.B. Kalium-tert.-butylat, in Dimethylsulfoxid zu einer 1-rNiederalkenyloxycarbonylgruppe isomerisieren und diese unter schwach-sauren oder schwach-basischen Bedingungen hydrolytisch spalten. Eine Pentachlorphenyloxycarbony1-gruppe kann unter milden Bedingungen, z.B. durch verdünnte Natriumcarbonat- oder Natriumbicarbonatlösung oder durch eine organische Base in Gegenwart von Wasser, in eine freie Carboxylgruppe übergeführt werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschlitzte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. '

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Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I Übergeführt v/erden.

In einer Verbindung der Formel I, worin R^

und R, VJasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie einer Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren. Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschlitzten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man Üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N¹-Di-

.äthyl-, N.K'-dipropyl-, N,N¹-Diisopropyl-, N,N^C-Bicyclohexyl- oder N-Aethyl-JS¹ -3-dirnetbylaminopropyl~carbodiir:-id, geeignete Carbonylverbindungen, beispielweise Carbonyldiiiaidazol, oder Isoxazoliniunisalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phen3'lisoxazolinium-3¹-sulfonat und K-tert.-Butyl-5-methyl-isoxa-Eoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbinduns, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydro-chinolin. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktione'lles Derivat einer

Säure, vorzugsv?eise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen

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Gruppen, v?ie einer gegebenenfalls vorhandenen Arninogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenida, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stick- «.stoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder isit Cyanwasserstoff säure. V?eitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säurren, wie organischen Carbonsäuren,wie mit gegebenenfalls, z.B.

durch Halogen, wi.e Fluor oder Chlor, substituierten Kieder-.alkancärbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

. Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B.Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbarainsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydiroxy-

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oder Aminogruppen,· v?ie Mandelsäure-O-carboxanhydrid oder das »Anhydrid der l-N-Carboxyarninorcyclohexanearbonsrlure, verv?enden. ' ■ '

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, v?5-e vorzugs\veise_} 2.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl·-» 4-Nitrophenyl- oder 2,A-Dinfitrophenylester, heteroaroinatische Ester, wie Benstriazolester, oder Diacycliininoester, v;ie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

V?eitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlcrformirainoderivate von Säuren, oder H-substituierte Ν,Ν-Diacyl-

amine, Viie ein N,K- diacyliertes Anilin.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anh3^Tdr5.d und insbesondere mit einem Säurehalogenid, l^ann in Anwesenheit'eines sau rebind end en Mittels, beispielsv?eise einer organischen Base, v?ie eines organischen Amins, z.B. eines ge-

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eigneten Amins, vie Triniederalkylarain, z.B. Triethylamin, N,N~Dj.niederalkyl~anilin, z.B. N,N-Dimethylanil5.n, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyrid5.n, einer anorganischen Bass, beispielsweise eines Alkalimetall" oder Erdalkalimctallbydrcxiäs -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kaiium-" oder Calcium-hyaroxid, -carbonat .oder -bicarbonat, oder eines Oxi-''rans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxide. v?ie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt v?erden.

V - Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder

bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenoncnen werden, be5.spielsweise in einem Carbonsäureamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylaraid, z.B. D5.methylforinamid, e5.nem halogenierten Kohlenv?asserstoff, z.B. Methylenchlorid, ■Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essa'-gsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn .notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Xn den obigen N-Acylierungsreaktionen kann ir.an von Verbindungen der Formel I ausgehen, worin R₂ die gegebene Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit einer freien Carboxyl-

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gruppe der Formel -C(=O)-R«, worin IL, für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Tr5.äthyl?.min_; oder in Form einer Verbindung mit einer> durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen PhosphoirhalogenidverMndun; v?5.e mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoi-iy-phosphor-dihalcgeni.d, wie Kethylphosphordichlorid, A et hy !phosphor dibrcinid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verv?endet \:a<:aen können; in erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter VJeise, z.B. v?ie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt v?erden.

Eine Acylgruppe kann auch e5.ngeführt -werden, indera

a b

man eine Verbindung der Formel I", V7orin IL. und R^ .._ zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B.

ab durch Behandeln einer Verbindung, worin R, und R, Wasserstoff

.darstellt, iait einexa Aldehyd, wie einein aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd -einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach- saurem Medium, hydrolysiert.. '

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Dabei kann eine Ac}'lgruppe auch stufenweise eingeführt v;erden. So kann man z.B. in eine'Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe in 6-Stellung eine Halogen-niederalkanox'l-, z.B. Brcir.acetylgruppe, oder z.B. durch-Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogcnid, \?ie Phosgen, eine Kaiogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbony!gruppe, einführen und eine so erhältliche K- (Ilalogen-nicderalkanoyl) - bzw. N-(Halogencarbonyl)-aiTij.noverbindu.ng mit geeigneten Austauschreagentien, v?ie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, -z.B. 2-Kercapto-l-methyl~iniidazol, oder Metallsal;;en, z.B. Katriumazid. bzv?. Alkoholen, v?ie Kiederalkanolen, z.B. tert,-Butanolj umsetzen und so zu substi-tuierten N-Nioderalkanoylbzv?. K-ltydroxycarbonylarcinoverbindungen gelangen.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktioneile Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mj-ttels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt V7erden.

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Die Ac3^rlierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsvei.-se sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach desa oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Iniidhalogenidverbinduing herstellt, diese init einem Scilz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Ac^O-gruppen, üblicherweise die Weniger .sterisch gehinderte Äcylgruppe, hydrolytisch abspaltet. - - -

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R, eine, vorzugsweise in α-Stellung substituierte GIycy!gruppe, wie Phenylglycyl, und R, Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbin-

^f a b

düngen der Formel I gelangen ,worin R, und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-l,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

In einer Verbindung der Formel I, worin

R-j und R, für Wasserstoff stehen, kann die freie Aaiinogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

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-Vh 265¹

Eine Aminogruppe kann auch durch EinfliErren ' SiIy 1- und Stannylgruppe geschlitzt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogensilan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten, Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel,wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).

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ORIGINAL INSPECTED

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem Ν,Ν'-disubstituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopröpyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoff-

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verbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel I mit einer verester ten Gruppierung der Formel -CC=O)-I^ kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumiodid, in Gegenwart eines geeigne ten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.

In einer Verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R₂ kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Hydrazinen umsetzt.

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I,

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worin R^ für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls oder notv?endigerweise durchzuführenden Zusatzmassnahmen, sind, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen, wie freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder 5ίΐ3*1ίελ-εη, freie Hydroxygruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxyl- oder Sulfogruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylieren, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und können, falls erwünscht, nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise einzeln oder gemeinsam freigesetzt werden.

Ab So können in einem Acylrest R, bzw. R, z.B. vorhandene Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Sulfogruppen in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino-, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-, oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkyl- thioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, von l-Niederalkoxycarbonyl-2-

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• ν.

propylidenaminogruppen, oder von o-Nitrophenyloxyacetylgruppen bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen, bzw. von substituierten SuIfo-, wie den obgenannten Niederalkylsulfo-, z.B. Methylsulfogruppen, geschützt sein und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, freigesetzt werden, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylaminogruppe oder auch eine p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure bzw. Wasserstoff in Gegenwart eines PaI-ladiumkatalysators, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Tr!fluoressigsäuren eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytiseher Reduktion, eine 1-Niederalkoxycarbony1-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure bzw. eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe oder ρ-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenyl-

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methoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine substituierte Sulfogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I,

die in den Gruppen R-,, R-, , R^ und/oder R~ funktionelle Substituenten, wie freie Amino», Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfogruppen aufweisen, diese nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triethylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R, eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, .umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe Überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a~Bromacety!gruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu ent·

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»3 _Φ 9 R R R 2 Q ft

sprechenden Phosphonoverbindungen gelangen. °

Ferner kann man in erhältlichen Verbindungen funktipnelle Substituenten in Resten R₁, R₁, R₂ und/oder R₃ in andere funktionelle Gruppen, eine Nitrogruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch, wie durch einen Palladiumlcatalysator, aktivierten Wasserstoff, in eine Aminogruppe umwandeln.

. · ■ Erhaltene 2-Penem-Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder Persäuren, z.B. Peressigsäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, in ihre 1-Oxide Übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxide von 2-Penem-Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, v/ie Phosphortrichlorid, zu den entsprechenden 2-Penem-Verbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschlitzt sind und, wenn erwlinscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Salze von Verbindungen der Formel I können

in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So. kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-

capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische

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Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss das salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln 1 mit basischen Gruppierungen erhält man in Üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche z.B. eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalz^n, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in analoger Vie:".se hergestellt v?erden.

Salze können in Üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- una Ammoniumsal;:e z.B. .durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch f rakt5.oniertes Kristallisieren, Adsorptiönschromctographie (Kolonnen- oder DUnnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfah-

ren. Erhaltene Pvacemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diaste reoisonieren Salzen

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mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.

Bei allen nachträglichen Umwandlungen erhaltener

Verbindungen werden solche Reaktionen bevorzugt, die unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen erfolgen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird,- ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel-II, bzw. IIA oder HB₅ können z.B. wie folgt hergestellt v?erden, wobei sich für Verbindungen, worin R„ von Wasserstoff verschieden ist, die folgende Variante als besonders geeignet herausgestellt hat:

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• TM*

Eine Verbindung der Formel

(III)

die man z.B. durch Ueberfuhren einer 6-Amino-2, 2-dirnethyl-' penafn-3-carbonsäure-Verbindung, worin die Amino- und die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, in das entsprechende l~Oxid und Umsetzen des letzteren mit einer geeigneten
Mercapto-Verblndung der Formel R -SH (IV) erhalten kann, und worin

R ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundener ο

Rest, insbesondere ein entsprechender cyclischer und in erster Linie heterocyclischer Rest, wie ein aza-, diaza-, oxaza- oder vorzugsweise thiazacyclischer Rest aromatischen Charakters mit 5 bis 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring enthält, z.B. 2-Benzthiazolyl, darstellt,
wird durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einer
organischen Base, z.B. einem Amin, wie Triniederalkylarain,
z.B. Triethylamin, oder einer anorganischen Base in die isomere Verbindung der Formel - ·

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R^A

¹V H-H S S R

_ ι

-N

O=C—

übergeführt.

Die so erhältliche Dithioverbindung der Formel v wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und gleichzeitig oder vorzugsweise nachträglich mit einem reaktionsfähigen Acylierungsderivat einer Säure der Formel R~-C(=0)-OH (VI) umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Hydridreduktionsmittel, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, ferner Phosphinverbindungen, wie Triaryl-, z.B. Triphenylphosphin, wobei man die Hydridreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid, und in Abwesenheit des Acylierungsmittels verwendet, das üblicherweise nachträglich eingesetzt wird, während man die Phosphinreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart des Acylierungsmittels und von geeigneten Verdünnungsmitteln, z.B. Essigsäure, anwendet. Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere Anhydride der Säure der Formel VI, wie symmetrische Anhydride, z.B. Anhydride von

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Niederalkancarbonsäuren, V7ie Essigsäureanhydrid., oder gemischte Anhydride, vorzugsweise solche mit Halogenwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säurehalogenid, in erster Linie Säurechloride oder -bromide.

In den so erhältlichen Acylthioverbindungen der Formel

H H S c R

■ · / ^R3

O=J

CH₃

wird die 2-Propylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel abgespalten, wobei man a-Ketocarbonsäure-Verbindungen der Formel

_RA ¹

(VIII) -N

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erhält. Ueblicherweise verwendet man ein: Ozon-Sauerstoff-' Gemisch und arbeitet in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, eines Nie· deralkanons, z.B. Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie.Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie vorzugsweise unter KUhlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90° C bis etwa 0⁰C.

Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid wird, üblicherweise ohne isoliert zu werden, reduktiv zu einer Verbindung der Formel VIII gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie eines Nickel-, ferner Palladiumlcatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines WasserStoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B.

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Natriumiodid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z.B. Natriurahydrogensulfit, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder Wasser, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, verwendet. Vorteilhafterweise kommen als Reduktionsmittel Verbindungen zum Einsatz, die leicht in entsprechende Epoxyverbindungen umgewandelt werden können, wobei die Epoxydbildung aufgrund einer vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eines vorhandenen Oxydbildenden Hetero-, wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann. Solche Verbindungen sind z.B. geeignet substituierte Aethenverbindungen (die in der Reaktion in Aethylenoxydverbindungen umgewandelt werden), wie Tetracyanäthylen, dann insbesondere geeignete Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in SuI-foxydverbindungen umgewandelt werden), wie Diniederalkylsulfide, in erster Linie Dimethylsulfid, geeignete organische Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann (und das in der Reaktion in ein Phosphinoxid umgewandelt wird), wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-nbutylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte alipha-

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tische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten (und in der Reaktion in Phosphorsäuretriester übergeführt werden) wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkohol adduk tverb indungen, wie Trä.methylphospnit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische- Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie ilexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Ilexamethylphosphorigsk'uretriamid, letzteres vorzugsweise in eier'Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete Stickstof£- basen (die in der Reaktion in die entsprechenden N-Oxyde umgewandelt werden), wie heterocyclische Stickstoffbasen aromatischen Charakters, z.B. Basen vom Pyridintyp und insbesondere Pyridin selber» Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmitfcelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen,

• ·

wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -10⁰C bis •

etwa + 25°C arbeitet und die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur abschliesst.

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Eine Verbindung der Formel VIII kann dann mittels Solvolyse in eine Verbindung der Formel

übergeführt werden. Die Solvolyse kann als Hydrolyse oder vorzugsweise als Alkoholyse durchgeführt werden, wobei man Üblicherweise mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, umsetzt und die Alkoholyse vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkancarbonsäure-niederalkylesters, z.B. Essigsäureäthylester, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen durchführt. Die a-Ketocarbonsäure der Formel VIII braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden. Führt man z.B. die Spaltung des Ozonide in Gegenwart eines Solvolysemittels, wie z.B. Wasser, durch, so kann direkt eine Verbindung der Formel IX erhalten werden.

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2655238 ' ft.

Eine Verbindung der Formel IX kann ebenfalls erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel ¥ mit einem Reduktionsmittel, wie einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, insbesondere einem Äikalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, gefolgt von einem Triarylmethylhalogenid, z.B. Tritylbroinid, behandelt. Man erhält so eine Verbladung der Formel

(X)

worin Ar für einen Arylrest, insbesondere für Phenyl steht, und in welcher die 2-Propylidengruppe oxidativ, insbesondere durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. DimethylsuIfid, abgespalten wird. Durch Solvolyse, insbesondere Alkoholyse, z.B. durch Behandeln mit einem Nieder· alkanol, z.B. Methanol, in Gegenwart von Wasser, erhält man aus einer so hergestellten Verbindung der Formel

(XI)

"2 709825/1033

2655238

eine Verbindung der Formel

(XII)

in welcher man die Mercaptogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Schwermetallsalz, z.B. Silber-I-nitrat, und Ueberführen des so erhältlichen Mercaptids, z.B. Silbermercaptids, in an sich bekannter Weise, wie durch Bilden eines schwerlöslichen Schwermetall-, z.B. Silber-I-sulfids, z.B.

durch Behandeln mit Schwefelwasserstoff _f 'in die freie Mercaptoverbindung. In einer so erhältlichen Verbindung der Formel

¹ \

^Ri

· I

wird die Mercaptogruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem der obgenannten, z.B. einem Anhydrid einer Säure der Formel VI, acyliert, und man erhält so eine Verbindung der Formel IX.

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Die Acylierung einer Verbindung der Formel XEII erfolgt durch Behandeln mit einer Säure HO-CO-Ro oder nut ■einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, wie einem Halogenid, z.B. einem Chlorid, einem Anhydrid oder einem aktivierten Ester, z.B. einem Pentachlorphenyl- oder 4-Nitrophenylester,gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bei Verwendung einer Säure z.B. in Gegenwart eines Carbodiimide,wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder bei Verwendung eines Säurederivates in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines organischen tertiären Amins, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur, oder wenn notwendig bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur.

Eine Verbindung der Formel XIII kann ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel V die 2-Propylidengruppe oxidativ, z.B. durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel, z.B. Dimethylsulfid, abspaltet. In einer so erhältlichen Verbindung der Formel

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R^A

2655293 • <ft.

^Ri

>N^ · ι / ο

b /

•J

•N

(XIV)

^C=O

R^A

wird die Oxaly!gruppierung durch Solvolyse, insbesondere durch Alkoholyse, z.B. wie oben beschrieben, entfernt, und in einer so erhältlichen Verbindung der Formel

_RA .

¹X_n ·? ^H -S-S-R.

R^b/

-NH

die Dithiogruppierung reduktiv, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, gefolgt von einem sauren Reagens, z.B. Trifluoressigsäure' oder Trimethylsilylchlorid, oder dann durch Behandeln mit Zink in Gegenwart von etwa 90%-iger wässriger Essigsäure, zur Mercaptogruppe gespalten. Eine Verbindung der Formel IX setzt man mit einer

A Glyoxylsäure-Verbindung der Formel OHC-C(=0)-R₂ (XVI) oder

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einem geeigneten Derivat, wie einem Hydrat, Hemihydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal mit einem"Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol,um und erhält so eine a-HydroxycarbonSäureverbindung der Formel

.. · "· (XVII)

■Ν

^CH-

Ο —c R₂

worin X_Q fUr Hydroxy steht, die man Üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren erhält, aber auch in Form eines reinen Isomeren isolieren kann.

■ Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbihdung an

das Stickstoffatom des Lactamrings findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig,unter Erwärmen, z.B. bis etwa 100⁰C, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Bei Verwendung des Rydrats der Glyoxylsäureverbindung wird Wasser gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie eines Molekularsiebs, entfernt wird. Vorzugsweise arbeitet man in

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Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan,
Toluol oder Dimethylformamid, oder Lö'sungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

Eine Verbindung der Formel XVII, worin X für Hydroxy steht, kann auch direkt aus einer Verbindung der Formel VIII erhalten werden, z.B. durch Reduktion der Oxogruppe mittels
Behandeln einer Verbindung der Formel VIII mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem entsprechenden Hydridreduktlonsmittel, insbesondere mit einem Borhydrid, z.B. Diboran, oder einem organischen Aluminiumhydrid, z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid. Die Reduktion wird üblicherweise in Gegenwart eines
Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosp'häre durchgeführt.

In einer Verbindung der Formel XVII wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-

gruppe, insbesondere In Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder in eine organische SuIfonyloxygruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy,. z.B. MethyIsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, umgewandelt; man erhält so Verbindungen der Formel XVII, worin X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen oder organisches

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Sulfonyloxy steht, die man in Form von Gemischen der Isomeren oder in Form von reinen Isomeren erhalten kann.

Die obige Reaktion wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, indem man z.B. ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenx-?art eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder "Polystyrol-Hünigbase", oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Collodin, verwendet. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer so erhältlichen Verbindung der Formel XVII kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X^ in eine andere reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit

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einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigenten Lösungsmittels, wie Aether, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.

Eine Verbindung der Formel XVII, worin X für

eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wird durch Behandeln mit einer geeigneten Phosphin-Verbinduiag. wie einem Triniederalkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einen Triaryl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder miit einer geeigneten Phosphit-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetall-dinaethylphosphit, in das gev7Ünschte Ausgangsmaterial der Formel II übergeführt, wobei man je nach Wahl des Reagens eine Verbindung der Formel HA bzw. HB erhalten kann.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexane Benzol oder Toluol, oder eines Aethers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.

Dabei arbeitet man bei der Verwendung einer Phosphinverbindung üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie

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Triethylamin, Diisopropyl-äthyl-amin oder"Polystyrol-

HUnigbase", und gelangt so direkt zum Phosphoranyliden-Ausgangsmaterial der Formel HA, das aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz gebildet wird.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin R~ für Wasserstoff steht, können z.B. wie folgt hergestellt werden:

Eine Verbindung der Formel XV wird mit einem 3-Phosphoranyliden-brenztraubensäureester der Formel X,=CH~ C(=0)-C(=0)-R° (XVIII), worin X₃ die gleiche Bedeutung wie X, haben kann, wie einem 3-Triarylphosphoranyliden-brenztraubensäure-niederalkj'lester, umgesetzt; man gelangt so zu einer Phosphoranyliden-Verbindung, die in der Form einer 2-0xido~3-phosphonio-acrylsäure-Verbindung der folgenden Formel vorliegt:

(XIX)

worin X₃ eine Phosphoni©gruppe, Insbesondere eine Triarylphosphoniogruppe, und R° eine verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Nlederalkoxy, darstellen. Die Reaktion mit dem 3-PhosphoranylIden-brenztraubensäureester wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Aethers, z.B. Aethylenglycoldimethylather, durchgeführt.

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Durch Reduktion einer Verbindung der Formel XIX, insbesondere mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, in einem sauren Medium, z,B. in Gegenwart von Niederalkancarbonsäuren oder von Gemischen von solchen, erhalt man eine Verbindung der Formel

(XX)

die man, z.B. wie oben beschrieben, mit einem GIyoxy!säureester der Formel XVI oder einem Derivat, wie einem Hydrat davon umsetzt und so' zu einer Verbindung der Formel

gelangt, worin X für Hydroxy steht. Dieses kann man, z.B. in der oben beschriebenen Weise, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom oder eine

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organische Sulfonyloxygruppe, umwandeln und erhält so eine Verbindung der Formel XXI" worin X flir eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht. Beim Umsetzen mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin oder Triniederalky!phosphin, z.B. wie oben beschrieben, erhält man eine Verbindung der Formel

(XXII)

worin X^ die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für einen Triaryl- oder Triniederalkylphosphoranylidenrest steht. Eine Verbindung der Formel XXII wird in Form eines Phosphor.iiumsalzes (das man herstellt, indem man eine Verbindung der Formel XXII mit einer Säure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure behandelt), analog der Ozonisierung einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII, mit Ozon in Gegenwart einer Säure, z.B. derjenigen Säure, mit welcher das Phosphoniumsalz hergestellt wird, gefolgt von einem Reduktionsmittel, z.B. einem der obgenannten, umgesetzt und dann mit einem

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basischen Mittel, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallhydrogencarbonat, oder mit einer organischen Base behandelt. Man erhält so das Ausgangsmaterial der Formel II, das in der Form der Formel HA vorliegt und das üblicherweise unter den für eine Herstellung notwendigen Reaktionsbedingungen direkt zu der gewünschten Verbindung der Formel I ringschliesst, in welcher R„ Wasserstoff bedeutet.

Die Erfindung umfasst ebenfalls die neuen Zwischenprodukte, wie diejenigen der Formeln XI, XII, XIV, XV, XVII, XIX, XX₅ XXI und XXII, und insbesondere der Formeln IIA, VIII und IX, sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze

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davon, vie Magnesium- oder Calciumstcarat, und/oder Polyäthyler glykol·, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, 2.B. Magnesiurcaluminiuinsilikat, Stärken, wie Hais-, Vieizen-, Reis- oder Pfeilwurz stärke, Gelat:5.ne, Traganth, Methyl cellulose , Katriurr.carboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Spreizmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder e5.n Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Sussinittel, Ferner kann man die neuen ■pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z,B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslosungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen,wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Y7irksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe,·z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/cder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osiüotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, wer-

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den' in an sich bekannter Weise, z.B. Kittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etw 0,1· % bis 100 %, insbesondere von etv? 1 % bis etv7a 50 %, Lyophilisate b5-S zu 100 % des Aktivstoffcs. -

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis EU 4' Kohlenstoffatonie; Ac}^Tlreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen. , ·

Die folgenden Beispiele dienen„zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben,

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Beispiel 1:

• Eine Lösung von 0,05 g 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino--l-azetinyl)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-buty!ester in 50 ml Toluol wird während 10 Stunden bei 70° erwärmt, wobei man langsam Argon durch die Lösung leitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird der präparativen SchichtChromatographie an Silikagel (Merck, analytisch; drei flatten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,025 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen amorphen 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure--tert .--butylester der Formel

// \\—ο—CHo—C—HN -ι .S.

O=C N

O=C—0—C(CH₃)₃

Rf - 0,53; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):

/« max = 305 mu, 275 mu., 268 my und 263 mu; Infrarotabsörptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.98μ,- 3,32p, 3,41p, 3,45p (Schulter), 5,57p,

Oft

5,9Ou, 6,27p, 6,60p, 6,71p, 6,97 - 7,08^ und 7,33μ; [a]* = +202° *1° (c = 0,567 in Chloroform).

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) . Eine Lösung von 36,6 g 6ß-Phenyloxyacetylämino-Ipenam-3-carbonsäure-lj3-oxid, 11,1 ml Triethylamin.und 23,8 g 4-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1500 ml Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline oß-Phenyloxyacetylamino-penam-3-carbonsäure-4~nitrobenzylester-l/3-oxid schmilzt bei 179-180°. . · ·

b) Eine Lösung von 5,01g 6ß-Phenyloxyacetylamino-penam-

-— 3-carbonsäure-4-nitrobenzylester~lß-oxid und 1,67 g 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Diäthylather verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, und man erhält so den 2- [4/3- (2-Benzthiazolyl-dithio)-3ß-phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-4-nitrobenzy!ester, F. 138-141°..

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c) Man löst 9.9 g 2~ [4/3- (2-Bcnzthiazolyl~dithio)-3/¹ _J-

phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidi:nyl]-2-(l-propen-2-_yl)-bssigsäure~4-nitrobenzy!ester in 200 ml warmem Aethylenglycoldimethyläther, gibt 5 ml Triäthylamin zu und die Lösung wird während 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft; man gibt Toluol zu und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird an Salzsäure-gewaschenem Silikagel chromatographiert;· Lösungsmittel Toluol/Essigsäureäthy!ester 3:2. Der als beinahe weisser, kristalliner Schaum erhaltene 2-[4ß-(2-Benzthiazolyldithio)-2~oxo-3j3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether umkristallisiert. Das Produkt ist trotz des Schmelzpunktsbereichs von 105-115° It. Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60:40) homogen,· [α]£° = -15° ± 1° (c=O,9O8 % in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): λ = 268 mu (5 = 24200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92u, 5,61p, 5,78u und 5,9Ou.

d) Eine Lösung von 0,076 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Methanol/Eis-Bad mit einer Lösung von 0,897 g 2- [4/3~(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/3«pheriyloxy-acety!amino-1-azetidinyl ]-2- (2-propyliden) -essigsäure-4-

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nitrobenzylester in 14 ml Dimethylformamid tropfenweise und über eine Zeitspanne von 10 Minuten versetzt. Darauf gibt man 7 ml friscTi-destilliertes Essigsäurebromid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 60 Minuten bei 0° gerührt, mit 350 ml Benzol verdünnt und mehrere Male mit je 100 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Silikagel chroinatographiert, xrobei man als Lösungsmittel Benzol verwendet. Die Fraktionen mit Benzol und einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester werden ver\-;orfen; der gewünschte 2-(4/5-Acetylthio-2-oxo-3ßphenyloxyacetylamino-1-azetidinyl) -2- (2-propyliden) -essigsäure-4-nitrobenzylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen, wobei man das rohe Produkt der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silikagel) unterwirft und ein 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Das Produkt wird in.amorpher Form erhalten; DUnnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,45 (Benzol/ Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kethylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,95μ, 3,3Ou, 3,35-3,55μ, 5,63u, 5,80u (Schulter), 5,89u, 6,15u, 6,25^u, 6,31p, 6,45u, 6,97u, 7,O8;j, 7,18u, 7,32u und 7,43p„

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di) Das obige Produkt kann auch wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,0663 g 2- [4/3- (2--Benzthiazolyldithio)-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden) -essigsäure-4-nitrobenzy!ester und 0,027 g Triphenylphosphin in 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Essigsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Benzol/ Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Man erhält so den reinen 2-(4ß-Acetylthio-2-cxo-3ß-phenyloxyacetylamino-lazetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester. e) Eine Lösung von 0,24 g 2-(4ß~Acetylthio-3~oxo-

3/5-pheny loxyacetylämino-1-azetidinyl) - 2- (2-propyliden) -essigsäure-4-nitrobenzylester in 20 ml Essigsäuremethylester' v?ird auf -78° abgekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so durchgeleitet, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute in das Gemisch gelangen. Nach dem Einleiten von 1,5 Aequivalenten Ozon wird die Zufuhr des Gasgemisches unterbrochen und das Gemisch während 15 Minuten bei -78° stehengelassen. Der Ueberschuss Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehen. Die flüchtigen Anteile werden unter vermlnder-

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tem Druck verdampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether umkristallisiert. Der beinahe farblose 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxy-. acetylamino-l-azetidiny^^-oxo-essigsäure^-nitrobenzylester schmilzt bei 154-156°; [a]^° = -13° + 1° (c = 0,984% in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95u, 3,20-3,4^u, 5,48p, 5,69p, 5,87p, 6_}25u, 6,58p, 6,7Iu, 6,95-7,OSp, 7,25u und 7,45p. f) Eine Lösung von 2,78 g rohem 2-(4j3-Acetylthio-2-oxo

3j5-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester in 55 ml Essigsäuremethylester wird mit 500 ml Methanol und H ml Wasser verdünnt; man lässt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den Oxalsäure-monomethyl-mono-4-nitrobenzylester und andere Verunreinigungen auswäscht. Das 4ß-Acetylthio-3ßphenyloxyacetylamino-azetidin-2-on wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthy!ester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diethylether umkristallisiert, F. 137,5-138,5°; DUnnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,20 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96p, 3,28 - 3,4Ou, 5,61p, 5,92u, 6 6,60u, 6,7 Ip, 6,97,u und 7,08u (Schulter) .

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'.„. fr) Eine Lösmng von 0,294 g 4/3-Acetylthio-3ß-phenyloxy-

• acetylamino-azetidlini-^-on und 0,495 g Glyoxylsäure-tert.- butyl- *" ester-hydrat in 10 al Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von NatrimMlumi&niumsilikat-Molekularsieben (Union

Carbide Typ A3; Porendurchmesser 3A; aktiviert bei 250° und unter einem Druck von 0,01 mm Hg) während einer Stunde bei Raumtemperatur geröhrt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne

genommen.- Man gibt Toluol zum Rückstand und verdampft unter Hochvakuum von neuem; dieses Verfahren v/ird mehrmals wiederholt. Man erhält so ein Gemisch der" beiden Isomeren von

. 2- (4p-Acetylthio-2-oxo-3iS^phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl) 2-hydroxy-essigsäcsre-tert.-butylester, Dünnschichtehromatogramm

■ (Silikagel): Rf -^- 0,25 (Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); InfraroCabsorptiosasspektrußi (in Methylen chlor id) ; charakteristische Banden bei 2,85 - 3,l5u, 2,9Tu, 3,30 - 3,5Ou, 5,6Iu, 5,75_ru, 5,90u, 6,25u, 6,60p, 6,7Ou, 6,93u, 7,O7u (Schulter) und 7,32^i. Das Produkt V7ird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. h) Ein Gemisch von 0,455 g des rohen 2- (4ß-Acetylthio-2-

oxo-3ß-phenyl oxya cety lamino-1-azetidinyl) -2-hydroxy-essigs?i ur etert.-butylesters in 15 ml Dioxan wird mit 0,3 g Thionylchlorid und 1 g "Polystyrol-münigbase" (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethy!polystyrol (J.Am.Chem.Soc, Bd. 85,

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S. 2149 (1963)], 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150° unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triethylamin, 1000 ml Methanol; 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100°/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 3 »34 j»jj.Higquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser und wird vor der Verwendung während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den amorphen, beinahe reinen 2-(4/3~Acetylthio-2-oxo-3ßphenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-ch!or-essigsäure-tert.- butylester, der wahrscheinlich"als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt; Bünnschichtchromatogranrn (Silikagel) : Rf = 0,52 (Essigsäureäthy!ester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9^u, 3,25 - 3,5Qu, 5,59u, 5,74u, 5,89μ, 6,25p, 6,60μ, 6,71u, 6,96u, 7,32μ und 7,60μ. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.

i) Eine Lösung von 0,452 g 2-(4ß-Acetylthio~2-oxo~ 3~phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester und 0,393 g Tripheny!phosphin in 15 ml Dioxan

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wird in Gegenwart von 1,0 g "Polystyrol-KUnigbase " (vor Gebrauch während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) unter einer Stickstof fatmosphäre während 18 Stunden bei 50° erwärmt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der präparat!ven Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,15 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen und amorphen 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo«3j3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,21 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionssprektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98p, 3,31u, 3,4Ou, 5,68p, 5,92p, 6,Hu, 6,20u (Schulter), 6,28p (Schulter), 6,34u (Schulter), 6,6Ou, 6,72p, 6,98,U, 7,O7u (Schulter) und 7,35p.

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Beispiel 2:

Eine Lösung von 0,0725 g trans-3- [2-0xo-3/3-

phenyloxyacetylamino-1- (tert.-butyloxycarbonyl-triphenylphosphoranyliden-methyl)-4ß-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester in 4 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen in einem Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad (etwa -20°) mit 5 ml einer 10%-igen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wird bei -20° innerhalb einer Minute mit einem Aequivalent Ozon (in Form eines Gemisches von Ozon und Sauerstoff) behandelt- Man lässt während 3 Minuten bei dieser Temperatur stehen und entgast dann mit Stickstoff. Man behandelt darauf das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Dimethylsulfid. Das Gemisch wird während 5 Minuten ohne Kühlen stehengelassen, dann mit etwa 20 ml Methylenchlorid verdünnt und mit e'iner 8%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, wobei der 2-(4/3-Formylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoran3'~ liden-essigsäure-tert.-butylester entsteht, und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (mit 1: !-Salzsäure behandelt und mit Wasser ge-

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V7aschen) " chromatographisch filtriert, vzobei man als Lösungsmittel ein 4;!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen kristallinen 6ß-Phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert .-butyl·-· ester der Formel

H H 0— CH₇- C —ΗΝ · ι

^ζ \ t &

.■ . I i >

0^c _Ν

=C - 0-C(CH₃)

F. 99« 102°; Ia]^° = + 206° +I⁰ (c = 0,740% in Chloroform); Dünn schicht ehr omatogramia (Silikagel) : Rf = O₅50 (Benzol/ Essigsäureäthylester 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : \ = 3ÖS rau , 275 mu, 268 mu . . .- und 262 im; InfrarotaosorptionsSpektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98u, 3,29-3,5Ou, 5,54u, 5,87μ, 6.25u, 6,28u (Schulter), 6,4Ou, 6,61u, 6,7Iu, 6,97μ, (Schulter), 7,2Iu₃ 7,32p, 7,48u und 7

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Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 1,95 g 2- [4/3- (2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl·]-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester in 150 ml Essigsäuremethylester wird mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch so behandelt, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute durchgeieitet wird, wobei man in einem Trockeneis/Aceton-Bad kühlt. Nach 38 Minuten wird das Einleiten des Ozon/Sauerstoff-Gemisches unterbrochen und nach weiteren 15 Minuten bei -78° der Ueberschuss Ozon mittels Durchleiten von Stickstoff ausgetrieben, wobei man die Temperatur auf etwa 0° steigen lässt. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit 45 ml einer eiskalten 10%-igen wässrigen NatriumhydrogensuIfitlösung und zweimal mit je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-3.ösung gewaschen; die Waschlösungen werden mit etwa 80 ml Essigsäuremethylester zurlickgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird unter partiellem Verdampfen der Lösung aus warmem Methylenchlorid umkristallisiert. Der so erhältliche 2-[4ß-(2-Benzthlazolyl-dithio)^-oxo-3ß-phenyloxyace- -

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ty.lamino-l-azetidinyl]-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzy!ester schmilzt bei 130-131°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98p, 3,25-3,50u, 5,49p, 5,70p, 5,87p, 5,92p (Schulter), 6,25p, 6,57p, 6,71p, 6,87p, 6,96p (Schulter), 7,08p, 7,25p und 7,42p.

b) Ein Gemisch von 1,8 g des rohen 2- [4ß- (2-Benzthia-

zolj'l-dithio) - 2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-oxoessigsäure-4-nitrobenzy!ester, 220 ml Methanol, 30 ml Essigsäuremethylester und 4,4 ml Wasser wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird an g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 4:l~Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet. In den ersten Fraktionen isoliert man den Oxalsäureiaonomethyl~mono-4-.nitrobenzy !ester. Mit Essigsäureäthylest-er erhält man das 4/3-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen Kristallen bei 143-145° schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96p, 5,59p, 5,91p, 6,25p, 6,60p,

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6,70p, 6,85u, 6,97p, 7,O8_;u, 8,12p, 8,2Ou (Schulter), 8,28u (Schulter), 9,26p und 9,45p.

c) Eine Lösung von 0,3156 g 4/3- (2-Benzthiazolyldithio)-3ß-phenyloxyacetylami.no-azetidin~2-on in 35 ml Aethylenglycoldimethyläther wird bei einer Temperatur von -20° mit einer Lösung von 0,3 g 3-Triphenylphosphoranylidenbrenztraubensäure-äthylester in 35 ml Aethylenglycoldimethyläther behandelt,- das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand an 20 g Silikagel chroraatographiert. Mit einem 3-.!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird in mehreren Fraktionen das 2~Mercapto-benzthiazol ausgewaschen;de: 2-Oxido~3-(2~oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-4ß-azetidinylthio)-3-triphenylphosphonio-acrylsäure-äthylester wix"d in drei Fraktionen mit Essigsäureäthy!ester eluiert, wobei man das reine Produkt mit der mittleren Fraktion erhält. Die erste und dritte Fraktion werden der präparativen DUnnschich.tch.romatographie unterworfen, wobei man Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet; man erhält so eine weitere Menge des amorphen Produkts? Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,96p, 3,25-3,5Op, 5,63u, 5,83p (Schulter), 5,91p, 6,27p, 6,48p, 6,60p (Schulter), 6,72.u, 6,97u, 7,O7u, 7,5Ou, 8,36^u und 9,O8ja.

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d) Der im obigen Verfahrensschritt verwendete 3~Triphenylphosphoranyliden-brenztrauberisäure-äthylester kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 10,5 g Triphenylphosphin in 75 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0° mit einer Lösung von 7₅8 g 3~Brom-brenztraubensäure-äthylester in 75 ml Methylenchlorid behandelt. Man rührt bei Raumtemperatur während 90 Minuten und verdampft dann das Lösxangsraittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen 150 ml Wasser, etwa 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Pentan verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Pentan gewaschen, mit 50 ml einer 8%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextraktlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und ergibt den 3-Triphenylphosphoranyliden-brenztraubensäure-äthylester, F. 187° _s° Infrarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3,32p, 3,40)i, 5,78u (Schulter), 5,85u, 6,33u (Schulter), 6.4Ou, 6.75p, 6,97p, 8,2θμ (breit) und 9,O5u.

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e) Eine Lösung von 0,117 g des 2-Oxido-3-(2-oxo-3i3-phenyloxyacetylamino-4/3-asetidinylthio)-3-triphenylphosphonio-acrylsäure-äthylesters in 2 ml Essigsäure, 1 ml Propionsäure und 0,2 ml Ameisensäure wird unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad und innerhalb von 25 Minuten mit 0,135 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt, wobei man kräftig rührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20° bis 30° unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen Methylenchlorid und einer 25%-igen wässrigen Ammoniumchloridlb'sung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand einer präparativen Plattenchromatographie (SiIikagel) unterworfen, wobei man Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet. Man erhält so den trans-3-(2-0xo-3ß-phenyloxyacetylamino-4ß-azetldinyl--thio)-acrylsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther bei 109-112° schmilzt; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,44 (Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum: Λ _a ⁼ ^75 mu,

mit einer Inflektion bei 272 mu (in Aethanol), und λ = 315 mu

/ . /1 max /

(in einer Kaliurohydroxidlösung in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95p, 3,25 - 3,45p, 5,6Ou, 5,89u, 6,29p, 6,.6Op, . 6,71p, 6,98u, 7,09μ. (Schulter), 7,35p, 7,7Ou, 7,84p (Schulter), 8,11p, 8,29p, 8,55p (breit), 9,25p, 9,44μ und 9,70p.

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f) - Eine Lösung von 0,24 g trans-3-(2-Oxo~3ß-phenyloxy~ acetylamino-4/i-azetidinyl-thio)-acrylsäure-äthy!ester und 0,34 g des Hydrats .des Glyoxylsäure-tert.-butylesters in 8 ml Toluol und 2 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur in Gegen-V7art von Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieben (Union Carbide Typ 3A, Porengrösse 3A; aktiviert bei 250°/0,01 mm Hg) gerlihrt und nach drei Stunden filtriert. Der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft"und der Rückstand zuletzt nach Zugabe von Toluol bei etwa 40° und unter Oelvakuumpumpendruck zur Trockne, genommen. Man erhält so den amorphen trans-3- [2-Οχο-3)3-phenyloxyacetylamino-1-(tert.-butyloxycarbonyl-hydroxy-methyl)-4jS~azetidinylthio]-acrylsäure-äthylester, der als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt und ohne weitere Reinigung verarbeitet wird; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,24 und 0,30 (Bensol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 - 3,10^ (mit einem starken Maximum bei 2,97jli), 3,'40 - 3,55u, 5,62^i, 5,77u, 5,89u, 6,3Ou, 6,63u, 6,72u und 7,33u. . g) ' Ein Gemisch von 0,3215 g des rohen trans-3-[2-0xo-3/J-phenyloxyacetylamino-l-(tert.-butyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-4A~azetidinylthio)-acrylsäure--äthylester und 0,8 g der Polystyrol-ⁿHünigbase" in 7 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wird 0,216 g Thionylchlorid in 2 ml

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Dioxan tropfenweise zugegeben; man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und wäscht den Filterrlickstand mit Dioxan. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das amorphe Gemisch der Isomeren des trans-3-[1-(Chlor-tert.-butyloxycarbony]-methyl)-2-oxo-3ß~pheny!oxyacetylamino~4ß-azetidinylthio]-acrylsäure-äthylesters wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,51 und 0,55 (Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32 - 3,52p, 5,6Ou, 5,76μ, 5,89y, 6,3Ou, 6,63u, 6,71u und 7,33u. h) . Ein Gemisch von 0,32 g rohem trans-3-[1- (chlortert . -butyloxycarbonyl-methyl) -^-oxoOß-phenyloxyacetylamino-4ß~azetidinylthio]-acrylsäure-äthylester in 14 ml Dioxan wird mit 0,28 g Triphenylphosphin und 0,8 g Polystyrol-ⁿRünigbase^!I versetzt und bei 50° und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Kach 20 Stunden bei dieser Temperatur und 1 Stunde bei 70° wird filtriert und der Filterrlickstand mit Dioxan gewaschen.Das Filtrat »ird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 30 g Silikagel· chromatographiert. Mit einem 4:!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthy!ester werden Verunreinigungen entfernt und mit einem 1:!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man in mehreren

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Fraktionen den amorphen trans-3- [2-oxo-3j3-phenyloxyacetylamino-1-(triphenylphosphoranyliden-tert. -butyloxycarbonyl-methyl) Aß-azetidinylthioj-acryisäure-äthylester, wobei man verunreinigte Fraktionen mittels praparativer Plattenchromato-· graphie (Lösungsmittel: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) reinigen kann; DünnschichtChromatographie (Silikagel): Rf = O₅25 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97μ, 3,35-3,55u, 5,66u, 5,9Ou, 6.14u, 6,3Ou, 6,62μ, 6,73u, 6,99u, 7,28u und 7,36u. -

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Beispiel 3:

Eine Lösung von 0,587 g 2- (4j3-Acetylthio-2-oxo-3jßphenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-tripheny!phosphoranylidenessigsäure-methylester in 250 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 46 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird an 140 g Silikagel (Säure-behändeIt) chromatographiert, wobei man ein 4:!-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält in mehreren Fraktionen den amorphen 2-Methyl-6ß-phenyloxyace tylamino-2-penem-3-carbonsäure-methylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): A ^^e^ 306 tnu, 275 mu,

' · max ' '

268 mu und 262 mu,· Infrarotabsorptionsspektruni (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei2,97^u, 3,32ji, 3,43μ, 5,56^, 5,85-5,9Ou, 6,27u, 6,60^u, 6,7Ou, 6,97u und 7,08^.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 0,588 g 4^-Acetylthio-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,636 g Glyoxylsäure-methylesterhydrat (Kp. 55-62°/35 mm Hg,- hergestellt durch Behandeln von Wei-nsäuredimethylester in Benzol mit Bleitetraacetat) in 20 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben (siehe Beispiel 1) während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Man erhält so den

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amorphen 2- (4/3-Acetylthio-2~oxo-3i3-phenyloxyacetylarnino-lazetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83p, 2,95p, 3,28-3,40p, 5,6Ou, 5,71p, 5,88p, 5,9^ü (Schulter), 6,24μ, 6,27μ (Schulter), 6,58p und 6,7O_xU. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) · Eine Suspension von 2 g "Polystyrol-HUnigbase" (siehe Beispiel 1) in 20 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten gerührt und dann mit 1,08 g rohem 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methy!ester behandelt, gefolgt von etwa 0,6 g Thionylchlorid* in 10 ml Dioxan. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, dann filtriert und der Filterrlickstand mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2— (Aß-Acetylthio^-oxo-Sß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-methylester, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ~· 0,4 und 0,44 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95^, 3,30p, 3,42p, 5,59,U, 5,70_;u, 5,89μ, 6,15u, 6,19p (Schulter), 6,61;u und 6,70p. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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c) Eine Lösung von 1,03 g des rohen 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäuremethylesters und 0,786 g Tripheny!phosphin in 30 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g "Polystyrol-Hünigbase" bei 50° während 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterrtickstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert., wobei man zu Beginn ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und 50 ml-Fraktionen entnimmt. In den ersten Fraktionen wird der Ueberschuss Tripheny!phosphin, dann Verunreinigungen ausgewaschen» Der amorphe 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden· essigsäure-methy!ester wird mit einem i:l-Gemisch von Benzol

20 und Essigsäureäthylester ausgewaschen, [air* = -29°+ 1° (c = 0,774 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96u, 3,31u, 3,4θμ, 5,67u, 5,9Ou, 6,09p (Schulter), 6,19u, 6,25p (Schulter), 6,26μ (Schulter), 6,6O₇U, 6,7I₇U und "6,97p.

Der 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3i3-phenyloxyacetylaminol-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester kann auch wie folgt hergestellt werden: .

d) Eine Lösung von 18,5 g Penicillin V-l-oxid in Tetra-

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hydrofuran wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 160 ml einer Lösung von Diazomethan in Diethylether versetzt bis kein Ausgangsmaterial dünnschichtchrornatographisch (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1) festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in heissem Essigsäureäthylester gelöst. Unter Rühren wird langsam Diäthylather zugegeben und das Gemisch bis zum vollständigen Ausfallen des Niederschlags bei 0° während 3 Tagen stehengelassen. Man erhält so das kristalline Penicillin V-methylester-1-oxid. F. 135-137°; Ultraviolettabsorptionsspektrttm (in Aethanol) : X _r bei 260 mu (£ - 1000), 267 mu (6 = 1300) und 273 mu (£ = 1100) ; Infrarotabsorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55u, 5,7uj 5,9u und 8,25^i.

e) Eine Lösung von 9,5 g Penicillin V-niethylester-1-oxid in 300 ml Benzol wird mit 37,5 ml Essigsäureanhydrid und 12,5 ml Trimethylphosphit versetzt und bei einer Badtemperatur von 100° während 23 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden das Lösungsmittel und der Ueberschuss der Reagentien unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 7:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml) und ein 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml)

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verwendet. Zuerst werden Verunreinigungen, dann der 2-(4/i-Acetylthio«2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(l-propen-2-yl)- essigsäure-methylester als farbloses und festes, aber nichtkristallines Produkt ausgewaschen; DUnnsehichtchromatograinm (Silikagel): Rf σ,4 (System: Toluol/Essigsäureäthy!ester 1;1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 5,55u, 5_f65u, 5,85u und 6,65p»

Eine Lösung von 4,04 g 2- (4p-Acetylthio-2-oxo-3ß-. phenyloxyacetylainino-l-azetidinyl)-2~(l-prapen-2-yl)-essigsäuremethy!ester in 80 ml trockenem Methylenehlorid wird bei Raumtemperatur mit Oj-8 ml Triäthylarain versetzt. Das Reaktionsgemische wird während 70 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure und einer verdünnten wli&srigen Natriumchloridlösung gewaschen► Die organisqHe Phase wiref Uber~ Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den

2-(2-prQpyliden)-essigsSuremethylester als farbloses amorphes Produkt,' Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65u, 5,75u (Schulter), 5,85u und 8,15p.

g) Eine Lösung von 4 g 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäuremethylester in 100 ml Methanol wird auf -20° abgekühlt und

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durch die Lösung während 100 Minuten ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch •(total 3 Aequivalente Ozon) durchgeleitet. Der ueisse kristalline Niederschlag wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 100 ml einer 10%-igen wässrigen Katriumhydrogensulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol bei 0° kristallisiert. Man erhält so den 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3^-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 142-145°; Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,45p, 5,70u und 5,85u. h) Eine Lösung von 0,380 g 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-, phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methylester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Lithiurnaluminiumhydrid destilliert) wird in einem Eisbad gekühlt.und mit 1,5 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Man rührt während 60 Minuten unter Kühlen auf 0°, verdünnt dann mit eisgekühltem Methylenchlorid und trennt die organische Phase ab, die mit einer 25%-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen wird. Man tirocknet über Natriumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidiny'l)-2-hydroxy- essigsäure-methy!ester. . -

/1033

Beispiel 4

Ein Gemisch von 0,022 g 2-Methyl-6/3-phenyloxyace·- tylamino-2- penem--3~carbonsäure-methylester und Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 0,013 g 3-Chlor-perbenzoesäure (85%-ig) behandelt. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsprodukt zwischen Methylenchlorid und einer 8%-igen wässrigen. Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt,- die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das amorphe l~0xid des 2-Methyl-6/?-phen3^Tloxyacetylamino-2-penem--3-carbonsäure~methy!esters der Formel

ϊ ^{h n}

O-CH₂-C-HN : ^

?—Ϊ 0 = C — N

O=C-OGH₃

Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,42_/U, 5,52u, 5₅78u, 5,92^i, 6,25u, 6,29p (Schulter), 6₅60μ, 6,7Ou und 6,96p.

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Beispiel ir:

Eine Lösung von 0,022 g %- f4A-(4-Nitro-'benKoyl>-thio-2'-OKO-3ß-phenyloxyacetylaraino-l-azetidinyl]^2-triphenylphospharanyliden-esslgsäure-tert.-butyIester in 3 ml trockenem Toluol, wird während 17 Stunden in einem VJärmebad von 55° geftftlten, wobei ein Strom von Argon dur di die Lösung geleitet wird, Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne genommen-und der Rückstand in 10 ml eines 4:!-Gemisches von Toluol und EssigsäureMthy!ester durch 0,6 g Silikagel filtriert, darm eingedampft» Man erhält so den amorphen 2--(4-Nit3:Q*phenyl)-6j3~phenyloxyace ty !amino-2 -penem—3^- carbonsäur entert.-bu ty le st er als Rückstand nach Verdampfen des Filtrats, Infrarotabsorptlonsspelctrum Cin Methyleiiehlorid)^: eharakteristisch;e Banden hei 5-,S5|n 5^i &,25^_} #_r6u, i,4S^i wd 8,7p, : a) Das Ausgangsmateriat fenq tnsü wie folgt erhalten;

Eirve Lösung von 38,5. g F^qicilltn V-methy.lestsr-loxid in 1000 ml Teiuol wird mit 1^,8 g 2-Hercapto-benEthiazol versetzt und das Reaktionsgemisch, bei einer Badtemperatur von 130° während 8 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird bei 60° in 600 ml Essigsäureäthylester gelöst, und die Lösung durch ein warmes Glasfilter filtriert. Das'Filtrat wird auf ein Volumen von 400 ml eingedampft und während 2 Ta-

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gen bei -20° gehalten. Der 2-[4/3-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo SjS-phenyloxyacetylaraino-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-methyiester wird als kristallines Produkt erhalten, F. 135-137° nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester,

Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): A „ ⁼ 243 mu

- 9300), 268 πτμ (f = 13700) und 275 m;j (£ = 13000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6p, 5,75u, 5,9u, 8₅15u und 9,95ji.

b) Eine Lösung von 26,5g2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-vl)-essigsäure-methyiester in 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit4 ml Triethylamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt, dann mit 200 ml i-n. Salzsäure und mit einer verdünnten wässrigen Katriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampfte Der nicht-kristalline Rückstand wird an 500 g Silikagel mit einem 3:!-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester als mobiler Phase chromatographiert;14 Fraktionen zu je 500 ml werden entnommen. Man erhält so den 2-[4/3-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3j3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-methyiester als schwach-gelbes, nicht-kristallines Produkt, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, F. 179-182°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen-

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chlorid): charakteristische Banden bei 5,6ji, 5,75u, 5,9u, 8,15μ und . 9, 9^a.

c) . Eine Lösung von 0,106 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio) · 2-oxo-3/S-phenyloxyacetylamino-l~azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird auf -20° abgekühlt und mit einer Lösung von 0,01 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt; die Lösung wird durch 10-minUtiges Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -20° gerührt, dann mit 0,207 g 4-Nitro-benzoylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt. Man wäscht mit weiteren 0,5 ml Dimethylformamid, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Man verdünnt mit 70 ml Benzol, filtriert und wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml eines Toluol-gssigsäureäthylester-Gemisches aufgenommen und während einer Stunde bei 0° gehalten. Das unlösliche Material wird abfiltriertjund das Filtrat an 5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 7:1- und einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält den 2-[4/3-(4-Nitrobenzoy^-thio^-oxo-Sß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl·]^- (2-propyliden)-essigsäure-methylester als farblosen Schaum, der aus Methanol kristallisiert, F. 132-134°; Infrarotabsorp-

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tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65p, 5,8u, 5,95p, 6,55p, 7,4p und 11,8p.

d) Eine Lösung von 1,8 g 2-[4ß~(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester in 20 ml Essigsäureäthylester wird durch ein Glasfilter filtriert, und das Filtrat bei -20° während 45 Minuten mit Ozon (0,33 rnMol/Minute) behandelt. Man verdünnt dann mit 100 rnl Essigsäureäthylester, wäscht mit 40 ml einer 10%-igen wässrigen Natriuinhydrogensulfitlösung und zweimal mit je 25 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung, und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus kaltem Methanol um. Man erhält so den 2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-^-oxo-Sß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 130-133°,· Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5^, 5,7u, 5,9u, 6,55p, 7,45u und 11,8u.

e) Eine Lösung von 0,48 g 2-[4/3-(4-Ritro-benzoyl)-thio-2-oxo-3i3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-oxo-essigsäure-· methylester in 0,4 ml Essigsäureäthylester wird mit 20 ml eines 98:2-Gemisches Methanol und Wasser verdUnnt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft

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unter vermindertem Druck ein, der Rückstand wird nochmals mit 5 ml Methanol zur Trockne genommen und dann aus einem Essigsäureäthylester-Benzol-Gemisch kristallisiert. Man erhält so das 4/3- (4-Nitro-benzoyl) -thio-Sß-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 152-155°;Infrarotabsorptionsspektrurn (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 5_s65u_s 6_s0u, 6,55u, 7,4u und ll,8ju. Aus der Mutterlauge kann mittels Chromatographie an Silikagel und unter Verwendung von 4:1- und 3: !-Gemischen von Toluol und Essigsäureäthylester als mobile Phasen eine weitere Menge des .gewünschten Produkts isoliert werden.

f) Eine Lösung von 0,08 g 4ß~ (4-Nitro-benzoyl) -thio-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin~2-on und 0,2 g' Glyoxylsäure tert.-buty!ester in 1 ml trockenem Dimethylformamid und

2 ml Toluol wird mit 2 g Molekularsieb versetzt und während

3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Kachwaschen mit trockenem Tetrahydrofuran und Toluol wird das Filtrat unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand einige Male mit Toluol zur Trockne genommen» Man erhält so den 2-Hydroxy-2-[4ß~(4-nitro-benzoyl)-thio-2~oxo-3jß-phenyloxyacetylamino-l~azetidinyl3-essigsäure-tertο»buty!ester als amorphen Schaum₅ Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6u, 5_}7,u, 5,9u₅ 6,5p, 7,4u und

ff

11,75p.

IB/AQ

g) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche 2-Hydroxy-2-[4^-(4-Nitro-benzoyl)-thio~2-oxo-3i3-phenyloxyacetylamino-l·- azetidinyl]~essigsäure-tert.-butylester wird in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° gerührt, dann mit 16 ul Thionylchlorid und 32 ul Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann mit Toluol verdlinnt und mit verdünnter Salpetersäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das Gemisch der beiden Isomeren des 2-Chlor-2-{4/3-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo«3/3-phenyloxyacetylaniino-l-azetidinyl]-essigsäure-tert. butylesters, das durch Chromatographie an 3,5 g Silikagel unter Verwendung von 30 ml eines 4:1-Gemisch.es von Toluol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann, und das man als amorphes Produkt erhält.

Eine Lösung von 0,027 g des Gemisches der beiden Isomeren des 2-Chlor-2- [4/3- (4-nitro-benzoyl) -thio^-oxo-Sß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-essigsäure~tert.-butylesters und 0,026 g Triphenylphosphin in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gehalten.Man gibt 20 ml Essigsäureäthylester zu, wäscht mit 20 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlb'sung, trocknet

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die organische Phase Über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so ein öliges Produkt, das an 1 g Silikagel chromatographiert wird, wobei man 5 Fraktionen von je 1 ml eines 5:1- und 7 Fraktionen von je 1 ml eines 2:1-Gemisches von Essigsäureäthylester und Toluol verwendet. Man erhält so den 2- [4/3- (4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ßphenyloxyäcetylamino-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester als reines amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65p, 5,9u, 5,95p, 6,2p, 6,55p, 7,45p und 11,8p.

Beispiel 6:

Eine Lösung von 0,02 g 2-(4-Nitro-phenyl)-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml trockenem Methanol wird mit 0,05 g eines 5%-igen Palladiumauf-Kohle-Katalysators versetzt und bei 0° während 30 Minuten hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4-Amino-phenyl)-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester als schwachgelbes, amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in

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Methyienchiorid): charakteristische Banden bei 5,55u, 5,9u, 6,2u, 6,6u. 6,7u und 8,65u.

Beispiel 7:

Eine Lösung von 0,209 g 2-(4ß-Acetylthio-2«oxo-3/5~ phenyloxyacet3⁷lamino-l-azetidinyl·)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-4-nitrobenzylester in 210 ml Toluol wird während 4-1/2 Tagen bei 80° gehalten, wobei ein Strom von Argon durch das Realctionsgemisch geleitet wird. Dann wird dieses unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und Fraktionen von je 50 ml entnimmt. Nach zwei Fraktionen, die verworfen werden, wird der amorphe 2-Methyl— 6/3-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester mit den Fraktionen 3 und 4 eluiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,31u, 3,45p, 5,54p, 5,86-5,91u, 6,3Ou, 6,58p, 6,72_/U, 6,95u, 7,O8u (Schulter), 7,43u und 7,66u.

Das Ausgangsmaterial·.kann wie foigt hergeste^t werden a) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure und 5,6 ml· Triath^amin in 20 ml· Dimethyiformamid wird tropfenweise mit 8,64 g 4-Nitro-benzyibromid in 20 ml· Dimethyiformamid versetzt,

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^265529δ

wobei man bei Raumtemperatur rlihrt und sich kurz nach beendeter Zugabe ein Niederschlag bildet.Nach 19 Stunden wird mit 300 ml Benzol und 100 ml Wasser verdünnt, wobei sich der Niederschlag zuerst löst und dann ein neuer ausfällt. Dieser wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält so den L-(-f)-Weinsäure-di-4-nitrobenzylester; F. 163-165°; InfrarotabscrptionsSpektrum (in Kaliumbromid): chrakteristische Banden bei 2,91u, 3,29ji, 3,45-3,55^, 5,86u, 6,21p, 6,5ψ, 6,7Ou, 6,96p, 7,27\i_} 7,4Ou (Schulter), 7,45u, 7,80p, 7,85u (Schulter), 8,0-8,07p, 8,80u, 9,25u und 10,07p.

b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure-di-4-nitrobenzylester in 60 ml Dioxan und 60 ml Benzol wird innerhalb von 25 Minuten unter Rühren und bei Raumtemperatur in kleinen Portionen mit insgesamt 3,16 g Bleiteträacetat versetzt. Nach weiteren 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid. und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt; das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so das Hydrat des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylesters, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9Ou, 3,31p, 3,44^, 3,54ji, 5,71^1, 5,76p (Schulter)

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6,23^μ, 6,55μ, 7,44u, 7 _}βψ, 7,SO-8,45^i (breit) und 8,80-9,30μ (breit) .

c) In einem anderen Ansatz unter Verwendung von 2,8 g L-(+) Weinsäure-di-4-nitrobenzy!ester bildet sich nach der Verteilung des Rückstandes zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Katriumhydrogencarbonat-Lösung kein Niederschlag; die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft; man erhält so ein Produkt, das It. NMR-Spektrum zur Hauptsache aus dem Aethylhemiacetal des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylester besteht. Das zur Bildung dieses Produkts benötigte Aethanol stammt sehr wahrscheinlich aus dem Aethanol-stabilisierten

Methylenchlorid. " ■

d) Ein Gemisch von 0,588 g 4ß-Acetylthio-3ß-phenyloxyace-

tylamino-azetidin-2-on und 0,765 g des Aethylhemiacetals des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylesters in 20 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerlihrt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck, zuletzt unter Hochvakuum. Der Rückstand stellt den amorphen 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylaminol-azetidinyl)-2~hydroxy-essigsäure-4-nitrobenzylester dar, DünnschichtChromatographie (Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzdl/Essigsäureäthy!ester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum

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•433.

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85u (Schulter), 2,97p, 3,33p, 3,44u (Schulter),5,6Iu, 5,72p, 5,9Ou, 6,26p, 6,3Ou (Schulter), 6,55p, 6,7Ou, 6,97u, 7,09p (Schulter), 7,44p, 7,80p (Schulter) und 8,0-8,34u (breit); und wird ohne Reinigung verarbeitet.

e) Ein Gemisch von 1,39 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ßphenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-4-nitrobenzylester und 20 ml Dioxan wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,8 g "Polystyrol-Hünigbase" gerührt und dann mit einer Lösung von 0,720 g Thionylchlorid in 12 ml Dioxan behandelt. Man rlihrt noch 5-1/2 Stunden weiter und filtriert; der FilterrUckstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt den amorphen 2~(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-chloressigsäure-4-nitrobenzylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97u, 3,32^a, 3,41p, 5,60p, 5,72^i, 5,90p, 6,3Ou, 6,35p (Schulter), 6,55p, 6,70p, 6,95-7,1Ou (breit) und 7,42p; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

f) Ein Gemisch von 1,4 g 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/S-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-4-nitrobenzylester, 0,785 g Triphenylphosphin und 1,8 g "Polystyrol-Hünigbase" i_n 20 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre

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während 17 Stunden bei 50° erwärmt und dann filtriert. Man wäscht mit Dioxan nach, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck und chromatographiert den Rückstand an 30 g Silikagel. Man wäscht zuerst mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthy!ester aus und eluiert den 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3~ phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-4-nitrobenz3'lester mit einem l.-l-Geniisch von Benzol und Essigsäureäthylester, der als amorphes Produkt erhalten wird, Dünnschichtehromatogramm (Silikagel): Rf = 0,20 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,98p, 3,33p, 3,42p, 5,66p, 5,9Ομ, 6,09p (Schulter)', 6,15p, 6,24p, 6,57p, 6,7Iu, 6,98p, 7,08p (Schulter) 7,17p (Schulter) und 7,44p.

Beispiel 8:

a) Eine Lösung von 0,0415 g 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-4-nitrobenzy!ester in 2,5 ml Essigsäureäthylester wird in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck in Gegenwart von 1,4 ml einer 0,2-molaren wässrigen NatriumhydrogencarbonatiSsung und von 0,042 g eines 5%-igen : Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur gerührt.

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Das Reaktionsgemisch, wird nach 30 Minuten filtriert; der Katalysator wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen» Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt und mit 1,5 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlb'sung extrahiert; die wässrige Phase des Filtrats wird mit Essigsäuräthylester gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft;der Rückstand enthält kein saures Material und wird verworfen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die amorphe 2-Methyl~6/3-phenyloxyacetylamino-2-peneni-4-carbonsäure der Formel

O=C-OH Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 96%-igem wässrigem Aethanol)

^ max ~ **^ ^mY' ^"^ ¹^' ^^ ^mY ^^nc* ^ ^ ^mu» Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97ja, 3,0-4,2^i (breit), 5,55u, 5,91u (breit), 6,25p (Schulter), 6,31p, 6,34p (Schulter), 6,60p und 6,70p.

70982S/-1 0 33

b) Eine Lösung von 51 rag 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino~2-penem-3-carbonsäure-4-nitrobenzy!ester in 3 ml Essigsäureäthylester wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck in Gegenwart von 0,2-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und von 100 mg eines 10 %-igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gerlihrt. Nach 30 Minuten werden weitere 50 mg des Katalysators zugefügt, worauf 5 Minuten weitergerUhrt wird. Die erhaltene Mischung wird filtriert und der Katalysator auf dem Filter mit 0,7 ml 0,2-molarer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit viel Essigsäureäthylester gewaschen. Die zwei Schichten des Filtrates werden getrennt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5 ml einer 5%-igen Zitronensäurelösung angesäuert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so die amorphe 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure, deren UV-Spektrum mit demjenigen'vom Beispiel 8a) identisch ist; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 2,80-4.20 (breit); 5,55; 5,83 (sh); 5,88 (sh); 5,92; 6,23 (sh); 6,27 (sh); 6,29; 6,59; 6,69; 6,95; 7,06 (sh) u.

c) Durch Zugabe einer Lösung von 5,9 ml (1,1 Aequivalent). Dicyclohexylamin in 0,2 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 10 mg 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-

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penem-4-carbonsäure in 1 ml Methylenchlorid, Eindampfen der resultierenden Lösung und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum, wird das Dicyclohexylammoniumsalz der eingesetzten Säure erhalten.

Beispiel 9:

Eine Lösung von 0,150 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-ally!ester in 100 ml Toluol wird während l\ Tagen bei 80° in einer Argonatmosphäre erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den syrupartigen Rückstand chromatographiert man an 15 g säuregewaschenem Silikagel, wobei man als mobile Phase ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthy!ester verwendet und Fraktionen zu je 25 ml entnimmt. Der 2-Methy1-6/3-phenylacetylamino-2-penem~3-carbonsäure-allylester wird mit den Fraktionen 2 und 3 ausgewaschen und als farblosen amorphen Schaum erhalten, Dünnschichtehromatogramm (Silikagel):· Rf = 0,48 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,%u, 3,4Ou, 5,55u, 5,86u (breit), 6,25u, 6,59u, 6,69u, 7,35p und 7₃65u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:"

a) Eine Lösung von 9,0 g L-(+)-Weinsäure und 16,8 ml Triethylamin in 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit

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3.0,5 ml Allylbromid versetzt, wobei man unter zeitweiligem Kühlen mit kaltem Wasser das Reaktionsgemisch, rührt. Nach der 15 Minuten dauernden Zugabe wird· während 2 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, und der L-(-J-)-Weinsäure-diallylester wird bei einer Badtemperatur von IAO-150° und einem Druck von 0,3 mm Hg destilliert, Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,86μ, 3,43μ, 5,75μ, 7,25u 7,38μ, 7,75u (breit), 8,13p (breit), 8,35p, 8,93u, 9,20p, 10,17p (breit), und 10,62p (breit).

b) Eine Lösung von 5,05 g L- (-f) -Weinsäure-dially!ester in 10 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wird tropfenweise mit 6,2 g Natriumperjodat in 40 ml Wasser behandelt; die Zugabe dauert 30 Minuten, wobei man rührt und in einem Wasserbad kühlt. Nach weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt, wobei man die organische Phase mit Wasser und die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester wäscht. Die vereinigten organischen Lösungen werden" eingedampft; der Rückstand wird nochmals in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine kurze Kolonne mit neutralem Aluminiumoxid filtriert, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Gegenwart von einigen Kristallen Hydrochinon destilliert; man destilliert das Dihydrat

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des Glyoxylsäure-allylesters bei einer Badtemperatur von 110-130° und einem Druck von 30-40 mm Hg.,· Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,86p (breit), 3,43p, 3,55p, 5,73p, 6,25p, 7,72-8,ΟΟμ (breit), 8,24^ (breit), 9,13μ (breit), 9,67p (breit), 10,15p (breit) und 10,63;i (breit).

c) Eine Lösung von 0,294 g· 4/3-Acetylthio-3j3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on in 2,5 ml Dimethylformamid und 10 ml Toluol wird mit 0,400 g des Hydrats des Glyoxylsäureallylesters versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von Molekularsieben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2-2-1/2 Stunden wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck, zum Schluss unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält so den syrupartigen 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3-phenylcxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxyessigsäure-allylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88p, 2,97p, 3,45p, 5,60p, 5,73μ, 5,90p, 6,25p, 6,30p (Schulter), 6,6Ou, 6,70p, 6,98p, 7,4Ou (breit), 7,75-8,OCJp (breit), 8,10-8,30^ (breit) und 8,55p. -

d) Eine Suspension von 1 g "Polystyrol-Hünigbase" in

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5 ml Dioxan wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt und mit einer Lösung von 0,60 g 2- (4/3~Acetylthio-2-oxo-3-phenyl~ oxyacetylamino-l--azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-allylester in 5 ml Dioxan versetzt, gefolgt von 0,22 ml Thionylchlorid. Man rührt unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit Dioxan. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den syrupartigen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo -3 β -phenyl oxyacetylamino-l-azetidiiTyl) -2-chlor-esslgsäureallylester, Dünnschichtehromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97u, 3,45u, 5,58u, 5,7Ou, 5,9Ou, 6,25p, 6,3Ομ (Schulter), 6,6Ou, 6,7Ou, 6,96u, 7,35μ (Schulter), 7,40^, 7,5Ou, 7,80-8,0Ou (breit) und 8,10-8,3O^ (breit).

e) Ein Gemisch von 0,57 g 2- (4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidiny^^-chlor-essigsäure -allylester und 0,4 g Tripheny!phosphin in 10 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g "Polystyrol-Hünigbase" bei 50° gerührt. Nach 17 Stunden wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 20 g Silikagel chromatographiert; man verwendet ein 4:1-Gemisch

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von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase und entnimmt Fraktionen zu je 25 ml. In den ersten acht Fraktionen werden Verunreinigungen ausgewaschen, während mit den Fraktionen 9 bis 20 der 2-(4ß~Acetylthio-2~oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-allylester in Form eines farblosen Schaums eluiert wird, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,27 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,30-3,45p, 5,66p, 5,90p, 6,08p (Schulter), 6,15p, 6,23p (Schulter), 6,58p, 6,69p, 6,95p, 7,16p, 7,40p, 7,75-8,0Ou (breit), 8,1Ou, 8,26p, 8,50p, 8,85p, 9,05p, 9,25p und 9,40p.

Beispiel 10:

Eine Lösung von 0,081 g 2-(4ß-IsobutyryIthio-2-oxo-

S/S-phenyioxyacetylamino-l-azetidiny^^-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butyl·ester in 40 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 5-1/2 Stunden bei 70°, dann während 6 Tagen bei 80° und während 2 Tagen bei 100° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand der Präparativchromatographie (Silikagel) unterworfen. Man erhält so neben einer grösseren Menge Ausgangsmaterial und einem Nebenprodukt den 2-Isopropyl-6ß-

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phenyLoxyacety!amino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel

0-CH₀-C-

NH

als farblosen Syrup, Rf = 0,57 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,99u, 3,40-3,5Ou₅ 5,59jj, 5,91μ ' (breit), 6,26p, 6,3Ou (Schulter), 6,35μ (Schulter), 6,60μ, 6,7Ou, 7,34ρ, 8,10-8,2Ou (breit), 8,30p. (Schulter) und 8,70^. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Ein Gemisch von 3,8 g Penicillin V-methylester-1-oxid in 120 ml Benzol, 20 ml Isobuttersäureanhydrid und 5 rnl Trimethylphosphit wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 120 g Silikagel· (Säule) chromatographiert. Man wäscht mit einem 7:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthyl·- ester vor und eUiiert den 2-(4ß-Isobutyryithio-2-oxo-3/3-. phenyloxyacetyiamino-i-azetidinyl·)^-(l-propen-2-y ^-essigsäure-tert.-buty lest er mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Dünnschichtehromatogramm (Silikagel·):

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Rf ~ 0,43 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32p, 3,41p, 5,63p, 5,74p, 5,91p, 6,24p, 6,28p, 6,60p, 6,71p, 6,97p, 7,27p, 7,35p (Schulter), 7,53p, 8,10p (breit), 8,28u (breit) und 8,50-8,6Op.

b) Eine Lösung von 0,100 g 2-(4/J-Isobutyrylthio-2~oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-tert.-butylester in 2 ml Methylerichlorid und 0,03 ml Triethylamin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 90 Minuten stehengelas.sen, dann mit zusatz-· lichem Methylerichlorid verdünnt. Man wäscht mit 4 ml 1-n., Salzsäure und 4 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung,· die organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der präparativen Schicht Chromatographie gereinigt. Man erhält so den 2-(4ß-Xsobutyrylthio~2-oxo 3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl·)-2-(2-propyliden)-essigsaure -tert. -butylester als farblosen Schaum, Rf - 0,38 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptions-,«pektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32p,'3,4Iu, 5,64μ, 5,81p (Schulter), 5,91p, 6,15p, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60p, 6,71p, 6,97p, 7,24p, 7,34p, 8.16p (breit) und 8,12p. ■

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c) Eine Lösung von 1,41 g 2- (4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure -tert.-butylester in 32 ml absolutem Methanol wird auf -20° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 32 Minuten mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff (0,33 mMol· Ozon pro Minute) behandelt. Nach zwei weiteren Stunden bei -20° wird das kristalline Material abfiltriert und mit einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther gewaschen . Man erhält so 2-(4/3-Isobutyrylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl) 2-oxo-essigsäure-tert.-butylester, F. 112-114° nach Umkristal- ' lisieren aus Methanol; Uli?⁰ = -51°+ 1° (c = 1,015 in Chloroform) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Hethylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,30a, 3,40p, 5,49p, 5t7Ou, 5,86u (breit), 6,25p, 6,29μ (Schulter), 6,6Ou, 6,70p, 6,95p, 7,32u (breit), 8,20p (breit) und 8,5Ou. .

d) Eine Lösung von 0,650 g 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-3ßphenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-tert.-buttylester» in 13 ml Essigsäuremethylester, 100 ml Methanol und 13 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2-1/2 Stunden gerührt, und das Reaktionsgemisch dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand

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wird an 30 ml Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das noch unreine 4ß-Isobutyrylthio-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 109-111°; Dlinnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester/Benzol· 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32u, 3,4Ou₅ 5,61p, 5,92p, 6,25p, 6,29u (Schulter), 6,6tyi, 6,7Ou, 6,97p, 7,08p (Schulter) und 8,10u (breit). .

e) Ein Gemisch von 0,295 g 4/3-Isobutyrylthio-3j3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,420 g des Hydrats von Glyoxylsäure-tert.-butylester in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur gerUhrt. Nach 90 Minuten wird filtriert, der Filterrlickstand mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate, zuletzt unter Hochvakuum, eingedampft. Man erhält so den syrupartigen 2-Hydroxy-2-(40-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-. l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester, DUnηschichtehromatogramm (Silikagel): R.f =0,32 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86ji, 2,97u, 3,4Ou, 3,45u (Schulter), 5,61p, 5,76u,. 5,91u, 6,25p, 6,29u (Schulter), 6,6Oji,

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6,70p, *6,97/i, 7,31p, 7.75p (breit), 8,15p und 8,86p (breit); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

f) Eine Lösung von 0,295 g des rohen 2-Hydroxy-2- (4/3-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-buty!esters in 11 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g "Polystyrol-HUnigbase" während 30 Minuten gerlihrt und dann mit einer Lösung von 0,25 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt während 2-1/2 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Dioxan und verdampft die vereinigten Filtrate, zuletzt unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2~Chlor-2-(4/3-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-buty!ester, Dünnschichtehromatogramm (Silikagel): Rf = 0,56 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1), Infrarotabsorptionsspektrum (In Methylenchlorid) .-charakteristische Banden bei 2,97p, 3,40u, 3,50p, 5,58p, 5,71p, 5,89p, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,6Ou, 6,7Ou, 6,89p, 6,95p, 7,32p, 7",59p, 7,75p (breit), 8,15u (breit) und 8,7Ou; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

g) Eine Lösung des nach .dem obigen Verfahren aus 0,295 g 2-Hydroxy-2-(4/3-isobutyrylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters erhältlichen 2-Chlor-2-(4/3-isobutyrylthio-2-oxo-3j3-phenyl-

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oxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert .-butylesters in 12 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g "Polystyrol-HUnigba.se" während 30 Minuten gerührt, dann mit: 0,4 g Triphenylphosphin versetzt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei 50° gerührt. Man filtriert und verdampft das Filtrat; der syrupartige Rückstand wird an 30 g Silikagel (Säule) chromatographiert. Mit Benzol werden der Ueberschuss von Triphenylphosphin und Verunreinigungen ausgewaschen. Der amorphe 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-Sß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl^-triphenylphosphorariyliden-essigsäure-tert.-buty!ester wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; DUnnschich.tch.romatogramm (Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : chrakteristische Banden bei 2,97p, 3,40p, 5,65p, 5,9Ou, 6,10p, 6,18u, 6,25p (Schulter), 6,59p, 6,70p, 6,96p, 7,33p, 7,75-8,12p (breit), 8,02-8,14u (breit) und 9,07p.

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Beispiel 11:

Eine Lösung yon O,O26 g 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3ßphenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden~ essigsäure-diphenylraethylester in 25 ml Toluol wird während 48 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand der präparativen SchichtChromatographie (Silikagel) unterworfen. Man erhält so den 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-diphenylmethylester, Rf = 0,59 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,Ou, 5,58u, 5,9u, 6,3u, 6,65u, 6,73u, .8,2u, 8,65u und 9,3u.

Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt hergestellt werden:

a) 4,2 g L-(+)-Weinsäure werden in 100 ml warmem absolutem Dioxan gelöst, die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g Dipheny!diazomethan in 100 ml Diäthyläther versetzt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert dann das kristalline . Material ab und konzentriert das Filtrat auf ein kleines Volumen. Der Niederschlag und der Rückstand werden in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und

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Diathylather umkristallisiert und ergibt den L-(-)-Weinsäurebis-diphenylmethylester, F. 115-117°; [α]^^υ = -16° + 1° (c - 0,943 in Chloroform); das als Hydrat erhalten wird.

b) Eine Lösung von 0,965 g L-(-)-Weinsäure-bis-diphenylmethylester-hydrat in 10 ml absolutem Benzol wird mit 1,0 g Bleitetraacetat in 25 ml Benzol innerhalb von 15 Minuten versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert; das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlb'sung und einer gesättigten Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung wird filtriert und eingedampft; man erhält so den unreinen, öligen Glyoxylsäure-diphenylmethylester.

c) Eine Lösung von 0,147 g 4ß-Acetylthio-3ß-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on in 5 ml Toluol und 1,5 ml Dimethylformamid wird mit 0,402 g Glyoxylsäure-diphenylmethylester versetzt, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 2-1/2 Stunden in Gegenwart von Molekularsieben gerührt. Man filtriert, das Filtrat wird verdampft und der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so den 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethylester, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf - 0,33 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

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d) Eine Lösung des nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten 2- (4/i-AcetyLthLo-2-oxo-3/3-phenyLoxyacetylamino--1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethylesters in 5 ml Dioxan wird mit 0,5 g "Polystyrol-Hünigbase" und dann mit 0,149 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so den rohen 2-(4ß-Acetylthio^-oxo-S/B-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl) --2-chlor essigsäure-diphenylmethylester,· Dünnschicht ehr omatogramm (Sillkagel): Rf = 0,58 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

e) Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhaltenen 2- (4^-Acetylthio-2-oxo-3j3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl·)-2-chlor-essigsäure-diphenylmethylesters in 75 ml Dioxan wird mit 0,5 g'Polystyrol-HUnigbase¹¹ versetzt, und das Gemisch während 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,4 g Triphenylphosphin zu, rührt während 20 Stunden bei 50° weiter, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert (System: Toluol/Essigsäureäthylest.er 1:1) .und dann mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den öligen 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetyl·. amino-1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäurediphenylmethylester, Dünnschichtehromatogramm (Silikagel):

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Rf = 0,28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9μ, 3,45^i, 5,7p, 5,95p, 6,04p, 6,2p, 6,3u, 6,65p, 6,75p, 7,Ou, 8,15p, 8,35p, 9,1p, 9,34p und 9,56p.

Beispiel 12:

Eine Lösung von 0,0446 g trans-3- [1- (Methoxycarbonyl··· triphenylphosphoranyliden-methyl)-2-oxo-3/3-phenj'loxyacety lamino-4j3-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester in 9,5 ml Methylenchiorid und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird bei -25° mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch (0,1 mMol/Minute) behandelt, wobei innerhalb von 30 Sekunden etwas mehr als ein Aequivalent Ozon durchgeleitet wird. Man entgast das Reaktionsgemisch mit Stickstoff und versetzt mit 0,5 ml Dimethylsulfid. Man reagiert während 5 Minuten bei Raumtemperatur nach und verteilt das Gemisch dann zwischen Methylenchlorid und einem Ueberschuss einer 8%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatl'ösung. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und die wässrigen Phasen mit Methylenchlorid zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 35° eingedampft. Lt. Infrarotabsorptiönsspektrum .und Dünnschicht ehr oma togramm ist die Reaktion noch nicht komplett;

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das Produkt wird in 5 ml Toluol während 30 Minuten auf 50° erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird-an Säure-gewaschenem Silikagel (kurze Säule) chromatographiert und mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält den oß-Phenyloxyaeetylamino^-penem-S-carbonsäuremethylester als farblosen Schaum; Dünnschichtehromatogramm Csilikagel): Rf = 0,58 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol):a = 310 mu, 274 Dip, 268 πιμ und 262 mu; Infrarotabsorptionsspektruai (in'Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91p, 3,30u, 3,42ju, 5,54u, 5,81p, 5,9Ou, 6,25u (Schulter), 6,39u, 6,60μ, 6,7Ομ, 6,97μ, 7,4lu, 7,6Ou, 8,O8;i (Schulter) und 8,25u (breit) .

Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt hergestellt

werden:

a) Eine Lösung von 0,0445 g trans-3-(2-Oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-4ß-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester und 0,05 g Glyoxylsäuremethylester-hydrat in 1,5 ml Toluol und 0,4 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Man filtriert; der FilterrUckstand wird mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate vollständig, zuletzt unter Hochvakuum eingedampft. Der schaumartige Rückstand enthält den trans-3-[1-(Hydroxy-

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me thoxy carbonyl- me thy l)-2-oxo-3-phenyloxyace ty lamino-4/3-azet idinyl-thio]-acrylsäure-äthylester; Dlinnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,40 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,89p, 2,97p, 3,43p, 5,6Ou₅ 5,73p, 5,88p, 6,28p, 6,60p, 6,7Ou, 6,97p, 7,43p, 7,7O-8,pOu (breit) und 8,50-8,60p; und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. b) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche trans-3-[1-(Hydroxy-methoxycarbonyl-methyl)-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-4/3-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester wird in 1 ml Dioxan in Gegenwart von 0,16 g "Polystyrol-Hünigbase" während 30 Minuten gerührt und dann mit 0,048 g Thionylchlorid in 0,35 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 4 Stunden bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre, filtriert dann und wäscht den FilterrUckstand mit Dioxan. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, zuletzt unter Hochvakuum, und man erhält so den amorphen trans-3- [1-(Chlor-methoxycarbonyl-methyl)-2-0X0^3-phenyloxyacetylamino-4/3-azetidinyl-thio}-acrylsäure-äthylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,40-3,50p, 5,57p, 5,71p, 5,87p, 6,25p, 6,60p, 6,70p, 6,96ji, 7,32μ, 7,58p (Schulter), 7,68p, 8,10p (breit) und 8,57p (breit). .- . .: - -. „

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c) . Der nach dem obigen Verfahren erhältliche trans-3-[ l-(Chlor-methoxy carbonyl-me thy 1)-2-oxo-3-phenyloxyace ty larnino-4ß-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester wird in 2 ml Dioxan bei 50° mit 0,05 g Triphenylphosphin und 0,16 g "Polystyrol-Hünigbase" während 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der FilterrUckstand mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchroinatographie (Silikagel' ; System: Essigsäureäthylester} gerein igt und der trans-3-[1-(Methoxycarbonyl-triphenylphosphoranyliden-methy1)-2~oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-4ß-azetidinyl-thio ]-acrylsäureäthylester als farblosen Schaum erhalten; Dünnschichtehrο-matogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97u, 3,40-3,50u, 5,67u, 5,80μ (breit), 6,10μ (Schulter), 6,15u, 6,27p, 6,6Ou, 6,7Ou, 6,97^, 7,2Au, 7,35u, 7,70-8,15^a (breit), 8,50-8,62u (breit) und 9,04μ.

Beispiel 13:

Das im Beispiel 1 beschriebene 4ß-Acetylthio-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on kann auch wie folgt hergestellt werden:

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a) Eine Lösung von 5,30 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3j3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-prop- · ■ yliden)-essigsäure-methylester (Beispiel 5c) in 250 ml trocke- * nem Dimethylformamid wird auf -20° gekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 0,50 g Natriumborhydrid in 50 ml Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -20° gehalten, dann bei dieser Temperatur mit 19 g Tritylbromid in 100 ml Dimethylformamid versetzt und sodann auf Raumtemperatur gebracht. Man rlihrt während 1 Stunde, verdünnt mit 2000 ml Toluol und wäscht dreimal mit insgesamt 1500 ml Wasser. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 7:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (7 Fraktionen zu je 250 ml) und einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (7 Fraktionen zu je 250 ml) den 2-(2-Oxo-3/3-phenylacetylamino-4jß-tritylthio-l-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yliden)-essigsäure-methylester als nichtkristallines Material eluiert, das bei Zugabe von Essigsäureäthylester spontan kristallisiert, F 177-180° nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65p, 5,8u, 5,9p, 8,2u und 9,3u.

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b) Eine Lösung von 0,627 g 2-(2-Oxo-3ß-phenylacetylamino-4^-tritylthio-l~azetidini^L)-2-(l-propen-2-yliden)-essigsäureraethylester in LO ml Methylenchlorid wird mit einem Ueberschuss von Ozon bei -20° so lange behandelt, bis It. Dünnschichtchromatogramm (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) kein Ausgangsmaterial· mehr vorhanden ist. Man verdünnt dann mit 50 ml Methylenchlorid, wäscht mit 20 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und 20 ml einer verdünnten Natriumchloridlb'sung in Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den amorphen 2-0xo-2-(2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-4ß-tritylthio»l-azetidinyl)-essigsäure-methylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5u, 5,7ja, 5,9u und 8,1μ; der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

c) Eine Lösung von 0,580 g 2-Qxo-2- (2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-4ß-tritylthio-1-azetidinyl)-essigsäure-methy!ester in 2 ml Aceton wird mit 100 ml eines 98:2-Gemisches von Methanol und Wasser verdünnt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Methanol nochmals zur Trockne und chromatographiert das ölige Produkt an 18 g Silikagel, wobei man mit einem 3:1-Gemisch von Toluol· und Essigsäureäthyiester das weisse, kristaiHne S/S^

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azetidin-2-on eluiert, F. 186-187° nach Umkristallisieren aus" einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther bei 0°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95u, 5,65u, 5,9u, 6,25u, 6,6u, 6, 7u und 6, 95y .

d) Eine Lösung von 0,051 g 3/3-Phenyloxyacetylamino-4/3-tritylthio-azetidin-2-on in 2 ml Methanol, hergestellt in der Wärme, wird in einem Zentrifugiergefäss so rasch auf 0° abgekühlt, dass keine Kristallisation eintritt, und unter Schütteln mit einer 0,1-n. Lösung von Silbernitrat in Methanol versetzt. Es bildet sich sofort ein weisser kolloidaler Niederschlag; man hält während weiteren 15 Minuten bei 0° und zentrifugiert dann. Die Lösung wird verworfen,· der feste Rückstand wird mit 2 ml kaltem Methanol gewaschen und in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man lässt bei 0° einen Schwefelwasserstoffstrom durch die Lösung passieren bis keine Bildung von SiIbersuIfid mehr festgestellt werden kann. Man filtriert durch Watte und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Toluol nochmals zur Trockne genommen und ergibt das kristalline 4/3-Mercapto-3ßphenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 116-118° nach Umkristallisieren aus Aceton; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65u, 6,Ou

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"6,25p, 6,5Ou₅ 6,7u, 7,25/_i und 8,O5u.

Das 4/3-Mercapto-3ß-phenyloxyacetylamino«azetidin-2-on kann auch wie folgt erhalten werden:

e) · Eine Lösung von 5,30 g 2- [4/3- (2-Benzthiazolyl-dithio) 2-oxo-3ß-phenyloxyacetylainino-l-azetidinyl ]«2- (1-propen-2-yliden)-essLgsäure-methylester (Beispiel 5) in 100 ml
Methanol wird auf -20° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 90 Minuten mit. einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch (0,33 mMol·/Minute) behandelt. Der entstandene Niederschlag wird
abfiltriert und mit 50 ml kaltem Methanol gewaschen; man
erhält so den 2- [4/3- (2-Benzthiazolyl-dithio)-2--oxo~3/?·-
phen3⁷loxyacetylarüino-l-a2etidinyl]-2-oxo-essigsäure-methyl·- ester, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 135 bis 139° schmilzt. Eine weitere Menge kann durch Verdünnen der vereinigten Filtrate und Waschlösungen mit 750 ml Methylenchlorid, Waschen mit 250 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, Trocknen Über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhalten werden.

f) Eine Lösung von 2,51 g 2- [4/3- (2-Benzthiazolyl-dithio) 2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidiny1]-2-oxo-essigsäure-methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 250 ml eines 98:2-Gemisches von Methanol und Wasser verdünnt und

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während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerlihrt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und nochmals mit 50 ml Methanol zur Trockne genommen. Der kristalline Rückstand wird mit 30 ml Essigsäureäthylester verrührt und das Gemisch filtriert. Das Fi!trat wird während 16 Stunden bei 0° gehalten. Der kristalline Rückstand und das aus dem Filtrat kristallisierte Produkt ergeben das 4ß~(2-Benzthiazolyl-dithio)-3/3~phenyloxyace" tylamino-azet.idin-2-on, F. 156-158° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von MethyIeηchlorid und Methanol.

g) Eine Lösung von 0,082 g 4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3/3-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on .in 4 ml trockenem Dimethylformamid wird bei -20° gerührt und mit einer Lösung von 0,025 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt, und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -20° gerührt. Innerhalb von 5 Minuten wird 0,2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und während 5 weiteren Minuten bei -20° gerührt, dann mit 50 ml Essigsäureäthylester verdünnt, mit einer eiskalten verdünnten Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum entfernt; der Rückstand wird mit 5 ml Toluol zur Trockne genommen und an 3,5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit 15 Fraktionen zu je 1,5 ml Essigsäureäthylester eluiert. Nach dem 2-Mercapto-benzthiazol wird das 4j8-Mercapto-

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-/co-

3^-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on eluiert, F. 123-124° nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, h) Eine Lösung von 0,0125 g 4j3-Mercapto-3ß-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on in einem Tropfen Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und bei 0° während 16 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Hochvakuum eingedampft, mit.1 ml Toluol nochmals zur Trockne genommen und der Rückstand an 0,5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so das kristalline 4/3-Acetylthio-3jß-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on,· F. 137,5-138,5° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther; das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.

Beispiel 14:

Eine Lösung von 100 mg 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/S-

phthalinrido-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäuretert.-butylester in 50 ml absolutem Dioxan wird in Gegenwart von 500 mg "Polystyrol-Hünigbase" während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 10 g säuregewaschenem Silicagel (2 kg Silicagel 3 mal mit je 2 1 konzentrierter

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-Wt-

Salzsäure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen,mit Methanol nachwaschen und 60 Stunden bei 120° aktivieren), das mit 10% Wasser deaktiviert wird, mit Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene 2-Methy1-6ß-phthalimido-2-penem-3-carbonsäure-tert.butylester kristallisiert in Form farbloser Nadeln aus Methylenchlorid-Diäthyläther, _Smp< 179_181° C; UV-Spektrum (in 96%-igem

Aethanol) : > = 303 mu (£ =.6370); IR-Spektrum (in Methylenins x *

chlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,55; 5,63; 5,74; 5,80; 6,25; 7,24; 7,33; 7,50-7,58; 7,80-8,05; 8,33; 8,70 u.

t>) Eine Lösung von 2,5 g 2-(4/3-Acetylthio-3/3-phthalimido-2-oxo-l-azetidinyi)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäuremethylester (R. Latrel, Liebigs Ann. 1974, 1937) in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Methanol wird bei -20° C mit einem 0o/02~Gemisch während 2 Stunden und 5 Minuten durchströmt (0,33 mM Og /Min.)- Die Reakt ions mischung wird 1 Stunde bei -20° C stehengelassen, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 10%-iger wässriger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der amorphe Rückstand, enthaltend den amorphen 2- (4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phthalimido-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäuremethylester, wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

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c) Eine Lösung von 7,5 g amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methyl·- ester in einer Mischung von 85 ml Essigsäureraethylester, 750 ml Methanol und 16 ml Wasser wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 250 ml MethyIeηchlorid versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Diäthylather erhält man das 4/3-Acetylthio-3/3-phthalimido-azetidin-2-on;

F. 164-170° C; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 3,34; 3,41; 5,57; 5,65; 5,80; 5,90; 7,23; 7,85-8,05; 8,30; 8,95; 9,05 u.

d) Eine Lösung von 1,45 g 4/3-Acetylthio-3/3-phthalimido-azetidin-2-on und 2,475g Glyoxylsäure-tert.-butylesterhydrat in 50 ml Toluol und 12 ml Dimethylformamid wird mit frisch aktivierten. Molekularsieben (siehe Beispiel If) versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 90 Minuten gerührt. Das Molekularsieb wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrate und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Benzol/Aethylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch

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der beiden Epimeren 2- (4ß-Acetylthio-2-oxo-3i3-phthalLinido-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert. -butylester. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Diäthylather kann daraus eines der Epimeren in kristalliner Form vom Schmelzpunkt 155-157° C erhalten werden. IR-Spektrum (in Me thyleηchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95-3,55 (breit); 5,60; 5,63 (sh); 5,79; 5,88 (sh); 7,23; 7,32; 7,80-8,05 (breit) u.

e) Eine Lösung von 640 mg des kristallinen 2- (4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phthalimido-l-azetidinyl) -2-hydroxy-essigsäure-tert .-buty!esters in 13 ml absolutem Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,28 g "Polystyrol-HUnigbase" (siehe Beispiel lh; neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 533 mg Thionylchlorid in 9 ml Dioxan tropfenweise zugefügt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff während 4 1/2 Stunden bei Rautemperatur weitergerlihrt. Die "Polystyrol-Hlinigbase" wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phthalimido-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtehromato-

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gramm: Rf-Wert 0,56 (Merck Silicagel; Benzol:Aethylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,57; 5,63 (sh); 5,72 (sh) ; 5,78; 5,87 (sh); 7,20; 7,35; 7,58; 7,80-8,05; 8,7Ou.

Ein ähnliches Epimerengemisch wird erhalten, wenn man von dem nichtkristallinen Epimerengemisch ausgeht.

f) Eine Lösung von 756 mg 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/3-phthalimido-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure--tert . buty!ester in 21 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,68 g "Polystyrol-Hlinigbase" (neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 766 mg Tripheny!phosphin wird die Mischung unter Stickstoff bei 70° C gerührt. Nach 68 Stunden wird die "Polystyrol-Hlinigbase¹¹ abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Merck Silicagel mit Benzol/Aethylacetat 9:1 chromatographiert, wobei zunächst nicht umgesetztes Triphenylphosphin eluiert wird. Benzol/ Aethylacetat 4:1 eluiert dann den amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester; DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert = 0,32 (Silicagel; Benzol/Aethylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,59; 5,65; 5,79; 5,90;

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6,04-6,10; 6,13-6,20; 6,47; 7,22; 7,35; 7,80-8,05; 8,10 (breit); 8,85-9,05 (breit) u.

Beispiel 15:

a) Eine Lösung von 85 mg 2- (4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyli den-essigsäure-p-methoxybenzylester in 85 ml Toluol wird während 48 Stunden unter Argon bei 80° C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 15 g Silicagel mit Benzol-Aethylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält den 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester, DUnnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,52 (Silicagel·; Benzol·/ Aethylacetat 1:1); UV-Spektrum (in 96 7o-igem Aethanol) :

)[ = 305 mu; 272 mp; 267 mu; 260 mu; IR-Spektrum (in MethylencMorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 3,30; 3,42; 3,57; 5,56; 5,85 (sh); 5,88; 6,20; 6,27; 6,60; 6,70; 6,96; 7,07 (sh); 7,30; 7,70; 8,07; 8,27; 8,Si-S (breit); 9,26; 9,69 u.

Das Ausgangsmaterial· kann wie foigt erhaben werden:

b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure in 20 ml· Dimethylformamid und 5,6 ml Triäthylamin wird tropfenweise

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mit einer Lösung von 8,04 g p-Methoxybenzylbromid in 20 ml Dimethylformamid versetzt, die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen 300 ml Benzol und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene rohe, aber kristalline Di-p-methoxybenzylester der L-(+)-Weinsäure hat einen Schmelzpunkt von 98-100° C. Rf-Wert = 0,34 (SiIi-cagel; Aethylacetat/Benzol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,88; 3,30; 3,43; 3,58; 5,75; 6,21; 6,60; 6,85-7,10 (breit); 8,08; 8,52; 8,95; 9,25; 9,69 u.

c) Zu einer Lösung von 4,6 g des erhaltenen rohen L-(+)-Weinsäure-di-p-methoxybenzy!esters in 150 ml Benzol werden in mehreren Portionen innerhalb 20 Minuten 5,2 g Bleitetraacetat gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (Alkohol-frei gemacht durch Filtrieren über Aluminiumoxid) gelöst und mit 4%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt eine Mischung von

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hydratisiertera, hemihydratisiertem und nicht hydratisiertem Glyoxylsäure-p-methoxybenzylester. Rf-Wert = 0,25 (Silicagel; Aethylacetat-Benzol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,90; 3,30; 3,40,- 3,57; 5,74 (breit); 6,20,- 6,30; 6,60; 8,05; 8,50; 8,98-9.05 (sh); 9,14 (breit); 9,68 u.

d) Eine Lösung von 588 mg 4/3-Acetylthio-3/3-phenyloxyacetylamino-2-oxo-azetidin und 900 mg des erhaltenen rohen Glyoxylsäure-p-methoxybenzylesters in 30 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird mit aktivierten Molekularsieben versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Man erhält den amorphen, rohen 2-(4ß-Acetylthio-3ß-phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-pmethoxybenzylester, Rf-Wert = *** 0,20, länglicher Fleck, Silicagel; Benzol-Aethylacetat 1:1).

e) Eine Lösung von 1,49 g des erhaltenen rohen

2- (4ß-Acetylthio-3/3-phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl) 2-hydroxy-essigsäure-p-methoxybenzylesters in 20 ml Dioxan wird mit 1,8 g "Polystyrol-HUnigbase" (neutralisiert 3,45 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) versetzt und 30 Minuten

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bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 720 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan wird tropfenweise zugefügt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die "Polystyrol-Hünigbase" wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft ergeben den rohen 2-(4ß-Acetylthio-Sß-phenyloxyacetylamino-^-oxo-l-azetidinyl·)^- chlor-essigsäure-p-methoxybenzylester; Rf-Wert = 0,50 (SiIicagel; Aethylacetat/Benzol 1:1).

f) Eine Lösung von 1,5 g rohem 2-(4/3-Acetylthio-3/3-phenyl·oxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl·)~2-chl·or-essigsäure-p-methoxybenzylester und 786 mg Triphenylphosphin in 20 ml Dioxan wird bei 50° C unter Stickstoff in Gegenwart von 1,8 g "Polystyrol-Hünigbase" (neutralisiert 3,45 Milliäquivalent Salzsäure pro Gramm) , die 30 Minuten im gleichen Lösungsmittel vorbehandelt wurde, während 16 Stunden gerührt, Die "Polystyrol-Hünigbase" wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert. Mit Benzol-Aethylacetat 4:1 werden zunächst sehneHäufende Nebenprodukte eluiert. Benzol-Aethylacetat 1:1 eluiert dann den 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3-phthalimido-l-azetinyl)-2-triphenyl-

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phosphoranylideri-essigsäure-tert .-butylester, der zur weiteren Reinigung an 6 präparativen Silicagel-Dickschichtplatten mit Benzol/Aethylacetat 1:1 als Laufmittel chromatographiert ■werden kann. Rf-Wert = 0,24 (Silicagel; Benzol/Aethylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95; 3,30; 3,40; 3,55; 5,65; 5,90; 6,08 (sh); 6,13 (sh); 6,19; 6,21 (sh); 6,25 (sh); 6,60; 6,70; 6,95; 7,85-8,00 (breit); 8,06; 8,53; 9,05 u.

Beispiel ]_6:

In analoger Weise und unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte, sowie gegebenenfalls unter Freisetzung von funktionellen Gruppen kann man folgende Verbindungen erhalten:

6-Phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure; 2-Aethy1-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure;

2-I sopropyl-6-phenyloxyace ty laraino-2-peneni-4-carbonsäure; 2~Phenyl-6~phenylox3'acetylamino-2~peneni~4-carbonsäure;

2-Benzyl-6-phenyloxyacetylanri_no-2-penen!-4-carbonsäure;

709825/10 3 3

2-Acety1oxymethy1-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure;

6-(D-2-Amino-2-pheny1-acetylamino)-2-methy1-2-penem-4-carbonsäure;

6- (2-Carboxy-2-phen3⁷l-a.cetylamino) -2-rnethy 1-2-penem-4-carbonsäure; und

6-(2_}2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl~l-imidazolidinyl·)-2-methyl-2-penem-4-carbonsäure,

oder Salze von solchen Verbindungen, v?obel die freien Carboxyl- und/oder Aminogruppen aus geeignet geschlitzten Carboxyl- bzv?. Aminogruppen, z.B. v?ie oben beschrieben, freigesetzt vzerden.

Beispiel 17:

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des Dicyclohexylamin-Salzes der 6ß-Phenoxyacetylamino-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

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Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Dicyclohexylamin-Salz der 6ß-Phenoxyacetylamino-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des Dicyclohexylamin-Salzes der Gß-Phenoxyacetylamino^-methyl^-penem-S-carbonsäure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 18:

Kapseln, enthaltend 0,25 g der 6/3-Phenoxyacetylamino-2-methyl-2-penem-3-carbonsäure werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):

6 jß-Phen oxy acetylamino-2-methyl-

2-penem-3-carbonsäure ' 250.000 g

Maisstärke 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000 g

Magnesiumstearat 5.000 g

Aethanol q.s.

709825/103 3

Die 6ß-Phenoxyacetylamino-2-methyl»2-penem-3-

carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedrückt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grö'sse 0 abgefüllt.

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Claims

Patentansprüche

1< Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-2-penem-3-carbonsaureverbindungen der Formel

\ H H

o —

C - R. (I),

O=C

a A

worin R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, bedeutet und R Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin

a b

B., und R. zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, IU Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R₉ bedeutet, und R^ für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, oder 1-Oxiden davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ylid-Verbindung der Formel

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1 \ H H .ς
^Rl ' ϊ Π ^1!

——~Λ.

vor in R-,, R,, Ro und R^ die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei fraktionelle Gruppen in diesen Resten vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und worin X entweder eine dreifach substituierte Phosphonic gruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, ringschliesst und wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Vorhindung der Formel I die Aaiinoschutzgruppe R' durch Wasserstoff crPützt: und/oder die geschützte Carboxylgruppe der Formel -CC-O)-IC₂ in die freie oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, v?enn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende 1-Oxid und, v:enn erwünscht, dieses in eine Verbindung der Formel I überführt, und/oder, venn erwünscht, innerhalb der Definition eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren, auftrennt.

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- war -

.1.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

a b zeichnet, dass ein Acylrest R-, oder R, einen Rest der Formel

R, 0

i^b ι

R
c

bedeutet, i;?orin (1) R. einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenv?asserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, R, Wasserstoff und R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder SuIfο darstellen, oder worin (2) R Cyan, veräthertes

ei

Hydroxy oder Mercapto, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoff atom verknüpften, ungesättigten heterocyclischen Rest, und R, und R Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) R einen gegebenenfalls substituierten car-

bocyclischen Arylrest,oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, und R, und R zusammen vorzugweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest R, oder R- einen Rest der

R, O

Formel

R — C — C — (IA)

ei ι

R
C

bedeutet, worin (l) R gegebenenfal·l·s substituiertes Phenyl·, gegebenenfal·l·s substituiertes Cyciohexadienyl· oder Cye^- hexenyl·, oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl· oder Furyl·, R, Wasserstoff und R Wasserstoff oder gegebenenfa^s geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl· oder SuIfο darste^en, oder worin (2) R Cyan, gegebenenfa^s substituiertes Phenyl·-

el

oxy, Pheny^hio oder Pyridyithio, oder gegebenenfa^s substituiertes, über ein Ringstickstoffatom verknüpftes Tetrazol·yl·, und R und R Wasserstoff bedeuten, oder worin (3)

R gegebenenfa^s substituiertes Phenyl·, oder gegebenenfa^s a

substituiertes Thienyl· oder Furyl·, und R, und R zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfigurafcion bedeuten.

4. Verfahren nach Patentanspruch l·, dadurch gekennzeichnet, dass R, Phenyioxyacetyl· ist.

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5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R„ 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, 2-Niederalkylsulfonylniederalkoxy, eine durch gegebenenfalls substituierte gesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte oder eine durch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, monosubstituierte Methoxygruppe, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, Nxtrobenzyloxy, Furfuryloxy, 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cycloalkenyloxy mit 5-7 Ringgliedern, oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, Nitrophenyloxy,unverzweigtes Niederalkoxy, durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituiertes Silyloxy oder Stannyloxy, eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, Hydrazino oder 2-Niederalkylhydrazino bedeutet,

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6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass R₂ tert.-Butyloxy, Diphenylmethoxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder Methoxy bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass IU Niederalkenyloxy bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R„ Allyloxy bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R„ Pentachlorphenyloxy bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R- Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl darstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass R^ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, 2-Propyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-Aminophenyl darstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Triaryl·- oder Triniederalkylphosphonio darstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 12,'dadurch gekennzeichnet, dass X^ Triphenylphosphonio darstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion in einem inerten

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Lösungsmittel spontan oder durch Erwärmen auf 30 bis 120° G erfolgt.

15. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel I herstellt_s worin R-, Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel IAgemäss Anspruch 2 darstellt, worin (1) R Phenyl,

el

Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonylaminophenyl, Aminomethylphenyl, Thienyl, Aminomethylthienyl, Furyl, Aminomethylfuryl, 1,4-Cyclohexadienyl, Aminomethyl-l,4-cyelohexadienyl, 1-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-l-cyclohexenyl, bedeutet, wobei in den obigen Resten Hydroxy und/oder Amino z.B₅, durch Acyl geschützt sein kann, R, für Wasserstoff und R für Wasserstoff, für A^.ino, sowie geschütztes Amino, oder für Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, oder für gegebenenfalls mit Niederalkyl verestertes Carboxyl oder SuIfο steht, oder worin (2) R Cyan, l-Tetrazolyl·, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und

R, und R Wasserstoff darstellen, oder worin (3) R Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl darstellen und R_fa und R_ß zusammen syn-Niederalkoxyimino, bedeuten, R, Wasserstoff bedeutet, R2 für Hydroxy, Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy, 4-Nitrobenzyloxy, Triniederalkylsilyloxy, steht, und R₃ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu

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4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl rait bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Niederalkanoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Phenyl, oder Benzyl bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

16. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der

ab

Formel I, worin R,, R, und R- die im Patentanspruch Ii gegebenen Bedeutungen haben und R£ Niederalkenyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

17. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der

a b
Formel I, worin R,, R, und R~ die im Patentanspruch 15 gege-r benen Bedeutungen haben und ^ Pentachlorphenyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

18. - Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man oß-Phenyloxyacetylamino^-penem-S-carbonsäuretert.-butylester herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

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20. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino~2-penem-3-carbonsäure-methylester herstellt.

21. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-methylester-1-oxid herstellt.

22. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Nitro-phenyl)-6ß~phenyloxyacetylamino-2~
penem-3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

23. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Amino-phenyl)-6/3-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

24. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino-2-ρenem-3-carbonsäure-4-nitro-benzylester herstellt.

25. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

26. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2rpenem-3-carbonsäure-allylester herstellt.

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2656298

27. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isopropyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2~ penem~3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

28. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

29. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man öjS-Phenylox.yacetylaxaino-Z-peneni-J-carbonsäure-methylester herstellt.

30. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6ß-phthaliinido~2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.

31. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-oß-phenoxyacety lamino-2-peneni-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester herstellt.

32. Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

33. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 1 erhältlichen Verbindungen.

34. Die nach dem Verfahren der Beispiele erhältlichen Verbindungen.

35. 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der F ormel

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C-R.

3. Ά

worin R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R, bedeutet und R, Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstelle oder

a b

V7orin R₁ und R-, zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R„ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R₉ bedeutet, und R~ für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom uAt dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, 1-Oxide davon und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

36. 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel

I, gemMss Patentanspruch 35, worin Rf Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel IA gemäss Anspruch 2, darstellt, worin (1) R Phenyl, Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonylaminophenyl, Aminomethylphenyl, Thienyl, Aminomethylthienyl, Furyl, Aminomethylfuryl, 1,4-Cyclohexadienyl, Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl, 1-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-1-cyclohexenyl bedeutet, wobei in den obigen Resten Hydroxy und/oder Amino z.B. durch

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Acyl geschlitzt sein kann, E- für Wasserstoff und R für Wasserstoff, für Amino, sowie geschütztes Amino, oder für Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, oder für gegebenenfalls mit Niederalkyl verestertes Carboxyl oder SuIfο steht, oder worin (2) R Cyan, 1-Tetrazolyl, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und

R, und R Wasserstoff darstellen, oder worin (3) R Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl darstellen und R, und R zusammen syn-Niederalkoxyimino bedeuten, R, Wasserstoff bedeutet, R„ für Hydroxy, Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy oder gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy, 4-Nitrobenzyloxy, Triniederalkylsilyloxy steht, und R^ Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyniederalkyl'mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkanoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Nitro oder Amino substituiertes Phenyl, oder Benzyl bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

37. 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel I, gemäss Patentanspruch 35, worin R, , R, und R₃ die im Patentanspruch 15 gegebenen Bedeutungen haben und R„ Niederalkenyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

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38. o-Araino-Z-penem-ß-carbonsäureverbindungen der Formel I, gemäss Patentanspruch 35, worin R^a, R₁ und R₀ die im

,a „b

\~l t SX-, UIiU. i.>-o

Patentanspruch 15 gegebenen Bedeutungen haben und R_? Pentachlorphenyloxy bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

39. öß-Phenyloxyacetylamino^-penem-S-carbonsäure-tert. butylester gemäss Patentanspruch 35.

40. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester, gemäss Patentanspruch 35.

41. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-methylester, gemäss Patentanspruch 35.

42. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacecylamino-2-penem-3-carbcnsäure-methylester-1-oxid, gemäss Patentanspruch 35.

43. 2-(4-Nitro-phenyl)-öß-phenyloxyacetylamino^-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester, gemäss Patentanspruch 35.

44. 2- (4-Amino-phenyl) -oß-phenyloxyacetylamino^-peneni-3-carbonsäure-tert.-butylester, gemäss Patentanspruch 35.

45. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-4-nitro-benzylester, gemäss Patentanspruch 35.

46. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure oder Salze davon, gemäss Patentanspruch 35.

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47. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-earbonsäure-allylester, gemäss Patentanspruch 35,

48. 2-Isopropyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester, gemäss Patentanspruch 35.

49. 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäur e-diphenylmethy !ester, gemäss Anspruch 35.

50. 6ß-Phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-methyl ester, gemäss Patentanspruch 35.

51. 2-Methyl-6ß-phthalimido-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester, gemäss Patentanspruch 35.

52. 2-Methyl-6ß-phenoxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäurep-methoxybenzylester, gemäss Patentanspruch 35.

53. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss Ansprüchen 35 oder 46 mit pharmakologischen Eigenschaften.

54. Verwendung einer Verbindung gemäss Ansprüchen 35

oder 46 mit pharmakologischen Eigenschaften als antimikrobielle Mittel.

55. Verfahren zur Herstellung von a-Ketocarbonsäure-Verbindungen der Formel

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4 L H
I 0 V Il _r -C o~ ^Rl /- -R \

(VIII) ,

AbA
worin R,, R-,, R^ und R„ die im Patentanspruch 1 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Acylthioverbindung der Formel

0 H K S-Il-

(VII),

\n /^CH3

o=c—p^a

die 2-Ptopylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel abspaltet.

56. a-Retocarbonsäure-Verbindungen der Formel

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• V

R.

0-

- O

H /S-C-R₃

•N

2655238

AbA
worin R, , R , R_ und R die im Patentanspruch l genannten

Bedeutungen haben.

57. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

Formel

•c-

-NH

(IX)

A b
V7orin R , R₁ und E.~ die im Patentanspruch 1 genannten Bedeu·

tungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man a) α-Ketocarbohsäure-Verbindungen der Formel

^Rl \ HH

\_N i ι

II

•R,

_?A ^C2

(VIII),

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2655299

AbA
worin R₁, R-, R_? und R„ die im Patentanspruch 1 genannten Bedeutungen haben, solvolysiert, oder b) in einer Verbindung der Formel

R*

(XIII) ,

-NH

die Mercaptogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel HO-CC=O)-R₃ oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon acyliert.

58. Verbindungen der Formel

\ / ■ ³

(ix),

'NH

A b

worin R, , R, und R« die im Patentanspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

. Verfahren zur Herstellung von Yl id-Verb indungen der

Formel

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^Rl \ HHS

nr τ π Ii

i I j

o==c—

AbA

worin R-, , R, , R„ und R„ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und X, einen Triaryl- oder Triniederalkylphosphoranylidenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Hydroxycarbonsäureverbinung der Formel

„Λ . O

^Rl\ H H .S-JUr.

b/^N^^! "Ζ ³

0=

(XVII),

-N

^{X Λ}" ^ Xo

worin X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, mit einem Triaryl·- oder Triniederalkylphosphin behandelt.

60. Ylid-Verbindungen der Formel

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(IIA),

worin R., , R, , R~ und R„ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und X-, einen Trlaryl- oder Triniederalkylphosphor· anylidenrest hedeutet.

61. Die in der Beschreibung definierten neuen Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln XI, XII, XIV, XV, XVII, XIX, XX, XXI und XXII zur Herstellung der in den Ansprüchen 35 bis 50 beanspruchten Verbindungen.

62. Die in der Beschreibung definierten neuen Zwischenprodukte der Formeln XI, XII, XIV, XV, XVII, XIX, XX, XXI und XXII zur Herstellung der in den Ansprüchen 35 bis 50 beanspruchten Verbindungen.

63. Die.in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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