DE3000343A1 - 2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
ΐ« Ing SdwT-'ü.t! · l'·. '. '""'?'* · Dr Fues
Dip>.-Lhem-A!ek vo.; K:e:;!er · 0;-' -U-CIr.. Carola Kell«
Dipl.-'ng. S^hin- . C:. Wcrisär
Deichrr-cnnhaus, D-i-Ki Kji'.-i 1
2-Penem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft 2-Penemverbindungen der Formel
η2 Η
ΛΛΛ
.N
CK X
in der R niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkyl,
Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl,
Carboxyniederalkyl oder Alkoxycarbonylniederalkyl ist,
R^ für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine
Gruppe der Formel RgCHOH- steht, worin Rg Wasserstoff,
niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl steht,
R„ Wasserstoff oder Methyl und
R„ Wasserstoff oder Methyl und
X Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR3 oder -CONR4R5 ist, worin
R- Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl oder
ein Pivaloyloxymethylrest ist und R4 und R1. unabhängig
für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen mit der Maßgabe, daß R^ und R? beide nicht gleichzeitig Wasserstoff
sein können, wenn X eine Gruppe der Formel -COOR-. ist.
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- r-
Die vorstehend genannten niederen Alkylreste enthalten
1 bis 6 C-Atome und sind beispielsweise Meth'ylreste,
Äthylreste, Propylreste, Butylreste, Pentylreste, Hexylreste
und ihre entsprechenden verzweigten Isomären.
Die vorstehend genannten Acylsubstituenten enthalten
2 bis 7 C-Atome und sind beispielsweise Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Valeryl u.dgl. und können gegebenenfalls
mit bis zu 3 Chloratomen substituiert sein.
Der hier gebrauchte Ausdruck "Aryl" bezeichnet Phenylreste, die mit niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten
und Halogengruppen substituiert sind, z.B. p-Tolyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Chlorphenyl, o-Methoxyphenyl
usw.
Der hier gebrauchte Ausdruck "Heteroaralkyl" bezeichnet niedere Alkylreste, die mit einem ungesättigten heterocyclischen
Rest ("Heteroarylrest") substituiert sind, z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Furyl oder
Thienyl. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis
niedere Alkylreste als Substituenten enthalten, z.B. 2-Methylpyridyl und 3-Methylthienyl.
Die vorstehend genannten Alkoxyreste können ebenfalls 1 bis 6 C-Atome enthalten. Beispiele der Alkoxyreste
sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy.
Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet mit einem oder mehreren
Arylresten substituierte niedere Alkylreste, z.B. Benzyl, Phenäthyl und Benzhydryl.
Die vorstehend genannten Alkalimetallkationen sind vorzugsweise Kalium und Natrium, können jedoch auch
Lithium, Rubidium oder Cäsium sein.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen mehrere chirale Zentren auf. Alle isomeren Formen der Verbindungen
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der Formel I und ihre Gemische fallen unter die Erfindung.
Bezüglich dieser Zentren im Penemkern selbst weisen die
bevorzugten Konfigurationen an den 5- und 6-Stellungen
die absolute Stereochemie R bzw. S auf. Die an die 5- und 6-Kohlenstoffatome gebundenen beiden Wasserstoffatome
stehen somit in trans-Konfiguration zueinander. Die Stereochemie des C-8-Kohlenstoffatoms (wenn R^ für
RgCHOH- steht) kann in Abhängigkeit von der genauen Natur des Substituenten Rg entweder R oder S sein.
Beispielsweise haben die Verbindungen, in denen Rfi ein
Methylrest ist, vorzugsweise die 8R-Stereochemie und
werden somit als 5R,6S,8R bezeichnet. Die besonders bevorzugte stereochemische Konfiguration für eine
6-(RgCHOH)-Verbindung gemäß der Erfindung wird durch die folgende Formel dargestellt:
HO
Die R,S-Nomenklatur kann in Abhängigkeit von der Natur des R,-Substituenten verschieden sein. Wenn der Rest
Rg in der Formel I im Cahn-Ingold-Prelog-System eine
höhere Rangfolge hat und beispielsweise eine 2-Pyri— dylgruppe ist, wird eine Verbindung, die die vorstehend
dargestellte, besonders bevorzugte stereochemisehe Konfiguration hat, mit 5R,6S,8S bezeichnet, jedoch
hat sie die gleiche relative räumliche Konfiguration bei C-5, C-6 und C-8 wie eine 5R,6S,8R-Verbindung, in
der der Rest Rß eine niedrigere Rangfolge hat und beispielsweise
der Methylrest ist.
Die Verbindungen können als ihre racemischen Gemische
hergestellt werden. Beispielsweise wird eine 5R,6S,8R-Verbindung mit ihrem Enantiomeren (Spiegelbild), d.h.
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einer 5S,6R,8S-Verbindung, in gleichen Mengen gebildet,
wenn die Ausgangsverbindung ein racemisches Gemisch ist. Die beiden Enanthiomeren können nach üblichen Methoden,
beispielsweise durch fraktionierte Kristallisationen von optisch aktiven Salzformen, z.B. der Salze, die
von optisch aktiven Aminoverbindungen, z.B. (-)-Brucin oder (+)- und (- )-Ephedrin, abgeleitet sind, getrennt
werden. Als Alternative können die Verbindungen in ihren reinen enantiomeren Formen durch Verwendung
optisch aktiver Ausgangsmaterialien beim Syntheseprozeß hergestellt werden.
Den Bezeichnungen der absoluten räumlichen Konfiguration liegen Röntgenkristallanalysen zu Grunde.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff,
X für -COOR3 steht, R1 die Gruppe Rg-CHOH- ist
und R, R-, und Rfi die vorstehend genannten Bedeutungen
haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe umfaßt Verbindüngen mit der räumlichen Konfiguration der Formel III,
in der X für -COOH oder -COO-Alkalimetal1, R für
niederes Alkyl oder Aminoniederalkyl und R,- für Wasserstoff,
niederes Alkyl oder Heteroaryl steht. Hiervon werden die Verbindungen, in denen R ein Äthylrest oder
Aminoäthylrest und Rg ein Methylrest ist, ganz besonders
bevorzugt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfaßt Verbindungen, in denen X Cyan, Tetrazol-5-yl
oder -CONR4R5 ist, worin R4 und R5, R^, R2 und R
die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden hierbei Verbindungen,
in denen R^ Wasserstoff oder die Gruppe RgCHOH-, R„
Wasserstoff, X Tetrazol-5-yl ist und R und R,
die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen antibakterielle Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative
Bakterien auf. Beispielsweise sind die Verbindungen gemäß der Erfindung bei der Testung in genormten mikrobiologisehen
Bestimmungen wirksam gegen grampositive Mikroorganismen wie Staphylococcus epidermidis und Bacillus subtilis
und gramnegative Mikroorganismen wie E. coli und Salmonella bei Testkonzentrationen von 0,1 bis 100 ug/ml. Sie zeigen
darüber hinaus Aktivität gegen diese Mikroorganismen in Gegenwart von ß-Lactamase, ein Zeichen für Resistenz gegen
diese Enzyme, und sind Inhibitoren von ß-Lactamasen. Beispielsweise ist Kalium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
wirksam gegen Staphylococcus 76070103 in einer Testkonzentration von weniger als 0,06 ug/
ml und gegen E. coli JR66 in einer Testkonzentration von 0,5 ug/ml. Bei der Testung gegen B. subtilis 1119601 ,(ein
Mikroorganismus, der ß-Lactamase enthält) zeigt diese Verbindung Aktivität bei 0,06 ug/ml.
Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittelzubereitungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Penemverbindung
der Formel I (speziell die im vorstehenden Absatz genannte Verbindung oder ihr Gemisch mit ihrem Enantiomeren) zusammen
mit einem verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten, und Arzneiformen insbesondere
für die orale Verabreichung.
Eine spezielle Arzneimittelzubereitung enthält das Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
allein oder in Kombination mit dem entsprechenden (5RS,6SR,8RS) - oder (5R,6S,8R)-Isomeren
(vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 20 bis 45/55 bis 80). Diese Arzneimittelzubereitung ist im
wesentlichen frei von den anderen Isomeren (5RS,6SR,8SR)
und (5RS,6RS,ORS). Hinsichtlich des antibakteriellen
Spektrums ergänzen die Isomeren der vorste-
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hend genannten Kombination einander in überraschender Weise.
Die verabreichte Dosis der Penemverbindungen gemäß der Erfindung hängt vom Alter und Gewicht der zu behandelnden
Tierspezies, der Art der Verabreichung und der Art und Schwere der zu verhütenden oder heilenden Bakterieninfektion
ab. Im allgemeinen liegt die verabreichte Tagesdosis im Bereich von 100 bis 5000 mg, wobei 500 bis
1000 mg bevorzugt werden.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Tabletten, Kapseln, Elixiere
o.dgl. formuliert werden. Sie können auch mit Tierfutter gemischt werden. Sie lassen sich ferner örtlich in Form
von sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Salben, in Form von Lotionen, die wässrig oder nicht-wässrig sein
oder zum Emulsionstyp gehören,können, oder in Form von
Cremes anwenden. Die Verbindungen der Formel I können in flüssiger Form, beispielsweise -als Lösungen, Suspensionen
u.dgl., für die Anwendung in Ohren und Augen verwendet und auch parenteral durch intramuskuläre Injektion
verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel
R2 H
S,
'P' "R
'P' "R
1 ' Z
N II
N II
0 C=^-Y
X'
X'
in der R, R^, und R~ die vorstehend genannten Bedeutungen
haben, wobei etwaige funktioneile Gruppen darin gegebenenfalls geschützt sind, X· eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppe,
Cyangruppe, eine geschützte Carboxylgruppe,
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eine geschützte Carbamoylgruppe oder -CONR4R5 ist, worin
die Substituenten R- und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und wenigstens einer dieser Reste ein
niederer Alkylrest ist, Z Schwef si oder Sauerstoff ist,
und Y eine an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebundene Phosphoniogruppe oder eine Phosphonatgruppe
mit einer Einfachbindung an das benachbarte Kohlenstoffatom ist, dessen negative Ladung durch Anwesenheit
eines Kations ausgeglichen ist, Trennung - falls erforderlich - eines Gemisches von Diastereoisomeren vor
oder nach der Entfernung etwa vorhandener Schutzgruppen und anschließende Behandlung der hierbei erhaltenen
Verbindung in einer oder mehreren der folgenden fakultativen Stufen (I) bis (VIII):
I) Einführung von Phthalidyl oder Pivaloyloxytnethyl in den Substituenten X,
II) Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R Aminoniederalkyl ist,
III) Transamidierung oder Hydrolyse einer Verbindung
der Formel I, in der R Acylaminoniederalkyl ist,
IV) Trennung eines Gemisches von Enantiomeren,
V) Bildung eines Salzes,
VI) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht, in eine entsprechende Amidogruppe -CONR.S,.,
worin R^, und R,- die vorstehend genannten Bedeutungen
haben,
VII) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht,
in die Cyangruppe und
VIII) Umwandlung der Cyan- oder Carbamoylgruppe, für die X steht, in die Tetrazol-5-ylgruppe
mit der Maßgabe, daß, wenn in der Formel II X· eine geschützte Carboxylgruppe ist und R^ und R2 beide
Wasserstoffatome sind, eine der Stufen (VI) oder (VII)
durchgeführt werden muß.
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BAD ORIGINAL
3P003A3
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 30 und 1600C, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen
in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol unter einer inerten Atmosphäre,
z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren im allgemeinen von 12 bis 48 Stunden
.
Die Gruppe Y im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine für eine Wittig-Reaktion übliche Phosphoniogruppe,
insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl- oder Tri-pmethoxyphenyl- oder Tri-niederalkyl-, z.B. eine Tributylphosphoniogruppe,
oder eine Phosphonatgruppe, z.B. Diphenylphosphonat oder Dimethoxyphosphonat.
Die üblichen Schutzgruppen für Aminogruppen, z.B.
Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Benzhydryloxycarbonyl,
und die Schutzgruppen für Carboxylgruppen, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und Benzhydryl,
können durch Hydrierung entfernt werden. Gewisse Schutzgruppen für Aminogruppen und Hydroxylgruppen, z.B.
Trichloräthoxycarbonyl, können vor der Schutzgruppe der Carboxylgruppe durch Eliminierung über Zink/Essigsäure
in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, entfernt werden. Besonders bevorzugt
wird jedoch die Verwendung der Allylschutzgruppe als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe. Besonders
bevorzugt wird die Entfernung dieser Gruppe durch Verwendung eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels,
z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid,
mit Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat oder 2-Äthylhexansäure oder einem Gemisch einer Palladiumverbindung
mit Triphenylphosphin als Katalysator. Diese Methode der Entfernung der Schutzgruppe eignet
sich besonders gut für die empfindlichen ß-Lactamcarboxylate
gemäß der Erfindung. Bei Verwendung des
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3Q0Q343
Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoats wird das entsprechende
Salz erhalten, während die Verwendung von 2-Äthylhexansäure die freie Carboxylgruppe , Amingruppe
oder Hydroxylgruppe ergibt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch eine Reaktionsfolge, die von einer Verbindung der
Formel
Rl
R2
ausgeht, in der R-, und Rp die für die Formel I genannten
Bedeutungen haben und R7 ein Phenylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, hergestellt werden.
Wenn R1 eine Gruppe der Formel Rg-CHOH- ist, muß der
Hydroxylsubstituent vor der Umsetzung mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
Benzhydryloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl oder Trichlorathoxycarbonyl, blockiert werden.
Die Verbindung IV wird mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt und anschließend hydrolytisch nach den Methoden,
die in Annalen 1974, 539, und in den DE-PSen 1 906 401 und 1 945 549 beschrieben werden, aufgearbeitet,
wobei das Zwischenprodukt der Formel
0
Il
.OC-R7
Il
.OC-R7
(V)
j N^
erhalten wird.
Nach einer anderen Methode zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (V) wird ein 4-Phenyl, 4-Methoxyphenyl
oder 4-Vinylacetidinon mit dem gewünschten
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-y6-
R1-Substituenten an der 3-Stellung mit Ozon oxydiert,
wobei die 4-Carbonsäureverbindung erhalten wird. Die 4-Phenyl- und 4-Methoxyphenylverbindungen können nach dem
in Angew.Chem., Internationale Ausgabe, 7 (1968) 172 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, während die
4-Vinylverbindung nach dem in Canadian J.Chem. 50 (1972) 3196 beschriebenen Verfahren herstellbar ist. Die
4-Carbonsäureverbindung wird dann mit Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei das
gewünschte Zwischenprodukt der Formel (V) erhalten wird.
Bei einem weiteren alternativen Weg zu Zwischenprodukten ähnlich denen der Formel (V), in der R. für Rfi-CHOH-steht
(Verbindungen der Formel (VII)), wird von 4-Äthylthioacetidin—2-on ausgegangen (herstellbar nach
den in Liebigs Ann. Chem. 1974, 539-560, beschriebenen Verfahren). Dieses Ausgangsmaterial wird mit einer geeigneten
Schutzgruppe für die Aminogruppe (für die NH-Funktion) behandelt, wobei das in 1-Stellung geschützte
4-Äthylthioacetidin-2-on erhalten wird. Bevorzugt als Schutzgruppen werden beispielsweise t-Butyldimethylsilyl,
Triäthylsilyl oder Tetrahydropyranyl, wobei t-Butyldimethylsilyl besonders bevorzugt wird. Im allgemeinen
wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart
eines Säureakzeptors durchgeführt. Als Säureakzeptoren eignen sich anorganische oder organische Basen,
jedoch werden organische Basen, z.B. Triäthylamin, im allgemeinen bevorzugt. In Abhängigkeit von der Art der
Reaktionsteilnehmer liegen die Temperaturen im allgemeinen im Bereich von O0C bis Raumtemperatur und die
Reaktionszeiten im Bereich von 5 bis 60 Minuten.
Das 1-geschützte 4-Äthylthioacetidin-2-on wird mit einer starken Base unter Bildung eines Anions an der
3-Stellung behandelt und dann ohne Isolierung mit einem
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3Q00343
Aldehyd der Formel R..-CHO, in der Rfi die vorstehend
genannte Bedeutung hat, zum Zwischenprodukt der Formel (VI)
Ξ SCH CH
(VI)
in der Rfi die vorstehend genannte Bedeutung hat und R„n
eine Stickstoff-Schutzgruppe ist, umgesetzt. Als Basen zur Bildung des Anions werden beispielsweise Lithiumdi-isopropylamin,
Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid,
n-Butyllithium oder sek.-Butyllithium verwendet. Im
allgemeinen wird ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Äthyläther, verwendet
Während der Bildung des Anions werden Temperaturen im Bereich von -800C bis -600C bevorzugt. Nach der Zugabe
des Aldehyds RfiCHO kann das Reaktionsgemis.ch der Erwärmung
auf Raumtemperatur überlassen werden. Durch diese Reaktion wird ein aus 4 Isomeren bestehendes Ge.-misch
erhalten, das ohne Trennung weiterverwendet oder in dieser Stufe gegebenenfalls durch Chromatographie
getrennt v/erden kann.
Das Zwischenprodukt der Formel (VI) wird dann mit einem geeigneten Reagens, das die Hydroxylgruppe blockiert,
behandelt, wobei das Zwischenprodukt der Formel (VI1) erhalten wird:
R15O
(VI1)
■030031/0611
49
-**- 30003*3
-**- 30003*3
Hierin haben Rg und Rp0 die bereits genannten Bedeutungen,
und R1C ist eine geeignete Schutzgruppe für die
Hydroxylgruppe. Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe eignen sich beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
l,l,l-Trichlor-2-methyl-2-propoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl
oder Allyloxycarbonyl, wobei 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl bevorzugt wird. Die Reaktion
wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors,
z.B. Triäthylamin, durchgeführt.
Die RpQ-Stickstoff-Schutzgruppe kann dann nach üblichen
Verfahren, die von der jeweiligen Art der verwendeten R20-Stickstoff-Schutzgruppe abhängen, entfernt werden.
Hierbei entsteht das Zwischenprodukt der Formel
SCH2CH3
(VII)
in der Rg und R^c die vorstehend genannten Bedeutungen
haben.
Durch Behandlung des Zwischenprodukts der Formel (V) mit einer nucleophilen Verbindung der Formel (VIII) oder
Behandlung des Zwischenprodukts der Formel (VII) mit Chlor und unmittelbar anschließend mit einer nucleophilen
Verbindung der Formel
RS-C-S θ
" (VIII)
in der R und Z die für die Formel (I) qenannten Bedeutungen haben
und die geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe, Hydroxylgruppe und/oder Carboxylgruppe enthält, wird die
Verbindung der Formel
030031/0611
BAD ORlGiNAL
R1.
- vf-
(IX)
-NH
erhalten.
Ein einfach substituiertes Lactam der Formel (V) oder (VII), d.h. ein Lactam, in dem R2 Wasserstoff und R^
kein Wasserstoff ist, ergibt bei der nucleophilen Reaktion überwiegend das trans-Produkt zusammen mit
einer geringen Menge des cis-Produkts. Die hergestellten Verbindungen der Formel (IX) haben somit überwiegend
die folgende relative Stereochemie:
R, im
SR
-NH
Die nucleophile Verbindung der Formel (VIII) wird in situ durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff, dem geeigneten
Thiol und einer Base, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid,
gebildet. Im allgemeinen erfolgt die Addition von Chlor bei niedrigen Temperaturen (-30 bis
-100C), jedoch wird die anschließende Umsetzung mit der nucleophilen Verbindung der Formel (VIII) bei
etwas höheren Tempraturen, beispielsweise -10° bis +100C, durchgeführt. Diese Reaktion ergibt überwiegend
die beiden trans-Isomeren, z.B. die Verbindungen, die
in ihrer relativen Stereochemie am asymmetrischen Kohlenstoffatom, das an die 3-Stellung des Acetidin-2-on-Rings
gebunden ist, verschieden sind. Diese beiden Isomeren werden nach üblichen Methoden, z.B. durch
Kristallisation und/oder Chromatographie, in dieser Stufe der Reaktionsfolge getrennt.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren
030031/0811
QA
(VI -rVI1 -*· VII) die Entfernung der R20-Stickstoff-Schutzgruppe
und die Einführung der R^-Sauerstoff-Schutzgruppe bis nach der Reaktion mit Chlor und der nucleophilen
Verbindung der Formel (VIII) aufgeschoben wird, entsteht ein Produktgemisch, das nach geeigneter Einführung
der R^c-Hydroxyl-Schutzgruppe überwiegend die
beiden cis-Isomeren der Formel
*15l
0'
die dann in dieser Stufe der Reaktionsfolge nach übliehen
Methoden, z.B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt werden, zusammen mit den beiden
trans-Isomeren enthält.
Die Verbindungen der vorstehenden Formeln werden jeweils
nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in Mischung mit einer gleichen Menge ihrer spiegelbildlichen
Enanthiomeren gebildet. Wenn die reinen optisch aktiven Endprodukte gewünscht werden, können die Zwischenprodukte
nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden. Als Alternative können
optisch aktive Verbindungen der Formel (IX), in der Rj Wasserstoff ist, aus natürlich vorkommenden optisen
aktiven Penicillinen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Ein solches besonders bevorzugtes Verfahren
umfaßt
a) die Behandlunq einer optisch aktiven Verbindung der Formel HH
Rl
•N"
'CH.
COOR^
030031/0611
in der RI ein niederer Alkylrest oder Aralkylrest ist und R^ die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit elementarem
Chlor, wobei überwiegend die trans-Zwischen-
verbindung der Formel
H H
I^-Cl
gebildet wird,
b) Ozonolyse dieser Verbindung unter Bildung des Zwi· schenprodukts der Formel
c) und Umsetzung dieser Verbindung mit einer nucleophilen Verbindung der Formel
) Z
* Il
S-C-S-R
(VIII)
Die erste Stufe (a) dieses Verfahrens wird im allgemeinen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel
bei Temperaturen von etwa -30° bis O0C durchgeführt. Besonders gut geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise
Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol und Xylol. Vorzugsweise wird auch unter
einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Das elementare Chlor wird im allgemeinen als Lösung mit einer Konzen-
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-Xf-
tration von 0,5 bis 5 M in einem geeigneten organischen Losungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff,
zugesetzt.
Die zweite Stufe (b) des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen,
z.B. bei etwa -80 bis -40°C, in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Stufe
wird die Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie für die Stufe (a) dieses Verfahrens besonders bevorzugt.
Besonders gut geeignet als Lösungsmittel ist Methylenchlorid, jedoch können auch andere Lösungsmittel, z.B*
Chloroform oder Xylol, verwendet werden.
Die Endstufe (c) des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann ohne Isolierung und Reinigung des Zwischenprodukts
durchgeführt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0° bis 500C durchgeführt,
wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt wird.
Der Stickstoff des Lactams der Formel (IX) wird dann mit einem Aldehyd X'-CHO umgesetzt, wobei die Verbindung
der Formel (X)
(X)
X1
in der X1 geschütztes Tetrazol-5-yl, E0B. 1-Benzyltetrazol-5-yl, Cyan, geschütztes Carboxyl, geschütztes Carbamoyl, z.B. Benzylcarbamoyl, oder -CONR4R5 ist (worin R4R5 die vorstehend genannte Bedeutung hat und wenigstens einer der Reste ein niedrer Alkylrest ist!, gebildet wird. Die Schutzgruppe der Carboxylgruppe kann eine beliebige geeignete Gruppe, z.B. p-Nitrobenzyl, Benzyl, Allyl oder Benzhydryl, sein= Bei einer besonders
in der X1 geschütztes Tetrazol-5-yl, E0B. 1-Benzyltetrazol-5-yl, Cyan, geschütztes Carboxyl, geschütztes Carbamoyl, z.B. Benzylcarbamoyl, oder -CONR4R5 ist (worin R4R5 die vorstehend genannte Bedeutung hat und wenigstens einer der Reste ein niedrer Alkylrest ist!, gebildet wird. Die Schutzgruppe der Carboxylgruppe kann eine beliebige geeignete Gruppe, z.B. p-Nitrobenzyl, Benzyl, Allyl oder Benzhydryl, sein= Bei einer besonders
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-jf-
bevorzugten Ausführungsform ist diese Schutzgruppe eine
Allylgruppe, so daß die Möglichkeit besteht, unter neutralen Bedingungen zu arbeiten, wenn sie am Ende der
Reaktionsfolge entfernt wird.
Diese Reaktion wird im allgemeinen vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen in einem nicht-polaren aprotischen
Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt. Reaktionszeiten von 2 bis 10 Stunden sind im
allgemeinen typisch.
Die Verbindung der Formel (X) wird dann mit einem ChIorierungs-
oder Bromierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, Thionylbromid oder Phosphortribromid,
in Gegenwart eines Äquivalents eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, behandelt, wodurch
die Hydroxylgruppe in α-Stellung zum Ringstickstoff ersetzt wird.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Benzol. Temperaturen von
etwa 0° bis 20°C und Reaktionszeiten von 10 bis 60 Minuten werden im allgemeinen bevorzugt.
Dieses Chlorid oder Bromid wird dann mit einem geeigneten
Phosphin, z.B. Tri-p-methoxyphenylphosphin, Tributylphosphin oder dem besonders bevorzugten Triphenylphosphin
umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid
oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren im allgemeinen von etwa 12 bis
48 Stunden.
Die Umwandlungen der Verbindungen (IX) in die Verbindung
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(II) erfolgen im allgemeinen nach den Verfahren, die von Woodward et al in Helv.Chim.Acta. 55 (1972) 408-423
beschrieben werden.
Als Alternative wird bei diesem Syntheseverfahren bei
Verwendung von Trimethoxyphosphin oder Natriumdiphenylphosphinat an Stelle von beispielsweise Triphenylphosphin
das entsprechende Dimethoxyphosphonat oder Diphenylphosphonat erhalten. Durch Behandlung dieses Phosphonats
mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem polaren Lösungsmittel (Dimethylformamid) wird ein nicht
isoliertes Zwischenprodukt der Struktur
Pd(OCH3)
oder
POPh0
die ebenfalls unter die Formel (II) fällt, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) in der R, eine Phtnalidyl-
oder Pivaloyloxymethylgruppe ist, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in der R, ein
Alkalimetallkation ist, mit Chlorphthalid oder Pivaloyloxymethylchlorid in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid,
hergestellt. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Natriumjodid zugesetzt.
Es ist zwar möglich, Verbindungen der Formel (I), in der X eine Cyangruppe, eine Tetrazol-5-ylgruppe oder Amidgruppe
ist, durch Verwendung des entsprechend sutstituierten Ausgangsmaterials der Formel (II) (wie vorstehend
beschrieben) herzustellen, jedoch ist es auch möglich, die Carboxylgruppe, für die X in einer Verbindung der
Formel (I) steht, in eine Amidgruppe, eine Cyangruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe umzuwandeln, nachdem die
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Hauptreaktion stattgefunden hat. Die Herstellung der Amide erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise
durch Umsetzung der Penem-3-carbonsäure mit Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines
tertiären Amins, z.B. Triethylamin. Das erhaltene Produkt wird ohne Isolierung mit dem gewünschten Amin oder
wässrigem Ammoniak weiter umgesetzt. Im letzteren Fall kann das gebildete Carboxamid nach dem in der US-PS
4 136 096 beschriebenen Verfahren beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin weiter umgesetzt
werden, wobei die entsprechende Cyanverbindung, d.h. die Verbindung der Formel (I), in der X eine Cyangruppe
ist, erhalten wird.
Verbindungen der Formel (I), in der X die Tetrazol~5-ylgruppe ist, können aus der entsprechenden Amid- oder
Cyanverbindung hergestellt werden. Bei Verwendung der Cyanverbindung wird die Reaktion bevorzugt mit einem
Alkalimetallazid in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumtrichlorid, in Tetrahydrofuran durchgeführt.
Im allgemeinen kann nach dem Verfahren der US-PS 4 136 096 gearbeitet werden. Als Alternative wird durch
Verwendung eines Penem-3-carboxamids mit einer N-Schutzgruppe, z.B. Penem-3-N-benzylcarboxamid, zuerst ein
Iminochlorid durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer schwachen tertiären organischen Base,
z.B. Pyridin, hergestellt, und das Iminochlorid wird dann ohne Isolierung mit einem Azid weiter umgesetzt,
wobei die N-geschützte Penem-3-tetrazol-5-ylverbindung erhalten.wird, die nach Entfernung der Schutzgruppe,
beispielsweise durch Hydrierung nach bekannten Verfahren (J.Org.Chem. 18 (1953) 1283, die gewünschte Verbindung
der Formel (I) ergibt, in der X eine Tetrazol-5-ylgruppe
ist. Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion können auch andere N-Schutzgruppen, z.B. p-Nitrobenzyl
oder Trichloräthyl, verwendet werden.
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- atf -
Als Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung und gemäß den folgenden "Herstellungen" und
Beispielen herstellbar sind, werden die folgenden repräsentativen Verbindungen gemäß der Erfindung im Falle
der Herstellung aus razemischen Ausgangsmaterialien jeweils zusammen mit ihrem Enanthiomeren und im Falle
der Herstellung aus chiralen Zwischenprodukten allein genannt. Hierbei werden die besonders bevorzugten
stereochemischen Isomeren angegeben. 10
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-p-methylbenzylthiopenem-3-carboxylat,
Kai ium-(5R, 6S ,8R)-6-( 1-hydroxyäthyl )-2- ( 3-pyridyl)-methyl·
thiopenem-3-carboxylat,
Natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(2-acetyI aminoäthyl)-thiopenem-3-carboxylat,
Natrium-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(p-hydroxybenzyl)thiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(2-aminoäthylthio)-penem—3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(2-aminoäthylthio)-penem—3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(2-hydroxyäthy1thio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(2-carboxyäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(methoxycarbonyläthylthio)penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R, 6S, 8S) -"6- (oc-Hydroxybenzy 1) -2- (2-aminoäthyl thio) penem-3-carbonsäure,
(5R, 6S, 8S) -"6- (oc-Hydroxybenzy 1) -2- (2-aminoäthyl thio) penem-3-carbonsäure,
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(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-dimethylaminoäthylthio)penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylaminoäthy1-thio)penem-3-carbonsäure,
Kaiium-(5R,6S,8S)-6-(α-hydroxybenzyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kai ium-(5R,6S,8S)-ö-Al-hydroxy-l-(3-pyridyl)methy1/-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8S)-6-a-hydroxy-p-hydroxybenzy1)-2-methy1-thiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(a-hydroxyphenäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8S)-6-(a-hydroxy-p-methylbenzy1)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(1-propy1thio)penem-3-carbonsäure,
(5R, 6S , 8S) -6- (oc-Hyriroxybenzy 1) -2- (1-propy 1 thio) penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-Ö-Zl-Hydroxy-I-(2-thienyl)methyl/-2-äthylthiopenem-3-carbonsäure,
Kai ium-(5R,6S)-6-(1-hydroxymethy1)-2-äthy1thiopenem-3-carboxylat,
Kai ium-(5R,6R)-6-(1-hydroxymethy1)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
Kaiium-(5R,6S)-6-methy1-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-äthy1thiopenem-3-carboxamid,
(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthio-3-dimethylaminocarbonylpenem,
(5R,6S)-2-Methylthiopenem-3-carbonitril,
(5R,6S)-2-Äthylthiopenem-3-carbonitril,
(5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)penem~3-carbonitril, (5R,6S)-2-Methylthio-3-(5-tetrazolyl)penem,
(5R,6S)-2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)penem, (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)-3-(5-tetrazolyl)penem,
(5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthyl)-2-methy1thiopenem-3-carbonitril,
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(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carbonitril,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonitril,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-3-(5-tetrazolyl)penem,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthio-3-(5-tetrazolyDpenem
und
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-3-(5-tetrazolyl)penem.
Die Erfindung wird durch die folgenden "Herstellungen"
und Beispiele weiter erläutert. Im Rahmen dieser Herstellungen und Beispiele bezeichnen "NMR" kernmagnetische
Resonanzspektren, "Drehung" die optische Drehung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel,
"MS" Massenspektren, "UV" Ultraviolettspektren und "IR" Infrarotspektren. Die Chromatographie wurde an
Kieselgel durchgeführt, falls nicht anders angegeben.
I) 4-Äthylthioazetidin-2-on
24 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Wasser und 300 ml Äthanol gelöst, auf 0° bis 5°C gekühlt und mit 24 g
Äthanthiol und anschließend mit 43 g 4-Acetoxyazetidin-2-on versetzt. Die Lösung wird 20 Stunden unter Stickstoff
bei Raumtemperatur gerührt, dann zu 1 1 10%iger wässriger Natriumchloridlösung gegeben und viermal mit
je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden mit einem gleichen Volumen Dichlormethan rückextrahiert
und die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird unter hohem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als
braunes Ol mit folgendem Infrarotspektrum erhalten wird:
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^ max (CH2C12~Lösung) bei 33OO: 1765 cm"
II) l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-äthylthioa2etidin-2-on
Eine Lösung von 43 g 4-Äthylthioazetidin-2-on und 55 ml Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan wird bei 0° bis
5°C gerührt. Der Lösung werden 58 g t-Butyl(chlor)-dimethylsilan
portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Das Gemisch wird mit je 200 ml 0,2N-Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum destilliert, wobei ein
geringer Vorlauf (z.B. 6O-7O°C/O,133 mbar) und anschließend
die gewünschte Verbindung vom Siedepunkt 11O-12O°C/O,133 mbar als fast farbloses Öl mit dem
folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: ρ (Film)
,. max
bei 1755 cm" .
III) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-4-
äthylthioazetidin-2-on
Eine Lösung von Lithium-di-isopropylamid wird hergestellt,
indem 1,6 M Lithiumbutyl in 6,7 ml Hexan zu 1,01 g Diisopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran unter
Argon bei 0°C gegeben werden. Die erhaltene Lösung wird langsam zu einer Lösung von 2,45 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-äthylthioazetidin-2-on
in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70° bis -80°C gegeben. Nach 5 Minuten wird 1 ml frisch destillierter Acetaldehyd zugesetzt,
das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 0°C erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Essigsäure
abgebrochen. Nach Zugabe von 50 ml Dichlormethan wird die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum getrocknet, wobei 2,30 g eines
gelben Öls erhalten werden, das hauptsächlich aus den vier Isomeren der gewünschten Verbindung mit dem folgenden
Infrarotspektrum erhalten werden: v
max
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bei 3300 und 1755 cm"1
-M-
Durch Chromatographie an Kieselgel, wobei mit 10%igem
Äther in Dichlormethan eluiert wurde, trat teilweise Trennung ein, wobei Fraktionen, die reine Proben der
am wenigsten polaren Komponente (ein cis-Isomeres) und der beiden stärker polaren Komponenten (der beiden
trans-Isomeren) enthielten, erhalten wurden. Eine der letztgenannten Komponenten konnte aus Äther-Hexan umkristallisiert
werden. Schmelzpunkt 52-53°C.
IV) !-(t-ButyldimethylsilyD-S-d-trichloräthoxycarbo-
nyloxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on
Eine Lösung von 7,65 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(1-hydroxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on
(hauptsächlich trans-Isomere) und 4,75 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan
wird bei 0 bis 5°C gerührt, wobei 6,15 g Trichloräthylchlorformiat
tropfenweise zugesetzt werden. Die Losung wird während einer Stunde gerührt, bis sie
Raumtemperatur erreicht. Sie wird mit IN-Schwefelsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11,6 g der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls erhalten werden, das ohne weitere Reinigung
in der nächsten Stufe verwendet werden kann. Eine bei -20°C teilweise erstarrte Probe ergab nach zwei Umkristallisationen
aus Hexan ein reines Isomeres vom Schmelzpunkt 92—930C mit dem folgenden Infrarotspektrum: u
j ΓΠ3.Χ
(CH2Cl2) bei 1760: 1745 cm.
V) 3-(l-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-äthylthioaze-
tidin-2-on
11,55 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)—4—äthylthioazetidin-2-on
in 160 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter
Salzsäure 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zusatz von 250 ml Dichlormethan isoliert
und anschließend zweimal mit je 150 ml 10%igem
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wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet und eingedampft, wobei
6,5 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl mit dem folgenden IR-Spektrum erhalten werden: v (Film)
* max
bei 3400, 1770, 1750 era" .
VI) ÄthyI-/trans-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-
2-azetidinon-4-yl7trithiocarbonat
6,5 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts werden in 100 ml Dichlormethan bei -20°C gerührt, wobei
19,4 ml einer 0,96-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff
zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei 0° bis 5°C unter schnellem Rühren einer aus
4,2 ml Äthanthiol in 50 ml Äthanol hergestellten Trithiocarbonatlösung zugesetzt, während 56 ml 1-molares
wässriges Kaliumhydroxid und anschließend 15 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt werden. Nachdem das Gemisch
15 Minuten bei 0° bis 5°C gerührt worden ist, wird Dichlormethan im Überschuß zugesetzt und die Lösung mit
Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Gemisch wird an 100 g Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit 10% Dichlormethan in Hexan zur
Entfernung des Nebenprodukts /CH3CH2S-S-CS-SCH2CH3, (Diäthyltetrathiopercarbonat),
eines gelben nicht-polaren Cls_7 und dann mit Dichlormethan eluiert wird, wobei die gewünschte
Verbindung als Geraisch der Isomeren im Verhältnis ■ von etwa 1,3:1 erhalten wird, in dem das im größeren Anteil
vorhandene Isomere bei der uünnschichtchromatographie in 5% ÄtherrDichlormethan die geringere Polarität hat.
Das im größeren Anteil vorliegende Isomere wird aus dem
Gemisch unter Verwendung von Äther-Hexan-Gemischen kristallisiert, wobei in drei Teilausbeuten ein Produkt erhalten
wird, das einen Schmelzpunkt von 92-93°C und das folgende Infrarotspektrum hat: „ (CH0Cl0) bei 3350, 1770
ΓΠ3Χ c. ti.
und 1745 cm~ (gelbe Nadeln). Das Röntgenbeugungsbild
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BAD ORIGINAL
' - atf -
zeigt, daß dieses Isomere das 3S,4R,5R-Isomere ist.
Durch Chromatographie der endgültigen Mutterlaugen an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan-Hex-an-Gemisches
(3:1) werden zusätzliche Mengen des im größeren Anteil vorliegenden Isomeren und des im kleineren Anteil vorliegenden
Isomeren in ziemlich hoher Reinheit erhalten. Das letztgenannte Isomere wird mit einiger Schwierigkeit
aus Äther-Hexan in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 64 - 67°C kristallisiert.
Herstellung B
I) Äthyl-/"l-t-butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl_7trithiocarbonat (Isomerexigemisch)
15,0 g l-t-Butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-äthylthio-2-azetidinon
(in Stufe (III von "Herstellung A" hergestelltes Isomerengemisch) werden in 200 ml Dichlormethan
gelöst. Die Lösung wird bei -20°C gerührt, während Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (53 ml 1,05-molare Lösung) zugesetzt
wird.
Eine Thiocarbonatlösung wird aus 8,9 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser und 300 ml Äthanol unter Zugabe von 12 ml
Äthanthiol und anschließend 40 ml Schwefelkohlenstoff hergestellt.
Diese Lösung wird bei 0° bis 5°C gerührt und mit dem vorstehend genannten Chlorierungsgemisch versetzt. Nach
30 Minuten bei 0° bis 5°C wird das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat
gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft.
Das erhaltene Öl wird in tetrachlorkohlenstoff gelöst und
an 300 g Kieselgel chromatographiert, wobei zur Entfernung
des Nebenprodukts (CH3CH2S-S-CS-S-CH2CH3) schnell mit
Tetrachlorkohlenstoff und anschließend mit 20% Äther-Tetrachlorkohlenstoff
eluiert wird und 15 g der gewünschten Verbindung als Isomerengemisch in Form eines gelben Öls erhalten
werden. Aus dem PMR-Spektrum wird das cis/trans-Verhältnis mit etwa 2:1 bestimmt.
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-yi-
II) ÄthylA-butyldimethylsilyl-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl7trithiocarbonat
15,0 g Äthyl/"l-t-butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl_/trithiocarbonat
und 4,3 ml Pyridin werden in 50 ml Dichlormethan bei 0° bis 5°C gerührt, während
7,4 ml Trichloräthylchlorformiat zugetropft werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit
Dichlormethan verdünnt, mit 0,2N-Schwefelsäure, Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Magnesiumsulfat wird eingedampft, wobei ein Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
(HPLC) an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Dichlormethan-Gemischen als Elutionslösungsmittel
getrennt. Die erste eluierte Komponente ist ein trans-Isomeres (bestimmt durch kernmagnetische Resonanz),
das in Form eines Öls erhalten wird. Durch Hydrolyse wird hieraus das desilylierte Thiocarbonat vom Schmelzpunkt 92
bis 93°C entsprechend dem Hauptisomeren der gewünschten Verbindung der "Herstellung A", Stufe (VI), erhalten. Die
zweite eluierte Komponente ist ein cis-Isomeres der gewünschten Verbindung dieses Beispiels und fällt als gelbes Öl an.
£· (Film) 1750 cm . Die dritte eluierte Komponente ist
max
das zweite cis-Isomere der gewünschten Verbindung und fällt
als wachsartiger gelber Feststoff vom Schmelzpunkt 8O-85°C an. Die letzte Komponente ist das verbleibende trans-Isomere
der gewünschten Verbindung und wird als gelbes Öl erhalten, das durch Hydrolyse das desilylierte trans-Thiocarbonat
ergibt, das bei 64 - 67°C schmilzt und dem unbedeutenderen Isomeren der "Herstellung A", Stufe VI, entspricht.
III) cis-ÄthylZ"3-(l-trichloräthoxycarb'onyloxyäthyl)-2-azeti-
dinon-4-yl_7trithiocarbonat (zwei Isomere)
Das erste eluierte cis-N-Silylisomere aus der Stufe (II)
wird hydrolysiert, indem es in Tetrahydrofuran:Wasser: konzentrierte Salzsäure (Volumenverhältnis 20:1:1) bei
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Raumtemperatur gerührt wird, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigt, daß die Reaktion vollendet ist. Das
Gemisch wird in Äther:Wasser extrahiert und die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äther:Hexan kristallisiert, wobei gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 1O8-111°C erhalten werden.
In der gleichen Arbeitsweise wird ausgehend vom zweiten eluierten cis-N-Silylisomeren der Stufe (II) das entsprechende
Thiocarbonat aus Äther:Hexan in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 12O°C erhalten.
(3S,4R,5R)-Äthyl-Z"3(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl-2-azetidinon-4-yl_7 tr i thiocarbonat
A. Zu einer Lösung von 100 g 6-ß-Aminopenicillansäure
in 1200 ml 2,5N-Schwefelsäure werden 150 g Natriumbromid gegeben. Der Lösung werden bei O0C unter Rühren
gleichzeitig 40 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser und 40 ml Brom zugesetzt. Die Zugabe ist in 10 Minuten beendet.
Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0° bis 5°C gehalten. Das Gemisch wird dann 1 Stunde schnell
gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat aufgenommen«
Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser, kalter verdünnter Natriumbisulfitlösung und dann erneut mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt, wobei 67 g 6,6-Dibrompenicillansäure und
6ß-Brompenicillansäure im Verhältnis von 85:15 (gemäß NMR-Spektrum) erhalten werden.
— 1 —1
IR: 1728 cm und 1800 cm (Chloroformlösung) NMR: δ = 5.7, IH, s; δ = 4.5, IH, s; δ = 1.55-1.67,
6H (CDCl3).
B. Zu einer Lösung von 67 g 6,6-Dibrompenicillansäure
und 6ß-Brompenicillansäure im Verhältnis von 85:15 in 500 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 37,3 g feinge-
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mahlenes Kaliumcarbonat gegeben. Die Lösung wird 5 bis 10 Minuten gerührt und mit 38,3 g Methyljodid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden gerührt und hierbei der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Es
wird dann der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Nach beendeter
Chromatographie wird das Reaktionsgemisch dekantiert und das Lösungsmittel unter hohem Vakuum entfernt, wobei
100 ml Lösung zurückbleiben. Die Lösung wird mit 600 ml Äthylacetat versetzt, dann mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei 63 g roher Methylester erhalten werden. Anschließend werden 48 g reines Methyl-6,6-dibrompenicillanat
aus diesem rohen Produkt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie isoliert, wobei
mit Methylenchlorid eluiert wird.
NMR: δ = 5.7, IH, s; 5 = 4.48, IH, s; δ = 3.73,
3H, s; δ = 1.42, 3H, s; δ = 1.59, 3H, s (CDCl3).
C. Zu einer Lösung von 13,7 g Methyl-6,6-dibrompenicillanat
in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei -78°C unter Stickstoff 14,7 ml 3-molares Methylmagnesiumbromid
in Äthyläther gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann mit 8 g frisch destilliertem
Acetaldehyd versetzt, worauf weitere 45 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf -20°C erwärmt
und zu diesem Zeitpunkt mit 50 ml 1-molarem einbasischem
Kaliumphosphat versetzt, worauf weitere 5 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1 1 kaltes
Äthylacetat gegossen und einmal mit 150 ml Solelösung und zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen. Die
Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Die Produkte, Methyl-6a-brom-6ß-(1-hydroxyäthyDpenicillanat
und Methyl-6-ß-brom-6a-(l-hydroxyäthyl)penicillanat,
werden durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Elution mit 10% Äthylacetat/
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3?
Chloroform nachgewiesen.
D. Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-6-brom-6-(1-hydroxyäthyl)penicillanat
in 200 ml 95%igem Äthanol werden 800 mg 10% Palladium auf Calciumcarbonat gegeben. Die
Lösung wird 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar geschüttelt. Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden
ist, wird die Lösung der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit 20% Äthylacetat/Chloroform
eluiert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf 100 ml 1-molarer Kaliumphosphatpuffer bei pH
zugesetzt werden. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Äthanol wird
unter vermindertem Druck entfernt, worauf 200 ml Äthylacetat zugesetzt werden. Nach zweimaliger Wäsche mit
je 50 ml Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck
entfernt, wobei ein rohes Gemisch von Methyl-6-(lhydroxyäthyl)penicillanat
erhalten wird. Durch Säulenchromatographie von 18 g dieses Gemisches unter Ver-Wendung
von 20%igem Äthylacetat als Elutionsmittel werden 6,4 g Methyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-penicillanat
erhalten.
NMR: δ = 2.4-2.7, IH, d; δ = 4.41, IH, s ;
5 = 3.74, 3H, s; θ = 3.2-3.33, IH;
5 = 1.25-1.35, 3H, d; δ = 1.44, 3H, s;
δ = 1.61, 3H, s (CDCl3).
E. Zu einer Lösung von 6>, 2 g Methyl-( 5R , 6S ,8R)-6-( 1-hydroxyäthyl)penicillanat
in 60 ml trockenem Methylen-Chlorid werden bei O0C unter Stickstoff 3,8 ml Pyridin
und dann 3,3 ml ß,ß,ß-Trichloräthylchloroformiat
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial ausreagiert hat (bestimmt
durch Dünnschichtchromatographie mit 20% Äthylacetat/Chloroform). Die Lösung wird in 250 ml kaltes
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- Y-
3Q00343
Methylenchlorid gegossen und zweimal mit kalter 10%iger
Phosphorsäurelösung, einmal mit kaltem verdünntem Natriumbicarbonat
und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt, wobei 10 g Methyl-(5R,6S,8R)-6-(l-trichloräthoxycarbonyloxy— -äthyl)penicillanat
erhalten werden.
NMR: δ = 5.13-5.16, IH, d; δ = 4.78, 2H, s;
δ = 4.43, IH, s; δ = 3.76, 3H, s; δ = 3.38-3.58, IH; δ = 1.45-1.63, 9H; (CDCl3).
F. Zu einer Lösung von 9,1 g Methyl(5R,6S,8R)-6-(1-trichlorathoxycarbonyloxyäthyl)penicillanat
in 350 ml destilliertem Methylenchlorid werden bei -20°C unter Stickstoff 62,3 ml 1-molare Chlor/Tetrachlorkohlenstofflösung
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei etwa -20°C gerührt (bis durch Dünnschichtchromatographie
unter Elution mit Chloroform festgestellt wird, daß es ausreagiert hat). Die Lösung wird unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei als Produkt 10,0 g (3S,4R,5R)-1-/Ί2-Methy1-1-methoxycarbonyl)prop-1-eny17-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on
erhalten werden.
IR: 1720, 1770-1790 cm"1 (Chloroformlösung) NMR: δ = 5.79-5.81, IH, d; δ = 4.75, 2H, s;
δ = 3.74, 3H, s; δ = 2.27, 3H, s; δ = 2.0, 3H, s;
δ = 1.45-1.54, 3H, d (CDCl3).
G. Ozon wird 45 Minuten bei etwa --780C durch eine Lösung
von 7,7 g rohem (3S,4R,5R)-l-^2-Methy1-1-methoxycarbonyl)
prop-1-eny 1.7-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on
in 250 ml Methylenchlorid geleitet. (Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden ist, erfolgt
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Dünnschichtchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert
wird.) Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem Ozon 1 Stunde bei -78°C gehalten. Dann läßt man Stickstoff
3 bis 5 Minuten durchperlen, worauf 3 ml Dimethylsulfid
zugesetzt werden. Die Lösung wird der Erwärmung auf Umgebungstemperatur überlassen und 2 Stunden bei dieser
Temperatur gehalten. Zur Entfernung von überschüssigem Dimethylsulfid läßt man Stickstoff durch die Lösung perlen.
Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt werden,
wobei (3S,4R,5R)-l-(2-Methoxy-l,2-dioxoäthyl)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on
erhalten wird.
NMR: δ = 5.97-6.0, IH, d; 5 = 5.76, 2H, s;
δ = 4.93, 2H, s; J = 1 c/s, 6 = 1.45-1.55, 3H, d.
H. Zu einer Lösung von 7,8 g Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol werden bei O0C 15,3 ml Äthanthiol
gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 38,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Die Lösung
färbt sich tiefgelb und wird weitere 10 Minuten gerührt. Die Lösung aus der Stufe G wird auf 00C gekühlt
und in diese Lösung gegossen. Das Gemisch wird dann 45 Minuten gerührt und der Erwärmung auf Umgebungstemperatur
überlassen. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert wird. Nach
beendeter Reaktion werden 200 ml Methylenchlorid und dann 20 g Citronensäure in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 5 Minuten gerührt und dann in 500 ml Methylenchlorid gegossen. Die organische Schicht wird
abgetrennt, zuerst mit Wasser, dann mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das rohe
Reaktionsprodukt wird an grobem Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20% Chloroform/Hexan und Übergang auf
100% Chloroform eluiert wird und 6,4 g (3S,4R,5R)-Äthyl-
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£3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl/-trithiocarbonat,
auch als (3S,4R,5R)-/l-Trichloräthoxycarbony
1 oxy ä thy 17-4-^fä thy lth io)-carbon thioy lth io_7-azet id in-2-on
bezeichnet, erhalten werden.
Drehung: [α] D = +154.2° (0.4% in Dioxan)
NMR: δ = 5.6-5.63, IH, δ = 5.1-5.3, IH, m; δ = 4.76,
2 H, s; δ = 3.17-3.52, 3H; δ = 1.22-1.54, 6H;
(CDCl3).
Herstellung D
70 g Bleitetraacetat werden portionsweise innerhalb einer halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von
40 g Diallyltartrat in 400 ml Äthylacetat gegeben.,Das
Gemisch wird dann weitere 30 Minuten gerührt, filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit
10 ml Wasser gewaschen und bei 5O°C/133 mbar eingedampft, um das Äthylacetat zu entfernen. Der Rückstand wird bei
einem Druck von etwa 40 mbar destilliert. Nachdem zunächst die Essigsäure entfernt worden ist, wird die gewünschte
Verbindung bei 70 bis 80°C/40 mbar als farbloses Öl aufgefangen.
a) Äthyl/ΐ-fal IyI oxy carbonyl hy droxyme thy 1 )-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-y
l7-trithio-
carbonat
Ein Gemisch von 2,13 g des Hauptisomeren des bei der "Herstellung A" als Produkt, erhaltenen Thiocarbonats,
1,0 g Allylglyoxylathydrat (aus "Herstellung D") und 25 ml Benzol wird unter Argon mit einem Wasserabscheider
20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit
je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
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worauf das gemäß Dunnschichtchromatographie reine Produkt
als gelbes Cl erhalten wird.
Der in Abschnitt (a) (I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei 1,02 g des Nebenisomeren der "Herstellung
A" und 0,48 g Allylglyoxylat in 15 ml Benzol 20 Stunden am Rückfluß erhitzt werden. Hierbei wird als
Produkt das Nebenisomere dieses Beispiels als gelbes Öl erhalten.
b) Xthy 1 /T.-(allyloxycarbonylchlormethyl )-3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthy1)-2-azetidinon-4-yl/trithiocar-
bonat
I) Isomeres I
2,77 g des gemäß dem vorstehenden Absatz (a) (I) hergestellten Isomeren I in 30 ml Dichlormethan und 0,87 g
Methansulfonylchlorid werden bei 00C gerührt, wobei
0,78 g Triäthylamin zugetropft werden. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Dichlormethan
verdünnt, mit 5%iger wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei
ein braunes Öl mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten
wird: V a (Film) bei 1770 und 1750-1735 (breit)
λ max
cm.
Der im vorstehenden Absatz (b)(I) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 1,30 g des gemäß Absatz (a)
(II) hergestellten Isomeren II in 20 ml Dichlormethan mit 0,29 g Triäthylamin und 0,33 g Mesylchlorid wiederholt.
Die endgültige Lösung nach der Aufarbeitung wird durch 5 g Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan gewaschen.
Durch Eindampfen wird 1,0 g Produkt als gelbes Öl erhalten, das durch Dunnschichtchromatographie gereinigt
wird und das folgende Infrarotspektrum hat: y (Film) 1770, 1755 und 1735 cm"1.
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c) Äthy 1/T.- (ally loxycarbonyl/Tbri phenyl phosphor any IJ-methyl)
-3- (1-trichloräthöxycarbonyloxyäthyl) -2-azeti-. dinon-4-y1/-trithiocarbonat
I) Isomeres I
2,6 g des gemäß dem vorstehenden Absatz (b)(I) hergestellten rohen Produkts werden mit 2,8 g Triphenylphosphin
in 30 ml Dimethylformamid 40 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann mit Äther extrahiert und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei
zur Entfernung von überschüssigem Triphenylphosphin mit 1:1-Dichlormethan:Hexan und dann mit reinem Dichlormethan
eluiert wird, wobei zurückgewonnenes Ausgangsmaterial erhalten wird. Die gewünschte Verbindung wird mit
5-1Cs Äther-Dichlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen
werden zusammengegossen, eingedampft und unter hohem Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung erhalten
wird. Infrarotspektrum: ψ n. (CH2Cl2) bei 1750, 1730
und 1690 can" .
Der in Absatz (c)(I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei 1,08 g des gemäß dem vorstehenden Absatz
Cb)(II) hergestellten Isomeren II und 0,75 g Triphenylphosphin in 15 ml Dimethylformamid 72 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt werden und das gewünschte Isomere II des gewünschten Produkts als gelber Schaum
erhalten wird.
d) Allyl-trans-6-(l-trichloräthoxycarbonyläthyl)-2-
äthylthiopenem-3-carboxylat ,
Eine Lösung von 0,975 g des gemäß Absatz (c)(I) hergestellten Isomeren I des Phosphorans in 20 ml trockenem
Toluol wird unter Argon in einem Ölbad 65 Stunden bei 120-1250C am Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, mit 20 ml
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Hexan verdünnt und auf etwa 20 g Kieselgel aufgegeben. Durch Elution mit 1:1-Dichlormethan:Hexan und anschliessend
mit Dichlormethan wird das Isomere I der gewünschten Verbindung erhalten. Das Produkt wird aus Dichlormethan:Äther:Hexan
kristallisiert, wobei 0,255 g faserige Nadeln vom Schmelzpunkt 123-127°C erhalten werden.
IR-Spektrum: i? (CH0Cl0) bei 1795, 1745, 1700 cm"1,
max έ. c.
Elementaranalyse: C HN
Gefunden: 38,8 3,6 2,9
Berechnet für C16H18NO6S2Cl3: 39,15 3,7 2,8
Durch gleiches Erhitzen von 0,90 g des Isomeren II des gemäß Absatz (c)(II) hergestellten Phosphorans in 10 ml
Toluol für 36 Stunden und Plattenchromatographie wird das Isomere II der gewünschten Verbindung als gelbes Öl
erhalten.
IR-Spektrum: ^max (CH2Cl2) bei 1790, 1750, 1705 cm"1.
e) Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-
carboxylat
0,175 g des gemäß Absatz (d)(I) hergestellten Isomeren I
werden 1 Stunde bei 25°C mit 0,05 g aktiviertem Zinkstaub in 1 ml Essigsäure und 3 ml Tetrahydrofuran gerührt.
Das Gemisch wird mit Dichlormethan im Überschuß verdünnt und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und
wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
gereinigt, wobei mit 20% Äther-Dichlormethan eluiert .wird, und aus Äther-Hexan kristallisiert,
wobei das Isomere I von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
vom Schmelzpunkt 65-66°C erhalten wird.
IR-Spektrum: V (CH0Cl0) bei 3250, 1790 und 1705 cm"1.
r max 2 2 '
0 30031/0611
9t
II) Isomeres II
Auf die in Absatz (e)(I) beschriebene Weise wird von 0,15 g des Isomeren II von Absatz (d)(II) in Tetrahydrofuran-Essigsäure
die Schutzgruppe mit Zinkstaub entfernt. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatogrpahie gereinigt,
wobei das Isomere II von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 86-G8°C erhalten
werden.
IR-Spektrum: j> (CH0Cl0) bei 3300, 1795 und 1700 cm"1,
max £ tL
f) Der in den Absätzen (a) bis (e) beschriebene Versuch wurde unter Verwendung der beiden eis—Isomeren der folgenden
Verbindungen wiederholt: ÄthylZ~3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl/trithiocarbonat
aus "Herstellung B (III)11, Benzyl/3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl
)J trithiocarbonat, 2-Trichloräthox.ycarbonyloxyäthyl-/.3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)7trithiocarbonat,
Methyl/*3-( l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyD-t 2-azetidinon-4-yl
)J trithiocarbonat, 2-Allyloxycarbonylaminoäthyl-/3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl')]-trithiocarbonat,
( 3SR,4RS , 5£R)-Isomeres , PMR (in CDCl3): 1,56 (d,j = 7,34) 3,54 (m, 5H) 4,60 (dj=7,2 H)
4,83 (s,2H) 5,1-5,5 (m,4H) 5,55 (d,j = 2,5, IH) 5,7-6,2
(m,lH) und 6,84 (s,lH).
(3SR,4RS,5RS)-Isomeres PMR ( in CDCl3): 1,50 (d,j=7,3H)
3,50 (m,5H) 4,57 (d,j = 7,2H) 5,1-5,5 (m,4H) 5,68 (d,j =
2,5, IH) 5,7-6,2 (m, IH) und 6,96 (s, IH) und n-Butyl-/~3-(
1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl) -( 2-azetidinon-4-yl)J7-trithiocarbonat.
Hierbei werden die beiden cis-Isomeren von Allyl-cis-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
die beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(hydroxyäthyl)thiopenem-3-carboxylat,
von Allyl-trans-6-( 1-hydroxyäthyD-
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2-methylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl
)-2-l~( 2-allyloxycarbonylaminoäthyl) thiq/-penem-3-carboxylat,
(5RS,6SR,8RS)-Isomeres vom Schmelzpunkt
86-87°C, PMR-Spektrum (CDCl3): 1,34 (d,j = 7,3H)
1,79 (d,j = 6,1H) 3,11 (m, 2H) 3,46 (m, 2H) 3,70 (dd,j =
1,5 und 8,5, IH) 4,22 (m, IH) 4,56 (d,j = 7,2H) 4,75
(m, 2H) 5,0-5,5 (m, 6H) 5,63 (s,j 1,5 IH) und 5,6-6,2
(m, 2H), bzw. Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(nbutylthio)penem~3-carboxylat
erhalten. 10
g) Kalium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-
carboxylat
Eine Lösung von 52 mg des Isomeren I von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
und 0,36 ml 0,5-molarem Kalium-2-äthylhexanoat in 1,2 ml
Äthylacetat und 0,8 ml Dichlormethan wird unter Argon gerührt, während 3 mg Triphenylphosphin und 5 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(O)
zugesetzt werden. Nach einigen Minuten wird das Produkt ausgefällt, und nach 30 Minuten wird Äthylacetat im Überschuß zugesetzt
und die Fällung durch Zentrifugieren abgetrennt. Durch Waschen mit Äther und Trocknen unter hohem Vakuum
wird die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Pulvers mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten:
T) max (Nujol) bei 3300, 1775 und 1600 cm"1. Die Bestimmung
der Stereochemie dieses Produkts durch Röntgenkristallographie der Ausgangsmaterialien ergibt, daß das
Produkt aus dem 5R,6S,8S-Isomeren und seinem Enantiomeren
besteht.
Der im vorstehenden Abschnitt (g) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch 40 mg des Isomeren II
von Allyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
2 ml 1:1-Äthylacetat/Dichlormethan, 0,26 ml
0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat, 3 mg Triphenylphos-
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BAD ORIGINAL
phin und 5 mg Palladiumkomplex verwendet werden. Nach
20 Minuten werden 2 ml Äther allmählich zugesetzt. Das Produkt wird durch Zentrifugieren abgetrennt und unter
hohem Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als cremefarbenes Pulver mit dem folgenden "Infrarotspektrum
erhalten wird: -\) (Nujol) bei 3400, 1780
^ max
und 1605 cm" . Die Bestimmung der Stereochemie durch
Kristallographie der Ausgangsmaterialien ergibt, daß das
Produkt aus dem 5R,6S,8R-Isomeren mit seinem Enantionieren
besteht.
h« Der in Abschnitt (g) beschriebene Versuch wird unter
Verwendung der beiden Isomeren von Allyl-cis-6-(1-hydroxymethyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
von AlIytrans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
von Allyl-trans-6-( 1-hydroxyäthyl )-2-Z"( 2-hydroxyäthyl )-thio/penem-3-carboxylat,
von Allyl-trans-6-(1-hydroxymethyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat
und von Allyltrans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthio)penem-3-carboxylat
wiederholt. Hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten: die beiden Isomeren von Kalium-cis-6-(1-hydroxyäthyl
)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, d.h. die 5R,6R,8R- und 5R,6R,8S-Isomeren jeweils zusammen mit
ihren Enantiomeren, KaliumC5R,6S,8S)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat
und das entsprechende 5R,6S,8R-Isomere jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren,
die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Ka1 ium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-/12-hydroxyäthyl)thig7-penem-3-carboxylat
jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von
Kalium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat
jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren und die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Kaliumtrans-6-(
l-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthio) penem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren.
Je 0,04 g der beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(1-
030Ό31/06Ί1
hydroxyäthyl )-2/"( 2-allyloxycarbonylaminoäthyl ) thio7-penem-3-carboxylat
in 0,5 ml Dichlormethan werden getrennt bei 25°C unter Argon mit 0,04 g 2-Äthylhexansäure,
0,007 g Triphenylphosphin und 0,007 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
gerührt. Nach 3 Stunden wird jeder Feststoff durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Äthylacetat
gewaschen und bei 250C unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden die beiden Isomeren (5R,6S,
8S und 5R,6S,8R) von trans-6-( 1-Hydroxyäthyl )-2-/~( 2-aminoäthyl)thiq/penem-3-carbonsäure
jeweils mit ihrem Enant'iomeren erhalten.
Beispiel 2
0,27 g der gemäß Beispiel 1 (g) hergestellten beiden Isomeren von Kalium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat werden getrennt unter Rühren zu einem Gemisch von 2 ml trockenem Dimethylformamid, 0,17 ml Pivaloyloxymethylchlorid und 0,15 g Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff gerührt, dann in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und abschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Pivaloyloxymethyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem~3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren erhalten werden.
0,27 g der gemäß Beispiel 1 (g) hergestellten beiden Isomeren von Kalium-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat werden getrennt unter Rühren zu einem Gemisch von 2 ml trockenem Dimethylformamid, 0,17 ml Pivaloyloxymethylchlorid und 0,15 g Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff gerührt, dann in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und abschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Pivaloyloxymethyl-trans-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem~3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren erhalten werden.
A. Zu einer Lösung von 7,7 g (3S, 4R, 5R)-3-/~l-Trichlorä
thoxy carbonyl oxy ä thy l7-4-/~(ä thy 1 thio) carbon thioylth io/-azetidin-2-on
in 90 ml Benzol werden 3,5 g Allylglyoxalat gegeben. Unter Stickstoff wird dieses Gemisch 24
Stunden der langsamen azeotropen Destillation unterworfen. (Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie,
wobei mit 10% Äthyläther/Methylenchlorid eluiert wird.) Nach Zusatz von etwa 2,0 ml weiterem Allyl-
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glyoxalat wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Stunden der azeotropen Destillation unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit 150 ml Benzol versetzt.
Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Dann werden 50 ml Toluol zugesetzt
und dreimal unter hohem Vakuum entfernt, wobei als Produkt 9,2 g rohes Allyl/"(3S,4R, 5R)-3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)
-4-/~( äthylthio)carbonthioylthio_7-2-azetidinon-l-y!7-2-hydroxyacetat
erhalten werden .
Drehung: [a]2^ = +46.9° (0.2% in Äthanol)
NMR: 6 = 6.07-6.21, IH; 6 = 4.76, 2H, s; δ = 3.17-3.52, 3H; δ = 1.22-1.54, 6H.
B. Zu einer Lösung von 9,0 g rohem Allyl/~( 3S,4R, 5R)-3-(1-trichloräthoxycarbony
loxyäthyl )-4-/~(ä thy lthio) carbon
thioylthio_7"-2-azetidinon-l-yl7-2-hydroxyacetat in
125 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 00C 2,8 g
Methylsulfonylchlorid und anschließend 2,5 g Triethylamin
gegeben. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit 5% Äthyläther/Methylenchlorid
eluiert wird. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann mit 125 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann einmal mit kalter 10%iger Phos^-
phorsäurelösung, einmal mit Wasser und einmal mit kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann
zweimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel
werden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird an grobem Kieselgel mit 20% Hexan/Chloroform
chromatographiert, wobei 6,9 g Allyl/f(3S ,4R, 5R)-3-(1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/Täthylthio)-carbonthioylthio7-2-azetidinon-l-yl7-2-chloracetat
erhalten werden.
030031/061 1
IR: 176O1800 cm Χ (CDCl3)
NMR: 6 = 6.23-6.29, IH; δ = 4.72, 2Η, S; 6 = 1.24-1.56, 6Η; (CDCl3).
NMR: 6 = 6.23-6.29, IH; δ = 4.72, 2Η, S; 6 = 1.24-1.56, 6Η; (CDCl3).
C. Zu einer Lösung von 6,9 g AllylZ~(3S ,4R, 5R)-3-(ltr
ich 1 or äthoxy carbonyl oxy ä thy I )-4-Z~(äthylthio)carbonthioylthio7-2-azetidinon-l-yl7-2-chloracetat
in 90 ml Dimethylformamid werden bei O0C 4,7 g Triphenylphosphin
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 40 Stunden gerührt.
(Die Vollendung der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel festgestellt.) Nach Zusatz von weiteren
780 mg Triphenylphosphin wird das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 40 Stunden
wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Äthyläther gegossen und zweimal mit Sole und fünfmal mit Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem Natriumsulfat·
getrocknet und unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird an grobem Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert,
wobei 6,1 g Allyl/f( 3S,4R, 5R)-3-( 1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/1äthylthio)carbonthioylthiqj-2-azetidinon-l-yl7-2-triphenylphosphinacetat
erhalten werden.
2 6
Drehung: [α] D = +77.0°
IR: 1760-1780 cm (Chloroformlösung) NMR: δ = 6.3-6.4, IH, δ = 4.70, 2H, s;
δ 1.16-1.49, 6H (CDCl3).
D. Eine Lösung von 6,1 g AllylZ"( 3S ,4R, 5R)-3-( 1-trich
loräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-/~(äthylthio) carbon th ioylthiq7-2-azetidinon-l-yIj-2-triphenylphosphinacetat
in
030031/0611
400 ml Toluol wird 22 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. (Nach der Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung von 5% Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel.) Das Toluol wird dann unter hohem
Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch an grobem Kieselgel mit Toluol chromatographiert, wobei auf 10%
Äthylacetat/Toluol übergegangen wird. Ein Gemisch von 1,5 g des Reaktionsprodukts wird isoliert, erneut chromatographiert
und dann durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie mit 2% Äthylacetat/Toluol gereinigt,
wobei 1,18 g Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-/l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyiypenem-S-carboxylat
und 240 mg Allyl ( 5 , 6-cis)-2-äthylthio-6-Z"trichloräthoxycarbonyloxyäthyl/penem-3-carboxylat
erhalten werden.
5R,6S,8R Drehung: [a]2^ = +172.8° (0.25% in Äthanol).
5,6-cis Drehung: [a]2^ = +156.4° (0.45% in Äthanol).
E. Zu einer Lösung von 1,18 g Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-e-zfl-trichlorathoxycarbonyloxyathyl/penem-S-carb-
oxylat in 9,0 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 3 ml Essigsäure und 500 mg aktivierter Zinkstaub gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 400 mg Zinkmetall
in zwei Portionen zugesetzt. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatogrpahie unter Verwendung von 5%
Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und mit 150 ml Methylenchlorid
versetzt. Es wird zweimal mit Wasser, dreimal mit kalter 3%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit
Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum werden 720 mg Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(lhydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat
erhalten.
Ebenso werden in der vorstehend beschriebenen Weise
030031/0611
220 mg Allyl (5 , 6-cis)-2-äthylthio-6-Z"trichloräthoxycarbonyloxyäthyl/penem-S-carboxylat
in 130 mg Allyl-(5,6-cis)-2-Mthylthio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat
umgewandelt.
F. Zu einer Lösung von 700 mg Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat
in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Äthylacetat werden unter Stickstoff 46,6 mg Triphenylphosphin gegeben. Dem Gemisch
werden 4,86 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugesetzt. Nach Zusatz von 51,1 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-(O)
wird die Lösung 15 Minuten gerührt. Dann werden weitere 100 mg Triphenylphosphin
und 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(O)
und anschließend 10 ml Äthyläther zugesetzt. Das Produkt schlägt sich langsam nieder, und
nach 1 Stunde wird die Lösung filtriert und mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 45 mg Kalium-(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(1-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat
erhalten werden. Der Mutterlauge werden 20 ml Äthyläther zugesetzt. Nach Kühlung über Nacht wird eine
zweite Ausbeute von Kristallen abfiltriert, wobei zusätzliche 90 mg des Kaliumsalzes erhalten werden.
NMR: δ = 1.25-1.49, 6H; δ = 2.76-3.14, 2H; δ = 3.85-3.94, IH; δ = 4.12-4.37, IH;
δ = 5.65-5.67, IH, d; (D2O)
Drehunq: [α] β = -145.2°
IR: 1600 cm"1 und 1770 cm"1 (Nujol).
IR: 1600 cm"1 und 1770 cm"1 (Nujol).
Zu einer Lösung von 130 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-(hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat
in 0,7 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Äthylacetat werden 7,0 mg Pd(Ph3P)4,
7 mg Triphenylphosphin und 0,63 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat gegeben. Das Produkt
schlägt sich sofort nieder und wird nach halbstündigem
030031/0611
5a
Rühren abfiltriert, mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 105 mg Ka!ium(5,6-cis)-2-äthylthio-6-(l-hydroxyäthyl)-penem~3-carboxylat
erhalten werden.
Drehung: [a]2^ = -145.9° (0.1% in Wasser)
NMR: 5 = 1.23-1.43, 6H; 5 = 2.78-3.12, 2H;
δ = 3.84-4.02, IH; δ = 4.15-4.23, IH; δ = 5.72-5.77, IH, d; (D3O).
G. Die vorstehend in den Abschnitten A bis F beschriebenen Versuche werden unter Verwendung von (3S,4R,5R)-BenzylZ~3-(
1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl )-(2-azetidinon-4-yl)_7trithiocarbonat,
(3S,4R,5R)-2-TriChloräthoxycarbonyloxyäthyl/3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl
)_7-trithiocarbonat und (3S,4R, 5R)-n-Butyl/l-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl
)_7trithiocarbonat wiederholt. Hierbei werden das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthy]j-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(hydroxyäthyl)—thiopenem—3-carboxylat
und das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthiopenem-3-carboxylat
erhalten.
Unter Verwendung von (3S,4R, 5S)-Äthyl-( 3-/"l-trichloräthoxycarbonyloxy-l-(3-pyridyl)-methyl/-(2-azetidinon-4-
yl)trithiocarbonat wird der in den Abschnitten A bis F
beschriebene Versuch wiederholt, wobei das (5,6-cis)- und (5R,6S,8S)-Kalium-6-/l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl7-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
erhalten werden.
Auf die in den Abschnitten A bis E beschriebene Weise werden unter Verwendung von (3S,4R,5R)-2-Allyloxycarbonylaminoäthyl2T3-(
1-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)_7trithiocarbonat
(5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Allyl-6~(l-trichloräthoxycarbonyloxyäth-yl)-
030031/0611
2-£i 2-allyloxycarbonylaminoäthyl)thio/penem-S-carboxylat
erhalten. Die getrennte Behandlung dieser Produkte mit Zink ergibt (5R,6R,8R)- und (5R,6S,8R)-Allyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-/"(2-allyloxycarbonylaminoäthyl
)-thioZpenem-B-carboxylat,
die dann getrennt mit 2-Äthylhexansäure behandelt werden, wobei getrennt (5,6-cis)
und (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-/"(2-aminoäthyD-thiq/penem-3-carbonsäure
erhalten werden.
2-Äthylthiopenem-3-carboxamid
0,24 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonsäure werden in 10 ml
Aceton bei 0° bis 5°C gerührt, wobei 0,21 ml Triethylamin und anschließend 0,15 ml Äthylchlorformiat zugesetzt
werden. Nach 30 Minuten bei 0° bis 5°C werden 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammoniak zugesetzt.
Nach weiteren 30 Minuten bei 0° bis 5°C wird das Gemisch in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger
Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, ge-. trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei das Amid in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 172-175°C erhalten wird.
Beispiel 5
2-Äthylthiopenem-3-carbonitril Ein Gemisch von 0,08 g 2-Äthylthiopenem-3-carboxamid, 2 ml trockenem Pyridin und 0,11 g p-Toluolsulfonylchlorid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und filtriert, um nicht umgesetztes Amid abzutrennen. Das Filtrat wird an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) chromatographiert, wobei das Nitril erhalten wird. IR-Spektrum (in Dichlormethan): 1785 cm" .
2-Äthylthiopenem-3-carbonitril Ein Gemisch von 0,08 g 2-Äthylthiopenem-3-carboxamid, 2 ml trockenem Pyridin und 0,11 g p-Toluolsulfonylchlorid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und filtriert, um nicht umgesetztes Amid abzutrennen. Das Filtrat wird an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) chromatographiert, wobei das Nitril erhalten wird. IR-Spektrum (in Dichlormethan): 1785 cm" .
030031/0611
3C00343
2-Äthylthiο-3-(5-tebrazoIyI) penem
Ein Gemisch von 0,1 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril,
0,22 g Natriumazid, 0,12 g Aluminiumchlorid und 2,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden bei 50° bis
600C erhitzt und dann in Wasser und Dichlormethan aufgearbeitet.
Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan .chromatographiert,
wobei das gewünschte Produkt erhalten wird.
IR-Spektrum T; max 1785 cm"1.
Beispiel 7
A. 2-Äthylthio-N-benzyl-penem-3-carboxamid
0,12 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonsäure und 0,11 ml Triäthylamin werden in 5 ml Aceton bei 0° bis 5°C gerührt,
wobei 0,08 ml Athylchlorformiat zugesetzt werden. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 0,12 g Benzylamin in
2 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Dichlormethan
wird die Lösung mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit 5% Äther-Dichlormethan chromatographiert, wobei das Produkt
als Öl erhalten wird. IR-Spektrum: p (Dichlorme-
>t ITIoX
than) 3300, 1785 und 1650 cm" .
Zu einer Lösung von 1 mMol Benzylamid in 3 ml trockenem
Toluol und 0,1 ml Pyridin werden 0,21 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, die Fällung abfiltriert und mit trockenem Toluol gewaschen und das Filtrat bei Raumtemperatur,
unter hohem Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 3 ml Aceton wird unter Rühren zu
einer Lösung von 0,5 g Natriumazid in 2 ml Wasser und 3 ml Aceton gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raum-
030031/0611
2CQQ343
temperatur wird das Produkt mit Dichlormethan extrahiert
und durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan gereinigt.
C. 2-Äthylthlo-3-(5-tetrazolyl)-penem Eine Lösung von 0,15 g 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem
in 5 ml Äthylacetat, das 10 mg Triäthylamin enthält, wird unter einem Wasserstoffdruck von
4 bar bei Raumtemperatur über 0,1 g 10%iger Palladiumkohle 1 Stunde geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert,
eingedampft und an Kieselgel in Dichlormethan-Äther chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten
wird. IR-Spektrum: V 1785 cm"1.
ΓΠ3Χ
2-Äthylthio-3-(5-tetrazoIyI)-penem
Eine Lösung von 1,5 g l-(l-Triphenylphosphoranyl-l-_/_lbenzy
1-5- te tr azo IyJ1/ -methyl) -4-äthylthio( thiocarbonyl )-thio-2-azetidinon
in 20 ml Toluol wird 40 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch
Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Dichlormethan und anschließend mit Äther-Dichlormethan isoliert,
wobei 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyD-penem erhalten wird. Eine Lösung dieses Produkts in
Äthylacetat, das Triethylamin enthält, wird unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei Raumtemperatur 1 Stunde
über 0,1 g 10%iger PalLadiumkohle geschüttelt. Das
Gemisch wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel in Dichlormethan-Äther chromatographiert, wobei die
gewünschte Verbindung erhalten wird.
IR-Spektrum: V 1785 cm
max
max
Die folgenden Rezepturen dienen als Beispiele für einige Arzneifor-men, in denen die antibakteriellen Mittel
gemäß der Erfindung verwendet werden können. In jedem Arzneimittel wird das aktive Ingrediens als "Wirkstoff"
030031/0811
bezeichnet, unter dem eine der folgenden Verbindungen zu verstehen ist: Kalium(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)penem-3-carbonsäure
und (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-äthylthiopenem-3-carbonsäure.
Es ist jedoch zu bemerken, daß jede dieser Verbindungen durch gleich wirksame Mengen anderer Verbindungen,
die unter die Formel I fallen, insbesondere diejenigen, die in der Liste vor dem Abschnitt "Herstellu
lung I" aufgeführt sind, ersetzt werden kann.
Steriler Wirkstoff
Benzylalkohol 15 Methylparaben Propylparaben
Natriumcarboxymethylcellulose Polyäthylenglykol 4000
Povidone 20 Natriumeitrat Dinatriumedetat Wasser für Injektion
insgesamt 1,0 ml·
Man löst die Parabenverbindungen in einem Teil des Wassers für Injektion, indem man es auf 65-7O°C erhitzt.
Man kühlt auf 25-35°C, gibt den Benzylalkohol, das Natriumcitrat,
das Dinatriumedetat, das Polyäthylenglykol 4000, das Povidone und die Natriumcarboxymethylcellulose
zu und löst sie auf. Man filtriert die Lösung und sterilisiert durch Behandlung im Autoklaven. Man stellt eine
Aufschlämmung des sterilen Wirkstoffs her und gibt sie durch eine Kolloidmühle. Man mischt sie gut mit der Lösung
aus der Stufe 3 und gibt das Gemisch durch die Mühle. Man bringt die Suspension auf das endgültige
Volumen/Gewicht und füllt sie in sterile Gefäße.
| mq/ml | 0 |
| 250, | 0 |
| 9, | 8 |
| 1, | 2 |
| o, | 0 |
| 5, | 0 |
| 10, | 0 |
| 5, | 0 |
| 15, | 1 |
| o, | S. |
| q. |
030031/0611
Kapseln
| Komponente, | Bestandteil | 250 | mg/Kapsel |
| Nr. | 106 | ||
| 1 | Wirkstoff | 500 | |
| 2 | Lactose, USP | 40 | 123 |
| 3 | Maisstärke, Nahrungs | 4 | |
| mittelreinheit | 400 | 70 | |
| 4 | Magnesiumstearat, USP | 7 | |
| mg 700 mg | |||
Man mischt die Komponenten 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 10-15 Minuten. Man gibt die Komponente
zu und mischt 1 bis 3 Minuten. Man füllt das Gemisch in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln.
Tabletten
| Komponente | Bestandteile | mg/Tablette | 500 |
| Nr. | 112 | ||
| 1 | Wirkstoff | 250 | |
| 2 | Lactose, USP | 106 | |
| 3 | Maisstärke, Nahrungsmittel | 40 | |
| reinheit als 10%ige Paste | |||
| in Wasser | 20 | 40 | |
| 4 | Maisstärke, Nahrungsmittel | 8 | |
| reinheit | 20 | ||
| 5 | Magnesiumstearat | 4 | |
400 mg 800 mg Man mischt die Komponenten 1 und 2 in einem geeigneten
Mischer für 10-15Minuten. Man granuliert das Gemisch mit der Komponente 3, gibt das nasse Granulat durch ein
grobes Sieb (6,4 mm) und trocknet das nasse Granulat 8-12 Stunden bei 4O-5O°C. Unter Verwendung einer geeigneten
Mühle gibt man das getrocknete Granulat durch ein Sieb von mittlerer Maschenweite (1,0-1,41 mm). Man setzt
die Komponente 4 zu, mischt 10-15 Minuten, gibt die Komponente 5 zu und mischt weitere 1-3 Minuten. Man preßt
das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten von geeigneter Größe und geeignetem Gewicht.
030031/0811
Claims (29)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelΛΛΛ-in der R niederes Alkyl, Aminonideralkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Carboxyniederalkyl oder Alkoxycarbonyl-niederalkyl ist,R. für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel RgCHOH- steht, worin Rfi Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist, R2 Wasserstoff oder Methyl ist und X für Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR3 oder -CONR4R5 steht, worin R3 Wasserstoff, e^in Alkalimetallkation, Phthalidyl oder eine Pivaloyloxymethylgruppe ist und R- und R5 unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen mit der Maßgabe, daß R^ und Rp nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X für -COOR- steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel030031/0611R2 HC
IIV \O C YX'in der Z Schwefel oder Sauerstoff ist, R, R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und etwaige funktionelle Gruppen darin gegebenenfalls geschützt sind, X' eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppe, eine Cyangruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Carbamoylgruppe oder -CONR.Rc-Gruppe ist, deren Substituenten R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und wenigstens einer dieser Substituenten ein niederer Alkylrest ist, und Y eine an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebundene Phosphoniogruppe oder eine Phosphonatgruppe mit einer Einfachbindung zum benachbarten Kohlenstoffatom ist, dessen negative Ladung durch die Anwesenheit eines Kations ausgeglichen ist, falls erforderlich ein Gemisch von Diastereoisomeren vor oder nach der Entfernung einer etwaigen Schutzgruppe trennt und dann eine hierbei erhaltene Verbindung einer oder mehrerer der folgenden fakultativen Stufen (I) bis (VIII) unterwirft: I) Einführung einer Phthalidyl oder Pivaloyloxy-methylgruppe in den Substituenten X, II) Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R ein Aminoniederalkylrest ist,III) Transamidierung oder Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, in der R Acylaminoniederalkyl ist,IV) Trennung eines Gemisches von Enantiomeren,V) Bildung eines Salzes,VI) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht, in eine entsprechende Amidogruppe -CONR4R5, worin R4 und R5 die bereits genannten Bedeutungen haben,030031/0611VII) Umwandlung der Carboxylgruppe, für die X steht, in die Cyangruppe undVIII) Umwandlung der Cyan- oder Carbamoylgruppe, für die X steht, in die Tetrazol-5-ylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn in der Formel II X' eine geschützte Carboxylgruppe ist und R. und Rp beide Wasserstoffatome sind, eine der Stufen (VI) oder (VII) durchgeführt werden muß. - 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Triarylphosphonioqruppe oder Trialkylphosphoniogruppe ist, deren Aryl- oder Alkylkomponenten gegebenenfalls substituiert sind.
- 3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Triphenylphosphoniogruppe ist.
- 4) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30° und 160°C durchführt.
- 5) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der Rp Wasserstoff, R. die Gruppe RgCHOPg-, in der Rfi die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Pg eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe ist, R ein niederer Alkylrest oder ein geschützter Aminoniederalkylrest und X1 eine geschützte Carboxylgruppe ist.
- 6) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine (3S,4R)-Verbindung der Formel II verwendet.
- 7) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Kalium(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, Kalium(5R,6S,8S)-6-€30031/0611(l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl)-2-äthylthiopenem—3-carboxylat oder (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)penem-3-carbonsäure herstellt.
- 8) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel II die Umwandlung der 3-Carboxylgruppe in eine Cyangruppe oder Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt oder worin X' in der Formel II eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppe ist.
- 9) Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methylthiopenem-3-carbonitril, 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, 2-Aminoäthylthiopenem-3-carbonitril, ihre 6-(1-Hydroxyäthyl)derivate oder die 3-(5-Tetrazolyl)-analoga aller vorstehend genannten Verbindungen herstellt.
- 10) Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff mischt.
- 11) Nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 9 hergestellte Verbindung.
- 12) Verbindungen der FormelH sR-, ΛΛ/U.NO^ ^Xin der R niederes Alkyl, Aminonideralkyl, Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Carboxyniederalkyl oder Alkoxycarbonyl-niederalkyl ist,030031/061130QP3A3R1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel RfiCHOH- steht, worin R,- Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaral.kyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist, R_ Wasserstoff oder Methyl ist und X für Cyan, Tetrazol-5-yl, -COOR- oder -CONR4R5 steht, worin R, Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl oder eine Pivaloyloxymethylgruppe ist und R. und R1. unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen mit der Maßgabe, daß R^ und R- nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X für -COOR- steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
- 13) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R die in Anspruch 12 genannte Bedeutung hat, R- Wasserstoff ist, X für -COOR3 und R1 für die Gruppe Rg-CHOH- steht, wobei R3 und Rg die in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben.
- 14) Verbindung nach Anspruch 13 mit der folgenden stereospezifischen Struktur:COORworin R, R^ und Rfi die in Anspruch 12 genannten Bedeutungen haben, und ein Gemisch dieser Verbindung mit ihrem Enantiomeren.
- 15) Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation, R ein niederer Alkylrest oder Aminoniederalkylrest und Rg Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder Heteroarylrest ist, und ein Gemisch dieser Verbindung mit ihrem Enantiomeren.030031/0811
- 16) Kalium(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat.
- 17) (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem—3-carbonsäure.
- 18) Kalium(5R,6S,8S)-6-(l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat.
- 19) Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R^, Rp und R die in Anspruch genannten Bedeutungen haben und X Cyan, Tetrazol-5-yl oder -CONR4R1- ist, worin R. und Rj- die in Anspruch genannten Bedeutungen haben.
- 20) Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R. in der Formel I Wasserstoff oder die Gruppe RfiCHOH-, in der Rfi die in Anspruch 12 genannte Bedeutung hat, R- Wasserstoff ist, R die in Anspruch 12 genannte Bedeutung hat und X eine Cyangruppe oder Tetrazol-5-ylgruppe ist.
- 21) Verbindung nach Anspruch 20, ausgewählt aus 2-Methylthiopenem-3-carbonitril, 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, 2-Aminoäthylthiopenem-3-carbonitril, 6-(l-Hydroxyäthyl)derivaten dieser Verbindungen und aus den 3-(Tetrazol-5-yl)-analoga aller vorstehenden Verbindungen.
- 22) Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Verbindung der in Anspruch 12 definierten Formel I als Wirkstoff.
- 23) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 22, enthaltend Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat zusammen mit Alkalimetall (5R,6SR,8RS)-6-(1-Hydroxyäthy1)-2-äthy1thiopenem-3-030031/0811carboxylat oder Alkalimetall—(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, wobei die Zubereitung im wesentlichen frei von Alkalimetall-(5RS,6SR,8SR)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat und Alkalimetall-(5RS,6RS,8RS)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat ist.
- 24) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 23, enthaltend 20 bis 45 Gew.-% des (5RS,6RS,8SR)-Isomeren und 55 bis 80 Gew.-% entweder des (5RS,6SR,8RS)- oder (5R,6S,8R)-Isomeren.
- 25) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthy1thiopenem-3-carboxylat enthält und im wesentlichen frei von den entsprechenden (5RS,6SR,8RS)-, (5RS,6SR,8SR)- und (5RS,6RS, 8RS)-Isomeren ist.
- 26) Pharmazeutische Dosierungseinheit, enthaltend die Zubereitung nach Anspruch 23 bis 25.
- 27) Dosierungseinheit nach Anspruch 26 für die orale Anwendung.
- 28) Arzneimittelzubereitung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10.
- 29) Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 23, enthaltend Alkalimetall (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat in der chiralen Form oder zusammen mit seinem Enantiomeren.(330031/061 1
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