CH669381A5

CH669381A5 -

Info

Publication number: CH669381A5
Application number: CH3640/86A
Authority: CH
Inventors: Alain Martel; Carol Bachand
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-09-11
Filing date: 1986-09-10
Publication date: 1989-03-15
Also published as: DE3630857A1; ATA245286A; FI81803C; IL79969A0; BE905415A; CN86105933A; NL8602282A; AU596990B2; AT396472B; ES2002303A6; FI863609A; HU198491B; ZW16186A1; CS259892B2; IT8621666A0; ZA866638B; LU86575A1; DD252605A1; GR862313B; NZ217519A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft Carbapenem-Antibiotika, bei denen der Substituent in 2-Stellung folgende Formel besitzt:

669 381

4

S<CV5—<C

(«Vi,

(cb2)0

s-r

Dabei stehen n für 0, 1, 2 oder 3; m für 1 oder 2 und 0 für 1 oder 2. R bedeutet eine Q-Q-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylrest. Die Aryl-einheit des Aralkylrestes ist eine Phenyl- oder Heteroaryl-gruppe, während die Alkyleinheit eine C : -C6-Alkylgruppe ist. Der die Sulfoniumgruppe aufweisende heterocyclische Ring kann gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Ci-C6-Alkylgruppen substituiert sein.

Verschiedene ß-Lactamderivate, die den nachstehend gezeigten Carbapenemkern worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet. Das oben beschriebene quaternäre Aminderivat ist auch beschrieben in Recent Advances in Chemistry of ß-Lactam-An-tibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, Seiten 240-254. Danach beträgt die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbindung etwa '/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin. In der europäischen Patentanmeldung 21 082 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

10

15

oh

A

©

sch2ch2nh-

r I

j—

^ COO ®

0

worin der Rest n 4

20

enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Diese Carbape-nemderivate sollen als antibakterielle Mittel und/oder ß-Lac-tamase-Inhibitoren nützlich sein.

Die «frühen» Carbapenem-Verbindungen waren Naturprodukte. Dazu zählt beispielsweise Thienamycin der folgenden Formel

30

oh i-

h

J-

sch2ch2nh2

cooh

Diese Verbindung erhält man durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357). Thienamycin ist ein aussergewöhnlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das insbesondere gegenüber verschiedenen Pseudomonas Spezien ausgezeichnet wirksam ist. Diese Organismen sind aussergewöhnlich resistent gegenüber ß-Lactam-Antibiotika.

Verbindungen der Formel:

©

25

der an die Aminostickstoffgruppe von Thienamycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, ein Stickstoff-Atom enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden, gegebenenfalls substituierten Reste steht: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Hetero-cyclylalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR% COOR, CONR2, -OR oder CN.

In der europäischen Patentanmeldung 40 408 sind Verbindungen der folgenden Formel

35

rx ch3ch.

40

sr

0

n

51

cooh oh

A

©

sch2ch2nr5,r6,r7

0

beschrieben, worin R1 für H, Methyl oder Hydroxy steht 45 und R5I eine monovalente organische Gruppe bedeutet, wozu unter anderem eine heterocyclische Alkylgruppe zählt.

In der europäischen Patentanmeldung 38 869 sind Verbindungen der folgenden Formel

\

50

r'

cooh worin R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der folgenden, gegebenenfalls substituierten Reste bedeuten: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloal-kyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl sind in der US-PS 4 235 920 beschrieben.

Zu den in dieser US-PS 4 235 920 beschriebenen Verbindungen gehört die folgende:

55

S

sr

'cooh oh

\

© ©

sch2ch9n(ch3)3] a cooh

60

65

offenbart, worin R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen bedeuten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Al-kyleinheiten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aral-kinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl. Bei dem Substituent oder den Substituenten der oben genannten Reste kann es sich um folgende handeln:

5

669 381

- X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor)

-OH Hydroxy -OR' Alkoxy, Aryloxy

O

II

-CNR'R2 Carbamoyloxy

O

II

-CNR1 R2-Carbamoyl -NR'R2 Amino rNR1

Amidino

"NR'R2 -N02 Nitro

-N(R')3 Tri-substituierte Aminogruppe, wobei R1 unabhängig ausgewählt ist R1

-C=NOR2 Oximino -SR1 Alkyl- und Arylthio

-S02-NR'R2 Sulfonamido; -NHCNR'R2 Ureido,

O

II

R'CNR2-Amido -C02H Carboxy -C02R' Carboxylat

O O

II II

-CR1 Acyl; -OCR1 Acyloxy; -SH Mercapto

O

II

-SR1 Alkyl- und Arylsulfinyl

0

II

-SR1 Alkyl- und Arylsulfonyl

1

0

40

45

-CN Cyano

-N3 Azido dabei sind bezüglich der oben aufgeführten Substituenten an den Resten R6, R7 und R8 die Gruppen R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cylcoalkylalkyl und Alkylcyclo-alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Aryl, beispielsweise Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl,

wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphati- 50 sehe Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben aufgeführten heterocyclischen Einheiten 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatome sind und wobei die mit den genannten heterocyclischen Einheiten assoziierten Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; man vergleiche auch die europäischen Patentanmeldungen 1627,1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 und 37 082.

Auf der Gordon Research Conference on Médicinal Chemistry in New London, New Hampshire vom 2. bis 6. August 1982 wurde eine Druckschrift verteilt, in der verschiedene Carbapenem-Antiobiotika beschrieben sind. Zu den auf Seite 9 dieser Druckschrift beschriebenen Verbindungen gehört die Carpapenem-Verbindung der folgenden Formel:

/

\©

n-ch,

J 3

10

Obiges Carbapenem-Derivat ist auch auf Seite 145 der europäischen Patentanmeldung 38 869 und auf Seite 252 der europäischen Patentanmeldung 17 992 erwähnt.

In der US-PS 4 309 346 sind Carbapenemderivate offenbart, die in 2-Stellung einen Substituenten der allgemeinen Formel

15

-SR8

20

aufweisen, wobei R8 unter anderem eine Heteroaralkylgrup-pe bedeutet, bei der das Heteroatom bzw. die Heteroatome in der Heteroaralkylgruppe 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatome sind. Sulfoniumgruppen, wie sie bei den erfindungsgemässen Verbindungen vorliegen, werden jedoch nicht erwähnt.

In der europäischen Patentanmeldung 10 317 (vergleiche 25 auch die US-PS 4 232 036) sind Carbapenemverbindungen der allgemeinen Formel

30

Jr- N

vcooh

35

55

60

beschrieben, worin R° für H oder -SR8 steht; R1, R6, R7 und R8 bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom (R1 steht nicht für Wasserstoff) oder eine der nachfolgend aufgeführten, gegebenenfalls substituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und die Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl. Der Substituent oder die Substituenten der oben aufgeführten Gruppen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Amino-, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und Carboxy. Bei den Hereroatomen der oben genannten heterocyclischen Einheiten handelt es sich um 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome. Die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten besitzen 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

In der britischen Patentanmeldung 2 119 371 A sind Car-bapenem-Antibiotika beschrieben, die durch den nachstehend gezeigten, in 2-Stellung befindlichen Substituenten der Formel

©

-s-a-nj

65

charakterisiert sind. Dabei bedeutet A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2-C6-Alkylenrest, der gegebenenfalls

669 381

6

durch ein oder mehrere Q-Der Rest

Q-Alkylgruppen substituiert ist.

steht für einen quaternisierten, ein Stickstoffatom enthaltenden aromatischen Heterocyclus.

In der britischen Patentanmeldung 2 122 196 A sind Car-bapenem-Antibiotika beschrieben, die durch den folgenden Substituenten der Formel r-

charakterisiert sind, welche sich in 2-Stellung befinden. Dabei bedeutet A eine verzweigtkettige oder gerade Q-Q-Al-kylengruppe. R10 und R11 stehen unabhängig voneinander für eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloali-5 phatische, cycloaiphatisch-aliphatische, heterocyclyl-alipha-tische oder heteroaliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Heterocyclyl- oder Heteroaryl-gruppe. R10 und R11 können auch zusammen mit dem S®-Atom, an das sie gebunden sind, einen gewünschtenfalls sub-10 stituierten, ein Schwefelatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden. Im Beispiel 1 dieser GP-PS 2 118 183 A ist das Carbapenem-Antibiotikum der folgenden Formel

charakterisiert sind, der sich in 2-Stellung befindet. Dabei bedeutet A einen Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder C2-C6-Alkylenrest, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist. R5 bedeutet entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloali-phatische, cycloaliphatisch-aliphatische, araliphatische, hete-roaraliphatische oder heterocyclylaliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Hereroaryl- oder Heterocyclylgruppe oder (b) eine divalente Phenylen- oder Q-Q-Alkylengruppe, die mit dem Rest

15

20

•o so verbunden ist, dass eine überbrückte polycyclische Gruppe gebildet wird. Der Rest

©

o steht für einen quaternisierten, einen Stickstoffatom enthaltenden, nicht-aromatischen Heterocyclus.

In der britischen Patentanmeldung 2 128 187 A sind Car-bapenem-Antibiotika beschrieben, die durch einen Substituenten der folgenden Formel

©<

-s-a—( n-r

©r~\

sch2ch2-s y beschrieben, das sich von den erfindungsgemässen Verbindungen darin unterscheidet, dass die heterocyclische Gruppe des Substituenten in 2-Stellung an die Ethylengruppe über 25 die Sulfoniumgruppe gebunden ist.

Obgleich eine Vielzahl von Carbapenem-Derivaten in der Literatur beschrieben sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Carbapenem-Derivaten, die hinsichtlich des Aktivitätsspektrums, der Wirksamkeit, der Stabilität und/oder 30 der toxischen Nebenwirkungen besser sind als die bekannten Derivate.

Erfindungsgemäss werden die neuen Carbapenem-Deri-vate der folgenden Formel (I)

35 oh s(ch2)-

(ch,) 2 'm

(CH2>„

coor charakterisiert sind, der sich in 2-Stellung befindet. In dieser Formel bedeutet A eine geradkettige oder verzweigte Q-Q-Alkylengruppe. R5 bedeutet eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cykloaliphatische, cycloaliphatisch-ali-phatische, araliphatische, heteroaraliphatische oder hetero-cyclyl-aliphatische Gruppe oder eine gewünschtenfalls substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe. Der Rest

<y steht für einen, ein Stickstoffatom enthaltenden aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom an die Alkylengruppe A gebunden ist und durch den Substituenten R5 quaternisiert ist.

Die britische Patentanmeldung 2 118 183 A offenbart Carbapenem-Antibiotika, die durch einen Substituenten der folgenden Formel

-S-A-

bereitgestellt, worin

R2 ein Wasserstoffatom oder eine übliche, leicht entfern-45 bare Carboxylschutzgruppe bedeutet,

B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, n für 0,1, 2 oder 3,

m für 1 oder 2 und o für 1 oder 2 stehen und 50 R eine Q-Q-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxyme-thyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Aryleinheit des Aralkylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine Q-Q-Alkylgruppe bedeuten, wobei der die Sulfoniumgruppe ent-55 haltende heterocyclische Ring gewünschtenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert sein kann.

Erfindungsgemäss umfasst sind auch die pharmazeutisch verträglichen Salze und die physiologisch hydrolysierbaren 60 Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgmeinen Formel (I) sind wirksame antibakterielle Agentien, die sich durch ihre ausserordentlich hohe Aktivität gegenüber gramnegativen Spezies auszeichnen. Dies trifft insbesondere für 65 Pseudomonas Spezien zu. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner Zwischenverbindungen zur Herstellung derartiger Agentien.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Her-

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Stellung der oben beschriebenen, neuen Carbapenem-Deriva-te sowie pharmazeutische Mittel, welche die biologisch aktiven Carbapenem-Derivate gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten den Carbapenem-Kern

0

10

Sie können somit auch als l-Carba-2-penem-3-carbon-säure-Derivate bezeichnet werden. Es ist ferner möglich, den erfindungsgemässen Verbindungen folgende Basisstruktur

N 1

zuzuordnen und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo(3,2,0)-hept- 2-en-2-carbonsäure-Derivate zu bezeichnen. Erfindungsgemäss sind alle Verbindungen umfasst, bei denen die Protonen in 5,6-Stellung zueinander sowohl eis als auch trans stehen können. Die Stereochemie der bevorzugten Verbindungen ist derart, dass sie - wie auch Thienamycin - 5R,6S-Konfigura-tion besitzen (trans-Konflguration).

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der 1-Stellung (B = Wasserstoff) un-substituiert sein oder durch eine Methylgruppe substituiert sein. Der Methylsubstituent kann sowohl a- als auch ß-Kon-figuration besitzen. Erfindungsgemäss sind alle einzelnen a-und ß-Isomere sowie die Mischungen davon umfasst. Die am meisten bevorzugten Verbindungen, die in 1-Stellung substituiert sind, besitzen ß-Konfiguration.

Der Hydroxyethylsubstituent in der 6-Stellung des Car-bapenem-Kerns besitzt vorzugsweise die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.

Der bei den erfindungsgemässen Verbindungen in 2-Stellung befindliche Substituent ist ein 4-6-gliedriger heteroey-clischer Ring, der eine funktionelle Sulfoniumgruppe enthält. Dieser Ring ist über ein Kohlenstoffatom entweder an eine Alkylengruppe oder direkt an das Schwefelatom gebunden, welches an den Carbapenem-Kern angeknüpft ist.

Die die Sulfoniumgruppe enthaltende 4-6-gliedrige heterocyclische Gruppe kann gewünschtenfalls an einem Ringatom oder an mehreren Ringatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert sein. Derartige bevorzugte, substituierte Ringe besitzen die nachstehend gezeigten Formeln:

CH.

ch ■

ch ch

-ch

2\Q

- r

CH.

55

ch, ch.

\3 / 3

,c.n © s - r ch>

/

ch,

Der Substituent R des Schwefel-enthaltenden heterocyclischen Ringes kann eine gerade oder verzweigtkettige Q-Q-Alkyl-, vorzugsweise Q-Q -Alkyl-, und insbesondere bevorzugt C,-C2-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxymethyl-, Cya-nomethyl- oder Aralkylgruppe sein. Die Aryleinheit der Aralkylgruppe kann eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige He-teroarylgruppe sein. Der hier benutzte Ausdruck «Hetero-15 aryl» bezeichnet einen aromatischen Ring mit 1 bis 3 Hetero-atomen, wobei es sich unabhängig voneinander um Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome handeln kann. Die Alkyleinheit der Aralkylgruppe ist eine gerade oder verzweigtkettige Q-Q-Alkyl-, vorzugsweise Q-Q-Alkyl- und 20 insbesondere bevorzugt Q-Q-Alkylgruppe. Als Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen kann man die Thienyl- und Furylgruppe nennen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in folgenden «Formen» vorliegen:

(ch9)

s(ch2)fr

2 o cocr

35 OH

A A

40

/~~N~

S(CH2)n cooh

<CH2>«

<ch2)0

<ctl2>m

<ch2)0

x®

iß

und

Dabei besitzen B, n, m, o und R die zuvor angegebenen Bedeutungen. R2' stellt eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe dar und X- ist ein Gegenion. Bei den biologisch aktiven Endprodukten wählt man das Gegenion derart aus, dass man für eine therapeutische Anwendung geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze erhält. Stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Zwischenverbindungen dar, dann kann X- auch ein toxisches Ion sein. Um in diesem Fall ein aktives Endprodukt für eine therapeuti-60 sehe Verwendung zu erhalten, kann man anschliessend das toxische Ion entfernen oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Ion ersetzen.

Mit dem Ausdruck «übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe» wird eine bekannte Estergruppe bezeich-65 net, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Reaktionen eingesetzt wird und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt

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8

werden können, welche zu keiner merkbaren Zersetzung des übrigen Teils des Moleküls führen. Dazu zählen beispielsweise chemische oder enzymatische Hydrolyse, Behandlung mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit UV-Licht und katalytische Hydrierung. Derartige Esterschutzgruppen sind beispielsweise: Benzhy-dryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Tri-chlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxy-benzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und Q-C6-Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Dazu gehören auch Schutzgruppen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen Pivaloyloxymethyl-, Acet-oxymethyl-, Phthalidyl-, Idanyl- und Methoxymethylgrup-pen. Besonders vorteilhafte Carboxylschutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrierung leicht entfernt werden kann, und die Allylgruppe, die mit einem Katalysator aus einer Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethyl-ether, Methylenchlorid, Ethylacetat und Acetonitril, leicht entfernt werden kann.

Die oben genannten pharmazeutisch verträglichen Salze sind nicht-toxische Säureadditionssalze. Dazu gehören Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäure, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Zitronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascor-bin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträgüchen Salze davon, sind nützliche antibakterielle Wirkstoffe. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenverbindungen, welche in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.

Erfindungsgemäss bevorzugt sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

Ester davon.

Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) stellt man aus den Ausgangsverbindungen der folgenden allgemeinen Formel (III)

oh b

A-pv o

(in)

coor

2'

her, worin B und R2' die oben angegebenen Bedeutungen be-15 sitzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind beispielsweise in den europäischen Patentanmeldung 38 869 und 54 917 beschrieben und können nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 20 Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das von den Aus-gangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgeht, ist im nachstehenden Reaktionsschema zusammengefasst:

coor

2'

hs -(ch2)

<

(ch,)

coor

2'm«

iv

40

©

s-r

L = übliche Abgangsgruppe

45

X

b n .

(CH2>o

°\

- r-x1

\ 2'

coor worin B, R und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und 50 physiologisch hydrolysierbaren Ester davon. Innerhalb dieser Verbindungsgruppe bedeutet der Substituent R Vorzugs- qh weise eine Q-Q-Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-gruppe.

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der folgen- 55 den Formel ii

■r x

, ©

coor

60

65

gewünschtenfalls Deblockierung worin B ein Wasserstoffatom oder eine ß-Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze und

^/VrV(cHî)»\ >>■*

J <CH25o^

a eoo

9

669 381

Ein bevorzugtes und alternatives Verfahren zur Herstel- den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) lung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), das von ausgeht, ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:

coor

2'

<CH2>m\jD HS<CH2)- ^^-S-R

(ch2)0 x

B

(ch0) -2 /m

(CH2)0

©

gewünschtenfalls Deblockierung coor

£<CH2>n-<(

(ch,)

2ym

(CH2>o

C00N

Bei dem ersten oben gezeigten Reaktionsschema geht man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) aus, die man in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung R°-L, beispielsweise p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsul-fonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisipropylbenzolsulfonsäurean-hydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfon-säureanhydrid, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlo-rid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dergleichen, umsetzt. L ist dabei die entsprechende Abgangsgruppe, z.B. Toluol-sulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy oder Diphenoxy-phosphinyloxy, oder eine andere Abgangsgruppe, die nach üblichen Verfahren eingeführt werden kann und im Stand der Technik gut bekannt ist. Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) führt man vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa —20° bis +40 °C, vorzugsweise bei etwa 0 °C durch. Die Abgangsgruppe L der Zwischenverbindung (IV) kann auch ein Halogenion sein. In diesem Fall führt man diese Gruppe ein, indem man die Zwischenverbindung (III) mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise 03PC12, 03PBr2, (0O)3PBr2, Oxalylchlorid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, beispielsweise CH2C12, CH3CN, THF oder dergleichen, in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, umsetzt. Die Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalls isolieren. Man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung in der nächsten Stufe ein.

Die Zwischenverbindung (IV) überführt man dann gemäss einer üblichen Verdrängungsreaktion in die Zwischen-

35

45

50

55

60

65

Verbindung (II).

Die Zwischenverbindung (IV) kann man somit mit etwa einer äquimolaren Mengeeines Thiols der folgenden Formel

40

hs(ch2>;—<;

/(CH2V

<CH2>o"

worin n, m und o die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Natriumhydrogencarbo-nat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin umsetzt. Die Temperatur für diese Verdrängungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorteilhafterweise bei einer Temperatur von etwa —40 °C bis 25 °C. Am zweckmässigsten führt man die Umsetzung unter Kühlen bei beispielsweise etwa 0 °C bis -10 °C durch.

Die Quaternisierung des Ringschwefelatoms in der heterocyclischen Gruppe in 2-Stellung der Zwischenverbindung (II) führt man durch, indem man die Zwischenverbindung (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu etwa 50%-igem molaren Überschuss) eines Alkylierungsmittels der Formel

R-X'

umsetzt, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen (Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise lod) oder eine Sul-fonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Tri-flat, bedeutet. Geeignete, nicht-reaktive organische Lösungs

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10

mittel sind beispielsweise: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Die Temperatur für die Alkylierungsre-aktion ist nicht kritisch. Man arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa 40 °C. Am zweckmässig-sten führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch.

Die Zwischenverbindung (T) besitzt ein Gegenion X' (leitet sich vom eingesetzten Alkylierungsmittel ab), das damit assozüert ist. Dieses Gegenion kann zu diesem Zeitpunkt oder in einer späteren Stufe, z.B. nach der Deblockierung, durch ein anderes Gegenion, beispielsweise ein Gegenion, das pharmazeutisch verträglicher ist, nach üblichen Verfahren ersetzt werden. In alternativer Weise kann das Gegenion während der Deblockierungsstufe entfernt werden.

Die Deblockierungsstufe zur Entfernung der Carboxylschutzgruppe R2' aus der Zwischenverbindung (I') führt man gemäss üblichen Verfahren durch. Dazu zählt beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Setzt man eine Schutzgruppe, beispielsweise eine p-Nitrobenzyl-, Ben-zyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe ein, die durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung (I') in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrafuran-wässriges Dikaliumhydrogenphosphat-, Isopro-panol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxid oder dergleichen bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während eines Zeitraumes von etwa 0,24 bis 4 h. Bedeutet R2' beispielsweise eine o-Nitrobenzylgruppe, dann kann man für die Deblockierung auch die Fotolyse einsetzen. Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlormethylgruppe kann man mittels milder Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem aproti-schen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Di-ethylether oder Methylenchlorid, arbeitet. In ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen nach Verfahren entfernen, die dem Fachmann bekannt sind. Wie bereits oben ausgeführt, kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), worin R2' eine physiologisch hydrolysier-bare Estergruppe, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl etc. bedeutet, direkt an den Wirt verabreichen, ohne eine Deblockierung durchführen zu müssen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.

Bei einer Variante obigen Verfahrens entfernt man die Carboxylschutzgruppe von der Zwischenverbindung (II) vor der Quaternisierung. Somit entfernt man die Carboxylschutzgruppe, wie dies oben beschrieben ist, wobei man die entsprechende freie Carbonsäure erhält. Diese freie Säure quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel R-X', wobei man das gewünschte quaternisierte Produkt der Formel (I) erhält. Ist die von den Schutzgruppen befreite Zwischenverbindung quaternisiert, dann kann man als Lösungsmittel Wasser oder ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel sowie Mischungen davon einsetzen. Beispielsweise geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, Mischungen aus Wasser und organischem Lösungsmittel, wie Wasser-Aceton oder Wasser-Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierungsreaktion ist nicht kritisch. Man arbeitet zweckmässigerweise bei einer Temperatur von etwa —40 °C bis etwa Raumtemperatur. Am zweck-mässigsten führt man die Umsetzung bei etwa 0 °C durch.

Bei dem oben gezeigten zweiten (und bevorzugten) Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

coor

2*

worin B, L und R2' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel (VII)

15

20

HS—(CH2>n

(ch0)

s-r

<c«2>r

worin n, m, o, R und Xe die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenem-Verbindung der Formel (I') um. Gewünschtenfalls entfernt man die Carboxyl-25 schutzgruppe R2', wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.

Bei diesem Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der folgenden Formel

(IV)

coor

2'

40 ein, die, wie bereits ausgeführt, beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen 38 869 und 54 917 beschrieben ist. Diese Verbindung kann man nach den dort erläuterten allgemeinen Verfahren herstellen. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (in der europäischen Patentanmeldung 45 38 869 «X» bezeichnet). Dazu gehören folgende Gruppen: Chlor, Brom, Iod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluorme-thansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy und Di-(tri-chlorethoxy)phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe 50 ist die Diphenoxyphosphinyloxygruppe.

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) stellt man im allgemeinen in situ her, indem man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

coor

2'

mit einem geeigneten Acylierungsmittel R°-L umsetzt. Die 65 bevorzugte Zwischenverbindung (IV), worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man den Ketoester III in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methvlenchlorid, Acetonitril oder Dime-

11

669 381

thylformamid, mit etwa 1 äquimolaren Menge Diphenyl-chlorphosphat in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, bei einer Temperatur von etwa —20 CC bis etwa +40 C, vorzugsweise bei etwa 0 °C, umsetzt. Die Zwischenverbindung (IV) kann man gewünschtenfalls isolieren. Man setze sie jedoch zweckmässigerweise ohne Isolierung und Reinigung als Ausgangsverbindung bei diesem Verfahren ein.

Die Carbapenem-Zwischenverbindung (IV) setzt man mit einer Thiolverbindung der folgenden Formel hs— <ch2)

(CH2>Ä

<ch2)0

sator einsetzt, der eine Mischung aus einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin aufweist, wobei man in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, arbeitet. In 5 ähnlicher Weise kann man andere übliche Carboxylschutz-gruppen nach Verfahren entfernen, die im Stand der Technik beschrieben sind. Ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I') der Rest R2' ein physiologisch hydrolysierbarer Ester, beispielsweise ein Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Inda-10 nyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Methoxymethylester etc.,

dann kann man diese Verbindung direkt an den Wirt verabreichen, ohne vorher eine Deblockierung durchzuführen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hy-drolysiert werden.

15 Die quaternären Thiolzwischenverbindungen kann man herstellen, indem man ein geschütztes Thiol der folgenden Formel um, worin n, m, o und R die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und Xe ein Gegenion darstellt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H20, Acetonitril-H20, Dimethylacet-amid, Dimethylacetamid-H20 oder Aceton, in Gegenwart einer Base durch. Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen sind: Natriumhydroxyd, Diisopropylethylamin, l,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en und Tri-(C]-C4)alkylamin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Umsetzung kann man innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchführen, beispielsweise von —15 CC bis Raumtemperatur. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa —15 C bis +15 C, am meisten bevorzugt bei etwa 0 °C.

Das durch Umsetzung des Thilols mit der Zwischenverbindung (IV) erhaltene Carbapenem-Produkt besitzt ein dazugehöriges Gegenion (z.B. (C6H50)2P02~, Cl~ oder das mit dem quaternisierten Thiol assoziierte Anion), das man zu diesem Zeitpunkt durch ein anderes Gegenanion ersetzen kann, beispielsweise ein Anion, das pharmazeutisch besser verträglich ist. Man verfährt dabei gemäss üblichen Verfahren. In alternativer Weise kann man das Gegenion während der anschliessenden Deblockierungsstufe entfernen. Bilden die quaternisierten Carbapenem-Verbindung und das Gegenion ein unlösliches Produkt, dann kristallisiert dieses Produkt aus, sobald es gebildet ist, und man kann es als solches abfiltrieren.

Nach Bildung des gewünschten Carbapenem-Produkts kann man die Carboxylschutzgruppe R2' der Verbindung (I') gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, beispielsweise Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Kann man die Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung leicht entfernen, wie das beispielsweise bei der p-Nitroben-zyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe der Fall ist, dann behandelt man die Zwischenverbindung (I') in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Was-ser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetra-hydrofuran-wässriges Dikaliumhydrogenphosphat-Isopro-panol oder dergleichen, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxyd, Platinoxid oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C während eines Zeitraums von 0,24 bis 4 h. Handelt es sich bei dem Rest R2' um eine Gruppe wie die o-Nitrobenzyl-gruppe, dann kann man für die Deblockierung sich auch der Fotolyse bedienen.

Schutzgruppen wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-schutzgruppe kann man entfernen, indem man einen Kataly-

20

ps (ch2)n

<CH2>ä

(ch2)o

25 worin P eine übliche Thiolschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel

30

R-X'

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X' eine übliche Abgangsgruppe wie Halogen (Chlor, Brom oder 35 Iod, vorzugsweise Iod), oder eine Sulfonatestereinheit, beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, umsetzt. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa 40 C C.

40 Die Schutzgruppe P ist eine übliche Thilschutzgruppe. Es kann sich dabei beispielsweise um Schutzgruppen handeln, die im Kapitel 6 von «Protective Groups in Organic Synthe-sis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, Seiten 193-217, beschrieben sind. Geeignete Thiolschutz-45 gruppen sind beispielsweise die folgenden: Thiolether, wie Benzyl, 4-Methylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, p-Methoxy-benzyl, o-Hydroxybenzyl, p.Hydroxybenzyl, Acetoxybenzyl. p-Nitrobenzyl oder Diphenylmethyl und Thioester, wie Acetyl, Benzoyl oder Thiobenzoyl. Eine bevorzugte Schutz-50 gruppe ist die Acetylgruppe, die man durch Behandeln mit einer wässrigen Base vor der Umsetzung mit der Zwischenverbindung (IV) entfernt.

Wie auch bei den anderen ß-Lactam-Antibiotika kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach be-55 kannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung den nicht als Salzen vorliegenden Verbindungen im wesentlichen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R2 eine anioni-60 sehe Ladung bedeutet, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen. Anschliessend gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, beispielsweise durch Präzipitieren mit einem Lö-65 sungsmittel, Lyophilisieren usw.

Verschiedene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, können in Form von optischen Isomeren sowie als epimere Mischungen davon vorliegen. Erfindungs-

669 381

12

gemäss sind alle derartigen optischen Isomere und Epime-renmischungen umfasst. So kann beispielsweise der Hy-droxyethylsubstituent in 6-Stellung entweder R- oder S-Kon-figuration besitzen. Die resultierenden Isomere sowie die Epimerenmischungen davon sind erfindungsgemäss umfasst.

Eine Verbindung der Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann auch nach üblichen Verfahren in eine entsprechende Verbindung überführt werden, worin R2 eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet. Eine Verbindung der Formel (I) wiederum, worin R2 eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann in eine entsprechende Verbindung, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysier-bare Estergruppe bedeutet, oder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.

Die erfindungsgemässen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksam sind. Diese Verbindungen können beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis und im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien, und als desinfizierende Wirkstoffe zur Zerstörung bzw. Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Geräten eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier geeignet, welche durch grampositive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen können alleine eingesetzt werden oder können in Form von pharmazeutischen Mitteln zur Anwendung kommen. Diese pharmazeutischen Mittel enthalten gegebenenfalls neben dem Carbapenem-Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf vielfaltige Weise verabreicht werden. Von besonderem Interesse sind die orale, topische und parenterale (z.B. intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulver etc., oder in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Mittel für Injektionszwecke (bevorzugter Verabreichungsweg) können in Form einer Einzeldosis in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern bereitgestellt werden und können Formulierungsagentien, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in einer Form vorliegen, die als solche verabreicht werden. Sie können jedoch auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, wie sterilem Wasser, zum Zeitpunkt der Verabreichung vorliegen.

Die zu verabreichende Dosis hängt grösstenteils von der eingesetzten Verbindung, der Formulierung, dem Verabreichungsweg, der Art und dem Zustand sowie dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Wahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Verabreichungsart wird dem therapierenden Arzt überlassen. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden jedoch im allgemeinen parenteral oder auch oral an Säuger (Mensch und Tier) in einer Menge von 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung führt man im allgemeinen in mehreren Dosen, beispielsweise 3 bis 4 mal täglich, durch.

Zur Erläuterung der ausgeprägten antibakteriellen Breit-band-Aktivität der erfindungsgemässen Carbapeneme sind nachstehend verschiedene biologische Daten für die derzeit bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt.

In Vitro Aktivität Die in Beispiel 1 hergestellte Carbapenem-Verbindung zeigt nach Lösen in Wasser und Verdünnen mit einer Nährlösung bei den in der folgenden Tabelle aufgeführten Mikroorganismen die folgende minimale Hemmkonzentration [Minimum Inhibitory Concentration, M.I.C.] in jxg/ml, ermittelt nach vorheriger Inkubation über Nacht bei 37 C und Verdünnen im Reagenzglas.

In Vitro antibakterielle Aktivität von Carbapenem-Derivaten Mikroorganismus M.I.C. [|ig/ml]

BMY-25039

Probe Nr.

1794-20

1794-27

S. pneumoniae

A-9585

0,001

0,002

S. pyogenes

A-9604

0,004

S. faecalis

A20688

0,5

S. aureus

A-9537

0,008

S. aureus

50% Serum

A-9537

0,016

S. aureus

A-9606

0,016

0,03

(Penicillin-resistent)

S. aureus

Al 5097

-

(Methicillin-resistent)

E. coli

A15119

0,008

0,016

E. coli

A20341-1

0,016

0,03

K. pneumoniae

A-9664

0,03

0,06

K. pneumoniae

A20468

0,06

0,25

E. cloacae

A-9659

0,06

0,25

E. cloacae

A-9656

0,06

0,25

P. mirabilis

A-9900

0,016

P. vulgaris

A21559

0,016

0.016

M. morganii

Al 5153

0,06

P. rettgeri

A22424

0,13

S. marcescens

A20019

0,03

P. aeruginosa

A-9843A

2

P. aeruginosa

A21213

0,25

(Carbenicillin-resistent)

Blutspiegelwerte Zur Bestimmung der Blutspiegelwerte verwendet man Mäuse (2 Gruppen). Jede Gruppe besteht aus 4 Mäusen mit einem Gewicht von 20 g. Vor dem Verabreichen der Testsubstanz (5-10 min) erhält eine der Gruppen eine i.p. Injektion eines Dipeptidase-Inhibitors (BCH-1) in einer Menge von 10 mg/kg. In Zeitabständen von 10, 20, 30, 40,45, 60 und 90 min nach der intramuskulären Verabreichung der Verbindung von Beispiel 1, entnimmt man Blutproben von jeder Maus und bestimmt die biologische Aktivität indem man Test-Plattenkulturen mit B. subtilis ATCC 6633 verwendet.

h,c nhco -v—y

\/ ^ c-

/ \

h cooh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

669 381

Verbind.

BCH-1

c

^--max

Halbwertzeit

T

Amax

AUC

(10 mg/kg)

(M-g/ml)

(min)

(Hg-s

i.p.

[min]

[ml]

Beisp. 1

-

15,4

9

10

6,8

+

16,1

10

20

10,9

Verbind. BCH-1 Blutspiegel (|ig/ml)

l.p. Min. nach Verabreichung von 20 mg/kg i.m.

10

Beisp. 1

4~

10

15,4

20 11,4

16,1

30 7,2 12,6

45 2,9 7,4

60 0,7 3,0

90 0,3 0,3

15

Rückgewinnung aus dem Urin Man verwendete 2 Mäusegruppen, um die Urinproben auszuwerten. Jede Gruppe bestand aus vier Mäusen mit einem Gewicht von 20 g. 5 bis 10 Min. vor der Verabreichung der Testsubstanz erhielt eine der Gruppen Dipeptidase-Inhi-bitor (BCH-1) in einer Konzentration von 10 mg/kg i.p. gespritzt. Nach der Verabreichung der Testsubstanz wurden die Tiere einzeln in Käfige zur Bestimmung des Stoffwechsels gesetzt und der Urin wurde in 0 bis 3 und 3 bis 6 Stun-den-Intervallen gesammelt und dabei eisgekühlt. Die Tiere fasteten über Nacht; nur eine Dextrose-Aminosäurelösung wurde ad libitum von 1 h vor dem Verabreichen der Testsubstanz bis zu 6 h lang während der Uringewinnung gegeben. Die biologische Aktivität der Urinproben wurde mit Test-Plattenkulturen bestimmt, die B. subtilis ATCC 6633 enthielten.

Verbind.

Beisp. 1

BCH-1 10 mg/kg i.p.

+

Rückgewinnung in %

0-3 h

44

67

3-6 h

0,2

0,1

0-6 h

44,2

67,1

In Vivo Aktivität Herstellung der Challenge

Man überimpft mit einer Impföse aus einer aufgetauten Stamm-Suspension 9 ml BHI-Nährlösung mit P. aeruginosa A9843a und inkubiert bei 37 °C 18 h lang. Aus einer 18 h Kultur gibt man 0,5 ml auf 20 ml BHI-Nährlösung und inkubiert 3 h lang bei 37 °C und unter ständigem Schütteln. Von der geschüttelten, beimpften Kultur stellt man eine 1:10 000 Verdünnung in 0,4% Hog Magenmuzin her. Die Mäuse wurden i.p. mit 0,5 ml Bakteriensuspension infiziert (entspricht 6,0 x 104 lebensfähigen Bakterien/Maus).

Bestimmung der 50%-SchutzdosislPD50:

Man verabreichte infizierten Mäusen i.m. die Verbindung aus Beispiel 1 in verschiedenen Dosierungen unmittelbar nach der Infektion und wiederum 2 h nach der Infektion. Jede Maus erhielt 0,2 ml intramuskulär. In einem Zeitraum von 5 Tagen nach der Infektion wurde die Zahl der toten Tiere ermittelt sowie der PDS0-Wert der Verbindung durch Schätzen des 50%-Endpunktes mittels der Varianzanalyse bestimmt.

Der PD50-Wert (i.m.) beträgt 0,71 mg/kg.

Es folgen Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die folgenden Beispiele dienen der beispielhaften Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wobei sie nicht als limitierend zu verstehen sind.

Beispiel 1

20

25

(5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-7-oxo- 3-fl-methyl-4-thia-tetrahydrothiopyranium)- l-azabicyclo[3,2,0]-hept-2-en- 2-carboxylat

30 A. 4-Mercapto-l-methyl-tetrahydrothiopyraniumtrißat

/—\® Na0H

AcS—( S-Me ► HS

\ / Tfo"

35

40

45

50

Man behandelt eine kalte (Eisbad), wässrige Lösung (4 ml) von 4-Acetylthio-l-methyl- tetrahydrothiopyranium-triflat* (500 mg; 1,47 mmol) mit einer 1 m NaOH-Lösung (2 ml; 2 mmol). Man rührt die Mischung etwa 1 h bis kein Ausgangsmaterial im TLC (Umkehrphasen-Kieselgel) mehr sichtbar ist. Den pH-Wert der stark basischen Lösung bringt man mit 10% HCl auf pH = 7,5. Das Thiol verwendet man für die folgende Kopplungsreaktion mit einem Enolphos-phat.

* 4-Acetylthio-tetrahydrothiopyran (1,1 g; 6,25 mmol) quaternisiert man mit 1,1 ml Methyltriflat in Methylenchlorid bei 0 °C, wobei man das entsprechende quaternisierte Derivat erhält (2,16 g; 6,34 mmol); 98,6%). TLC = Dünnschichtchromatogramm

B.p-Nitrobenzyl (5R,6S)-6-( 1-R-hydroxyethyl)- 7-oxo-3-(l-methyl-4-thia- tetrahydrothiopyranium-diphenylsphosphat)-I-azabicyclof3,2,0Jhept- 2-2n-2-carboxylat

0h

rs

(J30) Jfcl

=0

(iPr)2NEt co2pnb

Eine aus p-Nitrobenzyl-(5R-hydroxyethyl)- 3,7-dioxo-l-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-3-carboxylat (174 mg; 0,500 mmol), Diisopropylethylamin (105 jil; 0,603 mmol) und Diphenylchlorophosphat (124 p.1; 0,598 mmol) in 4 ml Acetonitril bei 0 °C (1 h) hergestellte Enolphosphatlösung behandelt man mit kaltem 4-Mercapto-l-methyl-tetrahy-drothiopyraniumtriflat (aus 500 mg des korrespondierenden co2pnb

4-Acetyl-thioderivats). Man gibt ca. 20 ml kaltes Acetonitril hinzu bis man eine Phasenmischung erhält. Man rührt die Lösung 2 h bei 0 °C, lässt sie 18 h bei —78 °C stehen und 65 rührt wieder 4 h bei 0 °C; dabei wird der pH-Wert durch Zugabe von wässriger NaHC03 auf pH = 7,8 fixiert. Man verdampft das Acetonitril bei niedriger Temperatur ( < 15 °C), wobei man eine wässrige Fraktion und ein zähes Prä-

669 381

14

zipitat erhält. Die wässrige Fraktion gibt man auf ein Um-kehrphasen-Silicagelsäule (2,5 x 8 cm int.). Die Polarität des Eluierungsmittels erhöht man mit CH3CN. Das entstehende zähe Präzipitat löst man schliesslich in (ss 10% CH3CN/H20) und gibt es über eine Säule. Man eluiert die Titelverbindung mit einer Mischung aus 15% + 30% CH3CN in H20. Man verdampft das Acetonitril im Hochvakuum 1 h lang bei 0 bis 5 °C. Durch Lyophilisation der wässrigen Fraktion erhält man ein gelbes Pulver (240 mg; 67%).

IR (Nujol): vmax: 1772 (s, ß-lactam C=0) und 1595 (s, CO"2) [cm-1]

'H-NMR (80 mHz, D20) S: 8,28; 8,17; 7,68; 7,57 (4H, m, aromatische H); 7,57-7,11 (10H, m, arom. H); 5,39 (2H, b.s., 0-CH2-); 4,45-4,10 (2H, m, H-l' und H-5); 3,95-3,00 (7H, m, CH2-4, CH2-S+ CH2, S-CH); 2,88; 2,87 (3H, 2s, r^S+-CH3); 2,75-1,75 (4H, m, CH2CH-CH3) und (3H, d, J=6,4, CH3)

man das erwünschte Thiol und eine Mischung von Salzen erhält. Das Produkt wird so verwendet, ohne weiter gereinigt zu werden.

'H-NMR (D,0) [ppm]: 2,0 - 4,0 (m, 11H); 2,90 (s, 3H, s SCH3) und 1,9 (s, 3H, CH3CO-)

C. Herstellung von (5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(l'R-hydroxy-ethyl)-4R- methyl-3-( 1-methyl- 4-thiatetrahydrothiopyrani-um)- 7-oxo~l-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en- 2-carboxyl-diphe-10 nylphosphat

0H

A

CH.

15

b— 0P(0Ph)g + HS

■o*

CH,

C02pNB

OH

X

Beispiel 2 CH,

0 ' Cò co,u

20

25

.02pNB

(5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)-4R-methyl- 3-(l-methyl-4- 30 thiatetrahydrothiopyranium)- 7-oxo-l-azabicyclo[3,2,0]-hept-2-en- 2-carboxylat

A. Herstellung von 4-Acetylthio-l-methyltetrahydrothiopyra-nium-trifluormethansulfonat 35

sOA»3

0 CF3S03CH3

©/

i.

®0Tf

H,

40

Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung von 4-Acetylmercapto-tetrahydrothiopyran (1,91 g; 10,9 mmol) in 20 ml Dichlor-methan tropft man während 30 Min. Methyltrifluormethan-sulfonat (1,3 ml, 11,5 mmol). Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man 3,85 g (> 100%) Titelverbindung als Öl mit den folgenden Werten erhält:

'H-NMR (D20) [ppm] §: 2,14-3,79 (m, 8H, Ringprotonen); 2,39 (s, 3H, COCH3); 2,93 (s, 3H, SCH3) und 5,46 (s, 1H, CHS)

Dieses Öl wird so weiterverarbeitet.

B. Herstellung von 4-Mercapto-l-methyl-tetrahydrothiopyra-niumtrifluormethansulfonat 55

45

50

NaOH

©/ \

-► H,C-S v-SH

©

©„

60

OTf

Man tropft zu einer gekühlten (5 "C) Lösung aus 4-Ace-tylthio-1 -methyltetrahydrothiopyranium-trifluormethansul-fonat (3,35 g; 9,83 mmol) in 32 ml deoxygeniertem Wasser 65 eine Lösung aus 1 M NaOH (10,8 ml; 10,8 mmol). Nach einstündigem Rühren bei 0 ' C stellt man den pH-Wert mit 1 N HCl auf pH = 7,5 ein. Man lyophilisiert die Lösung, wobei

Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung von frisch zubereitetem (5R,6S) p-Nitrobenzyl-3-diphenyl-phosphat- 4R-me-thyl-7-oxo- l-azabicyclo[3,2,0,]hept- 2-2n-2-carboxylata (3,27 g; 5,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gibt man unter N2-Atmosphäre eine Suspension aus l-Methyl-4-mercaptotetrahydrothiopyranium- trifluormethan-sulfonat (2,7 g; 9,0 mmol) in 10 ml N,N-Dimethylformamid und daraufhin N,N-Diisopropylethylamin (1,57 ml; 9,0 mmol).

Nach einstündigem Rühren bei 5 °C verreibt man die Mischung mit einem Ether/Petrolether-Gemisch (1:1, 210 ml) und verdünnt die ölige Phase mit einem Wasser-Acetonitril-Gemisch (8:1; 210 ml). Man wäscht die Lösung mit (2 x 100 ml) Ether und gibt die wässrige Phase auf eine Umkehrphasensäule (mit 200 g(i Bondapak C18 Silicagel), wobei man zuerst mit 500 ml Wasser eluiert und dann mit einer Mischung von Acetonitril-Wasser (10%, 20%, 30%; je 500 ml). Nach dem Gefriertrocknen erhält man 2,4 g (58,6%) der Titelverbindung.

IR (Nujol) [cm-1] vmax: 1765 (CO-Lactam); 1705 (CO-Ester)

'H-NMR (Aceton-d5) [ppm] 5: 1,2 (d, 6H, CH3CHOH und CH3 4); 2,12-3,32 (m, 4H); 3,10 (s, 3H, SCH3);

3,37-4,55 (m, 9H); 5,42 (q, J= 14Hz, CH2Ar); 6,89-8,34 (m, ArH).

a Man stellt diese Verbindung in der üblichen Weise her, wobei man von (5R,6S)p-Nitrobenzyl-6-(l'R-Hydroxy-ethyl)- 3,7-dioxo-4R-methyl- l-azabicyclo[3,2,0.]heptan-2-carboxylat ausgeht, das Enolphosphat wird jedoch durch Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum isoliert, wobei man mit einer Ethyl/Acetat-Ether (1:1) Mischung verdünnt und mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Behandeln mit Kohle und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ die reine Verbindung.

D. Herstellung von (5R,6S)-6(l'R-Hydroxyethyl)-4R-me-thyl-3- (l-methyl-4-thiatetrahydrothiopyranium)- 7-oxo-l-azabieyclof3,2,0]hept- 2-en-2-carboxylat

15

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10

Zu einer gekühlten (5 °C) Lösung aus (5R,6S)p-Nitro-benzyl-6-( 1 ' R-hydroxyethyl)-4R-raethyl- 3-(l-methyl-4-thia-tetrahydropyranium)-7-oxo-1 -azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-2-carboxyldiphenylphosphat (2,40 g; 3,23 mmol) in 240 ml Tetrahydrofuran und 0,05 m Phosphatpuffer (240 ml; pH = 7,0) gibt man 240 ml Ether und 10% Pd/C (2,4 g). Man hydriert die Mischung ineinem Paar-Apparat 1 h bei 45 psi H2 und 15 "C. Dann filtriert man die Lösung durch Glasfaserpapier und wäscht den Katalysator mit 25 ml Wasser. Die wässrige Phase des Filtrats wäscht man mit 2 x 100 ml Ether und legt ein Vakuum an, um jeglichen Überrest an organischem Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigt das Produkt mittels Umkehrphasen-Chromatographie an einem ja Bondapak C-18 Silicagel (100 g), wobei man als Eluierungs-mittel Mischungen von Acetonitril-Wasser verwendet (% CH3CN-H20, Menge in ml: 0%, 500 ml; 2%, 500 ml, 4%, 500 ml; 10% 250 ml), wobei man 1,08 g unreines Produkt erhält. Nach der Lyophilisation reinigt man das Produkt und eine 0,020 g Probe aus einem anderen Experiment, (in welchem man von 0,067 mmol des Esters ausgeht), über HPLC (HPLC-Daten: CiS-Bondapak-Gel mit 5% CH3CN-H20 bei 4 ml/Min.; R.I. Detektor). Man erhält 328 mg.

Das Produkt reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-Silicagel-Chromatographie (15 g jiBondapak C-18), Eluie-rungsmittel Wasser und anschliessend 2% Acetonitril-Was-ser, wobei man 225 mg (19,1%) Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes nach Lyophilisation erhält.

UV (H-.0): Âmax: 298 nm (9581)

IR (Nujol): vmax 1750 (CO ß-Lactam); 1590 (CO Carb-oxylat)

[cm-1]

•H-NMR (D20): [ppm] S: 1,21 (d, J = 7,25Hz, 3H, CH3-4); 1,30 (d, J = 6,37Hz, 3H, CH3CHOH); 1,92-2,64 (m, 4H, Thiopyranyl-Protonen); 2,94 (s, 3H, S-CH3); 3,15—3,78 (m, 7H); 4,19-4,37 (m, 2H);

Die Halbwertzeit in einem biologischen Puffer (pH = 7,4) beträgt 30 h.

Beispiel 3

Gemäss dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 1, kann 50 man die folgenden Verbindungen herstellen, indem man geeignete Ausgangsstoffe verwendet.

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Beispiel 4

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise stellt man aus den geeigneten Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen her:

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Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel s(ch2)n-

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<CH2>O

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(I)

10

worin

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,

B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, n für 0, 1,2 oder 3,

m für 1 oder 2 und o für 1 oder 2 stehen und

R eine Q-Q-Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Carboxyme-thyl-, Cyanomethyl- oder Aralkylgrappe bedeutet, wobei die Aryleinheit des Aralkylrestes eine Phenyl- oder eine 5-6-gliedrige Heteroarylgruppe und die Alkyleinheit eine C|-C6-Alkylgruppe bedeuten, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und die physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel

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worin R2, B und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R eine C|-C6-Alkylgruppe bedeutet sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
4. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei B die ß-Me-thylgruppe bedeutet sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
8. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich: (5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)- 7-oxo-3-(l-methyl-4-thiatetrahydrothio-pyranium)- l-aza-bicyclo[3,2,0]-hept- 2-en-2-carboxylat.
9. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich: (5R,6S)-6-(lR-Hydroxyethyl)- 4R-methyl-7-oxo- 3-(l-methyl-4-thia-tetrahydrothiopyranium)- l-azabicyclo[3,2,0]hept- 2-en-2-carboxylat.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin B, n, m, o und R die im Anspruch 1 angegebene Definition besitzen und R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende hete-

15 rocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

20 a) eine Verbindung der Formel

(III)

\ 21

- coor worin R2' eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem in-30 erten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, eine abspaltbare Gruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) einzuführen, zu einer Zwischenverbindung der Formel (IV)

(iv)

•coor worin L eine abspaltbare Gruppe darstellt,

b) die Zwischenverbindung der Formel (IV) in einem in-45 erten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Thiol der Formel

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s-ch,

50

worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin B ein Wasserstoffatom bedeutet sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester davon.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin B eine Methylgruppe bedeutet sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze und physilogisch hydrolysierbaren Ester davon.

hs-

(chj 2 n

(ch0) -s 2/m

<CH2>o worin die ein Schwefelatom enthaltende heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder 55 an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Cg-Al-kylgruppen substituiert ist, zu einer Zwischenverbindung der Formel (II)

S(CH2)n

(ch0) V m

(CH2)0

coor

(II)

umsetzt,

3

669 381

c) die Zwischenverbindung der Formel (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel

R-X'

cyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV

worin X' eine abspaltbare Gruppe darstellt, zu einer quater-nisierten Verbindung der Formel (I')

(ch0 ) 2 m oh

X

b

(CH2>O

\

(IV)

coor

2'

coor

(I')

worin der die Sulfoniumgruppe enthaltende heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin B, n, m, o und R die im Anspruch 1 angegebene Definition besitzen und R2 Wasserstoff bedeutet, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende, hererocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel III gemäss Anspruch 10 in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, eine abspaltbare Gruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung (III) einzuführen, zu einer Zwischenverbindung der Formel IV gemäss der Definition in Anspruch 10,

b) die Zwischenverbindung (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Thiol der Formel

15 worin L eine abspaltbare Gruppe bedeutet und R2' eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Thiol der Formel

20

hs(ch2)

(ch0)

2'm

(ch0)

s-r

2/o hs (ch,)
2. n

(ch0) -x 2/ra

(ch2)o

25 worin der die Sulfoniumgruppe enthaltende, heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist, zu einer Verbindung der Formel I'

coor s(ch2)n"

2'

<GH2>»

(ch2)0

ö')

40

45

worin die ein Schwefelatom enthaltende, heterocyclische Gruppe gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Al-kylgruppen substituiert ist, zu einer Zwischenverbindung der Formel II gemäss Anspruch 10 umsetzt,

c) die Zwischenverbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der Formel

R-X'

worin X' eine abspaltbare Gruppe darstellt, zu einer quater-nisierten Verbindung der Formel I' gemäss Anspruch 10 umsetzt und vor oder nach der vorgenannten Stufe c) die Carboxylschutzgruppe R2 entfernt.
12. Verfahren gemäss Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, dass man die Entfernung der Carboxylschutzgruppe R2' vor der Quaternisierung gemäss Stufe c) durchführt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin B, n, m, o und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende, hetero-

worin der die Sulfoniumgruppe enthaltende, heterocyclische Ring gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom oder an Ringkohlenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkyl-gruppen substituiert ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin B, n, m, o und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R2 Wasserstoff bedeutet, wobei der die Sulfoniumgruppe enthaltende, heterocyclische Ring gegebenenfalls am Ringkohlenstoffatom oder an Ringkoh-

50 lenstoffatomen durch eine oder zwei Q-Q-Alkylgruppen substituiert ist sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 Verbindungen der Formel I, worin B, n, m, o und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung 55 besitzen und R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, herstellt und in der erhaltenen Verbindung die Carboxylschutzgruppe R2' entfernt und die Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
15. Verfahren nach Anspruch 10 oder 13, dadurch ge-60 kennzeichnet, dass die Carboxylschutzgruppe R2 eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.

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