DE3317742A1

DE3317742A1 - Penem-derivate, deren herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3317742A1
Application number: DE19833317742
Authority: DE
Inventors: Toshihiko Toda Saitama Hashimoto; Kimio Iino; Tetsuo Yokohama Kanagawa Miyadera; Tomoyuki Shibata; Shinichi Tokyo Sugawara; Yukio Tokyo Sugimura; Teruo Yokohama Kanagawa Tanaka
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1983-05-16
Publication date: 1983-11-17
Also published as: DE3317742C2; US4613595A; FR2526798B1; IT8321084A1; ES522389A0; FR2526798A1; JPS58198486A; ES8407053A1; IT1164226B; CH659072A5; GB2121792A; JPH0318638B2; ES8504815A1; ES528491A0; GB8313399D0; GB2121792B; IT8321084A0

Description

β *

9 · · Λ

SANKYO CO., LTD., Tokio/Japan

Penem-jjerjvate, deren Herstellung und die sie

enthaltenden Zusammensetzungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Penemverbindungen, die wertvolle antibiotische Eigenschaften aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und antibiotische Zusammensetzungen, die die Verbindungen als aktives Mittel enthalten.

Die Penicilline bilden eine gut bekannte Klasse von Antibiot i ka, die seit vielen Jahren eine bedeutende Anwendung in der Human- und tierischen Therapie gefunden haben. In chemischer Hinsicht haben die Penicilline gemeinsam eine Q-Lactam-Struktur, auf die gewöhnlich als "Penam" Bezug genommen wire, die durch die folgende Formel

dargestellt werden kann. Die Struktur zahlreicher wertvolle¹ Penicillin-Derivate weist eine Doppelbindung zwischen den 2- und 5-Stellungen auf,und die erhaltene Struktur ist als "Penem" bekannt und bildet die Basis für die semi-systematische Nomenklatur der Penicilline. Dieses semi-systematische Nomenklatursystem wird .vorliegend verwendet.

Die zugrunde liegende "Penem"-Struktur enthält Atome oder Gruppen von Atomen, die an die Kohlenstoffatome der 2- und 6-Stellungen gebunden sind und normalerweise eine Carboxy-

gruppe oder ein Derivat hiervon (z.3. Salz oder Ester) geknüpft an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung enthalten. Unterschiede hinsichtlich der Aktivitäten, Wirkungsintensitäten und anderer Eigenschaften der verschiedenen Penicillin-Derivate werden von den verschiedenen an diese Positionen geknüpften Gruppen bestimmt, jedoch wurde die Art und Weise, in der derartige Gruppen die Penicillin-Derivate beeinflussen, nicht aufgeklärt.

Die US-PS 4,26o,6l8 offenbart eine Reihe von Penem-Derivaten mit einer heterocyclisch substituierten Thiogruppe in der 2-Stellung.

Es wurde nun eine Reihe neuer Penem-Derivate aufgefunden mit einer heterocyclisch substituierten Thiogruppe in der 2-Stellung, worin der heterocyclische Ring 2 Stickstoffatome besitzt, d.h. sich wesentlich hinsichtlich der Struktur von den in der US-PS 4,26o,6l8 offenbarten Verbindungen unterscheidet. Es zeigte sich, daß diese Penem-Derivate vergleichbare antibakterielle Aktivitäten mit und eine bessere biologische und chantsche Stabilität als z.B. Thienamycin aufweisen, das eines der wirksamsten und wertvollsten ß-Lactam-Antibiotika darstellt, die gegenwärtig erhältlich sind.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Formel I

COOH

dargestellt werden, worin

R eine C^-C^-Alkylgruppe oder eine C₁-C₅- <* -Hydroxyalkyl-

gruppe bedeutet,
ρ
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgrup

pe oder eine Alkylgruppe mit 1 oder mehreren 0,-C^-Alkoxy-

Cyano-, Alkoxycarbonyl- oder Halogensubstituenten bedeutet,

Fr ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt tind η 1 oder 2 ist,

und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester hiervon.

Die Erfindung betrifft auch eine aritibiotische Zusammensetzung, die ein Antibiotikum in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt, worin das Antibiotikum zumindest eine Verbindung der FOrmel I oder eir. Salz oder ein Ester hiervon umfaßt.

Bedeutet R eine G,-G^-Alkylgruppe, kann diese eine geradkeitige oder verzweigte Gruppe sein, nämlich eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Bedeutet R eine C^C-j-tx'-Hydroxyalkylgruppe, kann diese eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl- oder 1-Hydroxy-l-methyläthylgruppe sein. Sie ist vorzugsweise eine C₂- oder C-,-c<-Hydroxy alkylgruppe und am bevorzugtesten eine 1-Hydroxyäthylgruppe.

Bedeutet R^ eine Alkylgruppe, ist diese vorzugsweise eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, nämlich eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,· Isobutyl-, se',·:.-

2 Butyl- oder tert.-Butylgruppe. Bedeutet R. eine Cycloalkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,

2 Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe. Bedeutet R eine C,-C^-Alkoxy-substituerte Alkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, I:>opropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl- oder 2-Methoxyäthylgruppe. Ist sie eine Cyano-substituierte Alkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine Cyanomethyl-, T-Cyanoäthyl-, 2-Cyanoäthyl-, 2-Cyino-

■ "- ■ " 2

propyl- oder l-Methyl-2-cyanoäthy!gruppe. Bedeutet R eine Alkoxycarbonyl-substituierte Alkylgruppe, sind die Alkoxy- und Alkylgruppen hiervon vorzugsweise C,-Cj^-Gruppen,und vorzugsweise ist sie eine Methoxycarbonylmethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonyläthy.l- oder 2-Äthoxycarbonylpropyl-

2
gruppe. Bedeutet R eine Halogen-substituierte Alkylgruppe, ist sie vorzugsweise eine C^-C^-Gruppe, z.B. eine 2-Pluor-

äthyl-, 2-Fluorpropyl-, 2-Fluor-l-methyläthyl-, TrIfluormethy1- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe.

ρ
R bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C,-C^-Alkylgruppe oder eine (C, -Co-AIkOXy)-(C, -C₂-alkyl.)-Gruppe; am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Methoxymethylgruppe.

Bedeutet R^ eine Alkylgruppe, ist diese vorzugsweise eine niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein, nämlich eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe. R^ bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.

Die durch η dargestellte ganze Zahl kann 1 oder 2 sein und ist vorzugsweise 1.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Säuren darstellen, bilden natürlich Salze,und die pharmazeutisch verträglichen Salze bilden einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Geeignete Salze umfassen Salze mit Metallen wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, die Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie die Cyclohexylammonium-, Diisopropylammonium- oder Triäthy!ammoniumsalze. Die Natrium-- und Kaliumsalze sind bevorzugt.

Die Verbindungen bilden auch Ester, und die pharmazeutisch verträglichen Ester bilden einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Ester sind vorzugsweise niedrig-aliphatische Acyloxymethyl-, niedrig-l-Alkoxycarbonyloxyäthyl- oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylester. Die niedrig-aliphatisehen Acyloxymethylgruppen besitzen vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome in dem Acylteil und Beispiele für derartige Gruppen umfassen Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- und Pivaloyloxymethylgruppen, von denen die Pivaloyioxymethy!gruppe bevorzugt ist. Die niedrig-1-Alk-

OO 17 / <4 L

oxyc-arbonyloxyathylgruppen besitzen vorzugsweise 1 - 4 Kohler.-stoffatome in dem niedrig-Alkoxy-Tell, und Beispiele umfasser. die l-Methoxycarbonyloxyäthyl-, l-Ä'thoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Propoxycarbonyloxyäthyl-, l-IsopropoxycarbonylGxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl- und 1-Isobutoxycarbcnyloxyäthylgruppen. Die verwendeten Ester sind vorzugsweise physiologisch aktiv. Im einzelnen sind Ester bevorzugt, die im Körper des Patienten (normalerweise Menschen) einer Hydrolyse unterliege:! j um die freie Säure freizusetzen, die dann als effektive und aktive therapeutische Substanz wirkt. Aus diesem Grunde sind die niedrig-aliphatischen Acyloxymethyl-, niedrig-1-Alkoxycarbonyloxyäthyl- und (5-Methyl-2-oxo-l,>-dioxolen-4-yl)-methyTester besonders bevorzugt, da diese, wie gut bekannt is;, in dem menschlichen Körper unter Freisetzung der freien Säure hydrolysieren.

Jedoch ist die freie Säure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon bevorzugt.

Beispiele für bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden sich in der folgenden Liste:

1. 2-(2~Cyanoraethyl-3 ,4,5 ,6-tetrahydropyrinu.din-5-ylth.io-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure.

2. e-lsöpropyl-a-(2-methyl-3,4,5,e-tetrahydropyrimidin-S-ylthio >-2-penem-3-carbonsäure.

3„ 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2~penem-3-carbonsäure.

4. 6- (1-Hydroxy^äthyl) -2- (2~methyl-3 ,4, 5, 6-tetrahydropyr irr.

idin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

_5> 6-(l-K/droxy athyl)-2-(2-methoxymetnyl-3-4,5,6-

tetrahydropyriraidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

6. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-l,3-diazepin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

7. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-l,3-diazepin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

8. Pivaloyloxymethyl-6-(1-hydroxyäthyl)-2-(2-methyl-

3,4,5,6-tetranydropyrimidin-5-yltftio)-2-penem-3-carb nxylat.

9. 2-(2-Methoxycarbonylmethyl-3,4,5_/6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure.

10. 6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-trifluorme thyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

11. 2-[2-(2-Fluorättiyl )-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbo nsäure.

12. "2-(2-Äthyl-3,4,5,e-tetrahydropyrlmidin-S-ylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penera-3-carbonsäure.

13. 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-isopropyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

14. 2-(2-Cyclopropyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-y1thio)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure.

15. 6-Äthyl-2-(2-methoxymethyl-3,4,5,G-tetrahydropyrimidin-S-ylthio)-2-penem-3-carbonsäure.

IC. 2-(2,3-Dimethyl - 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-2-penem-3-carbonsäure.

Unter den Vorstehenden sind am meisten bevorzugt die Verbindungen Nr. 3, 4, 5 und 12 und ihre SaIze.

..ta»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund der Anwesenheit von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen in Form verschiedener optischer Isomerer vorliegen und können auch in Form von verschiedenen geometrischen Isomeren vorliegen. Sämliche der Isomeren werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen durch eine einzige eindimensionale Formel dargestellt. Jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung die Verwendung sowohl der individuellen Isomeren als auch von Mischungen hiervon z.B. Racematen. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit (5R,6S)-Konfiguration und, wenn R eine <*-Hydroxy alkylgruppe bedeutet, befindet sich die Hydroxygruppe.vorzugsweise in der R-Konfiguration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach irgendeiner der folgenden Methoden hergestellt werden.

Methode A

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht wird:

(ID

•s

COOR⁵

(CH₂I_n-MR?

N-R R³

7 Pi

Eliminierung von R und R

^|a|\ 2!HN=C(R²I-ORS

1 2 "3 In den vorstehenden Formeln sind R , R , ir und' η wie vorstehend definiert. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe, vorzugsweise eine niedrig-aliphatische Acyloxymethylgruppe, eine niedrig-i-Alkoxycarbonyloxyäthylgruppe oder, eine (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dloxolen-4-yl)-methylgruppe. R-³ bedeutet eine Alkylgruppe, eine C₁-C-,-^ -Hydroxyalky!gruppe oder eine C ,-C^-<X-Hydroxy alkylgruppe, in der die Hydroxy gruppe geschützt worden ist (z.B. eine c<-Acyloxy alkyl-, <x-Alkylsulfonyloxyalkyl-j ov-Arylsulfonyloxyalkyl- oder c<-Trialkylsilyloxyalkylgruppe). R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe, die die gleiche sein kann oder nicht sein

kann wie irgendeine durch R dargestellte Estergruppe, die je-

i R doch normalerweise verschieden ist. R und R bedeuten Amine-

schutzgruppen. R·^ bedeutet eine niedrig-, vorzugsweise C₁-CjI,-, Alkylgruppe.

Bei der Stufe (a) dieser Reaktion wird die Verbindung der

7 Formel II zuerst einer Umsetzung zur Eliminierung der durch R

und R dargestellten Aminoschutzgruppen unterzogen. Diese. Reaktion kann mit Hilfe herkömmlicher Mittel durchgeführt werder, und die Natur der angewandten Reaktion hängt natürlich von den speziellen gewählten Aminoschutzgruppen ab. Beispielsweise wird wenn die Schutzgruppen Aralkyloxycarbönylgruppen·(z.B. Benzyloxycarbonyl oder p.Nitrobenzyloxycarbonyl) sind, diese Eliminierung durch katalytisch^ Reduktion unter Verwendung von Platin oder Palladium auf Aktivkohle als Katalysator durchge-· führt; gegebenenfalls kann diese Reaktion auch zur Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe, wenn R^ eine geschützte <X-Hydroxyalky lgruppe bedeutet und/oder zur Eliminierung der Carboxyschutzgruppe, die durch R dargestellt wird, führen. Das erhaltene Produkt kann dann ohne irgendeine Zwischenprodukt-Isolie-

2 Q rung mit dem Iminoäther der Formel HN=C(R )-0R umgesetzt

q
werden. In dem Iminoäther bedeutet Br eine niedrig-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, und der Iminoäther kann als solcher oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden.

Beide Teile der Stufe (a) werden vorzugsweise in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren nicht kritisch ist, wenngleich es bevorzugt ist, einen wäßrigen Phosphatpuffer, der bei einem pH-Wert von 7 - 9, insbesondere etwa 8, gehalten wird, zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z.B. von 0 ⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt, und die für die Reaktion erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, jedoch beträgt sie gewöhnlich 10 Minuten bis zu 2 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktionen der Stufe (a) kann die gewünschte Verbindung III aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Mittel gewonnen werden und erforderlichenfalls weiter mit Hilfe derartiger herkömmlicher Techniken, wie die Umkristallisation, die präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie gereinigt werden.

Bedeutet in der Verbindung der Formel II R eine Alky!gruppe

oder eine of-Hydroxyalkylgruppe, und bedeutet R ein Wasserstoff atom oder eine gewünschte Estergruppe, oder besitzt die

Reaktion, die zur Eliminierung der durch R und Rg dargestellten Aminoschutzgruppen verwendet wird, auch die Wirkung einer Eliminierung irgendeiner Hydroxyschutzgruppe in einer durch R^ dargestellten geschützten of-Hydroxyalkylgruppe oder besitzt sie die Wirkung einer Eliminierung irgendeiner durch R dargestellten Carboxyschutzgruppe, dann kann die erhaltene Verbindung der Formel III das gewünschte Endprodukt sein.

Jedoch ist es, wenn R in der Verbindung der Formel III eine geschützte of-Hydroxyalkylgruppe darstellt, und/oder R eine Carboxyschutzgruppe bedeutet, erwünscht, die Stufe (b) zur Eliminierung einer unerwünschten Schutzgruppe bzw. unerwünschter Schutzgruppen durchzuführen. Die Natur der angewandten Reaktion oder Reaktionen zur Entfernung unerwünschter Schutzgruppen variiert natürlich in Abhängigkeit von der Natur der jeweiligen Schutzgruppe, und es kann in einigen Fällen möglich

m Ψ

sein, zwei Schutzgruppe η gleichzeitig durch eine einzige Reaktion zu eliminieren, wohingegen es ;n anderen Fällen erwünscht sein kann, zwei Schutzgruppen getrennt mit Hilfe zwei getrennter Reaktionen zu eliminieren*

Beispielsweise wird, wenn R eine Schutzgruppe bedeutet, die durch Reduktion entfernt werden kann, z.B. eine halogenierte Alky!gruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe, die Verbindung der Formel III mit einem Reduktionsmittel in Kontakt gebracht. Verschiedene Reduktionsmittel sind in Abhängigkeit von der Natur der Schutzgruppen bevorzugt. Ist die Carboxyschutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe .(z.B. eine 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Triehlcräthylgruppe), ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel Zink mit Essigsäure. Ist die Schutzgruppe eine Aralkylgruppe (z.B. eine Benzyl- oder p-Nltrobenzylgruppe) oder eine Benzhydrylgruppe, wird die Reduktion vorzugsweise unter Verwendung eines Katalysators (wie Palladium auf Aktivkohle) oder unter Verwendung eines Alkalimetallsulfids (wie Natriumsulfid oder Kaliumsulfid) durchgeführt. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es nicht nachteilig die Reaktion beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol oder Äthanol; Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Fettsäuren wie. Essigsäure; und Mischungen von einer oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur z.B. von 0 ⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von cbr Natur der Ausgangsmaterialien und der Reduktionsmittel, jedoch genügt gewöhnlich eine Zeitdauer von 5 Minuten bis zu 12 Stunden.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher Mittel gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeigneter, Gewinnungsverfahren das Abfiltrieren von Unlöslichkeiten, das Waschen der verbliebenen wäßrigen Phase mit einem

mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und schließlich das Abdestillieren des V/assers, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Dieses Produkt kann erforderlichenfalls weiter durch herkömmliche Techniken wie die Umkristallisation, die präparative Dünnschichtchromatographie oder die Säulenchromatographie grereinigt werden. .■

Stellt R eine geschützte <x-Hydroxyalkylgruppe dar, kann die Schutzgruppe vor, gleichzeitig mit oder nach der Entfernung einer etwaigen durch R dargestellten Carboxyschutzgruppe entfernt werden, und die Natur und die Reihenfolge einer jeden Eliminierungsreaktion oder -reaktionen hängen von der Natur der jeweiligen Schutzgruppen ab.

Ist die durch R^ dargestellte Gruppe eine niedrig-aliphatische Acyloxyalky!gruppe, wie eine Acetoxyalkylgruppe, kann die Acylgruppe durch Inkontaktbringen der Verbindung mit einer Base in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt v/erden. Die Natur des verviendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch, und es kann irgendein Lösungsmittel, das üblicherweise für Hydrolysereaktionen eingesetzt wird, gleichfalls für diese Reaktion verwendet werden. Die Verwendung von Wasser oder einer Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol (z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol) oder einem A'ther (z.B. Tetrahydrofuran, oder Dioxan) ist bevorzugt. Die verwendete Base ist im einzelnen nicht kritisch, obgleich darauf geachtet werden sollte, eine Verbindung zu verwenden, die nicht andere Teile der Verbindung insbesondere den ß-Lactam-Ring beeinträchtigt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate insbesondere Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obgleich eine relativ niedrige Temperatur z.B. von 0 ⁰C bis Raumtemperatur bevorzugt ist, um Nebenreaktionen zu kontrollieren. Die für die Reaktion erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von.der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur, jedoch genügt normalerweise eine Zeitdauer von 1 bis 6 Stunden.

lot die durch R^ dargestellte Gruppe eine ot-Aralkyloxycarboi.yl- -.-!xyalkylgruppe wie eine Benzyloxycarbonyloxyalkyl- oder p-Nitrober.zyloxycarbonyloxyalkylgruppe, kann die Aralkyloxyear.)-cnylschutzgruppe durch Inkontaktbrir.gen der Verbindung mit einem Reduktionsmittel eliminiert werden. Beispiele für Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen/ die für diese Reaktion verwendet werden können, sind die gleichen wie die vorstehend für die Entfernung einer Carboxyschutzgruppe R angegebenen, wo diese Gruppe eine Aralkylgruppe ist. Demzufolge

6 5

können, wenn R eine Aralkylgruppe darstellt und R"^ eine Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe bedeutet, die beiden Schutzgruppen gleichzeitig durch diese Reaktion entfernt werden.

Ist die durch R dargestellte Gruppe eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe z.B. eine tert.-Butyldimethylsilyloxyalkylgruppe, kann die Trialkylsilylschutzgruppe durch Behandlung der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid entfernt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines. Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Geeignete Lösungmittel sind Äther wie Tetrahydrofuran oder Pioxan. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis l8 Stunden.

Andere Schutzgruppen können in ähnlicher Weise durch aus dem Stand der Technik bekannte Reaktionen entfernt, werden.

Nach Beendigung dieser Reaktionen kann das gewünschte Produkt aus der Reaktionsmischung mit Hilfe herkömmlicher iMittel gewonnen und nötigenfalls weiter mit Hilfe herkömmlicher Techniken wie der Umkristallisation, der präparativen Dünnschichtchrotnatographie oder Säulenchromatographie gereinigt werden.

Die als Ausgangsmaterial in dem vorstehenden Reaktionsschema verwendete Verbindung der Formel II ist eine neue Verbindung und kann aus bekannten Verbindungen mit Hilfe einer der folgenden präparativen Methoden hergestellt werden«

Präparat:ve Methode (i)

Wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht

_kOAc

(IV)

,(CH₂I_n KHR⁷

HS-

-H-R⁸

+ CS₂ +CH₃ONa

(V)

(aT

NK

,(CH₂I_nNHR?

-HR¹

(YI)

Ibl/OHC-COGR⁸

O^

(YII)

-Nn_n^OH COOR⁶

CH₂I_nNHR⁷

NR^B r3

Jc]

R⁵S

,S-cf /(CB₂I_nNHR⁷

ir

id!

COOR⁵ (VIII)

S^ ^S ■

,(CH₂J_nNHR⁷ -HR⁸

COOR⁶

(ID

c. f. ύ ρ. In den vorstehenden Formeln sind fP, R , R und R und η wie vorstehend definiert, während AC eine Acetylgruppe und Ph eine Phenylgruppe bedeutet.

Die Stufe (a) umfaßt die Umsetzung eines Mercaptans der Formel V mit einer äquimolaren Menge an Natriummethylat in Methanol, die Umsetzung des erhaltenen Produkts mit Schwefelkohlenstoff und die anschließende Umsetzung des Produkts dieser Reaktion mit der Verbindung der Formel

Die Stufe (b) umfaßt die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel VI mit Glyoxylsäure oder einem Ester hiervon zur Erzielung der Verbindung der Formel VII. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel auf herkömmliche Weise.durchgeführt werden.

Die Stufe (c) umfaßt die Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel VII mit Thionylchlorid oder Thionylbromid in Gegenwart einer Base und die anschließende Reaktion des Produkts mit Triphenylphosphin. Wiederum wird diese Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels auf herkömmliche Weise durchgeführt.

Die Stufe (d) umfaßt das Erhitzen der erhaltenen Verbindung der Formel VIII zur Erzielung der gewünschten Verbindung der Formel II. Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungs mittels unter für Wittig-Reaktionen üblichen'Bedingungen durch geführt werden.

Präparative Methode (ii)

Die Verbindungen der Formel II können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X,wie nachstehend veranschaulicht, hergestellt werden:

(IX)

-f HO·

(CH₂I_nNHR?

COOR⁶

(X)

(CH₂Jj₁HHR-

COOR (Π)

In den vorstehenden Formeln sind Br , R , R , r' _s r^ö und η wie vorstehend definiert.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und von Diäthylazodicarboxylat in Gegenv/art eines Lösungsmittels auf herkömmliche Weise durchgeführt.

Methode B

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch wie durch die folgende Reaktion veranschaulicht hergestellt werden:

COOR

(XIJ

,(CH₂I_n-H,

(Ia!

1 2 "5 4 5 In den vorstehenden Formeln sind R , R , R , R , R und η wie vorstehend definiert; R bedeutet eine Carboxyschutzgruppe und R bedeutet eine Alkylgruppe oder eine Aminosc hut zgruppe.

Beispiele für Aminoschutzgruppen, die durch R veranschaulicht werden können, sind wie im Zusammenhang mit den durch

7 ft

R' und R dargestellten Gruppen veranschaulicht,und die zur Entfernung dieser Gruppe verwendeten Methoden sind wie für den ersten Teil der Stufe (a) von Methode A beschrieben. Ähnlich sind Beispiele für CarboxySchutzgruppen, die durch R dargestellt werden können, im Zusammenhang mit der durch R dargestellten Gruppe angegeben, und Methoden zur Entfernung derartiger Gruppen sind in Stufe (b) der Methode A angegeben.

Die Verbindung der Formel XI stellt eine neue Verbindung dar und kann z.B. durch die präparative Methode (iii) hergestellt werden.

Präparative Methode (iil)

Die Verbindung der Formel XI kann,wie durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, hergestellt werden:

J)Ac

-KH

(IV)

/ V-R²+ CS₂+ CH₃ONa

(XII)

R5,

/CH₂I_n-K,

Vr² ■v

(XIII)

3WhC-COOR¹⁰

COOR

_1Π ¹⁰ (XIV]

PPh₃ COOR¹⁰

H), ,(CH₂ )_r I

-N

\_Rn

(XI)

In den vorstehenden Formeln sind

R , R , R , R , η, Ac und Ph wie vorstehend definiert. Die Stufen (a) bis (d) dieses Reaktionsschemas entsprechen den und können durchgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie (a) bis (d) der präparativen Methode (i).

Es zeigte sich, daß die erfindungsgernäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität besitzen, die vergleichbar ist mit derjenigen des gut bekannten und außerordentlich wirksamen Antibiotikums Thienamycin. Die Verbindungen weisen eine Aktivität gegenüber sowohl gram-positiven Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus oder Bacillus subtilis als auch gram-negativen Mikroorganismen wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsieila pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Spezies von Serratia und Enterobacter auf.

Die Aktivitäten bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen gegenüber verschiedenen Bakterien im Hinblick auf ihre minimalen inhibierenden Konzentrationen (mic.rog/ml) ,bestimmt durch die Agarplatten-Verdünnungsmethode,sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie folgt identifiziert:

Verbindung A: (5R,6s)-6-/T-(R)-Hydroxyäthyl/-2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)-penem-5-carbonsäure ·

Verbindung B: (5R_J6s)-6-/l-(R)-Hydroxyäthyl/-2-(2-methyl- 3, ¹^t 5 j 6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio) -penem -J> -carbonsäure.

Als Kontrolle wurden ähnliche Tests gegenüber dem bekannten Antibiotikum Thienamycin durchgeführt, und die Ergebnisse dieser Tests sind "in der folgenden Tabelle angegeben:

- 2h -

Tabelle

Microorganismus . A . . B . Thienamycin

Staphylococcus aureus 209P<O,Ol £0.01 . £0.01

56 <O,O1 £0.01 40.01

Escherichia coli NIHJ 0,2 0.2 0.1

609 o,2 0.2 0.1

Shigella flexneri 2a 0,2 · 0.2 0.1 Pseudomonas aeruginosa 3^ 6.2 6.2 Klebsiella pneumoniae 806 0,4 0.2 0.1

846 0,4 0.2 0.1

Proteus vulgaris 6,2 3.1 3.1

Salmonella enteritidis G 0,4 0.2 0.2

Demzufolge sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von'durch diese pathogenen Mikroorganismen verursachten Erkrankungen verwendbar. Sie können für diesen Zweck oral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen oder parenteral z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektionen verabreicht werden. Die Dosis variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht und. dem Zustand des Patienten und von der Form und der Häufigkeit der Verabreichung. Im allgemeinen jedoch liegt die Tagesdosis für einen Erwachsenen Im Bereich von 200 bis ^000 mg der Verbindung, die in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden kann.

Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen veranschaulicht, während d:i e

Herstellung von bestimmten Ausgangsmateri alien bei den folgenden Herstellungen gezeigt wird. ■

Seispiel 1

(5R, 6S) -6-/1 - (R) -Hydroxyäthyl7-2- 0,¹^, 5, 6-tetrahydropyrimidir -5-ylthio)-penem-5-carbonsäure

Man löste 30 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-2.-/i,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio/~6-/I-(R)-hydroxyathylZ-penem-J-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gab man 5 ml Phosphatpuffer mit einem pH von 7,1 und 6o mg IC % Gew./Gew. Palladium auf Aktivkohle. Die Mischung wurde dann in einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wonach sie über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Der Katalysator wurde unter Verwendung eines Celite^-Filterhilfsmittels abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann auf etwa 5 ml durch Verdampfen unter vermindertem Druck.eingeengt. Dieser wäßrige Rückstand wurde eisgekühlt und durch Zugabe einer 0,5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Man gab 17 mg Methylformirnidat-hydrochlorid zu der erhaltenen Lösung zu. Die Mischung wurde durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt, unter Eiskühlung 10 Minuten gerührt, durch Zugabe von 0,5 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, und einer Säulenchromatographie durch Diaion ^HP20AG unterzogen und mit 10 % Vol./Vol. wäßrigem Aceton eluiert, um 2,1 mg der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Pulvers zu ergeben.

Infrarot-Absorptionsspektrum Hn_ax ^{(KBr) cra :}

3400, 1765, 1670, 1590.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum .(^D2⁰⁾ ^

1.32 (3H,Dublett, j=6.OHz);

3.2-3.8 (5H, Multiplett);

3.95 (IH, doppeltes Dublett, J=8.0 und 2.0Hz);

4.1-4-4 (IH, Multiplett);

5.72 (IH,Dublett, j=2.OHz) ;

8.00 (IH, Singulett).

Beispiel 2

(5R,6s)-2-(2-Cyanomethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimldin-5-ylthio)-6-/1-(R)-hydroxyäthy!/-penem-^-carbonsäure

Indem man das Verfahren von Beispiel 1 befolgte, erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Pulvers aus 30 mg p-Nitrobenzyl-(5R_i6s)-2-/i,^-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-y1thiq/-6-/i -(R)-hydroxyäthy1/-penem-5-carboxylat und 25 mg Methylcyanoacetoimidat.

Infrarot-Absorptionsspektrum ^max^^Kßr^ ^cm~ 3400, 2300, 1760, 1660, 1600.

Beispiel ^

(5R,65)-6-/l-(R)-Hydroxyäthyl/-2-(2-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-y1thio)-penem-3-carbonsäure

Man löste 850 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6s)-2-/i,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthiq/-6-/l-(R)-hydroxyäthy V'-penem-^-carboxylat in l4o ml Tetrahydrofuran. Zu der erhaltenen Lösung gab man l4o ml Phosphatpuffer (pH 7,0) und 425 mg Platinoxid. Die Mischung wurde unter einem Wasser-

- 27 -

stoffgasstrom .3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde dann unter vermindertem Druck abfiltriert und das Filtrat auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde eisgekühlt und durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Man gab 1,25 g Ä" thy lace timidathydrochlorid zu und rührte die erhaltene Mischung unter Eiskühlung 15 Minuten, während der pH der Mischung auf einen Wert, von 8,5 eingestellt· wurde. Der pH der Mischung wurde dann durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 7,0 eingestellt und die-Mischung einer Säulenchromatographie durch Diaion^ HP20AG unterzogen und mit 10 % Vol./Vol. wäßrigem Aceton eluiert, un 150 mg der. erwünschten Verbindung in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten. · ·

Ultraviolett-Absorptionsspektrum ^_max(H₂0)_nm(£): 257.9 (4920), 320.7 (6000).

Infrarot-AbsorptionSspektrum ^ i^KBr^^cm~

3400, 1770, 1660, 1590. . '

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D₀O) £ ppm?

1.33. (3H, Dublett, J«=6.5Hz) ; 2.24 (3H, Singulett);
3.4-4.1 (6H, Multiple«;);
4.15-4.4 (IH, Multiplett);
5.76 (IH, Düblett J=2.0Hz).

HERSTELLUNG 1 (3S,4R)-^-/l-(R)-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyiy- ,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-

ylthio)-thiocarbonyl/-thiq7-azetidin-2-on

Man kühlte 5,5 g 2-Acetylthio-l,3-bls-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan in einer Mischung von l6l ml Methanol und 4ö ml Tetrahydrofuran auf -20 ⁰C ab. Zu der Lösung gab man

9,95 nil einer methanolischen NatriummethylatlÖsung, die 1 mMol Natriummethylat je 1 ml Methanol enthielt. Die Mischung wurde J>0 Minuten bei -10. bis - 15 ⁰C gerührt, wonach sie mit 0,96l ml Schwefelkohlenstoff gemischt und bei -20 ⁰C 15 Minuten gerührt wurde.· Hiernach gab man 20 ml einer 3,59 g 4 -Ac et oxy -3-/1 (R)-tert.-butyldimethylsilyloxyathyl 1-2-azetidinon-Yerbindung enthaltenden methanolischen Lösung zu der obigen Mischung zu und rührte 1 Stunde bei -20 ⁰C. Die Mischung wurde auf -50 ⁰C abgekühlt und dann in eine Mischung von 20 ml Essigsäure und 200 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand einer Säulenchromatographie durch Silicagel bei mittlerem Druck unterzogen und mit 3:1- bis 2:1-Volumenmischungen von Benzol und Äthylacetat eluiert, um 6,1 g der gewünschten Verbindung zu ergeben.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClO ζ ppm:

0.10 (6Hf Singulett);

0.90 (9H, Singulett);

1.22 (3H, Düblett, J«=6:0Hz);

3.1-3.8 (6H, Multiplett);

4.1-4.5 (IH, Multiplett);

5.21 (4H, Singulett);

5.65 (lH,Dublett, J=2.0Hz) ;

5.98 (2H/breites Singulett);

7.20 (IH, breites Singulett);

7.51, 8.19 (8H, A₃B₃, J=9.0Hz).

Herstellung 2

p-Hitrobenzyl-2-Γ(3S,4R)-3-[l-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxylithyl]-4-f f(1,3-bis~(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio )-thiocarbonyl l-thio]-2-oxo-l-azetid_inyl-2-hygroxyacetat.

Eine Mischung von 6,1 g (3S,4R)-3-[!-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(l_r3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio)-thiocarbonyl3-thio)-azetidin-2-on und 2,7 c p-Nitrobenzylglyoxylathydrat in 180 ml Benzol wurde unter Rückfluß während 2,5 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand einer . Säulenchromatographie bei mittlerem Druck durch Silicagel unterzogen und mit einer 1 ι 1 Volumenmischung von Benzol und Äthylacetat eluiert, um 6,2 g der gewünschten Verbindung (eine Mischung der Konfigurations-Isomeren aufgrund der Hydroxygruppe) in Form eines amorphen Pulvers zu ergeben.

Kernmagnetieches ResonanzSpektrum (CDCI3.) <5 ppm

Q-, 05 (3H, Singulett);

0,08 (3H, Singulett);

0,87 (9H, Singulett); '

1,20 (3H₁ DubJ-ett, J » 6,0 Hz);

3,3 - 3,8 (5H, Multiplett);

4,1 - 4,5 (3H, Multiplett);

4,8 (IH, breites Singulett);

5,22 - 5,20 (6H, Multiplett);

5,68 (IH, Multiplett);

5,80 (2H, breites Singulett);

7,51, 8,19 (12H-, A₃B^, J a 8,4 Hz).

Herstellung 3 ' "

p-Nitrobens:vl-2-r(3S,4R)-3-fl-(R)-tert.~butyldimethylsilyloxyäthyli-4-fΓ1,3^bIs-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)~ propan-2-ylthio)-thiocarbonyl]--thiol-2-o3co-l-azetidinyl]-2-(triphenylphosphoranyliden)-acetat.

Man löste 6,1 g p-Nitrobenzyl-2-[(3S,4R)-3-[(R)-l-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[[(l,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio)-thiocarbonyl]-thio]-2-oxo-l-azetidinyl3-2-hydroxyacetat in 80 ml. Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gab man sukzessive 0,795 ml 2,6-Lutidin und 0,474 ml Thionylchlorid bei -20°C. Die Mischung wurde dann beider gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt, man gab wei'tere 1,44 ml 2,6-Lutidin und 3,27 g Triphenylphosphin zu der Mischung zu. Die erhaltene Mischung wurde dann gelinde unter Rückfluß in einem Stickstoff gasstrom 48 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde sukzessive mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gev/aschen und über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand einer Säulenchromatographie bei mittlerem Druck durch Silicagel unterzogen und mit einer 4 : 1 bis 1 : 1 Volumenmischungen von Benzol und .Äthylacetat eluiert, um 2,7 g (35,4 %) der gewünschten Verbindung zu ergeben.

Infrarotabsorptionsspektrum w (CHCl.,) cm"¹: 1755, 1705.

'" ■ I η 1. Il .-ILl *- ' I .1 ΓΠ3.Λ J

Herstellung 4

p-Nitrobenzyl

(5R,6S)-6-r l-(R)-tert.-butvldimethylsilvloxväthyl"l-2- Γ1,3-bis-(p-nitrobenzyloxvcarbonylamino)-propan-2-ylthio]- · penem»-3-carboxylat und sein (5S)~-Isomeres.

Man erhitzte eine Lösung von 2,7 g p-Nitrobenzyl-2-[(3S,4R)-3_[i_(R)_tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[[(1,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio)-thiocarb.onyl]-thio]-2-oxo-l~asetidinyl]-2-(triphenylphosphoranyliden)-acetat und 65 mg Hydrochinon in 125 ml Xylol unter einem Stickstoffgasstrom bei 130°C während 20 Minuten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter

vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer Lobar-Säulenchromatographie durch Silicagel unterzogen und mit einer 1 : 1 Volumenmischung von Benzol und Äthylacetat eluiert, urn 1,50 g des gewünschten (5R)-Isomeren und 0,54 g des (5S)-Isomeren quantitativ zu ergeben.

(5R)-Isomeres

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl-) cippm:

0,06 (3H, Singulett); 0,o9 (3H₁ Singulett); O,83 (9H, Singulett); 1,24 (3K₁ Dublett, J = 6,0 Hz); 3,3 - 3,7 (5H, Multiplett); 3,75 (IH, doppeltes Dublett, J = 3,4 und 1,5 Hz); 4,1 - 4,4 (IH, Multiplett); 5,18 (4H, Singulett); 5,13, 5,38 (2H, AB-Quartett, J - 13,2 Hz); 5,65 (IH, Dublett, J » 1,5 Hz); 5,7 - 6,05 C2H, breites Singulett); 7,45, 8,12 (8H, A₃B₃, J = 8,7 Hz); 7,56, 8,12 (4H, A₂B₃, J = 8,7 Hz).

(5S)-Isomeres

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl-) ο ppm:

0,12 (6H₁ Singulett); 0,86 (9H, Singulett); 1,30 (3H, Dublett, J = 6,0Hz); 3,3 8 - 3,68 (2H₁ Multiplett); 3,95 _ 4,40 (5H₁ Multiplett); 5,.15 (4H, Singulett); 5,13, 5,41 '(2H₁ AB-Quartett, J = 14,4 Hz); 5,65 (IH, Dublett, J = 3,6 Hz); 7,10 (2H, breites Singulett); 7,43, 8,15 (8H, A₃B₃, J = 9,0 Hz); 7,55, 8,15 (4H, A₃B₂, J i 8,7.Hz).

Herstellung 5

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-f1-(R)-hydroxyäthyl1-2-r1,3-bis- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthiol-penem-3- carboxylat.

Zu einer Lösung von 113 mg p-Nitrobensyl^(5R,65)-6-[1-XR)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[l,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-<propan-2-ylthio]-penem-3-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran gab man 0_yo74 ml Essigsäure und 162 mg Tetrabutylammoniumfluorid. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 28°C stehengelassen und dann mit Äthylacetat verdünnt und sukzessive mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 5 % Gew./Vol. wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand einer Säulenchromatographie bei mittlerem Druck durch Silicagel unterzogen und mit Äthylacetat eluiert, um 91 mg (91,9 %) der gewünschten Verbindung zu ergeben.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl.,) £ ppm:

1,30 (3H, Dublett, J = 6,0 Hz)j

3,3 -3,7 (6H, Multiplett);

4^0 - 4,4 (IH, Multiplett);

5,15 (4H, Singulett);

5,11, 5,37 (2H, AB-Quartett, J » 13,5 Hn); 5,61 (IH, Dublett, J= 1,5 Hz);

5,7 - 6,0 (2H, breites Singulett);

7,42, 8,10 (8H, A₃B₃, J = 8,7 Hz);

7,52, 8,10 (4Ή, A₃B₃, J= 8,10 Hz).

Herstellung 6

p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-G-J* 1-(R)-tert.-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-rl,3-bis-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propan-2-ylthio]-penem-3-carboxylat.

Zu einer Lösung von 3D> mg Triphenylphosphin in 6 ml Tetrahydrofuran gab man 0,21-ü ml Diäthyla:iodicarboxylat, wo-

nach die Mischung 10 Minuten gerührt wurde. Unterdessen löste man 6 78 mg 1,3-Bis-(p-nitrobcnsyloxycarbonylaniino)-2-hydroxypropan und 500 mg p-Nitrobensyl-(5S,6S)- 6-[ 1-(R )-tert.-butyldimethyl siIyloxyäthyl]-2—thioxopenam-3-carboxyl& '_ in 10 ml Tetrahydrofuran. Die so erhaltene Lösung wurde "tropfenweise zu der vorstehend erhaltenen Mischung unter Ei:;-kühlung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, wonach sie mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestillierc und der Rückstand einer Säulenchroaatographie durch Silicagel bei mittlerem Druck unterzogen und mit einer.2 : 1 Volumenmischung von Benzol und Äthylacetat eluiert, um 246 mg (26,3 %) der gewünschten Verbindung zu ergeben.

Kernmagnetisches ResonanzSpektrum (CDCl-) ^ ppm:

0,12 (6H, Singulett);

0,86 (9H, Singulett);

1,30 (3H₁ Dublett, J= 6,0Hz);

3,38 - 3,68 (2H, Multiplett);

3,95 - 4,40 (5H, Multiplett);

5,15 (4H, Singulett);

5,13, 5,41 (2H, AB-Quartett, J = 14,4 Hz); 5,65 (IH, Dublett, J = 3,6 Hz);

7,10 (2H, breites Singulett);

7,43, 8,15 (8H, A₃B₃, J=. 9,0Hz);

7,55, 8,15 (4H, A₃B₂, J » 8,7 Hz).

Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EU R OPA ISCHENPAT E N TAMr REPRESENTATIVES BEPORE THE EUROPEAN PATENT OFFICt

Case FP-8306

Patentansprüche

Verbindungen der Formel I

COOH

worin

R eine C₁-C^-Alkylgruppe oder eine C-, -C-x-oi-Hydroxyalkyl-

gruppe bedeutet,
2
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe mit zumindest einem Substituenter: ausgewählt unter C₁-C^-Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Alkoxycarbonylgruppen und Halogenatomen bedeutet,

R-⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und η 1 oder 2 ist,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester.

- 2 -
k.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine C - oder C-,-ε* -Hydroxyalkylgruppe bedeutet,

s 2 2
R ein Wasserstoffatom, eine C,-C^-Alkylgruppe oder eine (C,-Co-Alkoxy)-(C,-Cg-alkyl)-gruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffäom oder eine C.-Cn-Alky!gruppe bedeutet und η 1 ist.

J5.) Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin" * ' ■'

R eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet,

ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl- oder Methoxy-

methylgruppe bedeutet und
?P ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

4.) ■ Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis J>, worin die Konfiguration der Verbindungen die (5R,6s)-Konfiguration ist und,wenn R eine ©i-Hydroxyalkylgruppe bedeutet, die Konfiguration der Hydroxygruppe hiervon die R-Konfiguration besitzt.

5.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Ester ein niedrig-aliphatischer Acyloxymethyl-, niedrig-1-Alkoxycarbonyloxyäthyl- oder (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y])-methylester ist.

6.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter 6- (1 -Hydroxyäthyl) -2- (J>, 4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-y 1 thi ο) penem-5-carbonsäure, 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-methy1-3,4,5,6-tetrahydropyrimidinj^i^rthi^o^enem-^-carbonsäure,

2-(2-Äthyl-3,4,5,o-tetrahydropyrimidin-S-ylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure,'6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-.methoxymethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio)~penem-3-carbonsäure und deren Salze.

7.) Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein antibiotisches Mittel in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, worin das Mittel eine Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche ist.

8.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die

irr

Aminoschutzgruppen aus einer Verbindung der Formel II

eliminiert, worin

R-³ eine Alkylgruppe oder eine oi-Hydroxyalkylgr'uppe bedeutet, in der die Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt ist,

R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyschutzgruppe bedeutet,

ν Pi
R und R Aminoschutzgruppen darstellen und

η und R-^ wie in Anspruch 1 definiert sind und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

HN=C (R²)-OR⁹

q
R^ eine niedrig-Alky!gruppe darstellt und

2
R wie in Anspruch 1 definiert ist,

gegebenenfalls etwaige Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt, verestert oder an diesem eine Umesterung vernimmt.

9·) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Sc'nutzgruppen aus einer Verbindung der Formel XI

(CH₂I_n-N,

(XI)

- 4 eliminiert, worin

R "■ eine Carboxyschutzgruppe darstellt, R eine Alkyigruppe oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, R-³ wie in Anspruch 8 definiert ist und

ρ
η und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer Salzbildung, einer Veresterung oder einer Umesterung unterzieht.-