DE2726618C2

DE2726618C2 -

Info

Publication number: DE2726618C2
Application number: DE2726618A
Authority: DE
Inventors: Kong Cranleigh Surrey Gb Luk; John Peter Horsham Sussex Gb Clayton; Norman Harold Rudgwick Sussex Gb Rogers
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date: 1976-06-15
Filing date: 1977-06-13
Publication date: 1990-06-13
Also published as: MX5477E; US4102901A; FR2355017A1; IE45003B1; US4235784A; US4318856A; IL52257A; GR63652B; NL7706532A; IL52258A; US4256762A; CA1099264A; US4152337A; SE433214B; SE7706877L; DE2760423C2; FI771875A; US4283411A; FR2355016A1; PH14605A

Description

Die Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen und insbesondere eine neue Klasse von Estern, die eine antibakterielle Wirksamkeit gegenüber bestimmten grampositiven und gramnegativen Organismen, insbesondere gegen Haemophilis influenzae und Neisseria gonorrhöae, aufweisen. Des weiteren besitzen die Verbindungen eine gute antimycoplasmale Aktivität. Aus diesem Grunde sind sie wertvoll bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen auf dem Veterinärgebiet und ganz besonders in der Humanmedizin bei der Behandlung von Bronchitis und venerischen Erkrankungen.

Als gewohnheitsmäßige Behandlung bei Gonorrhöae galt viele Jahre die Verwendung von Antibiotika auf Basis von Penicillinen. Jedoch sind einige Gonokokkenstämme gegenüber den Penicillinen weniger empfindlich, und der Grad einer solchen Resistenz nimmt allmählich zu, so daß höhere Dosierungen von Penicillinen erforderlich werden. Des weiteren ist von Stämmen berichtet worden, die Penicillinase erzeugen und dadurch in hohem Maße gegenüber einer Penicillintherapie resistent sind. Im British Medical Journal (1976) ist auf Seite 963 sinngemäß folgender Kommentar erschienen: "Jetzt haben sich die Aussichten zur Bekämpfung der Gonorrhöae grundlegend verschlechtert, da überraschenderweise die Existenz von ausgesprochen resistenten Stämmen bekannt geworden ist, deren Resistenz auf der Erzeugung von Penicillinase, einem Penicillin zerstörenden Enzym, beruht, welch letzteres auch in zahlreichen anderen Bakterienarten aufgefunden worden ist. Dies stellt eine völlig neue Entwicklung dar, deren Folgen sehr verhängnisvoll sein können."

Es ist jetzt eine neue Klasse von Verbindungen gefunden worden, die eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Organismen, einschließlich Neisseria gonorrhöae, besitzen und als Verbindungen keinerlei verwandte Beziehungen zu den Antibiotika vom β-Lactam-Typ einschließlich Penicillinen und Cephalosporinen besitzen und die durch Penicillinase in keiner Weise beeinflußt werden.

Pseudomonsäure hat die Strukturformel I:

und ist als antibakteriell wirkende Verbindung in der GB-PS 13 95 907 beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, daß andere Ester mit dem Allylcarbonsäure-Rest des Moleküls der Pseudomonsäure ebenfalls eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Allylcarbonsäure-Ester (Monsäure- und Isomonsäure-Ester) der allgemeinen Formel II

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Reste durch Carbamoyl- oder Hydroxygruppen oder durch Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylreste oder heterocyclische Reste substituiert sein können, oder ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei die jeweiligen Arylreste die Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit bis zu 5 Halogenatomen, mit Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Alkylresten substituiert sein können, und die jeweiligen heterocyclischen Reste einfache oder kondensierte Ringe mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeuten, wobei die Ringe mit bis zu 3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder Oxogruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im jeweiligen Alkylrest oder mit Arylresten substituiert sein können.

Die Monsäure selbst, bei der der Rest R in der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom ist, ist in der DE-PS 27 26 619 beschrieben.

In vorliegender Beschreibung, in den Beispielen und auch in den Patentansprüchen ist die Säure als "Monsäure" bezeichnet worden, bei der die Doppelbindung in der E-Konfiguration vorliegt. Das entsprechende Z-Isomere ist als "Isomonsäure" bezeichnet worden. Man nimmt an, daß die Monsäure stereochemisch die nachstehende Formel IIA aufweist:

Die Bezifferung gilt für den Tetrahydropyran-Ring.

Somit kann der Rest R in der allgemeinen Formel II beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl-, n-, sec-, iso- oder tert.-Butylgruppe, ferner die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder die Benzylgruppe sein.

Andere spezifische Beispiele für den Rest R sind: Alkylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie die Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Dodecylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- oder die Cyclohexylgruppe, Carbamoylmethyl-, Benzyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl-, ortho-, meta- oder para-Methoxycarbonyl-phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl- oder die Prop-2-enylgruppe.

Weitere spezifische Reste R sind:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten eine trisubstituierte Doppelbindung und können deshalb sowohl in der E-Konfiguration (der natürlichen Konfiguration) oder in der Z-Konfiguration (iso-Konfiguration) vorliegen. Es ist ersichtlich, daß beide geometrische Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II sowie auch Gemische der beiden Isomeren im Bereich vorliegender Erfindung liegen. Da jedoch im allgemeinen das E-Isomere der speziellen Struktur eine höhere Wirksamkeit besitzt, bevorzugt man die Verwendung dieses Isomeren.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung können aus dem Ketonzwischenprodukt der Formel IV nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung eines Ketons in einen α,β-ungesättigten Ester hergestellt werden. Ein derartiges Verfahren besteht darin, daß bei einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln V oder VI

wobei in den allgemeinen Formel V und VI die Reste R_a, R_b und R_c gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und anschließend die Hydroxylschutzgruppen abspaltet.

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V. Vorzugsweise sind in diesem Falle die Reste R_a und R_b Methyl- oder Äthylgruppen. In dem Falle, wenn eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird, sind die Reste R_a, R_b und R_c vorzugsweise sämtlich Phenylgruppen.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexan, Benzol oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 100°C, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung glatt im Verlauf von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden, und das Endprodukt kann nach üblichen Verfahren gewonnen werden, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Zugabe eines Lösungsmittels, das eine Ausfällung des Endprodukts bewirkt, und anschließend wird das Endprodukt abfiltriert. In zahlreichen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt unlöslich ist, und in derartigen Fällen kann der ausgefallene Feststoff abfiltriert werden. Eine Reinigung des Endprodukts kann durch eine übliche Chromatographie oder durch Umkristallisieren erfolgen.

Vor der Durchführung des vorgenannten Verfahrens kann es wünschenswert sein, die Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel IV zu schützen. Obwohl die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln V oder VI ohne Schutz der Hydroxylgruppen möglich ist, werden im allgemeinen höhere Ausbeuten an einer Verbindung der allgemeinen Formel II erzielt, wenn die Hydroxylgruppen geschützt sind. Wiederum müssen derartige Schutzgruppen unter zweckmäßigerweise milden Bedingungen abspaltbar sein. Geeignete Gruppen sind auch Silylgruppen, die mittels eines nachstehend erläuterten Silylierungsmittels eingefügt worden sind. Beispiele derartiger Silylierungsmittel sind Halogensilane oder Silazane der nachstehenden allgemeinen Formeln

in der U ein Halogenatom ist und in der die verschiedenen Reste L gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten. Besonders geeignete Hydroxylschutzgruppen sind die Trimethylsilyl-, tert.-Butyl-dimethyl-silyl- und die Methylthiomethyl-Gruppe. Eine bevorzugte Hydroxylschutzgruppe ist die Trimethylsilyl-Gruppe, die mittels des Silylierungsmittels N,O-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid eingeführt werden kann, da diese Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion in einfacher Weise entfernt werden kann.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch dadurch hergestellt werden, daß man das Keton der Formel IV mit

(a) einem Äthinyläther der allgemeinen Formel VII HC≡C-OR (VII)in der R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit anschließender Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Säure, oder
(b) einem α-Lithium-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel VIII in der R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und R^y ein Silylrest, vorzugsweise die Trimethylsilyl-Gruppe ist, oder
(c) einem Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel IX in der R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart von Titanchlorid und Pyridin, oder
(d) einer Verbindung zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV in ein Enamin mit anschließender Umsetzung des Enamins mit einem Malonsäure-Derivat der allgemeinen Formel X in der R die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt,

umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Verestern der Monsäure oder der Isomonsäure oder deren Salze oder deren anderen reaktionsfähigen Säurederivate oder durch Umesterung einer Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden, in denen R ein anderer Ester-bildender Rest ist.

Die Veresterung kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen der freien Säure

(a) mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie einer starken Säure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, oder
(b) mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfat eines Alkohols in Gegenwart von Dimethylsulfoxid und Calciumcarbonat oder mit einem Halogenid in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid, oder
(c) mittels Phasenübergangskatalyse mit einem Halogenid und/oder Sulfat eines Alkohols in wäßriger und/oder organischer Lösung in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes, wie Tetrabutyl-ammonium-bisulfit oder -halogenid oder Benzyl-trimethyl-ammonium-halogenid, oder
(d) mit einem Diazoalkan.

Die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann auch durch übliche Umesterungsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen eines Esters mit geeignetem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, wie dem Natriumsalz eines Alkohols oder mittels wasserfreiem Chlorwasserstoff, mit p-Toluolsulfonsäure oder mit Kaliumcyanid. Dieses Verfahren umfaßt selbstverständlich die Umesterung von Pseudomonsäure und deren Estern.

Die Verbindung der Formel IV und ihre Herstellung ist in der DE-PS 27 26 619 ausführlich beschrieben.

Die antibiotisch wirkenden Verbindungen vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger üblicher Weise zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin analog anderer Antibiotika formuliert werden. Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher weiterhin pharmazeutische und/oder veterinärmedizinische Präparate, die mindestens einen Allylcarbonsäure-Ester der allgemeinen Formel II sowie pharmakologisch verträgliche übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Excipientien enthalten.

Derartige Präparate können zur Verabreichung auf jedem beliebigen Wege formuliert werden, was von der zu behandelnden Krankheit abhängt. Demzufolge können die Präparate in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise als orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.

Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung können in Form von Einzeldosierungen vorliegen und übliche Excipentien enthalten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinyl-pyrrolidon, ferner Füllstoffe, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin, des weiteren Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, weiterhin Zerfallhilfsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schließlich pharmakologisch unbedenkliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat. Die Tabletten können nach Methoden, die in der üblichen pharmazeutischen Praxis an sich bekannt sind, überzogen sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren, vorliegen, oder sie können als Trockenprodukte zur Rekonstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch angeboten werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speiseöle, ferner Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, des weiteren nichtwäßrige Vehikel, die Speiseöle umfassen können, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie von Glycerin, Propylenglykol oder Äthanol, ferner Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxy-benzoesäure-methylester oder -propylester oder Sorbinsäure sowie gegebenenfalls übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe, enthalten.

Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.

Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach dem verwendeten Vehikel oder der angewendeten Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder gelöst in dem Vehikel vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst oder durch Filtrieren sterilisiert werden, bevor ein Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und ein Verschließen erfolgt. Vorteilhafterweise können in dem Vehikel Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und/oder Puffersubstanzen, gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Fläschchen oder Ampullen gefroren werden, und das Wasser kann unter vermindertem Druck entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in einem Fläschchen oder einer Ampulle eingesiegelt, dem ein Fläschchen oder eine Ampulle für Injektionszwecke zur Rekonstituierung der Flüssigkeit vor deren Verwendung beigefügt wird. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen Weise hergestellt, mit der Maßgabe, daß die Verbindung in einem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und daß die Sterilisierung nicht mit einer Filtration verbunden wird. Die Sterilisierung der Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel erfolgen. Vorzugsweise wird bei den Präparaten zur Erleichterung einer gleichmäßigen Verteilung der Verbindung eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel mitverwendet.

Die pharmazeutischen und/oder veterinärmedizinischen Präparate können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivsubstanz, je nach der Verabreichungsmethode, enthalten. Wenn die Präparate aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Dosis vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Bei einer Behandlung von erwachsenen Menschen liegt die angewendete Tagesdosis bei 100 bis 3000 mg, beispielsweise bei 1500 mg, je nach dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2-ensäure- äthylester, E- und Z-Isomere (=Monsäure- und Isomonsäure- äthylester) (a) Herstellung von 2S-Acetonyl-3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S- methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran (Verbindung A)

Ozonisierter Sauerstoff (etwa 1prozentig) wird durch eine Lösung von 0,514 g Pseudomonsäure-methylester in 8 ml Methanol und 2 Tropfen Pyridin 30 Minuten lang (wenn sich eine blaue Farbe entwickelt) bei -78°C durchperlen gelassen. Überschüssiges Ozon wird mittels wasserfreiem Stickstoff bei -78°C ausgetrieben. Dann werden 0,3 ml 80prozentiges Äthylphosphit zugegeben. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Das Eluieren der Säule erfolgt mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis 93 : 7 mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute, und man erhält 0,299 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 85 bis 86°C schmilzt.
[α] : +11,9° (c = 1,0 in CHCl₃.
IR-Spektrum in CHCl₃: ν _max 1708, 1112, 1080 und 1050 cm⁻¹.

(b) Kondensation des Ketons mit A mit Triäthyl-phosphonoacetat mit einem Schutz der Hydroxylgruppen

0,25 ml (1 mMol) N,O-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden zu einer Lösung von 0,1 g (0,33 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy- 5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 1 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur vollständig entfernt, und der Rückstand wird in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird in der nächsten Stufe eingesetzt.

0,075 g (0,33 mMol) Triäthyl-phosphonoacetat in 2 ml Tetrahydrofuran werden zu einer gerührten Suspension von 0,01 g Natriumhydrid (80prozentige Dispersion in Öl) in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff bei Raumtemperatur weitere 60 Minuten gerührt. Dann wird zu dem auf 0°C gehaltenen Reaktionsgemisch im Verlauf von 15 Minuten die Lösung des silylierten 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy- 5-(5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyrans zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Minuten bei einer Temperatur von 60°C gehalten. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 3 g Eiswasser und säuert es auf pH 2 an. Dabei hält man die Lösung durch Zugabe von Äthanol homogen. Nach 2 Minuten werden 10 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend kontinuierlich mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Gemisch, das auf Grund der Dünnschichtchromatographie etwas Ausgangsverbindung und zwei Hauptprodukte enthält. Die präparative Dünnschichtchromatographie (Entwicklung dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 93 : 7) trennt die beiden Produkte in zwei Banden, nämlich die Bande A mit dem Laufwert Rf=0,45 und die Bande B mit dem Laufwert Rf=0,40.

Die Extraktion der Bande A mit 100 ml Äthylacetat liefert 0,021 g 4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl)-3-methyl-but-2Z-ensäure-äthyles-ter.
UV-Spektrum: λ _max 221 nm (ε _m = 9700).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 1690, 1640, 1262, 1155, 1085 und 1060 cm⁻¹.

Massenspektrum: m/e (relative Intensität) = 372 (M+, 0,5), 354 (1), 336(2), 327(2), 309(4), 291(9), 227(100), 224(69) und 209(23).

Analyse für C₁₉H₃₂O₇:
berechnet: C 61,25%, H 8,65%,
gefunden: C 61,85%, H 9,20%.

Die Extraktion der Bande B mit Äthylacetat liefert 0,069 g 4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3, 5,6-tetrahydropyran-2-yl)-3-methyl-but-2E-ensäure-äthylester.
[α]_D: -1,44° (c = 1,8 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max 220 nm (ε _m = 11 100).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 1705, 1650, 1155 und 1050 cm⁻¹.

Massenspektrum: m/e (relative Intensität) = 372 (M+, 2), 354(2), 336(3), 327(6), 309(7), 291(6), 270(11), 264(13), 245(10), 244(10), 227(100), 224(30) und 209(35).

Molekülion C₁₉H₃₂O₇:
berechnet: 372, 2148,
gefunden: 372, 2150.

Beispiel 2 Monsäure- und Isomonsäure-äthylester Kondensation des Ketons A mit Triäthyl-phosphonoacetat ohne Schutz der Hydroxylgruppen

1,09 ml Triäthyl-phosphonoacetat in 3 ml Tetrahydrofuran werden im Verlauf von 15 Minuten bei 0°C unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,086 g Natriumhydrid (80prozentige Dispersion in Öl) in 2 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Raumtemperatur 60 Minuten lang unter Stickstoff gerührt. Dann wird im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 0,271 g 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5- (5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 2 ml Tetrahydrofuran zu dem auf 0°C gehaltenen Reaktionsgemisch getropft. Die erhaltene Lösung wird 90 Minuten bei einer Temperatur von 60°C gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch in 20 ml Eiswasser gegossen, das anschließend mit Natriumchlorid gesättigt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit 30 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das durch eine Säule, die mit 30 g Silicagel gefüllt ist, filtriert wird. Die Säule wird mit 200 ml 2 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform und anschließend mit 300 ml 4 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml je Minute eluiert, und man erhält zwei Fraktionen. Die erste Fraktion ist ein komplexes Gemisch, das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwicklung dreimal mit 8 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform) gereinigt wird. Man erhält 0,017 g 4-[3,4-Dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2-yl]-3-methyl-but-2Z-ensäure- äthylester (=Isomonsäure-äthylester).

Die zweite Fraktion weist auf Grund der Hochdruckflüssigkeitschromatographie einen Reinheitsgrad von etwa 85 Prozent auf. Sie wird weiterhin gereinigt mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwicklung dreimal mit 8 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform). Man erhält 0,047 g 4-[3,4-Dihy droxy-5-(2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetra hydropyran-2-yl]-3-methyl-but-2E-ensäure-äthylester (=Monsäure-äthylester).

Beispiel 3 Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2-ensäure- methylester, E- und Z-Isomere (Monsäure- und Isomonsäure-methylester)

5,9 ml N,O-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1,204 g 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5- hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 25 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei 40°C unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der Rückstand wird in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird für die nächste Stufe eingesetzt.

3 g Trimethyl-phosphonoacetat in 10 ml N,N-Dimethylformamid werden im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,45 g Natriumhydrid (80prozentige Dispersion in Öl) in 10 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird dann 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung des silylierten Ketons wird dann im Verlauf von 30 Minuten zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C unter Stickstoff zugetropft. Die erhaltene Lösung wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Öl, das in 25 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser im Verhältnis 4 : 1 gelöst wird. Die Lösung behandelt man 10 Minuten mit zwei Tropfen 5-m Chlorwasserstoffsäure. Anschließend fügt man 20 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert das Gemisch dreimal mit je 30 ml Äthylacetat. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g eines Öls, das an 35 g Silicagel chromatographiert wird. Die Säule wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 97 : 3 eluiert, und man erhält zwei Fraktionen. Die erste Fraktion wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwicklung mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 92 : 8) weiter gereinigt und liefert 0,16 g Isomonsäure-methylester in Form des Z-Isomeren als Öl.
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) 222 nm (ε _m = 9600).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 1695, 1645, 1220 (breit), 1155, 1110, 1080 und 1050 cm⁻¹.

Die zweite Fraktion liefert 0,4 g Monsäure-methylester in Form des E-Isomeren vom Fp. 121 bis 122°C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylacetat und Hexan.
[α] : -11,07° (c = 1,5 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 221 nm (ε _m = 14 700).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 1710, 1645, 1435, 1220 (breit), 1155, 1110 und 1050 cm⁻¹.

Beispiel 4 Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E- ensäure-benzylester (Monsäure-benzylester)

3 ml N,O-Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid werden zu einer Lösung von 0,604 g (2 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihydroxy-5-(2,3-epoxy-5- hydroxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran in 10 ml wasserfreiem Acetonitril getropft. Das Gemisch wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei 40°C unter vermindertem Druck vollständig abgedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird in der nächsten Stufe eingesetzt.

2,30 g (8 mMol) Benzyloxycarbonylmethylenphosphonsäure-diäthylester in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei 0°C unter Stickstoff zu einer Suspension von 0,240 g (8 mMol) Natriumhydrid (80prozentige Dispersion in Öl) getropft. Die Lösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird die Lösung des silylierten Ketons im Verlauf von 30 Minuten zu dem bei 0°C unter Stickstoff gehaltenen Reaktionsgemisch zugetropft, das dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und löst den gelben öligen Rückstand in Äthylacetat. Die Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird in 10 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser im Verhältnis 4 : 1 gelöst, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zum pH 1,5 versetzt und anschließend 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man einen Überschuß an Natriumbicarbonatlösung hinzu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 1,615 g. Das Öl wird an 40 g Siliciumdioxid chromatographiert. Man eluiert mit einem Methanol/Chloroform-Gemisch mit steigendem Gehalt von 1 bis 3 Prozent Methanol. Die Fraktionen, die auf Grund der Hochdruckflüssigkeitschromatographie und der Dünnschichtchromatographie reinen Monsäure-benzylester enthalten, werden gesammelt und zu einem Öl in einer Ausbeute von 0,150 g eingedampft.
[α] : -5,0° (c = 1,0 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 219 nm (ε _m = 14 000).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1710 (breit, Carbonylgruppen), 1645 cm⁻¹.

Massenspektrum: m/e = 506 (M+), 488, 444, 91.

Molekülion C₂₄H₃₄O₇:
berechnet: 434, 230 435,
gefunden: 434, 229 970.

Beispiel 5 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl- hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E- ensäure-methylester (Monsäure-methylester)

1,12 g des Natriumsalzes der Monsäure werden in wasserfreiem Methylformamid gelöst, dem 5 Tropfen Hexamethylphosphoramid zugesetzt worden sind. Dann fügt man 5 ml Methyliodid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man einen Rückstand, der zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,63 g eines Öls, das in Äther gelöst wird, aus dem 0,45 g (50 Prozent der Theorie) Monsäure-methylester vom Fp. 124 bis 125°C auskristallisiert. Es wird keine Schmelzpunktdepression beim Mischschmelzpunkt mit der authentischen Verbindung des Beispiels 3 beobachtet.

Beispiel 6 Herstellung von Monsäure-äthylester

0,80 g des Natriumsalzes der Monsäure werden in 7,5 ml N,N-Dimethylformamid und 7 Tropfen Hexamethylphosphoramid gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Äthyliodid behandelt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung zur Trockne wird das erhaltene Öl in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehen kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 0,55 g (=68 Prozent der Theorie) Monsäure-äthylester vom Fp. 96 bis 97°C, der spektroskopisch und chromatographisch identisch mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung ist.

Beispiel 7 Monsäure-phenylester

136 mg Chlorameisensäure-isobutylester werden zu einer fast klaren Lösung von 344 mg Monsäure in 10 ml Methylenchlorid und 1 ml Tetrahydrofuran und 10 mg Triäthylamin mit einem Tropfen Pyridin bei -10 bis -15°C gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei etwa -10°C fügt man 188 mg Phenol hinzu und läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie zweimal mit Wasser (pH 10,5), dann mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat zu einem Öl ein. Dieses Öl wird an 20 g Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform mit steigendem Methanolgehalt von 2 bis 5 Prozent. Die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie und der Hochdruckflüssigkeitschromatographie reinen Monsäure-phenylester enthalten, werden gesammelt und eingedampft. Man erhält 260 mg (=62 Prozent der Theorie) einer öligen Substanz.
[a] : -15,1° (c = 1,0 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 227 nm (ε _m = 14 100).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1730 (breit, Carbonylgruppen), 1645 und 910 cm⁻¹.

δ _C (CDCl₃) = 164,9, 160,4, 150,6, 129,3 (zwei Signale), 125,6, 121,7 (zwei Signale), 116,5, 74,8, 71,2, 70,2, 68,9, 65,4, 61,3, 55,6, 43,1, 42,8, 39,6, 31,6, 20,8, 19,4, 12,7.

Beispiel 8 Monsäure-p-methoxycarbonylphenylester

136 mg Chlorameisensäure-isobutylester werden zu einer Lösung von 244 mg Monsäure und 101 mg Triäthylamin in 15 ml Tetrahydrofuran bei -10 bis -15°C gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei etwa -10°C fügt man eine Lösung von 340 mg p-Hydroxybenzoesäure-methylester in 1 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei 0°C und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man ein Öl, das in Äthylacetat gelöst wird. Die Lösung wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung und trocknet sie anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Eindampfen erhält man ein Öl, das an 20 g Siliciumdioxid chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit Methanol enthaltendem Chloroform mit von 0 bis 5 Prozent ansteigenden Anteilen Methanol sammelt man die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie und der Hochdruckflüssigkeitschromatographie den reinen Ester enthalten und dampft sie zu einem Öl auf. Ausbeute: 325 mg (=68 Prozent der Theorie).
[α] = 19,1° (c = 1,0 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 241 nm (ε = 20 763).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit), 1720 (breit), 1282 und 1110 cm⁻¹.

δ _C (CDCl₃) = 166,6, 164,2, 161,6, 154,5, 131,1 (zwei Signale), 127,3, 121,8 (zwei Signale), 116,2, 74,8, 71,2, 70,3, 68,9, 65,6, 61,2, 55,7, 52,2, 43,2, 42,8, 39,7, 31,6, 20,7, 19,5 und 12,7.

Beispiel 9 Monsäure-3-pyridylester

Eine Lösung von 172 mg Monsäure in 10 ml Tetrahydrofuran und 69 µl Triäthylamin werden bei -10 bis -15°C mit 65 µl Chlorameisensäure-isobutylester und einem Tropfen Pyridin behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei etwa -10°C und fügt dann eine Lösung von 95 mg 3-Hydroxypyridin in 1 ml Tetrahydrofuran und 140 µl Triäthylamin hinzu. Nach 60minütigem Rühren bei 0°C und weiterem 60minütigem Rühren bei Raumtemperatur dampft man das Reaktionsgemisch zu einem Öl ein, das in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst wird. Die organische Schicht wäscht man mit Natriumbicarbonat- und dann mit Natriumchloridlösung. Nach dem Eindampfen zur Trockne erhält man ein Öl, das an 10 g Siliciumdioxid chromatographiert wird. Man eluiert mit Methanol enthaltendem Chloroform mit von 0 bis 5 Prozent ansteigenden Mengen Methanol. Die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie und der Hochdruckflüssigkeitschromatographie den reinen Ester enthalten, werden gesammelt und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 83 mg (=39 Prozent der Theorie).
[α] = -18,8° (c = 1,0 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 231 nm (ε = 13 000).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit), 1642 und 1120 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:
δ _H (CDCl₃) = 8,35 (1H,s, Pyridyl 2-H); 5,94 (1H,s, CH=C);

w _C = 164,1, 162,2, 147,6, 146,3, 143,5, 129,7, 124,0, 115,8, 74,8, 71,3, 70,4, 71,3, 70,4, 68,9, 65,5, 61,3, 55,6, 43,3, 42,9, 39,8, 31,6, 20,8, 19,6 und 12,7.

Beispiel 10 Monsäure-4-cumarylester

65 µl Chlorameisensäure-isobutylester werden zu einer Lösung von 172 mg Monsäure und 69 µl Triäthylamin in 8 ml Tetrahydrofuran bei -10°C gegeben und anschließend mit einem Tropfen Pyridin versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei -5 bis -10°C fügt man eine Lösung von 162 mg 4-Hydroxycumarin in 2 ml Tetrahydrofuran und 140 µl Triäthylamin hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 60 Minuten bei 0°C und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und verteilt den Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser. Die organische Schicht wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man die Lösung zu einem Öl ein, das an 10 g Siliciumdioxid chromatographiert wird. Man eluiert mit Methanol enthaltendem Chloroform mit von 2 bis 5 Prozent ansteigenden Mengen Methanol. Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie den reinen Ester enthalten, werden gesammelt und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 130 mg (=53 Prozent der Theorie).
[α] =13,0° (c = 1,0 in CHCl₃).
IR-Spektrum: ν _max = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1755, 1720 (Carbonylgruppen) und 1620 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:
δ _H (CDCl₃) = 7-7,7 (4 H, m, C₆H₄); 6,45 (1 H, s, COCH=); 6,00 (1 H, s, CH = C); 2,27 (3 H, s, CH₃-C=C); 1,18 (3 H, d, CH₃-CH); 0,90 (3 H, d, CH₃-CH);
w _C (CDCl₃) = 165,4, 162,2, 161,8, 159, 153,6, 132,7, 124,4, 123,1, 116,9, 116,2, 115,8, 114,9, 104,4, 74,8, 71,4, 70,3, 68,8, 65,6, 61,3, 55,6, 43,5, 42,8, 39,8, 31,6, 20,8, 19,9, 20,7.

Beispiel 11 Monsäure-α-R,S-methoxycarbonyl-benzylester

390 mg (1,70 mMol) α-Bromphenyl-essigsäure-methylester werden zu einer Lösung von 311 mg (0,85 mMol) des Natriumsalzes der Monsäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben, das 10 Tropfen Hexamethylphosphoramid enthält. Die Lösung wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und löst das erhaltene Öl in Äthylacetat. Nach dem Waschen der Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 710 mg eines Öls, das an 28 g Silicagel (Typ 60) chromatographiert wird. Man eluiert mit Chloroform, das steigende Mengen bis zu 8 Prozent Methanol enthält. Man erhält 310 mg (72 Prozent der Theorie) Monsäure-α-R,S-methoxycarbonyl-benzylester als weißen Schaum, der auf Grund der Dünnschichtchromatographie und der Hochdruckflüssigkeitschromatographie rein ist.
[α] = 1,8° (c = 1,0 in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 223 nm (ε _m = 18 300).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400, 2950, 1750, 1720, 1640, 1500, 1450, 1430 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:

δ _C (CDCl₃) = 169,9, 165,6, 159,8, 129,1, 128,8, 127,7, 116,4, 74,9, 73,9, 71,4, 70,3, 68,9 und 68,7, 65,4, 61,3, 55,5 und 55,3, 52,6, 42,8, 42,7, 39,5, 31,6, 20,8, 19,6, 19,3 und 12,7.
Massenspektrum: m/e = 492 (m+), 227 (3 Prozent), 107 (100 Prozent).

Molekülion für C₂₆H₃₆O₉:
berechnet: 492, 2360,
gefunden: 492, 2436.

Beispiel 12 Monsäure-n-octylester

183 mg des Natriumsalzes der Monsäure werden in 5 ml Dimethylformamid und einem Tropfen Hexamethylphosphoramid gelöst und dann mit 75 mg Natriumiodid und 0,2 ml n-Brom-octan versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Dann wäscht man die organische Schicht zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man die Lösung zu einem Öl ein, das an 10 g Siliciumdioxid chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit Chloroform, das von 0 bis 5 Prozent ansteigende Mengen Methanol enthält, sammelt man die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie die reine Verbindung enthalten, und dampft sie zu einem Öl ein. Ausbeute: 130 mg (=57 Prozent der Theorie).
[α] : -10,2 (c = 1,0 in CHCl₃).
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1703 (C=O), 1645 und 1150 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:
δ _H (CDCl₃) = 5,68 (1 H, s, CH = C); 4,02 (2 H, t, OCH₂CH₂); 2,16 (3 H, s, CH₃CH = C); 0,90 (3 H, d, CH₃CH);
δ _C (CDCl₃) = 166,9, 156,6, 117,7, 74,9, 71,4, 70,3, 69,0, 65,4, 64,0, 61,4, 55,6, 42,9 (zwei Signale), 39,5, 31,8, 31,6, 29,2 (zwei Signale), 28,8, 26,0, 20,8, 19,1, 14,1, 12,7.

Beispiel 13 Monsäure-n-butylester

183 mg des Natriumsalzes der Monsäure werden in 5 ml Dimethylformamid und 1 Tropfen Hexamethylphosphoramid gelöst und mit 1 ml n-Iodbutan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Man wäscht die organische Schicht zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man die Lösung zu einem Öl ein, das an 10 g Siliciumdioxid chromatographiert wird. Man eluiert mit Chloroform, das von 0 bis 5 Prozent ansteigende Mengen Methanol enthält. Die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie den reinen Ester enthalten, werden gesammelt und zu einem Öl eingedampft. Ausbeute: 124 mg (=62 Prozent der Theorie).
[α] : -9,6° (c = 1,0 in CHCl₃);
IR-Spektrum ν _max in (CHCl₃) = 3400 (breit, Hydroxylgruppe), 1708 (C=O), 1650 und 1155 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:
δ _H (CDCl₃) = 5,69 (1 H, s, CH = C); 4,03 (2 H, t, OCH₂(CH₂)₂); 2,16 (3 H, s, CH₃C = C); 1,19 (3 H, d, CH₃-CH); 0,92 (5 H, m, CH₃CH und CH₃(CH₂)₃);
w _C (CDCl₃) = 167,0, 156,7, 117,7, 74,4, 71,3, 70,3, 69,0, 65,4, 63,6, 61,3, 55,6, 42,9 (zwei Signale), 39,5, 31,6, 30,8, 20,8, 19,2, 19,1, 13,7, 12,7.

Beispiel 14 Monsäure-prop-2-enylester

0,300 g (0,82 mMol) des Natriumsalzes der Monsäure werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 0,199 g (1,64 mMol) Allylbromid und 10 Tropfen Hexamethylphosphoramid 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand zwischen Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Dann wäscht man die organische Schicht mit Natriumchloridlösung und trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,349 g eines gelben Öls, das mittels Säulenchromatographie an 14 g Silicagel (Typ 60) gereinigt wird. Nach dem Eluieren mit 5 Prozent Methanol enthaltendem Chloroform erhält man 0,220 g (=70 Prozent der Theorie) reinen Monsäure-prop-2-enylester als farbloses Öl.
[α] : -11,4° (c = 1 Prozent in CHCl₃).
UV-Spektrum: λ _max (Äthanol) = 223 nm (ε _m = 13 800).
IR-Spektrum: ν _max (Nujol) = 3400, 1710, 1645 cm⁻¹.
NMR-Spektrum:

1,19 (3 H, d, J = 6,5 Hz, CH₃-14); 0,91 (3 H, d, J = 7,0 Hz, CH₃-17);
δ _C (CDCl₃) = 166,3, 157,6, 132,6, 118,0, 117,2, 74,9, 71,3, 70,3, 68,9, 65,4, 64,5, 61,3, 55,6, 42,8, 39,5, 31,6, 20,8, 19,2 und 12,7.

Beispiel 15 Monsäure-1-carbamoyl-methylester

183 mg des Natriumsalzes der Monsäure in 5 ml Dimethylformamid und 1 Tropfen Hexamethylphosphoramid werden mit 95 mg 2-Chloracetamid und 150 mg Natriumiodid behandelt. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst. Die Lösung wird zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrigen Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie den Ester enthalten, werden gefriergetrocknet und dann mit Methanol extrahiert. Die vereinigten Methanol- und Äthylacetatlösungen werden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird an 8 g Siliciumdioxid chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform, das von 0 bis 4 Prozent ansteigende Mengen Methanol enthält. Die Fraktionen, die auf Grund der Dünnschichtchromatographie den reinen Ester enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 77 mg (=36 Prozent der Theorie) eines kristallinen Produktes.
IR-Spektrum: ν _max (CHCl₃) = 3400 (breit, Hydroxylgruppen), 1712 (Carboxylgruppen) und 1650 cm⁻¹.
NMR-Spektrum: δ _H (CDCl₃) = 5,72 (1 H, s, CH = C); 3,64 (2 H, s, CH₂CONH₂); 2,18 (3 H, s, CH₃C = C); 1,20 (3 H, d, CH₃CH); 0,91 (3 H, d, CH₃CH).

Biologische Daten

(a) Die Tabellen I und II zeigen die Mindesthemmkonzentrationswerte in µg/ml für verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber 6 grampositiven Organismen und gegenüber Neisseria gonnorrhöae und Haemophilis influenzae.
(b) Die Tabelle III zeigt die in-vitro-antimycoplasmalen Wirksamkeiten von bestimmten Estern der Monsäure im Hinblick auf ihre Mindesthemmkonzentrationswerte.

Tabelle I

Tabelle II

Tabelle III

Antimycoplasmale Wirksamkeiten von Estern der Monsäure

Mindesthemmkonzentration (µg/ml)

Claims

1. Allylcarbonsäure-Ester (Monsäure- und Isomonsäure-Ester) der allgemeinen Formel (II) in der R ein Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Reste durch Carbamoyl- oder Hydroxygruppen oder durch Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylreste oder heterocyclische Reste substituiert sein können, oder ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der mit Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ein Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei die jeweiligen Arylreste die Phenyl- oder Naphthylgruppe, die mit bis zu 5 Halogenatomen, mit Hydroxy-, Amino- oder Carboxygruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den jeweiligen Alkylresten substituiert sein können, und die jeweiligen heterocyclischen Reste einfache oder kondensierte Ringe mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeuten, wobei die Ringe mit bis zu 3 Halogenatomen, Hydroxy-, Amino-, Carboxy- oder Oxogruppen oder mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylalkylresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im jeweiligen Alkylrest oder mit Arylresten substituiert sein können.

2. Allylcarbonsäure-Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.

3. Allylcarbonsäure-Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methyl- oder Äthylgruppe ist.

4. Allylcarbonsäure-Ester nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Doppelbindung bei der allgemeinen Formel (II) in der E-Konfiguration vorliegt.

5. Verfahren zur Herstellung der Allylcarbonsäure-Ester nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV) in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (V) oder (VI) in denen die Reste R_a, R_b und R_c gleich oder verschieden sind und jeweils niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und anschließend die Hydroxylschutzgruppen abspaltet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt, in der R_a und R_b Methyl- oder Äthylgruppen sind.

7. Verfahren zur Herstellung der Allylcarbonsäure-Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der nachstehenden Formel: oder deren reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol ROH oder dessen reaktionsfähigem veresterbaren Derivat verestert.

8. Verfahren zur Herstellung der Allylcarbonsäure-Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der nachstehenden Formel in der R⁰ ein esterbildender Rest ist, in an sich bekannter Weise mit einem Alkohol der Formel R-OH umestert, in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und von dem Rest R⁰ verschieden ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R⁰ der Rest der Formel -(CH₂)₈CO₂H oder deren Ester ist.

10. Pharmazeutische und/oder veterinärmedizinische Präparate, enthaltend mindestens einen der Allylcarbonsäure-Ester der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1 sowie pharmakologisch verträgliche übliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Excipientien.