DE3013997A1 - Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungInfo
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Description
SANKYO COMPANY LIMITED, Tokio/Japan
Penem-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung
und pharmazeutische Zusammensetzung
Die Erfindung betrifft bestimmte neue Penem-3-carbonsäurederivate,
Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antibiotika zur Behandlung einer Vielz?hl von durch Bakterien,
sowohl gram-positiver als auch gram-negativer Natur bewirkter Erkrankungen.
Die Penicilline stellen eine bekannte Klasse von Antibiotika dar, die sich seit vielen Jahren als sehr nützlich in der Human-
und Veterinärmedizin erwiesen haben. Tatsächlich wird das Benzylpenicillin, welches das erste der Antibiotika ist, das allgemeine
therapeutische Anwendung erlangt hat, bis heute weit verbreitet verwendet. Chemisch haben die Penicilline eine Struktur
vom ß-Lactamtyp gemeinsam, die als "Penam" bezeichnet wird, die
die folgende Formel I aufweist:
030044/0737
BAD ORiGINAL
Zwar sind die Penicilline bis heute eine wertvolle pharmazeutische
Waffe, jedoch hat es die Entwicklung neuer und häufig Penicillin-resistenter Stämme pathogener Bakterien in zunehmendem
Maße notwenidg gemacht, nach neuen Antibiotikatypen zu suchen. In der letzten Zeit bestand ein gewisses Interesse an
Verbindungen mit einer Penem-Struktur, d. h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und
3-Stellungen der Penamgrundstruktur. Die Penemstruktur läßt
sich durch die folgende Formel II darstellen:
Diese Penam- und Penemstruktüren bilden die Basis für die halbsystematische Nomenklatur der Penicillinderivate und diese
Nomenklatur wird vom Fachmann in der ganzen Vielt im allgemeinen verwendet.
Jedoch besteht keine universelle Übereinkunft hinsichtlich des Nummerierungssystems bezüglich der Ringstellungen in der Penemstruktur;
um Mißverständnisse zu vermeiden wird in der vorliegenden Beschreibung das in der Formel II gezeigte Zählsystem
verwendet.
Die ursprüngliche Entdeckung von Penicillin (das jetzt als "Benzylpenicillin" bezeichnet wird) durch Fleming stellte lediglich
den ersten Schritt eines kontinuierlichen Prozesses dar, der zur Entdeckung einer umfangreichen Familie von Penicillinen
führte, sowohl natürlicher (d. h. hergestellt durch Kultur vor. Mikroorganismen, insbesondere der Stämme Penicillium natatun
und Penicillium chrysogenum) sowie halbsynthetischer (d. h.
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hergestellt durch chemische Manipulation der natürlichen Penicilline)
, von denen die meisten mindestens ein gewisses Ausmaß an antibiotischer Wirksamkeit besitzen. Trotz der großen
Anzahl heute erhältlicher Penicilline besteht jedoch weiterhin ein Bedürfnis nach neuen Antibiotika, und es werden beträchtliche
Anstrengungen und beträchtliche Kosten regelmäßig aufgewendet, um dieses Bedürfnis zu befriedigen. Die Gründe hierfür
liegen darin, daß viele infizierende Mikroorganismen entweder natürlich resistent gegen Penicilline sind oder dazu geeignet
sind, diese Resistenz anzunehmen und daß einige Penicilline aufgrund aufgrund eines Stabilitätsmangels hinsichtlich ihres
Verabreichungsweges eingeschränkt sind. Beispielsweise ist das
ursprüngliche Benzylpenicillin gegen Säuren instabil und somit bei oraler Verabreichung weitgehendst unwirksam. Darüber hinaus
neigte die weitverbreitete Anwendung von Penicillinen in den letzten Jahren zu der Entwicklung von resistenten Stämmen. Durch
die Entwicklung und rasche Verbreitung von Penicillin-resistenten Stämmen von Gonococcen und Pneumococcen, insbesondere der
erstgenannten, in der westlichen Welt, wurden zahlreiche medizinische
und soziale Probleme verursacht, da dadurch die Penicilline für die Behandlung von Erkrankungen unwirksam wurden,
für die sie bisher die Antibiotika der Wahl waren.
Abgesehen von pathogenen Mikroorganismen, die Penicillin-resistent
wurden, liegen zahlreiche Genera vor, die immer als resistent gegen Penicilline bekannt waren. Unter diesen ist der
bedeutendste der Genus Pseudomonas. Von den Penicillinderivaten, die realativ üblich sind, weist nur Carbenicillin eine beträchtliche
Wirksamkeit gegen Mikroorganismen des Genus Pseudomonas auf und dies nur in relativ hohen Konzentrationen - seine minimale
inhibitorische Konsentration (MIC) liegt bei etwa 50 /vg/ml
[Garrod et al "Antibiotic and Chemotherapy", 4. Auflage,
Churchill Livingstone, Edinburgh, (1973), Seite 82], Selbst in
diesem Falle entwickelt sich bei Pseudomonas species häufig eine Resistenz gegen Carbenicillin, wodurch lange Behandlungen
notwendig v/erden. Darüber hinaus wird Carbenicillin durch den
030044/0737
Gastrointestinaltrakt schlecht adsorbiert und muß daher intravenös
oder intramuskulär verabreicht werden [Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 26. Auflage, The Pharmaceutical Press,
London, (1972), Seite 1327 ff.]. Andere Penicillinderivate, von denen eine Wirksamkeit gegen Pseudomonas species bekannt ist,
v/eisen andere Nachteile auf und haben bisher keine besondere Anwendung erfahren (Garrod et al, loc. cit. Seiten 85 und 86).
Im Gegensatz zu der MIC = 50 zvg/mi von Carbenicillin gegen
Pseudomonas aeruginosa ist die MIC eines der bevorzugten erfindungsgemäßen
Penemderivate gegen den gleichen Organismus nur 6 XA-g/ml, was fast eine zehnfache Verbesserung darstellt.
Einige Penemderivate sind in der GB- PS 2 013 674A der Ciba-Geigy beschrieben. Andere Verbindungen sind in der US-PS
4 168 314 sowie in den US-Patentanmeldungen Serial No. 852 274, 852 275, 852 278,/Ψ&Τϊΐ\ 948 712 und 948 713 (vgl.auch die
darauf basierende europäische Anmeldung 78101888.3» Veröffentlichungs-lTr.
2210) der Merck und Co. "beschrielDen.
Zwar zielen die vorstehende US-PS sowie die Patentanmeldungen der Merck und Co. Inc. auf die Herstellung und die Eigenschaften
von Penem-Verbindungen ab, einschließlich der Herstellung von 2-[( 2-Aminoäthyl)-thio]-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
in der US-PS 4 186 314, jedoch wurde gezeigt, daß diese Verfahren lediglich zu Isopenemverbindungen führen [vgl. beispielsweise
S. Oida et al Tetrahedron Letters 21, 619 - 620 und die nachfolgenden Daten].
Es wurden nun eine Reihe von neuen Penem-3-carbonsäurederivaten,
ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen gefunden, die diese Penem-S-carbcnsMurederiva^ als
aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren
Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, gefunden.
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Die neuen Penem-3-carbonsäurederivate der Erfindung sind
2-[(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
mit der Formel III
Y^V"! ,„„
COOH
sowie deren pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden
durch wärmeinduzierte Cyclisierung einer Phosphorylidverbindung der Formel IV
Γ ^w
vr V 2 2 iivi
C —Z
1 2
worin R eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt; R eine geschützte
Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt; R eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und Z+ eine
trisubstituierte Phosphoniogruppe oder eine di-veresterte Phosphonogruppe
mit einem Kation darstellt, unter Bildung einer Verbindung der Formel V
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,„
12 3
(worin R , R und R wie vorstehend definiert sind). Die geschützte Hydroxylgruppe R wird anschließend in eine Hydroxygruppe umgewandelt, und die geschützte Amino- oder Hydroxygruppe R wird anschließend in eine Aminogruppe umgewandelt, und gegebenenfalls wird die geschützte Carboxylgruppe R in eine Carboxylgruppe umgewandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel III oder eines Esters davon. Falls gewünscht, kann diese Verbindung der Formel III anschließend unter Bildung eines Salzes oder eines Esters davon in die Salzform umgewandelt oder verestert werden.
(worin R , R und R wie vorstehend definiert sind). Die geschützte Hydroxylgruppe R wird anschließend in eine Hydroxygruppe umgewandelt, und die geschützte Amino- oder Hydroxygruppe R wird anschließend in eine Aminogruppe umgewandelt, und gegebenenfalls wird die geschützte Carboxylgruppe R in eine Carboxylgruppe umgewandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel III oder eines Esters davon. Falls gewünscht, kann diese Verbindung der Formel III anschließend unter Bildung eines Salzes oder eines Esters davon in die Salzform umgewandelt oder verestert werden.
Die 2-C(2—Aminoäthyl)-thio]-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure
und somit auch ihre Salze und Ester können in der Form von verschiedenen Stereoisomeren existieren, die alle einen Teil
der Erfindung darstellen. In dem Ringsystem ist eine Isomerie mgölich aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome in den
5- und 6-Stellungen. Die bevorzugten Isomeren sind die, worin das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung die gleiche Konfiguration
hat wie die natürlichen Penicilline, d. h. die R-Konfiguration und somit haben bevorzugte Isomere die Konfiguration (5R, GR)
oder (5R, 6S). Es liegt auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
in der I-Hydroxyäthyl-Seitenkette in der 6-Stellung vor, und von
den beiden möglichen Konfigurationen dieses Kohlenstoffatoms
sind solche Isomeren mit der R-Konfiguration bevorzugt. Die
bevorzugtesten Isomeren sind solche, in denen das 5-Kohlenstoffatom
sich in der R-Kcnfiguration befindet, das o-Kohlenstofia; ..:
in der S-Konfiguration vorliegt und das Kohlenstoffatorn in c'er
Seitenkette in der R-Konf iguration vorliegt, d. h. (5R, öS)-2-r
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[(2-Aminoäthyl)-thioJ-5[(R)-l-hydroxyäthylj—penen-3-carbonsäure
sowie ihre Salze und Ester.
Es ist eine Vielzahl von Salzen und Estern möglich, au^gev.'ählt
hinsichtlich ihrer pharma'.cologischen oder anderen Eigenschaften,
und diese sind in Verbindung mit anderen Penicillinderivaten dem Fachmann so geläufig bzw. so üblich, daß sie keiner v/eiteren
Erläuterung bedürfen. Bevorzugte Salze sind die Salze von Metallen, v/ie Lithium, Natrium,Kalium, Magnesium; Ammoniumsalze;
und Salze organischer Amine, v/ie Cyclohexylammonium- Diisopropylammonium-
oder Triäthylammoniumsalze. Die Natrium— und Kaliurnsalze
sind bevorzugt. Geeignete Ester umfassen «die'Pivaloyioxymethyl-
und p-Nitrobenzylester, da die Pivaloyloxymethyl- und
die p-Nitrobenzylgruppe verwendet werden können, um die Carboxylgruppe
in der 3-Stellung im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens
zu schützen.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
durch Cyclisierung einer Phosphorylidverbindung der Formel IV hergestellt werden. Diese kann ihrerseits hergestellt werden
aus einer Azetidin-2-on-verbindung der Formel VI, v/ie in den ersten vier Stufen des folgenden Reaktionsschemas dargestellt,
das auch die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
veranschaulicht.
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-is- 3013397
f1 !'
CH /X AK /s\ ^
(VI) (VH)
i
i
/CHv ^S\ /SCH2CH2R2 /CH
CH3 ^Zi I
CHOH CHY
(VIII) R3 UXl \?
0 \§LZ«
(IV) R3
R1 -.· OH
cV
IV) (IUa I
0300*4/0737
12 3 +
In den vorstehenden Formeln sind R , R , R und Z wie vorstehend
definiert, und
R stellt eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxy—
gruppe dar;
X stellt eine Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe), eine Alkylsulfonylgruppe (z. B. eine
Methylsulfanyl- oder Äthylsulfonylgruppe) oder eine Arylsulfonylgruppe
(z. B. eine Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe
) dar; und
Y stellt ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatorn
dar.
Falls Z+ eine trisubstituierte Phosphoniogruppe bedeutet, so ist
sie vorzugsweise eine Tri-(niedrig—alkyl)—phosphoniogruppe (z.B.
eine Tributylphosphoniogruppe) oder eine Triarylphosphoniogruppe (z. B. eine Triphenylphosphonxogruppe). Falls Z+ eine di-veresterte
Phosphonogruppe mit einem Kation bedeutet, so ist die Phosphonogruppe vorzugsweise eine Diäthylphosphonogruppe, und
das Kation ist vorzugsweise ein Lithium- oder Kaliumkation.
In der Stufe a) des vorstehenden Reaktionsschemas wird ein 4-Acyloxyazetidin-2-on-
oder 4-Sulfonylazetidin-2-onderivat der Formel
VI umgesetzt mit einem Alkalimetalltrithiocarbonat der Formel X
U L L
(worin R wie vorstehend definiert Ist und M ein Alkaiinecallatom,
z.B. ein Natrium- oder Kaliumatom darstellt), unter Bildung einer Verbindung der Formel VII.
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Das Alkalimctall-trlthlocarbonat der Fromel X, das in dieser
Stufe als Ausgancsmaterial verwendet wird, kann selbst -jebil;
v/erden in üblicher Wsise durch Reaktion eines Mercaptans der Formel
XI
HS-CH2CH2R
2 IXIl
2
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids (s. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder eines Alkalinetallalkoxics (s. 3. Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumäthoxid).
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxids (s. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder eines Alkalinetallalkoxics (s. 3. Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumäthoxid).
Die Reaktion in der Stufe a) wird durchgeführt durch Kontakt des Azetidin-2-on-derivats der Formel VI mit dem Alkalimetclltrithiocarbonat
der Formel X, vorzugsweise in einem Holverhältnis von 1:1 bis 1 : 1,5 und vorzugsv;eise in Anwesenheit eines
Lösungsmittels. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels, vorausgesetzt daß es
die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für cealqnete
Lösungsmittel sind Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol
oder Fropanol; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketcn; ur\ä
Dialkyl-(Fettsäure)-amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.
Ein einziges derartiges Lösungsmittel oder ein Gemisch von zwei oder mehreren davon können verwendet werden, z.B.
ein Gemisch von Wasser mit einem oder mehreren der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur
ist nicht besonders kritisch,und aus Zweckmäßigkeitsgründen ist
es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche
Zeit hängt vorwiegend von Uer :„'atur der Ausgangsnaterizllör. .....
der Reakticnstemperatur ab, jedoch wird die Reaktion r.:rr,ale::-
weise während 10 Minuten bis 2 h vollständig sein.
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BAD ORIGINAL
3Q13SS7
Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel
VII aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise gewonnen v/erden. Eine geeignete Technik besteht beispielsweise im Zusatz zu den
Reaktionsgemisch von einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Äthylacetat) und V/asser, Abtrennen der
organischen Schicht, Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Trocknen mit einem Trocknungsmittel und schließlich Abce—
stillieren des Lösungsmittels, unter Bildung der gewünschten Verbindung. Diese Verbindung kann gegebenenfalls weiter gereinigt
werden durch übliche Mittel, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
In der Stufe b) des Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel VIII hergestellt durch Reaktion der Verbindung der Formel
VII [hergestellt in der Stufe a)] mit einem Glyoxylsäureester der allgemeinen Formel XII
I«"
3
(worin R wie vorstehend definiert ist).
(worin R wie vorstehend definiert ist).
Die Reaktion der Stufe b) kann einfach durchgeführt werden durch Kontakt der Verbindung der Formel VII mit dem Glyoxylsäuresscar
der Formel XII in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Die;· Natur des Lösungsmittels ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es
sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische
Kohlenv/asser stoffe, wie Benzol oder Toluol; Dialkyl-(FettGäure)-amice,
v/ie Din1ethYlfor.-3.riid od-ar Dinethylacetami^j
und Gemische von swei oder mehreren dieser organischen.Lösungsmittel·
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- 17 - 30133S7
Die Reaktion der Stufe b) kann beschleunigt v;erden in Anwesenheit
einer Base. Geeignete Basen umfassen organische 3~sen, '.:Lz
Triäthylamin, Diisopropylathylamin oder Pyridin; oder ein I.'atriu"-silikat-Aluminium-I-Iolekularsieb.
Die Reakticnstemoeratur ist nicht
kritisch, und vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von Rauntemperatur bis 1000C durchgeführt, Wire
jedoch eine Base verwendet, so liegt die bevorzugte Temperatur etwa bei Raumtemperatur; wird andererseits keine Base verwendet,
so ist die bevorzugte Reakticnstemperatur die Rückflußtemperstur
des Lösungsmittels. Die Reaktion kann unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt werden. Die
für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der
Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab,
ist jedoch normalerweise innerhalb 1 — 6 Stunden beendet.
Nach beendeter .Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel
VIII aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen v/erden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Technik zuerst, falls
notwendig, ein Abfiltern von unlöslichen Bestandteilen und anschließendes Waschen des Reaktionsgemische mit Wasser, sein
Trocknen und Abdestillieren jeglichen Lösungsmittels und überschüssigen Reagens, unter Bildung der gewünschten Verbindung.
Diese Verbindung kann, falls notwenidg, in üblicher V/eise weiter gereinigt v/erden, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative
Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
In der Stufe c) des vorstehenden Reaktionsschemas wird die Verbindung
der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX durch Halogenieren umgewandelt:. Diese Reaktion kann durchgeführt werden,
einfach durch Kontakt der Verbindung der Formel VIII mic
einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise in Anv/esenheit eines Lösungsmittels. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich
der Natur des Halogenierungsmittels, vorausgesetzt, daß es andere Teile ces Moleküls nicht beeinflußt. 3evor^i;-;-;i
Halogenierungsmittel sind beispielsweise Thionylhalogeniöe, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid; Phosphoroxyhalogenice,
wie Phosphoroxychloridj Phosphorhalogenide,'wie Phosphorpenta-
03GOU/0737
3013SS7
Chlorid ode Phosphorpentabrornid; und Oxalylhalogenide, wie
Oxalylchlorid. Die Reaktion führt man vorzugsv/eise in Anwesenheit einer Base durch, besonders bevorzugt in einer organischen
Base, wie Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder
Lutidin.
Hinsichtlich der Natur des zu verv/endenden Lösungsmittels besteht
keine spezielle Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch
eine relativ niedrige Temperatur angewendet, um Nebenreaktionen
zu steuern, und so wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur unter 00C, besonders bevorzugt von etwa —15°C
durchgeführt. Falls notwendig, kann die Reaktion unter einer
Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, durchgeführt v/erden. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich
von den Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb eines Zeitraums
von 10 Minuten bis 30 Minuten vollständig.
Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel IX aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen
werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Technik ein einfaches Abdestillieren des Lösungsmittels und jeglicher überschüssigen
Reagentien aus dem Reaktionsgemisch. Das resultierende Produkt kann gewöhnlich in der nächsten Stufe der Reaktion
ohne weitere Reinigung verwendet werden.
In der so hergestellten Verbindung der Formel IX kann das durch Y dargestellte Halogenatom in üblicher Weise in jegliches andere
Halogenatom umgewandelt v/erden. BeispieIsv/eise k'ann eine
Verbindung der Formel IX, in der Y ein Chloratom darstellt, in die entsprechende Verbindung, in der Y ein Bran— ccer ein S zC. rJz j::.
darstellt, umgewandelt werc'an, einfach durch Behandeln der Verbindung
mit einem anorganischen Bromidsalz oder Jodidsais iz.3.
OSCCU/0737
(aboriginal
(aboriginal
— Ί9 —
3013SS7
Lithiumbrcrnid oder Kaliumiodid) in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, v/ie eines Äthers, z. 3. Diethylether.
In der Stufe d) kann die Fhosphorylidverbindung der Fc.rr.iel IV
erhalten werden durch Reaktion der Verbindung der Formel IX mit
einem Phosphin oder Phosphorigesaureester in Anwesenheit eine:
/und
Base eines Lösungsmittels. Bevorzugte Beispiele für geeignete Phosphinverbindungen, die verwendet werden können , sind TiTi-(niedrig-alkyD-phosphine, wie Tributylphosphin; und Triarylphosphine, v/ie Triphenylphosphin. Bevorzugto Beispiele für Phosphorigesaureester sind Tri-(niedrig-alkyl)-ester der Phosphorigensäure, s. B. Triäthylphosphit; und Di-'( niedrigalkyD-ester-alkalimetallsalze der Phosphorigensäure, v/ie Natriumdimethylphosphit. Wird eine Phosphinverbindung verwendet, so sind die bevorzugten Basen organische Basen, v/ie Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder 2,6~Lutidin. Wird andererseits ein Phosphorigesaureester verwendet, so sind die bevorzugten 3asen anorganisch, beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid; oder niedrig-Alkyllithiumverbindungen, wie Butyllithium.
Base eines Lösungsmittels. Bevorzugte Beispiele für geeignete Phosphinverbindungen, die verwendet werden können , sind TiTi-(niedrig-alkyD-phosphine, wie Tributylphosphin; und Triarylphosphine, v/ie Triphenylphosphin. Bevorzugto Beispiele für Phosphorigesaureester sind Tri-(niedrig-alkyl)-ester der Phosphorigensäure, s. B. Triäthylphosphit; und Di-'( niedrigalkyD-ester-alkalimetallsalze der Phosphorigensäure, v/ie Natriumdimethylphosphit. Wird eine Phosphinverbindung verwendet, so sind die bevorzugten Basen organische Basen, v/ie Triethylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder 2,6~Lutidin. Wird andererseits ein Phosphorigesaureester verwendet, so sind die bevorzugten 3asen anorganisch, beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid; oder niedrig-Alkyllithiumverbindungen, wie Butyllithium.
Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur des in dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt,
daß sich dieses nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe,
v/ie Hexan oder Cyclohexanj Äther, v/ie Tetrahydrofuran
oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder
Toluol; und Dialkyl-(fettsäure)-amide, wie Dimethylformamid eier
Dimethylacetamid. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, jedoch v/ird normalerweise vorzugsweise die Reaktion
bei einer Temperatur von 30 bis 1000C und, falls notwendig,
unter einer Atmosphäre eines Inertgases, v/ie Stickstoff, durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt hauptsächlich von der Natur der
Ausgangsmaterialien v:n der Reaktior.steraperatur ab, jedoch ist
die Reaktion normalerweise innerhalb von 1 — 20 h vollständig.
u:CC44/0737
BAD ORIGINAL
- 20 - 3013397
Nach beendeter Reaktion kann die gev;ünschte Verbindung der Formel
IV aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise gewonnen './erden.
Beispielsweise umfaßt eine geeignete Technik den Zusatz eines rr.it i/asser nicht-mischbaren organischen Lösungsmittels
(wie Äthylacetat) und von V/asser zu der Reaktionsmischung, Abtrennen der organischen Schicht, Waschen der organischen Schicht
mit Wasser und Trocknen mit einem Trockungsmittel und anschliessendes Abdestillieren des Lösungsmittels unter Bildung der gewünschten
Verbindung. Diese Verbindung kann gegebenenfalls weiter
in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren,
präparative Dünnschichtchromatographie oder Saulenchromatographie.
In der Stufe e) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung
der Formel IV cyclisiert, unter Bildung eines Penem-3-carbonsäurederivats,
das den erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht, mit der Ausnahme, daß die Hydroxy-, Amino- und Carboxylgruppen
alle geschützt sind. Diese Cyclisierungsreaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Die Natur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels
ist für die Reaktion nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Auswirkung auf die Reaktion ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel
sind Äther (wie Dioxan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol oder Xylol). Die Temperatur, auf
die die Verbindung der Formel IV erwärmt wird, ist ebenfalls nicht
kritisch, jedoch wird die Reaktion normalerweise bevorzugt bei einer Temperatur von 100 bis 2000C durchgeführt. Wird auch ein
Lösungsmittel verwendet, so kann die Reaktion gegebenenfalls unter einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff oder
Argon, durchgeführt werden. Wird andererseits kein Lösungsmittel verwendet, so kann die Reaktion gegebenenfalls unter verringertem
Druck durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderliche
Zeit hängt hauptsächlich von der Natur des Ausgangsmaterials und von der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist c'ie Reaktion
normalerweise innerhalb von 5 - 12 h \-ollstandia.
03GGU/0737
BAD
Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung der
Formel V aus dem Reaktionsgemisch in üblicher V/eise gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete Technik die Destillation
des gegebenenfalls vorhandenen Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch unter verringertem Druck, den Zusatz
eines Gemischs von Äthylacetat und Hexan zu dem Rückstand, cas
Abfiltrieren der Ausfällung und die Destillation des Lösungsmittels von dem Filtrat. Die Verbindung der Formel V, die so
erhalten wird, kann gegebenenfalls v/eitergereinigt v/erden durch
übliche Mittel, wie beispielsweise Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Saulenchromatographie.
In der Stufe f) des Reaktionsschemas wird die Carboxyl-Sc'nutzgruppe,
die gegebenenfalls einen Teil der geschützten Carboxyl-
3
gruppe R darstellt, entfernt, und die Hydroxyl-Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppe werden auch entfernt, wobei die Entfernung dieser Gruppen in jeder geeigneten Reihenfolge erfolgt. Beispielsweise kann die Enfernung der Hydroxyl- und Amino-Schutzgruppen vor, nach oder gleichseitig mit der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe erfolgen.
gruppe R darstellt, entfernt, und die Hydroxyl-Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppe werden auch entfernt, wobei die Entfernung dieser Gruppen in jeder geeigneten Reihenfolge erfolgt. Beispielsweise kann die Enfernung der Hydroxyl- und Amino-Schutzgruppen vor, nach oder gleichseitig mit der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe erfolgen.
Die zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe verwendete Methode hängt von der Natur der Schutzgruppe ab, jedoch kann sie im allgemeinen
nach jeglicher auf diesem Fachgebiet zur Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen in dieser Art von Verbindungen bekannten
bzw. üblichen Methode entfernt v/erden. Ist beispielsweise die Schutzgruppe eine durch Reduktion entfernbare Gruppe, z. B. eine
halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benshydry] gruppe, so kann die Entfernung durch Kontakt der Verbindung der
Formel V mit einem Reduktionsmittel erfolgen. Ist die Carboxyl-Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe (z. B. eine 2,2-Dibromäthyl-
oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe), so ist das bevorzugte
Reduktionsmittel Zink und Essisäure. Ist die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe (c. 3. eine Benzyl-oder p-Nicro":erizy!r_-·:.\~·
oder eine Benshydry!gruppe, so ist das bevorzugte Reduktionsmittel
ein katalytisches Reduktionsmittel (wie eine Kombination
030044/0737
BAD ORIGINAL
3013S37
von Wasserstoff mit Palladium/Kohle) oder ein Alkalimetallsulfid,
(z.b. Natriumsulf ic' oder Kaliurr.Gulf ic) . Diese Reaktion
kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels, dessen Natur nicht kritisch ist, sofern es die noektion nicht nachteilig beeinflußt,
durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; Xther, wie Tetrahydrofuran
oder Dioxan; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Gemische von einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
Normalerweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 C
bis zu etwa Raumtemperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien u.
des Reduktionsmittels ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 5 Minuten bis 12 h vollständig.
Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Produkt in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete
Technik das Abfiltrieren jeglicher Ausfällung, das Waschen das Filtrats mit Wasser, das Trocknen des Filtrats über einem
Trocknungsmittel und das anschließende Abdestillieren des Lösungsmittels unter Bildung des gewünschten Produkts. Dieses Produkt
kann gegebenenfalls weiter in üblicher Weise gereinigt v/erden,
beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie.
Die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe kann v/ie nach stehend
in Verbindung mit der Entfernung der Hydroxyl—Schutzgruppen und Amino-Schutzgruppen erfolgen.
Bevorzugte geschützte Hydroxylgruppen,die durch R dargestellt
v/erden, sind Acyloxygruppen, wie niedrig-aliphatische Acyloxygruppen
(z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxygruppen)
oder Aralkyloxycarbonyloxygruppen "(z. B. Benzyloxycarbonyloxy- oder p-Nitrobensyloxycarbonyloxygruppen)
und Trialkylsilyloxycruppen, vorzugsweise Tri-Cniedricr-alkyD-silyloxygrunpen
(z. B. eine t-Butyldimethylsilyloxygruppe).
Derartige Gruppen können leicht in üblicher 'Weise abgespalten
03QOAA/0737
BAD ORIGINAL
3013S97
v/erden, wobei die gewünschte Hydroxylgruppe zurückbleibt.
Stellt bei spiel sv/ei se R eine niedrig-aliphatische Acyloxygruppe
(z. B. eine Acetoxygruppe) dar, so kann sie entfernt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel V mit einer Base in
Anwesenheit eines wässrigen Lösungsmittels. Es können jegliche üblicherweise für diesen Typ der Hydrolysereaktion verwendeten
Lösungsmittel verwendet werden, vorzugsweise Lösungsmittel, bei denen es sich um V/asser oder ein Gemisch von Wasser und einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol (s. 3.
Methanol, Äthanol oder Propanol) oder einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran
oder Dioxan) handelt. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur der zu verwendenden Base,
vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, nicht beeinträchtigt. Bevorzugte Basen sind
Alkalimetallcarbonate, v/ie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, obwohl
zur Steuerung von Nebenreaktionen relativ niedrige Temperaturen bevorzugt sind, z. B. 00C bis etwa Raumtemperatur. Die erforderliche
Reaktionszeit hängt von der Netur des Ausgangsmaterials und der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise
innerhalb von 1 - 6 h vollständig.
Ist die durch R dargestellte geschützte Hydroxylgruppe eine
Aralkyloxycarbonyloxygruppe, z. B. eine Benzyloxycarbonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe, so kann sie in die
freie Hydroxylgruppe umgewandelt v/erden durch Kontakt der Verbindung der Formel V mit einem Reduktionsmittel. Die verwendeten
Reduktionsmittel und die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie für die Entfernung einer Aralkylgruppe von der geschützten
Carboxylgruppe, dargestellt durch R , verwendet werden können. Dementsprechend würden in diesem Falle die Hydroxylschutzgruppe
und die Carboxyl-Schutzgruppe gleichzeitig entfernt v/erden.
Ist die geschützte Hydroxylgruppe, dargestellt durch R", eine
Trialkylsilyloxygruppe (z. B. t-Butyldimethylsilyloxy), so kann
030044/0737
sie in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel V mit Tetrabutylammonium-fluorid,
vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Garbonsäure als Lösungsmittel. Hinsichtlich
der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels besteht keine spezielle Begrenzung, wobei bevorzugte Lösungsmittel Äther,
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan sind. Vorzugsweise wird die
Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, und erfordert
normalerweise 10 - 18 h.
Ist die durch R dargestellte Gruppe eine geschützte Hydroxylgruppe,
so kann die Schutzgruppe gleichzeitig mit der Entfernung der Schutzgruppe in der geschützten Hydroxylgruppe, dargestellt
durch R , erfolgen, wonach die resultierende Hydroxylgruppe in der Seitenkette in der 2-Stellung in eine Azidogruppe umgewandelt
wird und diese schließlich in eine Aminogruppe übergeführt wird. V/erden jedoch beide Hydroxyl-Schutzgruppen gleichzeitig
entfernt, so wird die Umwandlung der Hydroxylgruppe in der Seitenkette in der 2-Stellung in eine Azidogruppe durch eine gewisse
Umwandlung der Hydroxylgruppe in der Seitenkette in der 6-Stellung begleitet, wodurch die Herstellung der gewünschten
erfindungsgemäßen Verbindung schwieriger wird. Dementsprechend
1 2
sollten bevorzugt die Gruppen R und R , wenn sie beide geschützte
Hydroxylgruppen darstellen, verschiedene Gruppen sein,
ρ so daß die Hydroxyl-Schutsgruppe in R ohne Störung der ge-
i
schützten Hydroxylgruppe R entfernt werden kann, wodurcn man eine Verbindung der nachstehenden Formel Va erhält. In diesem Zusammenhang ist es besonders bevorzugt, wenn R eine Aralkyl-
schützten Hydroxylgruppe R entfernt werden kann, wodurcn man eine Verbindung der nachstehenden Formel Va erhält. In diesem Zusammenhang ist es besonders bevorzugt, wenn R eine Aralkyl-
2 oxycarbonyloxygruppe darstellt, wohingegen R eine Trialkylsiiyloxygruppe
ist. Die Bedingungen zur Entfernung der Hydroxyl-
2
Schutzgruppe in R sind die gleichen, wie vorstehend im Hinblick auf die Gruppe R beschrieben.
Schutzgruppe in R sind die gleichen, wie vorstehend im Hinblick auf die Gruppe R beschrieben.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in der Seitenkette in der 2—Stellung in eine Asidogruppe kann erfolgen durch Reaktion
einer Verbindung der Formel VA '
03004470737
BAD ORfGiNAL
1 3
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit Hydrogenazido bzw. Stickstoffwasserstoffsäure in Abwesenheit eines Phosphine und eines Azodicarhonsäurediesters oder mit Diphenylphosphoryüazid.Geeignete Phosphine sind Tributylphosphin und Triphenylphosphin und geeignete Azodicarbonsäurediester sind die Dialkylestcr, insbesondere Dimethylazodicarboxylat oder Dxathylazodicarboxvlat. Zweckmäßig wird die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs (z. B. Methylenchlorid oder Chloroform) oder eines Äthers (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) durchgeführt. Die Reaktionstenperatur liegt verzugsweise bei 0 bis 50 C, un~ die Reaktionszeit, die je nach der Natur der Reagentien und der Reaktionctemperatur variiert, liegt im allgemeinen bei 10 Minuten bis 2 h.
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit Hydrogenazido bzw. Stickstoffwasserstoffsäure in Abwesenheit eines Phosphine und eines Azodicarhonsäurediesters oder mit Diphenylphosphoryüazid.Geeignete Phosphine sind Tributylphosphin und Triphenylphosphin und geeignete Azodicarbonsäurediester sind die Dialkylestcr, insbesondere Dimethylazodicarboxylat oder Dxathylazodicarboxvlat. Zweckmäßig wird die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlenwasserstoffs (z. B. Methylenchlorid oder Chloroform) oder eines Äthers (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) durchgeführt. Die Reaktionstenperatur liegt verzugsweise bei 0 bis 50 C, un~ die Reaktionszeit, die je nach der Natur der Reagentien und der Reaktionctemperatur variiert, liegt im allgemeinen bei 10 Minuten bis 2 h.
Schließlich kann die resultierende Azidogruppe in eine Aminogruppe
umgewandelt werden durch Kontakt der Azidoverbindunr mit einem Reduktionsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels, üie
verwendbaren Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen kennen die gleichen, wie bereits für die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe
beschriebenen sein, wenn die Carboxyl-Schutzgruppe eine Aralkylgruppe ist. In diesem Falle ist es möglich, die
Carboxyl-Schutzgruppe in der Gruppe R gleichzeitig mit der Umwandlung der Aniuogruppe in eine Aninogruppe durchzuführen.
Alternativ kann die Umwandlung der Azidogruppe in eine Aminorrup-
" 030044/0737
BAD ORIGINÄR . .
pe erfolgen unter Anwendung von Amnoniurnsulfic oder Sch'./efelwasserstof5/Triethylamin
als Reduktionsmittel bei einer Terroeratur von 0 C bis etwa Raumtemperatur, wobei es in diesen Folie
sein kann, daß die Carboxyl-Scnutzgruppe nicht entfernt v/ird.
Falls R eine geschützte Aminogruppe darstellt, so ist sie vorzugsweise
eine Acylaminogruppe (z.B. eine niedrig-aliphatische Acylaminogruppe(z.B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylanino
oder Isobutyrylamino) oder eine Aralkyloxycarbonylaminogruppe (z.B. Benzyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyiexycarbonylamino
oder o-Nitrobenzyloxycarbonylamino). Die Umwandlung derartiger
Acylaminogruppen in freie Aminogruppen kann in üblicher V/eise
erfolgen bzw. in einer für diesen Reaktionotyp bekannten Weise, insbesondere durch übliche katalytische Reduktion, unter Anwendung
von Wasserstoff in Anwesenheit eines Palladium/Kohle-Katalysators und vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels.
Die Natur des Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion
auswirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole (wie Äthanol) Äther (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan) und Ester (wie Äthylacetat).
Die Reaktionstemoeratur ist ebenfalls nicht besonders kritisch, und aus Zweckmäßigkeitsgründen v/ird die Reaktion
normalerweise bei einer Temperatur von 00C bis Raumtemperatur
durchgeführt. Die für diese Reaktion erforderliche Zeit variiert in Abhängigkeit von der flatur der Ausgangsmaterialien und der
Reaktionstemperatur, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 1 - 5 h vollständig. Da diese Reaktion unter den
gleichen Bedingungen durchgeführt wird, wie sie für die Entfernung einer Aralkyl-Schutsgruppe von einer geschützten
Carboxylgruppe verwendet werden, ist es durch Wahl der entsprechenden Schutzgruppen möglich, gleichzeitig die Entfernung
der Amino-Schutzgruppe und der Carboxyl-Schutzgruppe in einer einzigen Reaktion zu bewirken.
Es ist auch möglich, bestimmte Arnino-Schutzgruppen, insbesondere
o-Nitrobenzylcxycarbonylgruppen von einer geschützten .-„mine-
03C044/0737
BAD
gruppe durch Photo"bestrahlung zu entfernen.
zu
Hat das erfindungscemäße Verfahren^einer Verbindung der Formel IHa geführt, in der das cc-Kchlenstoffctcrr: in der Seitenkette in der 6-Stellung in einer spezifischen Konfiguration vorliege, so ist es möglich, diese Konfiguration durch geeignete Reaktionen in die entgegengesetzte Konfiguration umzuwandeln. Wird beispielsweise eine Verbindung,in der das α-Kohlenstoffatom in der 6-d-Hydroxyäthyl)-gruppe in der S-Konfiguration vorliegt, mit einer organischen Säure in Amvesenheit eines Phosphinderivats (z.B. von Triphenylphosphin) und eines Azodicarbonsäurediesters (z.B. Diäthylazodicarboxylat) umgesetzt, so kann das entsprechende 6-(1-AcyloxyäthyD-derivat erhalten werden, in dem das α-Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt, in anderen Worten hat sich die Konfiguration umgekehrt. Bevorzugte organische Säuren zur Anwendung bei dieser Reaktion sind niedrige Fettsäuren (wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), aromatische Carbonsäuren (wie Benzoesäure) oder aromatische Fettsäuren (wie Phenylessigsäure). Die Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen zur Anwendung bei dieser Reaktion sind die gleichen wie die bereits in Verbindung mit der Umwandlung einer Hydroxygruppe ine eine Azidgruppe beschriebenen. Die so erhaltenen Acyloxyverbindungen können in die entsprechenden Hydroxyverbindungen in der neuen Konfiguration umgewandelt werden durch die bereits für die Entfernung von Hydroxyl-Schutsgruppen beschriebene Reaktion.
Hat das erfindungscemäße Verfahren^einer Verbindung der Formel IHa geführt, in der das cc-Kchlenstoffctcrr: in der Seitenkette in der 6-Stellung in einer spezifischen Konfiguration vorliege, so ist es möglich, diese Konfiguration durch geeignete Reaktionen in die entgegengesetzte Konfiguration umzuwandeln. Wird beispielsweise eine Verbindung,in der das α-Kohlenstoffatom in der 6-d-Hydroxyäthyl)-gruppe in der S-Konfiguration vorliegt, mit einer organischen Säure in Amvesenheit eines Phosphinderivats (z.B. von Triphenylphosphin) und eines Azodicarbonsäurediesters (z.B. Diäthylazodicarboxylat) umgesetzt, so kann das entsprechende 6-(1-AcyloxyäthyD-derivat erhalten werden, in dem das α-Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt, in anderen Worten hat sich die Konfiguration umgekehrt. Bevorzugte organische Säuren zur Anwendung bei dieser Reaktion sind niedrige Fettsäuren (wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure), aromatische Carbonsäuren (wie Benzoesäure) oder aromatische Fettsäuren (wie Phenylessigsäure). Die Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen zur Anwendung bei dieser Reaktion sind die gleichen wie die bereits in Verbindung mit der Umwandlung einer Hydroxygruppe ine eine Azidgruppe beschriebenen. Die so erhaltenen Acyloxyverbindungen können in die entsprechenden Hydroxyverbindungen in der neuen Konfiguration umgewandelt werden durch die bereits für die Entfernung von Hydroxyl-Schutsgruppen beschriebene Reaktion.
Nach Beendigung jeder dieser Umwandlungsreaktionen kann das gewünschte
Produkt aus jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt eine geeignete
Technik die Destillation des Lösungsmittels unter verringertem Druck aus dem Realetionsgemäsch, den Zusatz eines mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels und von Wasser
zu dem Rückstand, die Abtrennung der organischen Schicht, das Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Trocknen mit
einem Trocknungsmittel und anschließende Abdestillation des
Lösungsmittels.
03CC44/0737
BAD
Die so erhaltene Verbindung kann gegebenenfalls weiter in üblicher
Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie und Säulenchromatographie.
Normalerweise kann man jegliche Umwandlung durchführen, während die Carboxylgruppe in der 3-Steilung geschützt ist. Ist dies
getan, so kann die Schutzgruppe schließlich mittels der bereits beschriebenen Techniken entfernt v/erden.
Die «l-Acyloxyazetidin-Z-on- oder 4-Sulfonylazetidin-2-on-verbindungen
der Formel VI, die als Ausgangsmate.p-ialien für das
vorstehend beschriebene Reaktionsschema dienen, können nach einer der folgenden Verfahr ens v/eis en hergestellt v/erden.
Methode A
4-Acyloxyazetidin-2-on-derivate der Formel VIa können hergestellt werden, wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
03GC4W0737
BAD" ORlGiNAL '"
3013P97
(XV)
Ci)CH3
(XVII)
COOR^
OCOCH3
(Via)
In den vorstehenden Formeln stellt R eine Carboxyl-Schutsgruppe
dar, wie eine Alkylgruppe (ζ.E. Methyl, Äthyl oder t-Butyl) zuor
eine Aralkylgruppe (z.B. Benzyl) und R ist, wie vorstehend definiert,
eine geschützte Hydroxylgruppe, insbesondere eine p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe oder eine t-Butyldimethyisilyloxygruppe.
In dieser Reaktionsfolge wird der bekannte 6cc-[(Roder S)-I-Hydroxyäthyll-penicillansäureester
der Formel XIII [F. DiMinno et al, J. Org. Chefr 42, 2?50 (1977)3 in ^ia er.zspreciian .e :--
schützte Verbindung der Fornal ;CIV u:..^c;;^n:;el c ^.urch 5'z'.\i:z^ ..^--
1-Hydroxygruppe an der Seitenkette in der C-ötellung mic einer
030044/0737
ORIGINAL
Schutzgruppe (z.B. p-Nitrober.zyloxycarbonyl oder t-Butylcirr.ethylsilyl)
in üblicher './eise. Die Verbindung der Formel XI7 v/ircl anschließend
mit einem organischen Peroxid oxidiert (z.B m-Chlorperbenzoesäure)
unter Bildung der S-GxicLcverbindung der Fcrnol
XV. Diese S-Oxidoverbindung XV wird anschließend in Anwesenheit von Trimethylphosphit und Essigsäure erwärmt, unter 3ildung der
ringgeöffneten Verbindung der Formel XVI. Diese Verbindung XVI
v/ird mit Natriumperjodat in Anwesenheit von Kaliumpermanganat
oxidiert, unter Bildung der 4-Acetoxyazetidin-2-on-verbindunu der Formel VIa, die eines der möglichen Ausgangsmaterialien für
das vorstehend beschriebene Reaktionsschema ist.
Methode B
Verbindungen der Formel VIa und ihre 4-Methylsulf onylanalogen
können auch,wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, hergestellt
werden:
030044/0737
BAD ORIGINAL
3013S9
(XVHl)
SCH3
(XlX) «OR1
(VIb]
(VU]
1 4
In den vorstehenden Formeln sind R und R wie vorstehend definiert.
In diesem Reaktionsschema wird der bekannte Ga-Brompenicillansäureester
der Formel XVIII [J.P.Clayton, J.Chem. Soc. (C),
(1969), 2123] nacheinander mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat und einer Base (z.B. basisches Aluminiumoxid) behandelt, unter Bildung der ringgeöffneten Verbindung der Formel XIX. Diese Ve: bindung der Formel XIX v/ird mit Zink in Anwesenheit eines Dialkylaluminiürn-halogenids oder mit einem Grignard-Reagens (ξ.B.
Methylmagnesiunbrcmid) oder einem Dialkylkupferlithiun (ξ.3.
Dimethylkupferlithium) behandelt, unter Bildung eines Enclatanions, -das anschließend mit Acetaldehyd umgesetzt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel XX. Diese Verbindung der
(1969), 2123] nacheinander mit Trimethyloxonium-tetrafluorborat und einer Base (z.B. basisches Aluminiumoxid) behandelt, unter Bildung der ringgeöffneten Verbindung der Formel XIX. Diese Ve: bindung der Formel XIX v/ird mit Zink in Anwesenheit eines Dialkylaluminiürn-halogenids oder mit einem Grignard-Reagens (ξ.B.
Methylmagnesiunbrcmid) oder einem Dialkylkupferlithiun (ξ.3.
Dimethylkupferlithium) behandelt, unter Bildung eines Enclatanions, -das anschließend mit Acetaldehyd umgesetzt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel XX. Diese Verbindung der
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
3013S97
Formel XX wird in die Verbindung der Formel XXI umgewandelt,
durch Schutz der freien Hydroxylgruppe, wie in der Methode A beschrieben, und anschließend wird diese Verbindung der Formel
XXI mit Quecksilber-II-acetat behandelt, unter Bildung der
4-Acetoxyazetidin-2-on-verbindung der Formel VIa. Alternativ v/ird die Verbindung der Formel XXI mit Kaliumperjodat in Anwesenheit
von Kaliurnmanganat oxidiert, unter Bildung des entsprechenden 4-Methylsulfonylazetidin-2-on-derivats der Formel
VIb.
Bei dieser Reaktion ist die Verbindung der Formel XX, die in der 2. Stufe erhalten v/ird, vorwiegend eine Verbindung, in der das
α-Kohlenstoffatom in der 3-(1-Hydroxyäthyl)-seitenkette in der
S-Konfiguration vorliegt. Falls gewünscht jedoch, kann es in die R—Konfiguration umgewandelt v/erden, durch Behandeln der
Verbindung der Formel XX mit einer organischen Säure in uer
Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat
und anschließende Behandlung der resultierenden 3—[(R)-l-Acyloxyäthyl]—verbindung
mit einer alkoholischen Lösung eines Alkalimetallalkoxids (z.B. methanolisches Natriummethoxid) unter Bildung
einer Verbindung entsprechend der Verbindung der Formel XX, jedoch mit einer 3-[(R)-l-Hydroxyäthyl3-gruppe. Diese kann in
den nachfolgenden Reaktionen, wie vorstehend beschrieben, verwendet
werden, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen mit der R-Konfiguration.
Methode C
Ein 4-Benzolsulfonylazetidin-2-on-derivat der Formel VIc kann
erhalten werden, wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
030044/0737
OPiGiNAL INSPECTED
OH
(XXIV) (XXV)
Q H (VIc)
In den vorstehenden Formeln ist R" wie vorstehend definiert
und R stellt eine
methylsiIyIgruppe.
methylsiIyIgruppe.
und R stellt eine Amid-Schutcgruppe dar, 2.B. eine t-3utyldi-
Wie in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigt, wird das bekannte
4-Phenylthicazetidin-2-on, das die Formel XXII aufweist [(pläuss et al, Ann. Chen., (1974), 539] durch eine Schutzgruppe
geschützt, z. B. eine t-Butyldimethylsilylgruppe, in üblicherweise.
Die resultierende Verbindung der Formel XXIII wird anschließend mit einem Lithiurnamid (z.B. Lithiumdiisopropylamid,
behandelt und das resultierende Enolatanion wird mit Acetaldehyd umgesetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel XXIV. Diese
Verbindung der Formel XXIV kann in die Stereoisomeren aufgespalten
werden, wegen der Asymmetrie der Seitenkette in der 3-3teilung.
Jedes Isomere kann anschließend getrennt, wie nachstehend
030044/0737
BAD ORIGINAL
3013^97
beschrieben, behandelt v/erden, unter Bildung der verschiedenen
Isomeren der Verbindung der Formel VIc, von denen lediglich eines in dem vorstehenden Reaktionsschema gezeigt wird.
Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel XXIV wird wie in der Methode A beschrieben geschützt, und anschließend v/ird die
resultierende Verbindung der Formel XXV mit einem organischen Peroxid oxidiert (z.B. m-Chlorperbenzoesäure), und das Produkt
wird mit Tet-rabutylammoniuinfluorid behandelt zur Entfernung
der Amid-Schutzgruppe und Bildung des gewünschten 4-Benzolsulfonylazetidin-2-on-derivats
der Formel VIc. Diese Verbindung ist racemisch und kann, falls gewünscht, in die optischen Isomeren
aufgespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/eisen eine ausgezeichnete
antibiotische Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive, als auch gegen gram-negative Bakterien auf. Diese Aktivität kann durch
eine Verdünnungsmethode unter Verwendung einer Agar-Platte veranschaulicht
v/erden, wobei sich gezeigt hat, daß die Verbindungen eine BreitSpektrumaktivität gegen gran-positive Bakterien, wie
Staphylococcus aureus oder Bacillus subtilis und solche gramnegative
Bakterien, wie Sscherichia coli, Shigella species, Klebsieila pneumoniae, Proteus species oder Pseudomonas aeruginosa
aufweisen. So sind die minimalen inhibitorischen Konzentrationen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung (5R, 53)-2-C(2-Aminoäthy1)-thio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyi]-penem-3-carbonsäure
in der folgenden Tabelle aufgeführt.
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
3013SB
Mikroorganismus | MIC Mg/ml |
Staphylococcus aureus 209P | iS.0.012 ^0.012 0.4 O.B 0.8 6.2 0.8 0.8 6.2 1.5 |
Staphylococcus aureus 56 | |
Escherichia coli NIH3 | |
Escherichia coli 609 Shigella flexneri 2A |
|
Pseudomonas aeruginosa | |
Klebsiella pneumoniae 806 | |
Klebsieila pneumoniae 846 | |
Proteus vulgaris | |
Salmonella enteritidis | |
03CG44/0737
ORIGINAL INSPECTED
Die in dieser Tabelle aufgeführten Ergebnisse veranschaulichen das äußerst breite Aktivitätsspektru-n der Verbindung gegen
Bakterien, die gegenüber vielen bekannten Penicillinen resisteni sind. Sogar Pseudomonas aeruginosaunc Klebsieila species seiger,
eine beträchtliche Empfindlichkeit gegenüber dieser Verbindung.
Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als
antibakterielle Mittel gegen diese pathogenen Bakterien nützlich. Die Verbindung er. können oral verabreicht v/erden (beispielsweise
in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulater., Pulvern oder Sirups) oder parenteral (beispielsweise in der
Form von intravenösen oder intramuskulären Injektionen). Die Dosis hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des
Patienten, sowie von dem Verabreichungsweg und der Verabreichungszeit ab, jedoch können im allgemeinen die erfindungscemäßen
Verbindungen in einer Dosis von 250 mg bis 3 000 mg pro Tag an Erwachsene in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten
Dosierungen verabreicht werden.
Die folgenden Beispielen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei die Beispiele 12 und 23 die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen.
030044/0737
(3S, 4R)-3-Brorn-l-(l-methcxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)■
4-methylthioazetidin-2-on
COOCH3
8,56 g Methyl-occ-brompenicillanat wurden in 61 ml Nitromethan
gelöst, worauf 4,52 g (1,05 Äquivalente) Trimethyloxoniumtetrafluorborat
zu der Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre
unter Siskühlung und Rühren gefügt wurden. Nach etwa lOminüuieem
Rühren wurde die Mischung 48 h bei 5 C stehengelassen. Zu der Reaktionslösung wurden anschließend nacheinander 60 ml Nitrcmethan
und 24 g basisches Aluminiumoxid (Produkt der VJoelm Co., Ltd., Aktivitätsgrad 1) gefügt, und das Gemisch wurde gerührt bei
Eiskühlung 15 Minuten und anschließend 1 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend an einer Säule adsorbiert,
mit 114 g basischem Aluminiumoxid (Produkt der Woelm Co.,
Ltd., Aktivitätsgrad 1) und mit Äthylacetat eluiert, bis das Eluat keine Spuren des gewünschten Produkts mehr enthielt. Die
Eluate wurden vereint, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, unter Bildung von 5,96 g (Ausbeute
66 %) des gewünschten Produkts in Form eines Öls, das auj
einem. Gemisch von Diisopropyläther und Hexan umkristallisiert wurde, unter Bildung eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
55 - 56°C.
Analyse C^0H14BrNO3S:
berechnet: C 33,96%, H 4,55%, M 4,55%, 3r 25,97?',, 3 10,?:
gefunden: C 38,85%, H 4,54%, N 4,37%, Br 26,14%, S 10,57%.
030044/0737
3Q13997
—1
1770, 1730, 1640, 1380, 1360, 1210, 1080
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) V cm'
max
Kernrnagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-.) j" ppm:
2,00 (3H, Singulett)
2,16 (3H, Singulett)
2,27 (3H, Singulett)
3,80 (3H, Singulett)
4,85 (IH, Dublett, J=2 Hz)
5,13 (IH, Dublett, J=2 Hz).
( 3S, 4R)-3[(S)-1-Hydroxyäthyl]-l-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on
COQCH3
1,96 g (6,38 mMol) (3S, 4R)-3-Brom-l-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on
und 843 mg (3 Äquivalente) Acetaldehyd wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die
resultierende Lösung wurde tropfenweise während 40 Minuten zu einer Lösung von 625 mg (1,5 Äquivalente) Zink in 15 ml Tetrahydrofuran
und 6,68 ml (1,5 Äquivalente) einer 15 %igen (Vol/Vol)
Hexanlüsung von üiäthylaluminiumchlorid unter Rühren bei 15-IJ'C
gefügt. Nach einstündigem Rühren wurden Wasser und anschließend Äthylacetat zu der Lösung gefügt, und die erhaltene weiße Aus-
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3013Γ97
fällung wurde abfiltriert, unter Verwendung einer Celite (Handelsname)
Filterhilfe. Das Filtrat v/uröe nit Äthylacetat extrahiert,
und anschließend wurde der Extrakt in üblicher V/eise behandelt, unter Bildung von 2,05 g des Rohprodukt als ölige
Substanz, die durch Säulenchromatographie durch etwa 30 g Siliciumdioxidgel, eluiert mit einem 5:1 Vol-Gemisch von Chloroform
und Äthylacetat gereinigt wurde, unter Bildung von 1,04 g (Ausbeute 60 %) des gewünschten Produkts als farblose ölige
Substanz. Daö Produkt war eine Mischung des l'S-Isomeren und
des l'R-Isomeren (4:1).
Analyse C12H19NO4S:
berechnet: C 52,74%, H 6,96%, N 5,13%, S 11,72%. gefunden: C 52,81%, H 7,21%, N 5,43%, S 11,78%.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) V v cm
3450, 1760, 1710, 1380, 1360, 1225.
Kernmagnetisches Resonansspektrum (CDCl^) S ppmi
l'S-Isomeres:
1,30 (3H, Dublett, 3=6 Hz),
1,93 (3H, Singulett),
2,05 (3H, Singulett),
3,14 (IH, Doppeldublett, J=6 und 3Hz),
3,72 (3H, Singulett),
4,12 (IH, Multiplett),
4.92 (IH, Dublett, J=3Hz).
l'R-Isomeres:
1,26 (3H, Dublett, J=6 Hz),
1.93 (3H, Singulett), 2,05 (3H, Singulett), 2,16 (3H, Singulett),
030044/0737
BAD ORIGINAL
3,14 (IH, Doppeldublett, J=6 und 3Hz),
3,72 (3H, Singulett),
4,12 (IH, Multiplett),
5,04 (IH, Dubiett, J=3 Hz).
(3S, 4R)-l-(l-Methoxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)-4-methylthio-3-[(S)-l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
0C°2CH2~O"N°2
CO2CH3
2,57 g (9,4 mMol) (3S, 4R)-l-[(S)-l-Hydroxyäthyl-l-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on,
1,19 g (11,8 mMol) Triäthylamin und 1,04 g (8,5 mMol) 4-Dimethylaminopyridin
wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden anschließend unter Eiskühlung 3,79 g (17,6 mMol) p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid
gefügt, worauf die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach beendeter Reaktion wurde das
Reaktionsgemicch mit Methylenchlorid verdünnt, nacheinander mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Salzlösung
gewaschen und schließlich getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an 70 g Siliciumdioxidgel eluiert mit 20:1 VoI-Gemisch
von Chloroform und Äthylacetat gereinigt, unter Bildung von 3,40 g (Ausbeute 80 %) des gewünschten Produkts als ölige
Substanz.
030044/0737
3013£Zl
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl.,) V cm" :
1760, 1722, 1627
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) {Γ ppm:
1,42 (3H, Dublett, J=6 Hz), 1,92 (3H, Singulett), 2,03 (3H, Singulett),
2,16 (3H, Singulett), 3,39 (IH, Doppeldublett, J=5 und 3 Hz), 3,71 (3H, Singulett),
4,94 (IH, Dublett, J=3 Hz), 5,26 (2H, Singulett), 7,58 (2H),
8,22 (2H).
(3R, 4R)-4-Acetoxy-l-(l-rnethoxycarbonyl-2-methprop-l- enyl )-3-[(S)-l~p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
OCO2CH2-^-NO2
COCH3
4,16 g (9,20 mMol) (3S, 4R)-1-(1-Methoxycarbonyl -2-methylpropl-enyl)-4-methylthio-3-C(S)-l-p-nitrobenzyl-oxycarbonyloxyäthyl]-azetidin—2-on
und 4,40 g (13,8 mi-Iol) Quecxsilber-II-acetat v.urden
in 42 mi Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 30 Minubsr. :.u."
1100C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Essigsäure ab-
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ORIGINAL INSPECTED
30Ί3Γ97
destilliert. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und V/assei
aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit '.Vasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatografie durch
60 g Siliciumdioxid, eluiert mit einem 30:1 Vol-Gemisch von
Chloroform und Äthylacetat gereinigt, unter Bildung von 3,87 σ
(Ausbeute 91 %) des gewünschten Produkts als eine ölige Substanz,
bei der es sich um ein Gemisch von Isomeren handelte, das etwa 20 % des cis-Isomeren (3R, 4S) enthielt.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) /ppm:
trans-Isomeres (Hauptbestandteil):
1,42 (3H, Dublett, J=6 Hz), 1,88 (3H, Singulett), 1,99 (3H, Singulett),
2,15 (3H, Singulett), 3,40 (IH, Doppeldublett, J=5 und 2 Hz),
3,69 (3H, Singulett), 5,27 (2H, Singulett), 6,09 (IH, Dublett, J=2 Hs),
7,59 (2H),
8,25 (2H).
Beispei 1 5
(3R, 4R)-4-Acetoxy-3-[(S)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]■
azetidin-2-on
H3C
0300U/0737
ORIGINAL .INSPECTED
3Q139P7 -
2,18 g (4,70 mHol) (3R, 4R)-4-Acetoxy-l-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-3-[(S)-l-p~nitrobenzyloxycarbcnyloxyäthylI-azetidin-2-on
[enthaltend etv/a 20 % des cis-Isomeren (3R, 4S)I
wurden in 158 ml Aceton gelöst. Zu der resultierenden Lösuit]
wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 4,52 g (21,1 mHol) Natrxummetaperjodat, 43 mg Kaliumpermanganat, 53 ml O,lm-Phosphatpufer
(pH 7,0) und 115 ml V/asser gefügt. Die Temperatur des
Gemischs v/urde unmittelbar auf Raumtemperatur angehoben, und
anschließend v/urde das Gemisch bei Raumtemperatur 3,5 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch neutralisiert
durch Zugabe von 0,6 ml einer wässrigen 5 % Gew./Vol. Natriurr.-bicarbonatlösung,
und die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, unter Verwendung einer Celite (Handelsprodukt) Filterhilfe. Das
Filtrat wurde Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert.
Der 'Extrakt wurde mit einer geringen Menge an gesättigter Salzlösung
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
durch 30 g Siliciumdioxidgel, eluiert mit Gemischen von Chloroform und Äthylacetat in Verhältnissen, variierend
von 10:1 bis 5:1, gereinigt, unter Bildung von 1,22 g des gewünschten trans-Isomeren (3R, 4R) als ölige Substanz und von
0,30 g des gewünschten cis-Isomeren (3R, 4 S) in Form von Kristallen (Gesamtausbeute 91 %). Das letztere Isomere wurde
aus einem Gemisch von Diethylether und Äthylacetat umkristallisiert,
unter Bildung von farblosen Prismen vom Fp = 117 - 120°C.
Elementaranalyse, cis-Isomeres (3R, 4Ξ):
Analyse ci5Hi5N2°8:
berechnet: C 51,14%, H 4,58%, N 7,95%. gefunden: C 50,86%, H 4,56 %, N 7,63 %.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl.,) V m_^ cm :
O ilia X
. trans-Isomeres (3R, 4R):
3410, 1739, 1747, 1509, 1523
3410, 1739, 1747, 1509, 1523
031-044/0737
ORIGINAL INSPECTED
3013
cis-Isomeres (3R, 4S):
3410, 1788, 1743, 1607, 1523,
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.,) J* ppm:
trans-Isomeres (3R, 4R):
1,39 (3H, Dublett, J=6 Hz), 2,01 (3H, Singulett),
3.36 (IH, Doppeldublett, J=4 und 1 Hz),
5,18 (2H, Singulett), 5,59 (IH, Dublett, J=I Hz), 7,12 (IH, breiLes Singulett),
7,63 (2H),
8,27 (2H).
8,27 (2H).
cis-Isomeres (3R, 4S):
1.37 (3H, Dublett, J=6 Hz), 1,93 (3H, Singulett),
3,46 (IH, Multiplett),
5,24 (2H, Singulett),
5,88 (IH, Dublett, J=4,5 Hz),
6,84 (IH, breites Singulett),
7,58 (2H),
8,24 (2H).
Q3UGU/O737
ORiGiMAL (WSPECTED
3013&S7
(3S, 4R)-4-[(2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)-thiocarbonyl]-thio-3-[(S)-l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-
-C-SCH^CH2OSi(CH3I2
590 mg (3,07 mMol) 2-t-Butyldimethylsilyloxy-äthylmercaptan
wurden unter Eiskühlung und Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Natriumisopropoxidlösung, hergestellt aus
63,5 mg (2,76 mMol) Natriummetall und 15 ml Isopropanol, gefügt. Nach 5 Minuten wurden 233 mg (3,07 mMöl) Schwefelkohlenstoff
zu dem Gemisch gefügt, das anschließend 10 Minuten gerührt wurde. Eine Lösung von 1,14 g (3R, 4R)-4-Acetoxy-3[(S)-l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
in 6 ml Tetrahydrofuran v/urde anschließend langsam zugesetzt, und das
Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden 200 ml eines I:l-Vol-Gemischs von Hexan und Athylacecat zu
dem Reaktionsgemisch gefügt. Das Gemisch wurde anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde aodestilliert, und der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie durch 30 g Siliciumdioxidgel gereinigt, eluiert mit einem 15:1 Vol-Gemisch von Benzol und Äthylacetat,
unter Bildung von 1,27 g (Ausbeute 69 %) des gewünschten Produkts,
das aus einer Mischung von Cyclohexan und Diisopropyläther umkristallisiert wurde, unter Bildung von 680 mg (Ausbeute
37 %) des reinen Produkts vom Fp = 94,5 - 95,5°C. Dia
Mutterlauge wurde durch Flüssigkeitschromatographie gereinigt,
unter Verwendung einer Lober B—Säule (Handelsprodukt der Merck
03COA4/O737
und Co.), eluiert mit einem 12:1 Vol-Gernisch von Benzol und
Äthylacetat, unter Bildung von weiteren 220 mg (Ausbeute 12 %) des gewünschten Produkts.
Elementaranalyse CppH-pN^O.^S-Si:
berechnet: C 47,12%, H 5,75%, N 5,00%, S 17,15%. gefunden: C 47,27%, H 5,76%, N 5,00%, S 17,27%.
Infrarotabsorotionssoektrum (Nujol) V cm" :
max
3210, 1781, 1740
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) <Γ ppm:
0,08 (6H, Singulett), 0,89 (9H, Singulett),
1.48 (3H, Dublett, J=6 Hz),
3.49 (2H, Multiplett), 3,82 (2H, Multiplett),
5,22 (2H, Singulett),
5,48 (IH, Dublett, J=3 Hs),
6,68 (IH, breites Singulett),
7,57 (2H),
8,26 (2H).
G3GCU/0737
(3S, 4R)-4-[(2-t-Butyldimethylsilylcxyäthylthio)-thiocarbonyl
thio-1-[hydroxy-(p-nitrobensyloxycarbony1)-methyl]-3-[(S)-1-p
nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azeticin-2-on
OtO2CH2-7'
1,22 g (2,18 mMol) (3S, 4R)-4-[(2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)-thiocarbony1]-thio-3-C(S)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-azetidin-2-on
und 0,721 g (3,18 mMol) p-Nitrobensylglyoxylat—hydrat
wurden in 14 ml Benzol während 4 h unter Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert,
und der Rückstand wurde an einem Säulenchromatographen unter Verwendung von 20 g Siliciumdioxidgel adsorbiert und mit
einem 12:1 Vol-Gemisch von Benzol und Äthylacetat eluiert, unter
Bildung von 1,49 g (Ausbeute 89 %) eines gelben Öls.
—1 Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl-,) V m_vcm
3530, 1787, 1760, 1610, 1522, 1354
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) <Tppm:
0,04 (6H, Singulett),
0,90 (911, Singulett),
1,45 (3H, Dublett, J=6,5 Hs),
3,53 i: Multiplett),
Q3CO44/0737
3,86 (2H, Hultiplett),
4,21 und 4,35 (4:3, IK, Singulett), 5,26 und 5,29 (4:3, 2H, Singulett)
6,01 und 6,09 (4:3, IK, Dublett, J= 2,5 Hs),
7,60 (2H),
8,29 (2H.
Beispiel 8 -thiocarbonyl]-thio-
( 3S, 4R)-4- [ ( 2-t-ButyldimethylsilyloxyäthylthiolQ- [(S) -1-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthylj-l-Cip-nitrobenzyloxycarbonyl)
tripheny!phosphoranyliden-methyl]-azetidin-2-on
Ul
S-C-SCH5CH7OSi(CH3I2
► ii I
nil» Il I I» 3
33 5 mg (0,44 mMol) (3S, 4R)-4-[( 2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)-thiocarbonyl]-thio-l-[hydroxy-(p-nitrobenzyloxycarbony1)-methy1]-3-[(S)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthy1]-azetidin-2-on
wurden, in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden
80 mg (0,75 mMol) 2,6-Lutidin und anschließend 86 mg (0,72 mHol)
Thionylchlorid unter Kühlung auf -100C und unter Rühren gefügt.
Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 50 Minuten und anschliessend
bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. V/eitere 91 mg (0,85 mMol) 2,6-Lutidin wurden zusammen mit 224 mg (0,85 mMol)
Triphenylphosphin und 101 mg (0,55 rrJ-Iol) Kaiiurr.bromid zu dem
Gemisch gefügt. Das Gemisch wurde bei einer Badtenperatur von
70 - 80 C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 h gerührt.
03CC44/0737
30139S7
Nach beendeter Reaktion wurde Äthylacetat zu dem Reaktionscemisch
gefügt, das anschließend mit VJasser gev/aschen v.'urde. Die
Schicht des organischen Lösungsmittels wurde getrocknet unc das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der resultierende Rück st ^.1V-"
wurde an einer Chromatographiesäule adsorbiert, unter Verwendung von 13 g Siliciumiioxidgel und wurde mit einem 20:1 VoI-Gemisch
von Benzol und Aceton eluiert, unter Bildung von 204 nr (Ausbeute 46 %) des gewünschten Produkts als gelbes Öl.
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3) V cm" :
1759, 1622, 1608, 1513, 1342.
p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-2~[(2-t-butyldimethylsilyloxyäthyl)-thio]-6-[(S)-l-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]—penem-3-carb-
oxylat
03CCA4/0737
SO
456 mg (0,45 mMol) (3S,4R)-4[(2-t-Butyldimethylsilyloxyäthylthio)
-thiocarbonyl]-thio-3-C (S) -i-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyll-i-^p-nitrobenzyloxycarbony^-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on
und 27 ^S p-Hydrochinon wurden in
27 ml Xylol bei einer Badtemperatur von 13O0C unter Stickstoff
atmosphäre 11,5 Stunden erhitzt. Nach Vervollständigung
der Reaktion wurde das Xylol unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde an einer Chromatographiesäule
unter Verwendung von 10 g Siliciumdioxidgel adsorbiert und mit einem 30:1 Vol-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester
eluiert, wobei man 165 mg (Ausbeute 81 %, bezogen auf
das gesamte Ausgangsmaterial, einschließlich des nicht-reagierten Materials) des gewünschten Produkte als öl" erhielt.
Die weitere Eluierung mit einem 6:1 Vol-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ergab 168 mg (Rückgewinnung von
37 %) des unreagierten Ausgangsmaterials.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (Äthanol) L· nm;
r max
263 ( 6 , 25 300),
338 ( I , 10 300).
338 ( I , 10 300).
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl-) ^i cm
O H13X
1790, 1748, 1590, 1602, 1512, 1343
030044/0737
30139S7
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-) S ppm:
0,04 (6H, Singulett), 0,84 (9H, Singulett), 1,46 (3H, Dublett, J= 6,5Hz),
3,07 (2H, Triplett, J=6 Hz), 3,84 (2H, Triplett, J=6 Hz), 4,04 (IH, Doppeldublett, J=5 und 1,5 Hz),
5,24 (IH, Dublett, J=15 Hz), 5,27 (2H, Singulett), 5,49 (IH, Dublett, J=15 Hz),
5,61 (IH, Dublett, J=I,5 Hz), 7,56 (2H),
7,63 (2H),
8,21 (4H).
Spezifische Drehung:
°° (c=l,03,
°° (c=l,03,
p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-2-C(2-hydroxyäthyl)-thioJ-6-[(S)-1-pnitrobenzyloxycarbonyloxyäthyll-penem-3-carboxylat
mg (0,23 rnMol) p-Nitrobensyl-C ΞΗ, 35)-2-l( Z-t-butylcinGf.v·:-
silyloxyäthyD-thiol-ö-CiSi-l-p-nitrobensyloxycarbonyloxyäthyl]-penem-3-carbo^ylat
wurden"in 0,45 ml Tetrahydrofuran celöst. Zu
der Lösung wu. de eine Lösung von 413 mg '(-6'j9 mMol) Essigsäure
0 3004A/0737
30139-57
und 156 mg (0,60 rnMol) Tetrabutylamnoniumfluorid in 1,1 nl
Tetrahydrofuran gefügt. Die resultierende Lösung v/urde 3,5 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Reaktion v/urde
das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit verdünntem, wässrigem Natriumbicarbonat zur Entfernung der Essigsäure gewaschen,
mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der kristalline Rückstand
v/urde aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat umkristillisiert,
unter Bildung von 87 mg farbloser Nadeln vom Fp = 158 - 1600C. Das Fil~rat wurde konzentriert, und der Rückstand
wurde an einer Chromatographiesäule adsorbiert., unter Verwendung von 3 g Siliciumdioxidgel und v/urde mit einem 3:2 VoI-Gemisch
von Benzol und Äthylacetat eluiert, unter Bildung weiterer 35 mg des Produkts. Die Gesamtausbeute betrug 122 mg (88 %).
Elementaranalyse Ο,ςΗ^-,Ν,Ο., ,.S0;
berechnet: C 49,58%, H 3,83%, N 6,94%, S 10,59%. gefunden: C 49,19%, H 3,73%, N 6,49%, S 10,71%.
— Λ
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) V cm :
3520, 1764, 1755, 1682, 1607, 1520, 1260.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) J ppm:
1,48 (3H, Dublett, J= 6,5Hz),
3,10 (2H, Multiplett),
3,38 (2H, Multiplett),
4,03 (IH, Doppeldublett), J=4 und 1,5 Hz), 5,21 (IH, Dublett, J=15 Hz),
5,29 (2H, Singulett),
5,46 (IH, Dublett, J=I3 Hz),
5,61 (IH, Dublett, J= 1,5Hz),
7,65 (2H),
7,71 (2H),
030044/0737
BAD ORIGINAL
- ye -
8.27 (2H),
8.28 (2H).
Spezifische Drehung:
°0=+74° (c=0,51, CHCl3).
p-Nitrobensy1-(5R, 6S)-2-C(2-asidoäthy1)-thio]-6-[(S)-1-p-
nitrobenzyloxycarbonyloxyäthyl]-penem—3-carboxylat
OCO2CH2-ZVnO2
-SCH9CHnH1
COOCH2-f Vno2
112 mc (0,19 mHol) p-IJitrobenzyl-( 5R, 63 )-2-C( 2-hydroxyUthyI )-thio]-6-[(
S)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyathyI j-penen-3-cr.rcoxylafc
wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der L'lzv.r.·^
wurden nacheinander unter Rühren 53 mg (0,20 ml-iol) Triphenylphosphin, 0,22 ml (0,24 mi-Iol) einer 1,1 m-Lösung von H/crcga.:- azid bzw. Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol und 35 nc: -!j,'! mi-ιοί) Diäthylazodicarboxylat gefügt. Das Gemisch wurde bei ~.z::- temperatur 10 Minuten gerührt und anschließend mit ,-\ch"iac::t-v.ü verdünnt, mit 'Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, ur.c der Rückstand wurde an einer
Chromatographiesäule unter Verwendung von 3 g Siliciumdioxid:-e] adsorbiert und mit ei η on 3:1 Yol-Genisch von Benzol -jr.": "-.t.;-".-acetat eluiert, unter Bildung von 53 r.r [Ausbeute 50 '-,} -"-:"
vge\/ünschten Prouu-cts in Fern eines C-is.
wurden nacheinander unter Rühren 53 mg (0,20 ml-iol) Triphenylphosphin, 0,22 ml (0,24 mi-Iol) einer 1,1 m-Lösung von H/crcga.:- azid bzw. Stickstoffwasserstoffsäure in Benzol und 35 nc: -!j,'! mi-ιοί) Diäthylazodicarboxylat gefügt. Das Gemisch wurde bei ~.z::- temperatur 10 Minuten gerührt und anschließend mit ,-\ch"iac::t-v.ü verdünnt, mit 'Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, ur.c der Rückstand wurde an einer
Chromatographiesäule unter Verwendung von 3 g Siliciumdioxid:-e] adsorbiert und mit ei η on 3:1 Yol-Genisch von Benzol -jr.": "-.t.;-".-acetat eluiert, unter Bildung von 53 r.r [Ausbeute 50 '-,} -"-:"
vge\/ünschten Prouu-cts in Fern eines C-is.
03U044/D737
BAD ORIGINAL
51
3013
_-1
Infrarotabsorptionsspektrurn (CHCln) <J cm ;
3 max
2110, 1795, 1700, 1610, 1^20, 1345.
Kernmagnetisches Resonar.zspektrum (CDCl0) /"ppm:
1,50 (3H, Dublett J= 7 Hz),
3,11 (2H, Multiplett),
3,60 (2H, Multiplett),
4,08 (IH, Doppeldublett, J=4 λ*. 2Hz),
5,23 (IH, Dublett, J=15 Hz),
5.31 (2H, Singulett),'
5,54 (IH, Dublett, J=15 Hz),
5,68 (IH, Dublett, J=2 Hz),
7,63 (2H),
7,70 (2H),
8.32 (4H).
Spezifische Drehung:
QÖ=+69° (c=l,12 CHCl3).
( 5R, 65)-2-[( 2-Aminoäthy 1)-thio]-S-[(S)-1-hydroxyäthyl.'
penem-3-carbonsäure
ORIGINAL INSPECTED
3 013 L· ε 7
43 mg p-Nitrobensyl-(5R, ZS)-2-[(2-asidoüthyl)-thio]-G-[(ö)-1-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyathyll-penen-S-carboxylat
v/urden ir. einem Gemisch von 3,5 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml eines 0,1 .v,-Phosphatpuffers
emulgiert. 100 rnc 10 % Gev/./Gov/. Palladium/
Kohle wurden zu der resultierenden Sraulsl^n cefüet, worauf
V/asser stoff durch das Gemisch unter Atmocphärendruclc v.'ährenc
2,5 h zur Bewirkung einer katalytischen Reduktion geleitet
wurde. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionscemisch filtriert,
und der Katalysator wurde mi I: einem 0, \ m-Phosphatouf f er
gewaschen. Das Filtrat wurde mit den V.'aschlösungen vereint, avf
ein Volumen von etwa 4 ml durch Verdampfen unter verringerte".
Druck konzentriert und an einer Chromatographiesäule unter Verwendung
von 8 ml KP-20AG (Handelsprcdukt der Mitsubishi Chemical
Industries Limited) adsorbiert. Die mit 5 % Vol/Vol wässrigem
Aceton eluierten Fraktionen wurden lyophilisiert, unter Bildung
von 7,1 mg (Ausbeute 36 %) des gewünschten Produkts in Form eines Pulvers.
Ultraviolett-Absorptionsspektrum (H„0) /L nm:
el Hl u^C
320 ( £ , 5700),
252 ( £ , 4 700).
252 ( £ , 4 700).
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) V cm 3400, 1762, 1561.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D?0) <T ppm:
1,34 (3H, Dublett, J=6,5 Hz),
2,9 - 3,5 (4H, Multiplett),
4,02 (IH, Doppeldublett, J=4 und 2 Hz), 4,25 (IH, Doppelquartett, J=4 unJ C1 5 Hs),
030GA4/0737
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
30139Γ7
Spezifische Drehung:
on ^
(C=O,57, H2O)..
Beispiel 13
Benzyl—6cx- [(R) -1-t-buty !dimethyls ilyloxyä thy Ij -penic ill an ai
H-...J
f-LHq
OSi[CH3I2
CO2CH2C6H5
261 mg (0,78 mMol) eines Isomerengemischs, enthaltend als Hauptbestandteil
Benzyl-6cc-[(R)-l-hydroxyäthyl]-penicillanat wurden
in 1,3 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der resultierenden Lösung
wurden 164 mg (10,9 mMol) t-Butyldimethylchlorsilan und 74 mg
(10,9 mMol) Imidazol gefügt. Das Gemisch wurde anschließend bei Raumtemperatur 5 h stehengelassen. Nach beendeter Reaktion wurde
das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert,
und der Rückstand wurde an einer Chromatographiesäule, unter Verwendung von 5 σ Siliciumdioxidgel adsorbiert, und mit einem
10:1 Vol-Gemisch von Benzol und Hexan und anschließend mit Benzol eluiert, unter Bildung von 310 mg (Ausbeute 89 %) des cowünschten
Produkts als ölige Substanz.
Elementaranalyse Cp3H35O4NSSi:
berechnet: C 61,43%, H 7,85%, N 3,12%, S 7,13%.
gefunden: C 60,95%, H 7,30%, N 2,93%, S 7,3B%.
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) J cm :
1780, 1750.
Kernmagnetisches Resonansspektrum des Hauptbestandteils
(CDCl3) ,T ppm:
0,05 (6H, Singulett),
0,85 (9H, Singulett),
1,25 (3H, Dublett, J = δ Hz),
1,40 (3H, Singulett),
1,60 (3H, Singulett),
3,24 (IH, Doppeldublett, J = 5 λ~ 2 Hs),
4,2 (IH, Multiplett),
4,49 (IH, Singulett),
5,21 (2H, Singulett),
5,30 (IH, Dublett, J = 2 Hz),
7,43 (5H, Singulett).
Benzyl-6cc-[(R )-l-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-penicillanai
1-oxid
JC4H9
OSi(CH3J2 η
HI
H
i
OSi
HI
"1
^O2CH2C5H5
mg (0,43 rnMol) eines Iscrr.erencernijchs, en zeltend a
bestandteil D^nnyl-cc-C 'R ) -!-'k--·-1!· ·~.Ί Lr.a'i'.:· Ί :· Ll-I z::· ''itr.
penicillanat, wurden in 4 ml Methylenchlorid cel'ist. Zu
030044/0737
Lösung wurden 100 mg (0,49 ml-Iol) m-Chlorperbenzoesäure (ileinheit
85 %) bei 0 C gefügt, v:orauf das Gemisch 1 h gerührt \iu::'.-Mach
beendeter Reaktion v/urde das Reaktionsgenisch mit Athyiacetat
verdünnt und anschließend nacheinander mit verdünnten wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wur:Ie
durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, entwickelt mit einem 1:3 Vol-Gemisch von Aceton und Hexan, unter
Bildung von 187 mg (Ausbeute 94 %) der gewünschten Verbindung als ölige Substanz.
Elementaranalyse C23H35O5I1B S.:
berechnet: C 59,31%, H 7,58%, N 3,01%, 3 6,39%.
gefunden: C 59,22%, H 7,73%, N 2,94%, S 6,59%.
ι _1
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) γ cm ~:
1781, 1751.
Kernmagnetisches Rescnansspektrum des Hauptbestandteils
(CDCl3) J" ppm:
0,07 (6H, Singulett),
0,89 (9H, Singulett),
1,10 (3H, Singulett),
1,25 (3H, Dublett, J = 6 Hz),
1,63 (3H, Singulstt),
3,59 (IH, Doppeldublett, J = 4 ^ 2 Hz),
4,4 (IH, Multiplett),
4,55 (IH, Singulett),
4,98 (IH, Dubiett, J = 2 Hz),
5,28 (2H, Singulett),
7,AA (5H, Singulett).
030044/0737 BAD ORIGINAL
Eeispiel 15
( 3R, 4RS) -4-Acetoxy-l- [(P.) -1-ben~yloxycarb:>ny l-2-r?.2thy1-pr?~-
2-enyl]-3-[(R )-l- t-bu ty !dimethyls lly lox-/-:.thyl ]-ase-Icin-2-on
iCtH8
OSi(CH3I2
H CO2CH2C6H5
4,54 g.(9,76 mMol) eines Isomerengemischs, enthaltend als
Hauptbestandteil Benzyl-6a-C(R)-l-t-butyl-dimethylsilyloxyäthyl]■
penicillanat-1-oxid wurden in 200 ml Benzol gelöst. Zu der Lösung
wurden 7,3 ml (61,5 mMol) Trimethylphosphit und 2,30 g (38,3 mMol) Essigsäure gefügt, und das Gemisch wurde anschliessend
unter Rückfluss während 8 h erwärmt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemischs wurde es nacheinander mit wässrigem Natriunbicarbonat
und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der ölige Rückstand
wurde an einer Chromatographiesäule unter Verwendung von 50 g Siliciumdioxidgel adsorbiert und wurde mit einem 30:1 VoI-Gemisch
von Benzol und Äthylacetat eluiert, unter Bildung von 3,91 g (Ausbeute 84 %) des gewünschten Produkts als ölige Substanz.
Der Hauptbestandteil des Produkts war ein 1:!-Gemisch des 4S—Isomeren und des 4R—Isomeren.
Elementaranalyse Cp5H-J7OgNSi:
berechnet: C 63,12%, H 7,84%, N 2,95%. gefunden: C 63,3 7%, H 7,92%, N 2,84%.
Infrarotabsorptionsspektrum (CMCl3) v'mav cm"
1777,1750.
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
3013
Kernmagnetisches r.esonanzspektrum (CDCl3)
<Γ ppm:
3,4-cis-Isomeres
0,05 (6H, Singulefct),
0,85 (9H, Singulett),
1,35 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz),
1,82 (3H, Singulett),
2,08 (3H, Singulett),
3,39 (IH, Doppeldublett, J = 8,5 /t~ 5 Hz),
4,3 (IH, Multiplett),
4,87, 4,99 (IH, breites Singulett),
5,1 (IH, Multiplett),
5,23 (2H, Singulett),
6,34 (IH, Dublett, J = 5 Hz),
7,42 (5H, Singulett).
3,4-trans-Isomeres
0,08 (6H, Singulett), 0,85 (9H, Singulett), 1,26 (3H, Dublett, J = 6 Hz), 1,82 (3H Singulett),
1,98 (3H, Singulett), 3,10 (IH, Doppeldublett, J = 5 ^l Hz),
4,3 (IH, Multiplett:), 4,87, 4,99 (IH, breites Singulett),
5,1 (IH, Multiplett), 5;,23 (2H, Multiplett), 6,60 (IH, Dublett, J= 1 Hz),
7,42 (5H, Singulett).
030044/0737
Li
- ttr -
3 01 3 Γ c- ^"
Beispiel 15
( 3R, 4R5)-4-Acefccxy-l-( l-bensyloxycarbonyl-i-nethylprop-l-enyl', ■
3-[(R)-l-t-buty!dimethylgilyloxyäthyl]-asetidin-2-on
J-C4H9
OSi(CH3I2
OSi(CH3I2
CO2CH2C6H5
3,91 g eines Isomerengemischs, enthaltend als Hauptbestandteil
(3R, 4RS)-4-Acetoxy-l-[(R)-1-benzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl]-3[(R)-l-t-buty!dimethylsiIyloxyäthyl]-asefcidin-2-on,
uurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und anschließend wurde 1 c
Triäthylamin zu der Lösung gefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h stehengelassen. Nr;cn beendeter Reaktion wurden
das Lösungsmittel und das Triäthylamin unter verringertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde an einer Chromatcgraphiesäule
adsorbiert, unter Verv/endunc von 20 g Siliciumcioxiccel,
und wurde mit einen 20:1 Vol-Gemisch von Benzol unc Athylacetac
eluiert, unter Bildung von 3,91 g (Ausbeute 100 %) des rev; U η sehten
Produlcts als ölige Substanz. Der Hauptbestandteil des Produkts
bestand aus einem l:l-Gemisch des 4-S-Isomeren und des 4-R-Isomeren.
Elementaranalyse C1nH37O6
berechnet: C S3,12%, H 7,84%, N 2,95%.
gefunden: C 63,46%, H 7,73%, N 2,86%.
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl-,) V _,.„. cm "":
1765, 1721.
Kernmagnetisches Resonansspektrurn (CDCl-.) «f ppm:
3,4-cis-Isomeres
0,10 (3H, Singulett),
0,14 (3H, Singulett),
0,90 (9H, Singuxett),
1,40 (3H, Dublett, J = 6 Ha),
1,98 (3H, Singulett),
2,01 (3H, Singulett),
2,25 (3H, Singulett),
3,37 (IH, Doppeldublett, J = 8 ^. 4,5 Hz),
4,25 (IH, Multiplett),
5,27 (2H, Singulett),
6,35 (IH, Dublett, J = 4,5 Hz),
7,44 (5H, Singulett),
3,4—trans—Isomeres
0,05 (GH, Singulett),
0,09 (9H, Singuiett),
1,98 (3H, Singulett),
2,01 (3H, Singulett),
2,25 (3H, Singulett),
3,21 (IH, Doppeldublett, J = 6,5^.1,5 Hz),
4.25 (IH, Multiplett), 5,27 (2H, Singulett),
6.26 (IH, Dublett, J = 1,5 Hz), 7,44 (5H, Singulett).
030Q4A/0737
ORIGINAL. INSPECTED
al·
3013FF-7
Beispiel 17
(3R, 4RS)-4-Acetoxy~3-[(R)-l-t-butylriimeI:hylsilyloxyäthylI-azetidin-2-on
(-C4H9
OSi (CH3I2
CH3 Z"\ I
3,79 g (7,98 mMol) (3R, 4RS)-4-Acetoxy-l-(l-benzyloxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)
-3-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyI~~
azetidin-2-on wurden in 300 ml Aceton gelöst. Diese Lösuno wurde anschließend zu einer Lösung von 9,50 g (44,40 mMol) Natriummetaper
jodat und 100 mg (0,63 mMol) Kaliumpermanganat in einem Gemisch von 220 ml Wasser und 110 ml eines 0,1 m-Phosphatpuffers
(pH 7,0) gefügt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 23 h gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert,
und das Filtrat wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 400 ml konzentriert. Das Konzentrat
wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert, mit Natriumchlorid gesättigt, und anschließend wurde die organische Schicht mit
gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der ölige Rückstand wurde an
einer Chromatographiesäule unter Verwendung von 40 g Siliciumdioxidgel
absorbiert und wurde mit einem 1:3 Vol-Gemisch von Aceton und Hexan eluiert, unter Bildung von 1,86 g (Ausbeute
81 %) des gewünschten Produkts als ölige Substanz. Der Hauptbestandteil
dieses Produkts ist eine l:l-Mischung des 4S-Isomeren
und des 4R-Iscrneren. Das Proäu'.zz i.'urde in Hexan gelöst
und anschließend auf -15°C cekühlt zur Kristallisation vor.
etwas 4R-Isomerem (3,4-trans-Isomeres) und ergab 312 ng Nacoln
030044/0737
ORi(? .'M/M
vom Fd = 102 - 1040C.
Elementaranalyse C^IL^O^IJSl:
berechnet: C 54,32%, H 8,77%, IJ 4,87%.
gefunden: C 54,04%, H 8,79%, IJ 4,71%.
Infrarotabsorptionsspelctrum (Nujol) V cm
3175, 1783, 1743.
Spezifische Drehung:
^0= +235° (c = 0,52, CHCl3)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3)
<T ppm:
3,4-trans-Isomeres
0,07 (6H, Singulett),
0,88 (9H, Singulett),
1,25 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz),
2,13 (3H, Singulett),
3,10 (IH, Doppeldublett, J = 3,5 ^. 1,5 Hz),
4,3 (IH, Multiplett),
5,98 (IH, Dublett, J = 1,5 Hz),
7', 24 (IH, breit).
3,4—cis-Isomeres
0,07 (6H, Singulett),
0,88 (9H, Singulett),
1,35 (3H, Dublaut, J = 3 Hz),
2,10 (3H, Sinrulett),
3,38 (IH, Doppeldublett, J = 9, 5 Λί.. 2 Hz),
030044/0737
ORIGINAL·"INSPECTED'
3013??
4,3 (IH, Multiplett), 5,99 (IH, Dublett,
7,24 (IH, breit).
J=S H=
(3S, 4R)-3-[(R)-l-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4- £
nitrobenzylGxycarbonylaminoJ-äthylthioj-fchiocarbonylj -thioazetidin-2-on
J-C1H9
712 mg (2,73 πΓ-!ο1) 2-( p-riitrobensyloxycarbonylamip.cO-äthantni
wurden bei 00C su einer methanolischsn Lösung von riatriunrr.e-*noxid
(hergestellt aus 60,9 mg (2,64 ml-Iol) riatriurnnetall um; '■ m
Methanol) gefügt, und anschließend wurde die Mischung 5 Minuten gerührt. Mach dem Zus^tc; von 211 ng (2,78 mMol) Schv/efel'.:c':.lzr.-stoff
bei 00C zu dem Gemisch wurde dieses v/eitere 20 Minuten
gerührt. Die resultierende gelbe Lösung wurde auf -10 C gekü
und anschließend wurden 800 mg (2,79 mMol) (3R, 4R)-4-Acet.?::
3-[(R)-l-t-butyldimethylsilyloxyäthylj-asetidin-2-on zu der
Lösung gefügt, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei —10 C ra
rührt. Mach beendeter Reaktion wurde die Lösung durch Zusatz
von Essigsäure schwach sauer gemacht, und anschließend wurde
3ie nie Äthylaceiat ve_".:ünnt, mit gesättigter o^lclösun' - ?.-'.'.uuchon
ur, : " 3:roc!:ne:. Da3 L"sun:'sr;::.tt^l v;urdG ει" ,:s^ ζ 11 .'.;
und der Rückstand wurde an einer Chronatographiesäule ac2or-
03004A/0737 ORIGINAL INSPECTED
3O13.CCi7
biert, unter Verwendung von 25 g Siliciumdioxidgeld und wurde
eluiert mit einem 10:1 Vol-Genisch von 3en"ol und Aceton,
unter Bildung von 1,37 <? (Ausbeute 38 ;-..) des gewünschten Produkts
als b'liqe Substanz.
Elementaranalyse C^H^-jH-O^-S-Si:
berechnet: C 47,22%, H 5,90%, N 7,51%, S 17,17%. gefunden: C 47,97%, H 5,89%, N 7,39%, S 17,10%.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) y>
, ein : 3400 (breit), 1770, 1720.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-,) f ppm:
0,05 (6H, Singulett),
0,90 (9H, Singulett), ·
1,20 (3H, Dublett, J= 6 Hz),
3,23 (IH, Doppeldublett, J = 4 λ~. 2 Hz),
3,55 (4H, breites Singulett),
4,20 (IH, Multiplett),
5,52 (2H, Singulett),
5,69 (IH, Dublett, J = 2 Hz),
7,15 (IH, breites Singulett),
7,50 (2H, Dublett, J = 9 Hz),
3,15 (2H, Dublett, J = 9 Hs).
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
Cl
- S&5 -
(35, 4R)-3-[(R)-l-t-3uty!dimethylGi1yloxyäthyl]-l-[hycroxy-i ρ
nitrobenzyloxycarbonyl) -methyl j-4- £[2-( p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthioj-thiocarbonyl
j -bhioazetidir.-2-on
J-C4H9
OSi(CH3J2
Eine Lösung von 1,0 g (1,78 mMol) (3S, 4R)-3-C(R)-l-i:-3utyldimethylsilyloxyäthyl]-4-
£ [2-(p-nitrohenzyloxycarbonylaniino)-äthylthio]-thj.ocarbonyij
-thioazetidin-2-on und 404 mc (1,78 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat-hydrat in 10 ml Benzol v;urde 5 h
unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde an einer
Chromatographiesäule adsorbiert, unter Verwendung von 15 ;· Siliciumdioxidgel und wurde mit einam 1:3 VoI-Gemisch von
Aceton und Hexan eluiert, unter Bildung von 1,03 g (Auα":2Uze
78 %) des gewünschten Produkts als gelbe ölige Substanz.
Elementaranalyse C^H^qN ,0.^S„Si:
berechnet: C 48,44%, H 5,20%, N 7,30%, S 12,50%.
gefunden: C 43,42%, H 5,95%, N 7,66%, S 12,28%.
Infrarotabsorptionsspe!ctrum (flüssiger Film) V era
3350, 1770, 1720.
030044/0737 ORIGINAL. INSPECTED.
301
Kernrnagnetisches Resonansspektrum (CDCl,,) <Γ ppm:
0,04 C3H, Singulett), 0,06 (3H, Sinoulett),
0,82 (9H, Singulott), 1,15 (3H, Dublett, J=S Ks),
3,30 (IH, Multiplett), 3,50 (4H, breites Singulett),
3,9 - 4,3 (2H, Multiplett), 6,2 (IH, Multiplett), 7,48 (2H, Dublett, J = 9 Hz),
7,54 (2H, Dublett, J= 9 Hz), 8,18 (2H, Dublett, J = 9 Hz), 8,20 ( 2 H, Dublett, J = 9 Hz).
(3S, 4R)-3-[(R)-l-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl)-4- I[2-(p-nitr
benzyloxycarbonylamincO-äthylthioj-thiocarbonyl/ -thio-l-CC?-
nitrobenzyloxycarbonyl )-tripnenylphosphoranylidenrnethyl j —
azetidin—2-on
?.:ς j-.-, /' -'. -1^ —Γ"' 1 ^ 1" -"-P ^ — 3— Γ>' ^ "* — ·" — *: — 3u;-- ·"! ~~' "at:'""1 " ~ "' - r~ — —
äthyl j-1—[hydroxy-(p—nitroben3ylox"c?.r'oonwl)-metrvl j—4- 7 ["-(p-nitrobenz;ylcxycarbonylaniino)-äthylthioj-thiccarbcnylf
-tiii > asetidin-2-on wurden in 32 ml Tetrahydrofuran aelöst. Zu diese:
030044/0737
Lösung wurden bei einer Temperatur von -13 bis -15 C η schein :■;■.-der
131 mg (1,39 mllol) 2,6-Luti'Jin und 2Ol rrr; (1,:3 r.nl'ol)
Thionylchlorid gefügt. Die Reaktionsrniscr.ung wurde anschließen:' bei der gleichen Temperatur 15 Ilinuten lan;, gerührt, nach beendeter Reaktion v/urce das Lösungsmittel bei niedriger Tempern-·./:·.-unter verringertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung
v/urden 241 ng (2,24 mi-Iol) 2,6-Lutidin und 590 mg (2,24 mf-ΊοΙ)
Triphenylpho3phin gefügt. Das Gemisch v;urde anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre 42 h bei einer Bzdtemperatur von "Z"' unter Rückfluß erwärmt, nach beendeter Reaktion wurde das
Reaktionsgentisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel Gbdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde an einer Chromatographiesäule, die Siliciumdioxidgel in einer Menge vom ISfachan des Gewichts des Rückstands enthielt, adsorbiert und wurde mit einem 20:1 Vol-Gemisch von Chloroform und Äthylacetat eluiert. Man erhielt 705 mg (Ausbeute 51,3 %) des gewünschten Produkts
als gelbe ölige Substanz.
Thionylchlorid gefügt. Die Reaktionsrniscr.ung wurde anschließen:' bei der gleichen Temperatur 15 Ilinuten lan;, gerührt, nach beendeter Reaktion v/urce das Lösungsmittel bei niedriger Tempern-·./:·.-unter verringertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung
v/urden 241 ng (2,24 mi-Iol) 2,6-Lutidin und 590 mg (2,24 mf-ΊοΙ)
Triphenylpho3phin gefügt. Das Gemisch v;urde anschließend unter einer Stickstoffatmosphäre 42 h bei einer Bzdtemperatur von "Z"' unter Rückfluß erwärmt, nach beendeter Reaktion wurde das
Reaktionsgentisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel Gbdestilliert. Der verbleibende Rückstand wurde an einer Chromatographiesäule, die Siliciumdioxidgel in einer Menge vom ISfachan des Gewichts des Rückstands enthielt, adsorbiert und wurde mit einem 20:1 Vol-Gemisch von Chloroform und Äthylacetat eluiert. Man erhielt 705 mg (Ausbeute 51,3 %) des gewünschten Produkts
als gelbe ölige Substanz.
Elementaranalyse C^gH-.,!' .O-qPS^Si:
berechnet: C 58,10E.i, H 5,23U, M 5,53>ό, S 9,4C^.
gefunden: C 53,29;ö, H 5,31;i, U 5,65=0, S 9,-35=i.
gefunden: C 53,29;ö, H 5,31;i, U 5,65=0, S 9,-35=i.
ι — 1
InfrarotabsorDtionssoektrum (flüssiger Film) ν cm ":
3 max
1760, 1710.
Kernmagnetisches Resonansspektrum (CDCl-,) <T ppm:
0,05 (3H, Singulett),
0,08 (3H, Singulett),
0,08 (3H, Singulett),
1,16 (3Ht Dublett, J = f '.Iz),
3,65 (4H, MultipiettJ,
4,45 (IH, Multiplett),
3,65 (4H, MultipiettJ,
4,45 (IH, Multiplett),
030044/0737
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
?0
3 013 £ Ci 7
5,28 (IH, Dublett, J = 12 Hz),
5,30 (2H, Simjulett),
5,53 (IH, Dublefcfc, J = 12 Hz),
6,35 (IH, Hultiplett),
7,7 (19H, Multiplotfc),
8,4 (4H, Dublett, J = 9 Hs).
p-Nitrobenzyl-(5?v, GS)~2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)
äthylthioj-6-[( R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-peneni-3-carboxylat
und sein· ( 5S)-Isomeres
S(CH2)2NHC02CH2-f3
J-C4Hg
OSi(CH3I2
O-S(CH2)2 NHCO2CH2H^- NO2
V CO2CH2-^-NO2
Eine Lösung von 1,33 g (3S, 4R)-3-[(R)-l-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-
j [2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthIo]-thiocarbonylj
-thio-l-IKp-nitrobensyloxycarbonyl)-triphenylphosphoranylidenmethyl]—azetidin—2—on
und 92 mg Hydrochinon i."1-130
ml Xylol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine
Temperatur von 125 - 1300C während 15 h erwärmt, riach beendeter
Reaktion v/urde das Lösungsmittel unter verringertem Druck a;_-
destilliert, und der Rückstand wurde an einer Chromatographi-3-säule,
die 20 α Siliciumoel enthielt, adsorbiert und mit 2ap.r..7l
eluiert, unter 3iIJunc von 717 mg v/iUjbeu::-3 ~ ; io) gqs ^,ε1.-:.!.'..-. ten
(5'Λ)-7.3Ζ"ο::3:\ unJ 1"3 γλ" {.\u.il~£..::
Isomeren als ölige Substanz.
Isomeren als ölige Substanz.
0300AA/0737
orig'inäl'Vnspected
E lernen tar analyse Ο^^Κ^,ρΙΙ,,Ο,, ~3„3i :
berechnet: C 51,81%, H 5,23 %, II 7,30%, S 3,91%.
(5R)-Isomeres:
gefunden: C 51,68 %, H 5,30%, II 7,71%, 5 9,20 %.
(5S)-Isomeres:
gefunden: C 51,78%, H 5.42%, N 7,91%, S 9,10%.
—1 Infrarotabsorptionsspektrum (Muj öl) V cm :
(5R)-Isomeres: 1780, 1710, 1670, (5S)-Isomeres: 1780, 1730, 1690,
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl.,)
<Tppn:
(5R)-Isomeres:
0,03 (3H, Singulett),
0,07 (3H, Singulett),
0,80 (9H, Singulett),
1,20 (3H, Dublett, J = 6 Hs),
3,04 (2H, Huitiplett),
3,38 (2H, Triplett, J= 5Hz),
3,66 (IH, Doppeldublett, ύ = 4^2 Hz),
4,12 (IH, Multiplett),
5,04 (IH, Dublett, J = 14 Hz),
5,10 (2H, Singulett),
5.37 (IH, Dublett, J = 14 Hz),
5.57 (IH, Dublett, J = 2 Hs),
7.38 (2H, Dublett, J = 9 Hs), 7,50 (2H, Dublett, J = 9 Hz),
8.58 (4H, Dublett, J = 9 Hz).
030044/0737^''
ORIGINAL INSPECTED
3013S97
(5S)-Isomeres:
0,10 (6Η, Singulett),
0,81 (9H, Singulett).
1,32 (3H, Dublett J = 6 Hz),
3,01 (2H, Mulciplett),
3,36 (2H, Triplett, J = 5 Hz),
3,74 (IH, Doppeldublett, J = 10 ^ 4 Hz),
4,22 (IH. Doppelquartett, J = 10 ^ 6 Hz),
5,01 (IH, Dublett, J = 14 Hz),
5,05 (2H, Singulett),
5,40 (IH, Dublett, J = 14 Hz),
5,58 (IH, Duklett, J = 4 Hz),
7,34 (2H, Dublett, J = 9 Kz),
7,47 (2H, Dublett, J = 9 Hz),
8,60 (4H, Dublett, J = 9 Hz).·
p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-2- £2—(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) —
äthy1thio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat
■k
OH
CH
"J
CO2CH2-(J)-NO2
Eine Lösung von 2QO mg (0,27S mMol) p-Nitrobenzyl-(5R, 6S)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-6-[(R)-I-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-penem-3-carboxylat,
167 mg (2,78 mMol) Essicäsure und 213 mg (0,33 5 miiol) Tetrabutylammoniumfluorid
in 5 ml Tetrahydrofuran wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml
030044/0737
ORiGINAi, INSPECTED ,
3013S97
Äthylacetat verdünnt und anschließend nacheinander mit ',Vanser
und einer gesättigten wässrigen Lösung von IJatriunhydrogencarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemischs v/urde das Lösungsmittel
abdestilliert. Der kristalline Rückstand v.'urde aus einem Gemisch von Benzol und Methanol umkristallisiert, unter
Bildung von 156 rng (Ausbeute 92 %) des gewünschten Produkcs
in Form eines blaß-gelben Pulvers vom Fp 189 - 1900C.
Elementaranalyse C25H24N4°10S2:
berechnet: C 49,67%, H 3,97 %, N 9,27%, S 10,59%.
gefunden: C 49,84%, H 4,02 %, N 9,30%, 3 10,48%.
Infrarotabsorptionsspektrum (K3r) V cm ~:
3425, 3275, 1780, 1690.
Spezifische Drehung:
^5= +71° (c = 0,63, Dimethylformamid)
Kernmagnetisches ResonanzSpektrum
(deuteriertes Dinethylformamid) J" ppm:
1,28 (3H, Dublett, J = 6 Hz),
3,3 (4H breit),
3i, 79 (IH, Doppeldublett, J = 6^2 Hs),
4,0 (IH, Multiplett),
5,18 (2H, Singulett),
5,20 (IH, Dublett, J =14 Hz),
5,54 (IH, Dublett, J = 14 Hs),
5,80 (IH, Dublett, J = 2 Hz),
7,60 (ZH, uuolatt, J = ν Mr;),
7,72 (2H, Dublett, J = 9 Hz),
8,20 (4H, Dublett, J = 9 Hz).
030044/0737
ORIGINAL INSPECtED
3013S97
Beispiel 23
( 5R, 6S)-2- Γ ( 2-Aminoäthyl)-thioj-6- [ £ R) -1-hydroxyäthylI---anon-3-carbonsäure
S(CH2)2
120 mg p-Nitrobenzyl-(DR,65)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonyiamino)-äthy1thio]-S-[(R)-1-hydroxyäthyl
]-penem-3-carbo;:ylat wurden in einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml
eines 0,1 m-Phosphatpuffers (pH 7,1) gelöst. 240 mg 10 To Gev/./uew,
Palladium/Kohle wurden zu der Lösung gefügt, und anschließend wurde Wasserstoffgas durch das Gemisch unter Atmosphärendruck
während 5,5 h geleitet. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Katalysator wurde mit einem 0,1 m—
Phosphatpuffer gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem
FiItrat vereint, und das vereinte Gemisch wurde mit Äthylacetat
gewaschen und auf ein Volumen von etwa 5 ml durch Verdampfen
unter verringertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Chromatographiesäule chromatographiert,
die 20 ml HP-20AG (Handelsprodukt der Mitsubishi Chemical Industries, Limited) enthielt. Die mit Wasser eluierten
Fraktionen wurden lyophilisiert, unter Bildung von 28 mc (Ausbeute
48,6 To) des gewünschten Produkts in Form eines Pulvers.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (H0O) Z nm:
253,0 ( C , 4790),
320,5 ( £ ,6130).
030044/0737 BAD ORfGKNAL
3013S97
Infrarotabsorptionsspektruni (KBr) ^ cm
III eijt
3400 - 2300 (breit), 1770.
Spezifische Drehung:
ra-]25O = +175° (C = 0,44 Η?_0)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D~0) f ppm
(Tetramethylsilan als äußerer Standard):
1,34 (3H, Dublett, J = 6,5 Hz),
3,32 (4H, Hultiplett),
3,90 (IH, Doppeldublett, J = 6 λλ, 2 Hz),
4,26 (IH, Multiplett),
5,75 (IH, Dublett, J = 2 Hz).
Unter Anwendung von Standardverfahren wurden die Hydroxyl-, Amino- und Carboxylgruppen in der im Beispiel 23 erhaltenen
Verbindung geschützt, und die physikalischen Eigenschaften "der
resultierenden Verbindung wurden bestimmt. Diese physikalischen Eigenschaften wurden verglichen mit der entsprechend geschützten
Verbindung, beschrieben in der US-PS 4 168 314. Dabei zeigte sich deutlich, daß die
geschützte Verbindung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, eine Penemverbindung ist, wohingegen die
in der US-PS 4 168 314- "beschriebene eine Isopenennrerbindung
ist. Die jeweiligen Formeln und zugehörigen Daten sine nachstehend aufgeführt; besonders relevante Daten sind durch
ein markiert:
030044/0737
-W-
CO2PNB
Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl3) ν
3430 3470
1799- 1800
1730 ' 1735
1704 1705 (Schulter)
1601 1615
1520 1520
cm
-1.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3) 4 ppm: .
1,40 (3H, Dublett, J=5,5 Hz) 1,48 (3H, Dublett, J=6 Hz, CH3CH)
3,09 (2H, Multiplett)
3,54 (2H, Multiplett)
3,63 (IH, Doppeldublett,
2,5
Hz)
5,22 (9H, Multiplett)
7,58 (6H Multiplett)" 8,26 .(6H, Multiplett) 3,10 (2H, Multiplett,
3,51 (2H, Quartett, J=6 Hs, 3,88 (IH, Doppeldublett, J = 8 ~ 1,5 Hz, H - 6)
5,18 (2H, Singulett,-CH,PNP) 5,23 (2H, Singulett, CH2PNP)
5,0-5,6 (3H, Multiplett, C-aHbPNP» H"8» NH)
5,44 (IH, Dublett, J»14 Hz
5,63 (IH, Dublett, J=I,5 Hz H-5)
7,,5 (6H, Multiplett, m-H's auf PMP) 8,2 (6H, Multiplett, o-H's auf PNP)
030044/0737
Ultraviolettabsorptionsspektrum Ti nm:
(Dioxan)
265 (E% 292)
315 (E% 91,5) +) (Tetrahydrofuran)
264 ( (■ 36400) 339 ( ί 11500) +)
Spezifische Drehung:
,ο
[cc]D = -41,3(
Ca] , = +880C (0=0,75, OHClJ
PNP = p-Nitrophenyl PNB = p-Nitrobenzyl
Ö3QQ4A/073?
Claims (13)
1. Penicillinderivate, geeignet als Antibiotika und chem:
sehe Zwischenprodukte, mit der Formel III
OH
0 COOH
sowie Salze und Ester davon.
2. Penicillinderivate nach Anspruch 1, in der 5R-Konfigi
tion.
3. Penicillinderivata nach Anspruch 2 in der (5P., 3S)-Ken:
guration, v/orin das cc-Kohlcnstcrfatom ir. der Seitenke^;
in der δ-Stellung sich in der R-Konfiauration bofir.uaL.
030044/0737
BAD ORfGINAL
4. ( 5R, 6S)-2-[(2-/unirD äthyl )-thio]-5-[(R)-l-hydroxyäl;hyl]-penem-3-carbonsäure,
ihre Salze und Ester nach Anspruch 1.
5. Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Phosphorylidverbindung der Formel IV
(worin R eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt;
2
R eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;
R eine geschützte Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet;
R eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und Z+ eine trisubstituierte Phosphinogruppe oder eine
di-veresterte Phosphonogruppe mit einem Kation bedeutet), unter Bildung einer Verbindung der Formel V
erhitzt,
030044/0737
BAD ORIGINAL ■
b) in beliebiger Reihenfolge die geschützte Hydroxylgruppe R in eine Hydroxylgruppe umwandelt und die geschützte
2 Hydroxylgruppe oder geschützte Aninogruppe R in eine
Aminogruppe umwandelt und gegebenenfalls die geschützte
Carboxylgruppe R in eine Carboxylgruppe umwandelt, unts:
Bildung einer Verbindung der Formel
OH
! - SCH2CH2HH2
(Ilia) R3a
(worin R a eine Carboxylgruppe oder eine geschützte
Carboxylgruppe darstellt), und
c) gegebenenfalls die Verbindungen der Formel IHa, worin
R a eine Carboxylgruppe bedeutet, in die Salzform überführt
oder verestert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die
1 2 geschützte Hydroxylgruppe, dargestellt durch R oder R , eine Acyloxygruppe oder eine Trialkylsilyloxygruppe ist;
die geschützte Aminogruppe, die durch R dargestellt wird,
eine Acylaminogruppe ist; und
die geschützte Carboxylgruppe, die durch R dargestellt \/irä,
eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Benzhydryloxycarbony!gruppe ist.
030044/0737
BAD ORIGINAL
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man In der Stufe a) auf eine Temperatur von 100 bis
200°C erwärmt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 6 und 7, dadurch ge-
2
kennzeichnet, daß R eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt und daß diese in der Stufe b) in eine freie Hydroxylgruppe umgewandelt wird, die freie Hydroxylgruppe in eine Azidogruppe umgewandelt wird und die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird.
kennzeichnet, daß R eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt und daß diese in der Stufe b) in eine freie Hydroxylgruppe umgewandelt wird, die freie Hydroxylgruppe in eine Azidogruppe umgewandelt wird und die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die freie Hydroxylgruppe in eine Azidogruppe umgewandelt wird
durch Reaktion mit Hydrogenazid (Stickstoffwasserstoffsäure)
in Anwesenheit eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurediesters oder mit Dipnenylphosphorylazid.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 6 und 7, dadurch ge-
2
kennzeichnet, daß R eine Acylaminogruppe darstellt und daß die Schutzgruppe durch Entacylieren abgespalten wird.
kennzeichnet, daß R eine Acylaminogruppe darstellt und daß die Schutzgruppe durch Entacylieren abgespalten wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konfiguration der Verbindungen der Formel IHa und V die (5R, 6S)-Konfiguration ist und daß das
α-Kohlenstoffatom in der Seitenkette in der 6-Stellung sich
in der R-Konfiguration befindet.
030044/0737
BAD C)SRIGINAL
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 - 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man es anwendet auf die Herstellung von {5R, 6S)-2-[(2-Aminoäthy1)-thioj-6-[(R)-1-hydroxyäthy1]-penem-3-carbonsäure
oder ein Salz oder einen Ester davon.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch
brauchbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel zusammen mit einemPenicillinderivatals aktiven Bestandteil,
dadurch gekennzeichnet, daß das Penecillinderivat eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-4 ist.
030044/0737
BAD ORIGINAL
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DE3013997A1 true DE3013997A1 (de) | 1980-10-30 |
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DE19803013997 Withdrawn DE3013997A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-04-11 | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzung |
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GB (1) | GB2048261A (de) |
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NO (1) | NO801046L (de) |
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