CH637952A5 - Verfahren zur herstellung von allylcarbonsaeuren. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Allylcarbonsäuren und ihrer Salze, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung einer Klasse von antibakteriell wirksamen Estern wertvoll sind.
Pseudomonsäure hat die nachstehende Strukturformel I
C02(CH2)8*C02H
(I)
537952
und ist in der GB-PS 1 395 907 als antibakteriell wirksame Verbindung beschrieben. Es ist jetzt gefunden worden, dass der Allylcarbonsäurerest dieses Moleküls für die Herstellung anderer veresterter Derivate wertvoll ist.
und deren Salzen.
Die Verbindung der Formel II, in der die Doppelbindung in der E-Konfiguration vorliegt, wird als «Monsäure» bezeichnet, und diese Bezeichnung findet auch in der nachstehenden Beschreibung, in den Beispielen und in den
Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Allylcarbonsäuren der nachstehenden Formel II
P
ch.c=ch.co h X 2
(II)
Patentansprüchen Anwendung. Das entsprechende Z-Iso-mere wird hierin als «Isomonsäure» bezeichnet. Es wird 20 angenommen, dass Monsäure stereochemisch betrachtet die nachstehende Formel IIA aufweist:
CH.
Die Bezifferung ist für den Tetrahydropyranring angegeben.
Bei den Salzen der Monsäuren II kann es sich um pharmakologisch verträgliche Salze handeln, doch ist dies nicht unbedingt erforderlich, da die Monsäuren II als Ausgangsverbindungen wertvoll sind. Beispiele geeigneter Salze der Monsäuren sind Metallsalze, wie von Aluminium, von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, und Erdalkalimetallen, wie Kalzium oder Magnesium, ferner Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze, wie solche mit niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, mit niederen Hydroxyalkyl-aminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, mit Cycloalkyl-aminen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzyl-amin, N,N-Dibenzyl-äthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydro-abietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin, oder mit Basen des Pyridintyps, wie Pyridin selbst, Collidin oder Chinolin.
Die Monsäure II weist eine trisubstituierte Doppelbindung auf und kann deshalb sowohl in der E- (der normalen) und 40 der Z- (der isomeren) geometrischen Form vorliegen. Von vorliegender Erfindung werden selbstverständlich beide geometrischen Isomeren der Monsäure der Formel II sowie Gemische der beiden Isomeren mit umfasst. Da jedoch im allgemeinen das E-Isomere des speziell veresterten Derivats der 45 Monsäure II die grössere Wirksamkeit besitzt, wird dessen Anwendung bevorzugt.
Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel III, in der die Hydroxylgruppen geschützt vorliegen können, mit einer Verso bindung der allgemeinen Formeln IV oder V
CH.
(III)
Ra
Rb —P = CH.CO2R*
^ (V)
Ra° O
P.-CH CChR"
RbO
(IV)
637952
in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, die unter milden Bedingungen abspaltbar ist, und im anschliessenden Abspalten vorliegender Hydroxyl- oder Carboxyl-Schutzgruppen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für das Verfahren zur Herstellung der Monsäuren nach vorliegender Erfindung besteht im Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. Vorzugsweise sind in diesem Falle die Reste Ra und Rb Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn die Verbindung der Formel III mit einer Ver-bindung der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, dann sind die Reste Ra, Rb und Rc vorzugsweise sämtlich Phenyl-gruppen.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexan, Benzol, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 100°C, vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung glatt innerhalb eines Zeitraums von wenigen Minuten bis wenigen Stunden, und man kann dann anschliessend das Produkt in üblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällen durch Zugabe einer ausfällend wirkenden Flüssigkeit und durch anschliessendes Abfiltrieren. In zahlreichen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt unlöslich ist, und in derartigen Fällen kann der ausgefallene Feststoff abfiltriert werden. Ein Reinigen des Endprodukts kann durch Chromatographieren oder Umkristallisieren erfolgen.
In dem Falle, in dem die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird, wobei der Rest Rx ein Wasserstoffatom ist, ist es zweckmässig, die Verbindung der allgemeinen Formel IV zuerst mit einer starken Base zu behandeln. Beispielsweise kann Natriumhydrid verwendet werden, das ein Dinatriumsalz der nachstehenden Formel einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden Formeln
L3
Si
U;
L2 Si U2;
L3
Si
NH
Si Lb;
Lì
Si
NH
O O
r
L3
Si
NH
CO NH
L
NH
CO
NH Si
L
C
OSi
L3
EtO,
EtO
P-CH.C022Na+
erzeugt, das dann mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird.
Gegebenenfalls kann der Rest Rx eine Carboxyl-Schutz-gruppe bedeuten, die nach der Umsetzung entfernt wird. Wegen der Empfindlichkeit des Moleküls sowohl gegen Säure als auch gegen Basen muss die Carboxyl-Schutzgrupe unter geeigneten milden Bedingungen abspaltbar sein. Beispiele geeigneter Carboxyl-Schutzgruppen sind die 2,2,2-Trichloräthylester-Gruppe, die mittels Zink in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, abspaltbar ist, ferner die Phenyl-, Pentachlorphenyl-, Benzyl- undtert.-Butyl-Estergruppen. Andere geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind Silylgruppen. In diesem Falle wird die Cabonsäure mit ch
15 NSiLs umgesetzt, in denen U ein Halogenatom und die zahlreichen L-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkyl-20 Teste bedeuten können. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist N,0-Bis-(tri-methyl-silyl)-acetamid, das das Trimethylsilyl-Derivat der Säure erzeugt.
Vor der Ausführung des vorgenannten erfindungsge-mässen Verfahrens kann es wünschenswert sein, die Hydrops xylgruppen bei der Verbindung der Formel III zu schützen. Obwohl die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V ohne einen Schutz der Hydroxylgruppen möglich ist, werden gewöhnlich höhere Ausbeuten an den Monsäuren der Formel II gebildet, wenn die Hydroxyl-30 gruppen geschützt sind. Wiederum müssen derartige Schutzgruppen unter geeignet milden Bedingungen abspaltbar sein, und Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind Silylgruppen, die mit einem der vorstehend genannten Silylierungsmitteln erzeugt worden sind. Besonders geeignete Hydroxyl-Schutz-35 gruppen sind die Trimethylsilyl-, tert.-Butyl-dimethylsilyl-und die Methylthiomethylgruppe. Als bevorzugte Hydroxyl-Schutzgruppe gilt die Trimethylsilylgruppe, da sie nach Beendigung der Umsetzung leicht abgespalten werden kann.
Die Ausgangsverbindung der Formel III kann dadurch 40 hergestellt werden, dass man Pseudomonsäure der Formel I oder deren Ester mit Ozon behandelt.
Diese Reaktion kann, ohne die Hydroxylgruppen bei der Pseudomonsäure zu schützen, erfolgen und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, wie -50 bis -80°C, zweckmäs-45 sigerweise bei -70°C bis -80°C, durchgeführt werden.
Es wird daraufhingewiesen, dass das Triacetat-Derivat der Verbindung der Formel III in der GB-PS 1 395 907 im Zuge der Strukturaufklärung der Pseudomonsäure offenbart ist. Jedoch ist die Verbindung der Formel III darin nicht so beschrieben, und aus diesem Grunde findet sich dort auch kein Hinweis auf ein Verfahren zum Entfernen der Acetat-gruppen, um die Verbindung der Formel III herzustellen.
Die Abspaltung der esterbildenden Carboxyl-Schutzgruppe im erfindungsgemässen Verfahren kann mittels 55 chemischer oder enzymatischer Hydrolyse unter solchen Bedingungen erfolgen, dass der Rest des Moleküls nicht zerstört wird.
Bei einer Verbindung der allgemeinen Formel X
ch,
{ J
ch.c=ch.co»r* 2, 2
(X)
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in der R" einen esterbildenden Rest darstellt und die Hydroxylgruppen mit solchen Schutzgruppen, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und die unter schwach sauren Bedingungen abspaltbar sind, geschützt werden, wird der Esterrest -CChR* vorteilhaft unter alkalischen Bedingungen s abgespalten und anschliessend werden die Hydroxyl-Schutz-gruppen abgespalten.
Die Auswahl der Hydroxyl-Schutzgruppen ist bei dem erfindungsgemässen Verfahren insofern bedeutsam, da das Molekül der Formeln II und auch X unter alkalischen Bedin- 10 gungen, die zur Durchführung der Esterhydrolysestufe erforderlich sind, einer Umlagerung zugänglich sind. Es kann auch nur erforderlich sein, die Hydroxylgruppe in der 4-Stel-lung des Moleküls zu schützen, doch erfolgt dies am zweck-mässigsten entweder durch Schützen des Glykolrestes, d.h., 15 der Hydroxylgruppen in der 3- und 4-Stellung, mittels einer einzigen Schutzgruppe oder durch Schützen aller drei Hydroxylgruppen im Molekül.
Die Auswahl einer geeigneten Hydroxyl-Schutzgruppe ist auch bedeutsam, denn sie muss (a) leicht mit der Hydroxyl- 20 gruppe reagieren, (b) unter alkalischen Bedingungen stabil sein und (c) entweder unter schwach sauren Bedingungen, die wiederum keine Umlagerung des Moleküls veranlassen, abspaltbar oder unter schwach sauren Bedingungen in eine andere Gruppe überführbar sein, die unter alkalischen oder 25 enzymatischen Bedingungen abspaltar ist.
Vorzugsweise wird der Glykolrest geschützt, und geeignete Verbindungen zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe
Schema A
sind Verbindungen der allgemeinen Formel XI OR4
R3-
-OR5
(XI)
OR6
in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI bei der Hydrolyse wird in dem nachstehenden Schema A veranschaulicht, indem X den Rest
CH3
CH.
darstellt, indem die Hydroxylgruppe während der Umsetzung ebenfalls geschützt sein kann.
Verbindung co2r "(xi)
Stufe (a)
(x)
(XIII)
Abspalten der Schutzgruppe unter schwach sauren Bedingungen
«3
r coo
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Schema A (Fortsetzung)
Abspalten des -OCOR3-Rests
(II)
20
25
Der Rest R3 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl- oder die n- oder Isopropylgruppe sein. Am zweckmässigsten stellt R3 ein Wasserstoffatom dar, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel XI ein Ortho-ameisensäuretrialkylester ist. In einem solchen Falle sind die bei den Formeln XIVA und XIVB an die Hydroxylgruppen gebundenen restlichen Gruppen Ameisensäurereste und unter schwach alkalischen Bedingungen leicht entfernbar, um die freien Hydroxylgruppen wieder zu erzeugen, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Wenn der Rest R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können die entsprechenden Alkanoyl-Schutzgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei den Verbindungen XIVA und XIVB entweder durch eine chemische oder durch eine enzymatische Hydrolyse abgespalten werden.
Die Reste R4,R5 und R6 können beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder n-, Iso-, sec- oder tert.-Butyl-gruppen sein. Vorzugsweise sind die Reste R4, R5 und R6 sämtlich gleich und stellen Methylgruppen dar. Der Rest R ist zweckmässigerweise die Gruppe -(CH2)8CChH, d.h., dass die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X die Pseudomonsäure ist.
Wie bereits ausgeführt worden ist, führt die Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel XII in dem Schema A ein zusätzliches optisch aktives Zentrum beim Molekül ein, und die Verbindung der allgemeinen Formel XII wird gewöhnlich als Gemisch der beiden Epimeren erzeugt. Es ist nicht erforderlich, diese Epimeren voneinander zu trennen, denn das optisch aktive Zentrum wird wieder entfernt, wenn die Glykol-Schutzgruppe eventuell abgespalten wird.
Die alkalische Hydrolyse der vorgenannten Stufe (b) kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Bei- 50 spiele geeigneter Basen für diese Stufe sind anorganische Basen, insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhy35
40
45
CH.
droxid, Kaliumhydroxid, ferner Carbonate, wie Kaliumcar-bonat, und Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kali-umbicarbonat. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Geeignete Temperaturen liegen bei 20 bis 80°C, vorzugsweise bei 50 bis 80°C, insbesondere bei 60 bis 70°C.
Die Hydroxyl-Schutzgruppen werden dann nach an sich bekannten Verfahren für die jeweilige spezielle Hydroxyl-schutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II wird isoliert.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann auch derart beschaffen sein, dass sie unmittelbar abgespalten werden kann oder dass sie gegebenenfalls mittels einer schwach sauren Behandlung in eine andere Schutzgruppe umgewandelt werden kann, die dann unter alkalischen Bedingungen abspaltbar ist. Dieser letztgenannte Schritt ist in dem Schema A veranschaulicht, in dem die Glykol-Schutzgruppe durch Säure in die Gruppe -OCOR3 überführt wird, die dann abgespalten wird.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe wird dann mittels eines üblichen Verfahrens für die jeweilige spezielle Hydroxyl-Schutzgruppe abgespalten und die Monsäure der Formel II isoliert.
Die Monsäure der Formel II stellt eine wertvolle Ausgangsverbindung für die Herstellung ihrer antibakteriell wirksamen Ester dar, die in einer am gleichen Tage hinterlegten Erfindung mit den gleichen Prioritätsdaten wie bei vorliegender Erfindung beschrieben sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung:
Herstellung des Ausgangsstoffes 2S-Acetonyl-3R,4R-dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetrahydropyran (Verbindung A)
ch-coch-l ■ 3
(a)
Ozonisierter Sauerstoff (etwa 1 prozentig) wird durch eine 65 Überschüssiges Ozon wird mittels wasserfreiem Stickstoff bei Lösung von 0,514 g Pseudomonsäure-methylester in 8 ml -78°C ausgetrieben. Dann werden 0,3 ml 80prozentiges
Methanol und 2 Tropfen Pyridin 30 Minuten lang (wenn sich Äthylphosphit zugegeben. Dann lässt man die Temperatur eine blaue Farbe entwickelt) bei -78°C durchperlen gelassen. des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Das
7
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Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur entfernt, und der Rückstand wird an 20 g Sili-cagel chromatographiert. Das Eluieren der Säule erfolgt mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol im Verhältnis 93:7 mit einer Geschwindigkeit von 2 ml je Minute, und man erhält 0,299 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die nach Umkristallisieren aus Chloroform bei 85 bis 86°C schmilzt. [a]o°:+11,9° (c = 1,0 in CHCb).
IR-Spektrum in CHCI3: Vmaxl708,1112,1080 und 1050 cm-1.
Beispiel 1
Herstellung von 4-[3R,4R-Dihydroxy-5S-(2S,3S-epoxy-5S-hydroxy-4S-me-thylhexyl)-2>3,4,6-tetrahydropyran-2S-yl]-3-methyl-but-2E-en-säure (Monsäure)
Aus Monsäure-methylester
Eine Lösung von 10 mg Monsäure-methylester in 0,5 ml Methanol wird zu einer Lösung von 15 mg Kaliumcarbonat in 0,5 ml Wasser gegeben. Die gemeinsame Lösung wird auf 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten bestätigt der Vergleich der Maximal-Retentionszeiten mit einer authentischen Monsäure mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie die Anwesenheit von Monsäure im Hydrolysat.
Beispiel 2
Herstellung der Monsäure aus dem Keton (A) mittels Wittig-Kondensation
( 1 ) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester
44,8 g (0,2 Mol) Triäthyl-phosphonoacetat werden in 200 ml (0,2 Mol) 1-n Natriumhydroxidlösung gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäure von 9,0 auf 1,0 eingestellt. Dann wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält ein viskoses, farbloses Öl, das zu einem weissen Feststoffkristallisiert, wenn es unterhalb Raumtemperatur gehalten wird. Ausbeüte: 37,4 g (= 96 Prozent der Theorie). Die Dünnschichtchromatographie zeigt in Chloroform eine Komponente mit einem Laufwert Rf = 0,02 an, die mittels Joddampf sichtbar gemacht wird.
n2D3 = 1,3900.
NMR-Spektrum in CDCb:5 = 9,33 (1H, s, CChH); 4,07 (4H, Oktett, CH3-CH2-O-P, Jhh = 6 Hz, Jhp = 8 Hz); 2,88 (2H, d, P-CH2-CO2H, Jhp = 22 Hz) und 9,25 (6H, t,
CH3-CH2, J = 6 Hz). Bestrahlung bei 8 = 9,25 erzeugt ein Dublett bei 4,07 mit Jhp = 8 Hz.
IR-Spektrum:
Vmax (Film) 1730 (C = O stark), 1230 (P = O stark), 1170 (P -O vibrierend), 1050 (P - O vibrierend) cm-1.
Analyse für CôHuPOs:
Gef. C 37,10 H 7,07 P 15,66 Prozent Ber. C 36,74 H 6,69 P 15,79 Prozent
(2) Monsäure
1,52 ml (6 mMol) N,0-Bis-trimethyl-silyl-acetamid wird zu einer Lösung von 302 mg (1 mMol) 2-Acetonyl-3,4-dihy-droxy-5-(5-hydroxy-2,3-epoxy-4-methyl-hexyl)-2,3,5,6-tetra-hydropyran in 6 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Die Lösung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 40°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird für die nächste Stufe eingesetzt.
114 mg (3,8 mMol) Natriumhydrid in 80prozentiger Reinheit werden anteils weise im Verlauf von 30 Minuten unter trockenem Stickstoff bei 0°C zu einer Lösung von 392 mg (2 mMol) Carboxymethylen-phosphonsäure-diäthylester gegeben. Das Gemisch wird weitere 120 Minuten gerührt. Dann wird zu diesem Gemisch bei 0°C unter Stickstoff die vorstehend genannte Lösung des silylierten Ketons zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der dunkle Rückstand wird in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst, und anschliessend wird der pH-Wert auf 1,8 eingestellt. Nach 5 Minuten wird die Lösung bei Raumtemperatur mit 15 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser verdünnt und viermal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Monsäure.
Eine Probe des erhaltenen öligen Gemisches wird in Äthylacetat gelöst und mit Diazomethan behandelt. Dadurch wird die Monsäure in den Monsäure-methylester überführt,
dessen Vorliegen mittels 4 analytischer Hochdruck-Flüssig-keits-Chromatographien im Vergleich mit einer authentischen Probe des reinen Monsäure-methylesters bestätigt wird.
Beispiel 3 Natriumsalz der Monsäure
3,44 g (1 mMol) Monsäure werden in 10 ml Wasser gelöst. Zu der gerührten Lösung werden 10 ml (1 mMol) 1/10-n Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis bei pH-Wert 7,5 eine vollständige Lösung eingetreten ist. Diese erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet und schliesslich über P2O5 unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 3,66 g (= 100 Prozent).
[a]D = -20° (c = 1,0 in H2O).
IR-Spektrum:
Vmax (KBr) 3400,2970,1650,1550 cm"1.
UV-Spektrum in Äthanol:
A,max 214nm(sm = 14600).
NMR-Spektrum in d6-DMSO:
ôh = 5,16 (1H, s, = CH); 1,95 (3H, s, = CCHs); 1,05 (3H, d, J>CHCH3)und0,79 (3H, d, >CHCH3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B
Claims (7)
- 637 9522PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung Von Allylcarbonsäuren der Formel (II)CH
- ch.c=ch.co_h i 2(II)und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (III)(iii)in der die Hydroxylgruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder (V)RaRb——-p = CH.COzR* Rc (V)Oii _P-CH CChR* (IV)in denen die Reste Ra, Rb und Rc gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und Rx ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, die unter milden Bedingungen abspaltbar ist, umsetzt und anschliessend die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl-oder Carboxyl-Schutzgruppen abspaltet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, in der Ra und Rb Methyl- oder Äthylgruppen sind.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rx eine esterbildende Carboxyl-Schutzgruppe ist, die durch Hydrolyse abgespaltet werden kann.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppen mit Hydroxyl-Schutzgruppen, die gegenüber alkalischen Bedingungen stabil und unter schwach sauren Bedingungen oh abspaltbar sind, geschützt sind, den Esterrest -CChRx unter alkalischen Bedingungen abspaltet und anschliessend die Hydroxyl-Schutzgruppen entfernt.30 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)OR435R3--ORs(XI)455055OR6verwendet, in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R4, Rs und R6 gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, class man einen Orthoameisensäureester der Formel (XI) verwendet, bei dem R3 ein Wasserstoffatom ist.
- ch.
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