DE2461798A1 - Neue alkylphosphorylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Neue alkylphosphorylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. vV. NIEMANN
DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT 2 ' 6 1 7 9 8
MÖNCHEN HAMBURG
TELEFON: 55547« 8000 M ö N C H E N 2,
TELEGRAMME: KARPATENT MATHI LDENSTRASSE 12
TELEX : 529 068 KARP D
W. 42230/74 - Ko/iie - 30. Dezember 1974
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Osaka (Japan)
Neue Alkylphosphorylaniine, Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Die' Erfindung betrifft fiy-(li-Acylainino)-alkylphosphoryläthanolamine,
deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Kassen und ein Verfahren
zur Behandlung der Hypertension unter Anwendung derartiger
Verbindungen oder hassen.
■Insbesondere betrifft die Erfindung auf co - (ϊί-Acylariino)-alkylphosphory-läthanolainine
der Formel
SAD ORIGINAL
509829/09U
OH
(I)
worin" R eine Octadeca-9,12-dienoyl-, Octadeca-9,12,15-trienoyl-,
4-(4-'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetyl- oder α-/Ά-
' (4'-chlorphenoxy)-phenox;v7-propionylgruppe und m die Zahlen
2 oder 3 bedeuten,
sowie deren pharmazeutischen verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische
Massen, die diese enthalten, sowie ein Verfahren zur Behandlung der Hypertension unter Anwendung derartiger Ha-.
terialien.
Es ist bekannt, dass normale liieren von Tieren oder Menschen antihypertensive Funktionen besitzen und grosce
Bemühungen wurden unternommen, cm Substanzen mit antihypertensiver
Aktivität aus Nieren abzutrennen. Unter diesen Bemühungen 'ragt die Arbeit von S. Sen und Mitarbeitern
heraus, die eine erfolgreiche Abtrennung von Phosphatidyläthanolamin
mit antihypertensiver Aktivität und Reninhenmaktivität ergab (Biochemistry, Band 6, Nr. 6, Seite
1572, 196? und American Journal of Physiology, Band 214,
Nr.2, Seite 337-, 1968). Auf der Basis dieses Ergebnisses
erfolgten weitere Untersuchungen zur Synthese von Phosphst-.-idyläthanolaminen
mit antihypertensiver A-ktivität und. bisher wurden Phosphatidyläthanolamine, welche lediglich
mehrfach ungesättigte Fettsäuregruppen mit .mindestens
3 Doppelbindungen und 18 bis 20 Kohlenstoffatomen enrhalxo::,
als Fettsäuregruppen berichtet (US-Patentschrift 3 577 ^λ'-~)
Im Rahmen ausgedehnter Untersuchungen der .Beziehung
zwischen der Struktur und der Aktivität von Phosphatidyläthanol
aminen bezüglich ihrer Fettsäuregruppen (gesiürir-·.:
und ungesättigte Fettsäuren) und ihrer optischen Isomerie
5098 29/0944 ÄM> original
wurde nun gefunden, dass 2,3-Diacyl-sn-glycero-'1-piiosphoryläthanolamine
und rac-2,3-Diacylglycero-1-pliosphoryläthanolamine
überlegene antihypertensive Aktivitäten
und Reninhemmaktivitäten (in vitro) besitzen (Polia
Pharmacologica Japonnica, Band 69, Nr. 6, Seite 333p >
1973)·
Nunmehr wurde jedoch gefunden, dass die vorstehenden
Phosphatidyläthanolamine in vivo relativ unstabil auf Grund ihrer Esterbindungen sind. Weitere Untersuchungen bei einem
Versuch zur Heilung dieser Fehler führten zur Peststellung,
dass die Verbindungen gemäss der Erfindung, welche Amidbindungen
anstelle von Esterbindungen enthalten, markant überlegene Reninhemmeffekte (in vitro), antihypertensive
Aktivitäten und Cholesterin erniedrigende Aktivitäten gegenüber den vorstehenden Phosphatidyläthanolaminen besitzen.
Eine Aufgabe der Erfindung bestehen in neuen £t)-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolaminen
der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen,
welche markant überlegene Reninhemmaktivitäten, antihypertensive Aktivitäten und Cholesterin erniedrigende
Aktivitäten besitzen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von neuen CiJ-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolaminen
und deren pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einer prophylaktischen oder therapeutischen Masse zur Hypertension,
welche als aktiven Bestandteil eines der vorstehend aufgeführten-^-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolaminen
der "I'ormel. (I) oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
enthält.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem
Verfahren zur Behandlung von Hypertension unter Anwendung der vorstehenden neuen C(J-(N-Acylamino)-alkylphosphoryl-
S09B29/O9:44
äthanolaminen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutische
verträglichen Gäureadditionssalzen.
Diese und weitere Aufgaben der Erfindung ergeben
sich aus der folgenden Beschreibung.
sich aus der folgenden Beschreibung.
Gemäss der, Erfindung können die vorstehenden neuen
<^-(N-Acylamino)-alkylphosphorylathanolainine der allgemeinen
Formel (I) oder deren pharmazeutisch . verträglichen Säureadditionssalze nach den folgenden beiden Verfahren
hergestellt werden:
^ Civ) R-PiH(CHOnO-^-X3CTO
Zz ■ " X3
Zz ■ " X3
^/1
OH
0 (CH^ ν ( £
509829/0 94
»AD ORIGINAL
Verfahren A
Ein &> -(j}T-Acylaciino)-alkanol der allgemeinen Formel
E - KH(CH2)m0H (II)
worin E und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,
wird mit einem 2-(N-substituierten Amino)ätliy !phosphat
oder Berivat hiervon der allgemeinen Formel
-1 - 0(CH2)2N ^ , (III)
worin X1 ein Halogenatom, vorzugsvieise ein Chlor- oder
Bromatom, oder eine Hydroxylgruppe $ X2 ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chlor--oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY, worin Y eine Schutzgruppe für die Phos phorsäuregruppe darstellt, und Z1 und Z2 Schutzgruppe^ für eine Atninogruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls
X1 ein Halogenatom ist, X2 ein Halogenatoin oder die Gruppe OY darstellt und dass, falls X1 eine Hydroxylgruppe ist,
X2 eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY darstellt, unter Bildung eines <h -(l'i-ilc2^1amino)~alkyl-2-(N-subctituierten
Amino)-äthylphosphats oder dessen Derivats der allgemeinen i'ormel
Bromatom, oder eine Hydroxylgruppe $ X2 ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chlor--oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY, worin Y eine Schutzgruppe für die Phos phorsäuregruppe darstellt, und Z1 und Z2 Schutzgruppe^ für eine Atninogruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls
X1 ein Halogenatom ist, X2 ein Halogenatoin oder die Gruppe OY darstellt und dass, falls X1 eine Hydroxylgruppe ist,
X2 eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY darstellt, unter Bildung eines <h -(l'i-ilc2^1amino)~alkyl-2-(N-subctituierten
Amino)-äthylphosphats oder dessen Derivats der allgemeinen i'ormel
0 Z1
P-0(CH2)2N<f , (IV)
X2 Z2
umgesetzt, worin R, Xp, Z1, Zp .und m die gleiche Bedeutung
wi.e vorstehend besitzen.
509829/094k
Falls X2 in der Formel (III) die Gruppe OY darstellt,
ist beispielsweise die Schutzgruppe Y für die Phosphorsäuregruppe eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl-
oder p-Nitrobenzylgruppe. Beispiele für Schutzgruppen
Z^ und Z2 für die Aminogruppe sind Trityl-, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl-
und tert.-Butyloxycarbonylgruppen. Z^ und Z^
können auch eine Phthalimidgruppe zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bilden. Vorzugsweise ist einer der
Reste Z^, und Z0 ein Wasserstoff atom und der andere bestebt
aus der Schutzgruppe.
Falls X^] in der Formel (III) ein Halogenatom ist,
wird das I'eaktionssysteLi sauer. Deshalb wird es bevorzugt,
eine säurestabile Schutzgruppe, beispielsweise eine ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl- oder Phthalimidgruppe/einzusetzen.
Nach den vorstehenden Reaktionsverfahren werden praktisch stö'chiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer miteinander
unter Eiskühlung (etwa 0 bis 5' C)-in einer.! organischen
Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, oder
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, umgesetzt. Falls die Verbindung der Formal (III) ein Halogenatom wie
X^l enthält, wird die Reaktion in Gegenwart eines SLiurebinder,
beispielsweise eines tertiären Amins, wie Pyrit";in,
Chinolin oder Triethylamin, bei einer Temperatur von etwa
0 bis 20° C durchgeführt und dann wird das erhaltene 2eri'.:-
tionsgemisch bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 25° -0 \:'r'.~;-.vr:i;\
etwa 5 "bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 10 bis 14 Stunden,
vorzugsweise in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, stehengelassen. Falls die Verbindung der I-or:nel
(III) eine Hydroxylgruppe als X^ enthält, wird die Reaktion
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise-NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid,
bei Raumtemperatur (etwa
509829/09 4 4 bad oriqinal
15 bis 25° C) während etwa 1 bis 24 Stunden, vorzugsxveise
etwa 10 bis 14 Stünden., vorzugsweise in einer Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, ausgeführt.
Das erhaltene Produkt wird hydrolysiert, falls die Verbindung der Formel (IV) ein Halogenatom als X2 enthält,
oder zusammen mit einem Metallhalogenid erhitzt, wenn die vorstehende Verbindung die Gruppe OY als Best Xp enthält,
um die Schutzgruppe Y für die Fhosphorsauregruppe abzuspal ten, so dass ein 6,'-(N-Acylamino)-alkyl-2-(N-substituiert es
Amino)-äthylphosphat der allgemeinen Formel
? Z1
P-0(CH2)2N^ , (V)
OH Z2
erhalten wird," worin E, Z^, Zp und m die gleiche Bedeutung
wie vorstehend besitzen*
Die vorstehende Hydrolyse kann günstigerweise durch Zusatz einer wässrigen. Flüssigkeit, beispielsweise Wasser
oder einem Gemisch von Wasser und Pyridin in einer äquimolaren Menge oder Überschüsse hierzu der Verbindung der
Formel (IV), worin Xo ein Halogenatom darstellt, nach einem
an sich bekannten Verfahren zu dem bei der Umsetzung des
ω -(N-Acylamino)-alkanols der Formel (II) mit der Verbindung
der Formel (III), wobei beide Reste X*, und Xp Halogenatome
sind, erhaltenen Reaktionsgemisch und Rühren des Gemisches bei einer Temperatur von O bis 30° C, vorzugsweise
Raumtemperatur (etwa 15 bis 25° C) ausgeführt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe OY kann durch Erhitzen
des vorstehenden Reaktionsgemisches zusammen'mit
einem Metallhalogenid, wie Natriumiodid oder einem Alkalihalogenid,
wie Lithiumchlorid, in einem organischen Lösungsmittel ,beispielsweise einem Keton, z. B.Aceton oder Dioxan,
SAD ORIGINAL
509829/Ö9U
bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60° C, ausgeführt werden. Der Eeaktionszeitraum ist nicht kritisch, beträgt Jedoch
üblicherweise etwa 1 bis 7 Stunden, vorzugsweise etwa 3
bis 5 Stunden.
Falls die Schutzgruppen Z^ und Zp für die Aminogruppen
der Verbindung der Formel (V) nach einem üblichen Verfahren abgespalten werden, kann das Endprodukt der Formel (I) erhalten
xverden. Das Verfahren zur Abspaltung der Aminoschutzgruppen
variiert entsprechend der Art der Schutzgruppe. Falls beispielsweise die Schutzgruppe eine Tritylgruppe ist,
wird die Verbindung mit einer Säure, 'wie Essigsäure, bei etwa 100 C während etwa 1 bis 5 Minuten oder bei Raumtemperatur
(etwa 15 bis 25° G) während etwa 15 bis 24 Stunden
behandelt. Falls die Schutzgruppe eine Irichloräthoxycarbonylgruppe
ist, wird das Produkt beispielsweise mit Zink-Essigsäure unter Siskühlung (etwa 0 bis 5° C) umgesetzt und dann
einer reduktiven Spaltungsreaktion bei Raumtemperatur (etv\ra 15 bis 25° C) während 3 bis 5 Stunden unterworfen. Falls
die Schutzgruppe eine Phthalimidgruppe ist, wird die Verbindung mit Hydrazinhydrat bei Räumt eraperiitur (eti/a 15 bis
25° C) während etwa 8 bis 24 Stunden oder bei erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80 C während 1 bis 2 Stunden
behandelt. Falls die Schutzgruppe eine tert,-Butyloxycarbonylgruppe
ist, wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die
Chloroformlösung der Verbindung unter Eiskühlung (etwa 0 bis 5° C) während etwa 2 bis 3 Stunden eingeblasen.
Verfahren 3
Ein &'-(lT-Acylaminoalkanol der allgemeinen Formel
B-ITH ( CH2 )m0H (II),
worin E und m die gleiche Bedeutung wie vorstellend haben,
BAD OBSaiNAL
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wird mit einem Phosphoroxyhalogenid der.allgemeinen Formel
worin X, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder
Bromatom bedeutet, unter Bildung eines **J-(N-Acylamino)
alkyldlhalogenpliosphates der allgemeinen Formel '
0 R-WH(CH0^O-P-OC* , (VII)
umgesetzt, worin R, 'JL7. und m die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben.
Nach diesem .Reaktionsverfahren werden stöchiometrische
Mengen der fieaktionsteilnehaer vorzugsweise in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel wie aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, oder einem
aromatischen Kohlenwasserstoff-, z. B. Benzol, bei Temperaturen von etwa 0 bis 30° C, vorzugsweise unter Eiskühlung
(etwa 0 bis 5 G) umgesetzt und dann bei Raumtemperatur
(etwa 15 bis 25° C) während etwa 1 bis 12 Stunden , vorzugsweise
etwa 3 bis 5 Stunden, stehengelassen.
- Die erhaltene Verbindung -der Formel (VII) wird mit
einem 2-(li-substituierten Anino)-äthanol entsprechend der
folgenden allgemeinen Formel
(VIII)
Z2
umgesetzt,
worin Zy, und Zp die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben,
unter Bildung eines CJ-(N-Acylamino)-alkyl-2-(IT-substituier-
50 9 829/0944 bad original
ten Amino)-äthylhalogenphosphats entsprechend der folgenden
Formel
0 . Z1
E-KH(CH0) 0-P-O(CH0)ΟΝ\ " (IX)
CL Hl f C C
^v
umgesetzt, worin S, X,, Z^, Z2 und m die gleiche Bedeutung
wie vorstehend haben.
Vorzugsweise wird die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VII) und der Verbindung der Formel (VIII) in
einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie
Chloroform, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, in Gegenwart eines Säurebinders, wie beispielsweise
eines tertiären Amins, wie Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin,
bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30° C, vorzugsweise unter Eiskühlung (etwa 0 bis 5° C) ausgeführt und
dann das Material bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 25° C)
während etwa 1 bis 2L\- Stunden, vorzugsweise etwa 5 bis 12
Stunden, stehengelassen.
Die anschliessende Hydrolyse der Verbindung der Formel
(IX) zur Verbindung der Formel (V) kann in der gleichen Weise wie beim vorstehenden Verfahren A ausgeführt werden.
Falls die Aminoschutzgruppen der erhaltenen Verbindung
der Formel (V) in der gleichen Weise, wie beim Verfahren A abgespalten werden, kann eine Endverbindung der Formel (I)
erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in üblicher
Weise isoliert und gereinigt v/erden.
Die bei den vorstehenden Verfahren A und B eingesetzten Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise
nach den folgenden Verfahren erhalten v/erden:
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(1) Falls B. in der Formel (II) eine Octadeca-9,12-dienoyl-
oder Octadeca-r9i12,15-'ti>ienoylgruppe ist:
Eine Säure der allgemeinen Formel
■ R - OH , (X)
worin R die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat oder
deren niedriger Alkylester wird mit einem ft^-Aninoalkanol
der allgemeinen Formel
H2N(CH2)m0H , (XI).
worin η die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, bei erhöhter
Temperatur in einem Stickstoffstrom umgesetzt und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise zur Bildung der
Verbindung der Formel (IT) gereinigt.
(2) Falls R in der Formel*(II) eine 4-(4'-Chlorphenoxy)--phenoxyacetyl-
oder a-Z^-i^-Chlorphenoxy^phenoxyJT-propionylgruppe
ist:
4— (4'-Chlorphenoxy)-phenol wird mit einem Ester der
allgemeinen Formel
Hal -A- COO - W , (XH)
worin Hai ein-Halogenated, A eine Methylen·=· oder Methylmethylengruppe"
und V/ eine niedere Alkylgruppe ist, in
einem organischen Lösungsmittel, wie Methyläthylketon in
Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, beispielsweise
Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen unter Bildung eines Esters der allgemeinen
Formel
609829/09 A
O-A-COO-V , (XIII)
worin A und Y die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen,
umgesetzt. Der erhaltene Ester wird mit einem Cj-Aminoalkanol der allgemeinen Formel
H2N(CH2)m0H , (XIV)
worin m die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat, bei erhöhter Temperatur entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels
oder in Gegenwart eines wasserfreien inerten Lösungsmittels, wie Toluol, unter Bildung einer Verbindung
der Formel (II) umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden
in freier Form gemäss den Verfahren A oder B erhalten. Sie können in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze
durch Umsetzung in üblicher Weise mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure oder
einer organischen Säure, wie Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure
oder Milchsäure umgesetzt werden.
Die bevorzugten Verbindungen gemäss der Erfindung sind beispielsweise die folgenden:
3-(&ctadeca-9,12,15-trienonylamino)-propylphosphoryl~
ethanolamin;
3-(0ctadeca-9,12-dienoylamino)-propylphosphoryläthanolamin,
2-^5~(4-l-Clilorpiienoxy).-phenoxyacetylainino7-äthylphosphoryläthanolamin
und
8AD ORIGINAL
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2- ^-/4-(4' -Chlorphenoxy)-phenoxy^-propionylaminoj·-
athylpho spho ryl äthano 1 amin.
Die CJ -(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamine und
deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäss
der Erfindung haben markant überlegene Reninhemmungsaktivitäten, antihypertensive Aktivitäten und Cholesterin erniedrigende
Aktivitäten gegenüber den bekannten Phosphatidyläthanolaminen, wie im nachfolgenden Beispiel 18 beschrieben.
Im Hinblick auf die Reninhemmungsaktivität berichteten J. H. Laragh (Circulation Band 44-, Seite 971, 1971 und
Am. J. Med., Band 55, Seite 261, 1973), H. .Ii. Brunner (Am.
J. Med., Band 55, Seite 295, 1973) und Y. Kanebo (Jap. Cir. J,
Band 36, Seite 995, 1972), dass infolge der Untersuchungen
zur Beziehung des Auftretens der hypertensiven Cardiovascularkrankheiten
und der Reninaktivität im Blut gefunden wurde, dass, falls die Menge' des Renins im Blut bei einem
niedrigen Wert gehalten wird, das Ausmass des Auftretens ■ der cerebral Apolexie un,d der Myocardinfärction niedrig
ist und die Prognose gut ist. Infolgedessen ist zu erwarten, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung mit ihren Reninhemmungsaktivitäten
brauchbar als prophylaktische oder therapeutische Pharmazeutika für cerebrale Apolexie und Myocardinfärction
sind.
Darüberhinaus haben die Verbindungen gemäss der Erfindung
markant überlegene antihypertensive Aktivitäten gegenüber den üblichen Phosphatidyläthanolaminen, wie aus
Beispiel 18 ersichtlich, und bei kontinuierlicher Verat— folgung werden diese Effekte noch bemerkenswerter. Die
Verbindungen gemäss der Erfindung haben weiterhin niedrige Toxizitäten,
wie durch eine akute Toxizität (p.o.) von LD50
>2000 mg/kg (Maus) oder LD1^0 >1000 mg/kg (Ratte)
belegt. Ferner sind die Verbindungen gemäss der Erfindung
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in Wasser löslicher als die bekannten Phosphatidyläthanolamine
und können in vorteilhafter Weise beliebig formuliert
werden.
Die iü-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamine
und deren pharmazeutisch, verträgliche Säureadditionssalze,
können zu pharmazeutischen Massen, beispielsweise Pulvern, Granulaten, Mikrokapseln oder Emulsionen durch
.Vermischen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verarbeitet
werden. Die pharmazeutischen Massen können nach üblichen Verfahren in die schliesslich verabfolgbare Form, beispielsweise
Tabletten, Kapseln, Pulver oder Flüssigkeiten, beispielsweise Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirupe,
für orale Verabreichung verarbeitet werden oder können erforderlichenfalls in eine sterilisierte wässrige Lösung, welche
gepuffert ist oder isotonisch gemacht ist, für parenterale
Verabfolgung verarbeitet werden. Alternativ können die Tabletten in üblicher Weise zur Herstellung langanhaltender
oder niedrige Mengen freigebenden Tabletten überzogen werden.
Bei der Herstellung der vorstehenden Massen oder Präparate, die die Verbindungen gemäss der Erfindung enthalten,
können verschiedene nicht-toxische pharmazeutische Träger, die mit den Verbindungen gemäss der Erfindung verträglich
sind, wie auf dem Fachgebiet bekannt, verwendet werden. Beispiele derartiger Träger sind Excipientien, wie mikrokristalline
Cellulose,. Lactose, Stärke oder dgl., Gleitmittel, wie Kieselsäureänhydrid, Magnesiumstearat, Talk,
Natriumlaurylsulfat oder dgl. und Binder, wie Stärkepaste,
Lactose, Mannit, Magnesiumtrisilicat, Gelatine oder dgl. In den flüssigen Massen oder Präparaten kann auch ein üblicher
flüssiger Träger, wie Wasser, verwendet werden.
Bei oraler Verabfolgung beträgt die tägliche Dosierung der Verbindungen gemäss der Erfindung etwa 2 bis 30 mg,
SAD ORIGINAL
5G9829/09U
vorzugsweise etwa 5 "bis 20 mg, und stärker bevorzugt etwa
8 "bis 12 mg je kg Körpergewicht. Bei der parenteralen
Verabreichung beträgt die tägliche Dosierung der Verbindungen gemäss der Erfindung etwa 0,2 bis 3 mg, vorzugsweise
etwa 0,5 bis 2 mg, stärker bevorzugt etwa 0,8 bis 1,2 mg ,je kg Körpergewicht. Dadurch können pharmazeutische Massen
oder Präparate geinäss der Erfindung die Verbindung in täglichen Dosierungseinheiten von etwa 10 bis I5OO mg, vorzugsweise
etwa 25 bis 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 40 bis
600 mg, enthalten. Besonders bei oraler Verabfolgung enthalten die Präparate die Verbindungen in einer täglichen
Dosierungseinheit von etwa 100 bis I5OÖ mg, vorzugsweise
etwa 250 bis 1000 mg, stärker bevorzugt etwa 400 bis 600 mg.
Im Fall der parenteralen Verabreichung enthalten die Präparate die Verbindungen gemäss der Erfindung in einer täglichen
Dosierungseinheit von etwa 10 bis I50 mg, vorzugsweise
etwa 25 bis 100 mg, stärker bevorzugt etwa 40 bis ■
60 mg. Die gesamte Dosierung kann in kleineren Dosierungen 3- oder 4mal täglich verabreicht werden, wie vom Arzt bestimmt.
.
Gemäss der Erfindung kann die Hypertension durch Verabfolgung der <^-(l'T-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolanine
und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder Massen oder Präparaten, die diese Materialien enthalten,
oral oder parenteral an die Patienten in 'den vorstehend aufgeführten Dosierungseinheiten, beispielsweise intravenös,
intramuskulär oder hypodermisch, verhindert oder behandelt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen.
OR/Q/NAL·
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11,0 g (40 mMol) Octadeca-9,12,15-triencarbonsäure
(Linoleinsäure) und 3i7 S (60 mMol) Äthanolainin wurden
im Stickstoffstrom bei 160° C während 2 Stunden umgesetzt.
Das erhaltene Seaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch
Chromatographie auf Kieselsäure (Chloroform-Methanol in einem Volumenverhältnis von 95 '>
5) gereinigt, wobei 12,7 g ölartiges Octadeca-9,12,15-trienoylaminoäthanol in
quantitativer Ausbeute erhalten wurden. Elementaranalyse (CpQH^1-NOo)
Berechnet (%) : C 74,71 H 10,97 N 4,36
Gefunden (%) : C 74,50 H 11,21 N 4,48
IR-(FiIm)^C = 0 (Amid I) 1640cm"1
+ IrClT (Amid II) 1540 cm"1
In der gleichen Weise wie vorstehend wurden 13»2 g 3-(Oct.adeca-9,12,15-"fcrienoylamino)-propanol in quantitativer
Ausbeute aus 11,0 g (40 mMol) 0ctadeca-9,12,15-triencarbonsäure
(Linoleinsäure) und 4,5 g (60 mMol) 3-Aiiinopropanol
erhalten.
5*0 g (45 mMol) Methylchloracetat wurden zu einem
Gemisch aus 6,6 g (30 inMol) 4-(4'-Chlorphenoxy")-phenol,
4,14 g (30 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 60 nil
Kethyläthylketon zugesetzt und unter Rückfluss unter Rühren während 7 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgenisch
wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck eingeengt und durch Kieselsäure-Chromatographie
(Chloroform) gereinigt, wobei 8,1 g ölartiges Methyl-4-(4'-chlorphenoxy)-phenoxyacetat in einer Ausbeute
von 92 % erhalten wurden.
SAD 509829/0944
Die erhaltene Substanz in einer Menge von 8,1 g (28 mMol) und 2,3 g (33 inMol) Äthanolamin wurden unter
Rühren während 2 Stunden über einem ölbad (etwa 160° C) unter Entfernung des Nebenproduktes Wasser umgesetzt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und durch Kieselsäure-Chromatographie
(Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis von 95 ; 5) gereinigt, wobei 8,5 g Kristalle
von 2-/25—(z)-l-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-äthanol in
einer Ausbeute von 95 % niit einem Schmelzpunkt von 84 bis
85 C erhalten wurden (umkristallisiert aus Aceton/Cyclohexan).
Elementaranalyse (C^gH^^CINO^)
Elementaranalyse (C^gH^^CINO^)
Berechnet (%) : C 59,72 H 5,01 IT 4,35 Cl 11,02
Gefunden (%): C 59,69 H 4,86 N 4,45 Cl 10,93
20 g (150 mMol) Methyl-cc-brompropionat wurden zu einem
Gemisch aus 22,1 g (100 mllol) 4-(4'-Chlorphenoxy)-phenol,
^3>8 g (100 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 220 ml
Methyläthylketon zugesetzt und dann am Rückfluss unter Rühren während 6 Stunden umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde
bei verringertem Druck eingeengt und mit Aluminiumoxid-Chromatographie (Benzol) gereinigt, wobei 25 S Methyl-a-/4-(4'-chlorphenoxy)-phenox2/-propionat
in einer Ausbeute von 81 % erhalten wurden.
25 g (80 mMol) des erhaltenen Produktes und 7»5 S (110 mMol) Äthanolamin wurden in der gleichen Weise wie
in Bezugsbeispiel 2 behandelt und·ergaben 25 g von 2-{cc-/4-(4'
-Chlorphenoxy)-phenoxy_7-propionylaminoJ-äthanol mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 88° C (umkristallisiert
aus Aceton-Äther) in einer Ausbeute von 92 %.
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| C 60,88 H 5, | 40 | N | 4 | ,17 | 2461 | 798 | |
| BezugsbeisDiel | 30 | N | 4 | ,13 | Cl | 10,56 | |
| Elementaranalyse (C^7Hx,oCIITOm) Berechnet (%): C 60,81 H 5, |
4 | Cl | 10,44 | ||||
| Gefunden (%): | |||||||
6,6 g (30 mMol) 4-(41-Chlorphenoxy)-phenol, 4,14 g
(30 mMol) Kaliumcarbonat, 60 ml Methyläthylketon und 5,0 g (45 mMol) Methylchioracetat wurden in der gleichen
Weise wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt und ergaben 8,1 g öliges Methyl-4-(4'-chlorphenoxy)-phenoxyacetat in einer
Ausbeute von 92 %.
8,1 g (28 mMol) des erhaltenen Produktes und 3,3 g (44 mMol) 3-Aminopropanol wurden in der gleichen Weise
wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt und ergaben 9,0 g 3-/4-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-propanol
mit einem Schmelzpunkt von ^1V bis-75° C (umkristallisiert aus Aceton-Cyclohexan)
in einer Ausbeute von 92 %.· Eleiaentaranalyse (C^^C^gClNO^) :
Berechnet (%): C 60,81 H 5,40 Ή 4,17 Cl 10,56
Gefunden (%): C 60,66 H 5,22 N 4,07 Cl 10,57
6,63 g (30 mMol> 4-(4'-Chlorphenoxy)-phenol, 4,14 g
(30 nMol) wasserfreies Kaliumcarbonat, 60 ml Kethyläthylketon
und 5,5 g (40 mliol) Hethyl-cc-broripropionat wurden in
der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt und lieferten 8,3 g ölartiges Methyl-a-Z^-C^'-chlorphenoxy)-phenoxy_7~propionat
in einer Ausbeute von 90 %.
8,3 g (27 TßMol) des erhaltenen Produktes und 3,0 g
(40 mMol) 3-Aminopropanol wurden in der gleichen Weise
wie in Bezugsbeispiel 2 behandelt und lieferten 9,0 g
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mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 56 C (umkristallisiert
aus Äther/Cyclohexan) in einer Ausbeute von 95 %·
Elementaranalyse (C^qILjqCINO^) :
,Berechnet (%): G 61,81 H 5,76 N 4,01 Cl 10,13
Gefunden (%): .C 61,79 Ή 5,69 N 3,92 Cl 9,97
Unter Rühren wurden zu einer' Lösung von 23 g (70 rnliol)
Octadeca-9,12-dienoylaminoäthanol 60 ml Chloroform und
30 ml wasserfreiem Pyridin eine Lösung von 25 g (80 mMol) -2-(lT-Phthalimido)-äthyldichlorphosphat in 60 ml Chloroform
tropfenweise unter Kühlung -zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten kalt gehalten, dann die Temperatur auf Raumtemperatur
gebracht und das Gemisch 5 Stunden gerührt, worauf über Nacht unter Stickstoffstrom stehengelassen
wurde. Das Eeaktionsgemisch wurde mit Chloroform verdünnt und dann 3mal mit einer ©,Im-Kaliumchloridlösung ausgeschüttelt.
Die ChIοroformschicht wurde mit wasserfreiem
'Natriumsulfat behandelt und bei verringertem Druck zur Bildung einer rohen ölartigen Substanz konzentriert. Die
rohe Substanz wurde durch Kieselsäure-Chromatographie (Chloroform/Methanol im Volumenverhältnis 95 : 5) gereinigt
und ergab 31 g ölartiges 2-(0dadeca-9,12-dienoylamino)-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
in einer Ausbeute von 65 %.
5,8 g (10 mMol) der erhaltenen ölartigen Substanz wurden in- 85 ml Äthanol gelöst und 0,6 ml (12 mMol)
100%iges Ilydrazinhydrat wurden unter Eiskühlung zugefügt.
Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur gebracht und das
Gemisch dann 1,5 Stunden am Rückfluss im Stickstoffstrom
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~ 20 "
erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und filtriert.
Das Filtrat wurde bei verringertem Druck eingeengt,· mit
Chloroform behandelt und durch Kieselsäure-Chromatographie .(Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis 1:1)
behandelt und aus Aceton/Äther umkristallisiert, wobei 2,3 g pulverförmiges 2-(0ctadeca-9,12-dienoylamino)-äthylphosphorylathanolamin
in einer Ausbeute von 63 % erhalten wurden.
Elementaranalyse (Cp^IL· ^NpO1-P) :
Elementaranalyse (Cp^IL· ^NpO1-P) :
'Berechnet (%): Gefunden (%):
IR (Film):
C 59,17 H 9,71 C 58,40 H 9,72
YC=O (Amid)
<*NH + VCN (Amid) Vp=O (Phosphat) ^P-O-C (Phosphat)
<*NH + VCN (Amid) Vp=O (Phosphat) ^P-O-C (Phosphat)
N 6,28
N 6,31 1640 cm 1550 cm
1210 cm
"1 "1 "1
P 6,94 P 6,40
1070,995 cm
"1
TLC (Silicagel, ChIοroform/Methanol/Wasser
= 65/25/4);
Ef = 0,19
20 ml Methanol mit einem Gehalt von 5 °/° trockenem
Chlorwasserstoff wurden zu 0,45 g (1 mTlol) des vorstehenden
Produktes zugesetzt und eine vollständige Lösung erhalten. Die Lösung wurde bei verringertem Druck eingeengt und beim
Zusatz von Aceton wurde ein_ Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und bei
Raumtemperatur und verringertem Druck getrocknet, wobei 0,48 g des Hydrochlorides des vorstehenden Produktes als
wachsartige Substanz in einer Ausbeute von 97 % erhalten wurden.
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Elementaranalyse (C22H^CIN2OJ?):
Berechnet (%): C 54,71, H 9,18, IT 5,80, P 6,41, Cl 7,34
Gefunden (%): C 54,01, H 9,38, N 5,72, P 6,20, Cl 7,58
IR (KBr-Scheibe)
+ (Aminsalz) 2400 - 2600 cm"1
=O (Amid) 1630 cm"1
+ VON (Amid) 1555 cm"1
KP=O (Phosphat) 1220 cm"1
^P-O-C (Phosphat) 980-1050 cm"1
Zu einer Lösung von 10,5 S (32,3 mMol) Octadeca-9,12-dienoylaminoäthanol
in 30 ml Chloroform wurden unter Rühren 15 ml wasserfreies Pyridin und eine Lösung von 20,5 g
(58 mMol) 2-(N-ß,ß,ß-Tri.chloräthoxycarbonylamino)-äthyldichlorphosphat
in 30 ml Chloroform langsam unter Abkühlung zugesetzt. Nachdem 30 Minuten kalt gehalten worden waren,
wurde die Temperatur auf Raumtemperatur' gebracht. Es wurde
5 Stunden gerührt und das Gemisch dann über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Chloroform
verdünnt und dreimal mit einer O^m-KaliumchloridlÖsung
gewaschen. Die Chloroformschicht ivurde bei verringertem
Druck eingeengt und durch Kieselsäure-Chromatrographie
(Chloroform/Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5)
wurde
gereinigt. Das Produktvweiterhin durch Chromatographie
unter Anwendung von Elorisil (Warenbezeichnung) gereinigt und ergab 16 g ölartiges 2-0ctadeca-9,12-dienoylamino)—
äthyl-2-(N-ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylaminoO-äthylphosphat
in einer Ausbeute von 82 %.
6,0 g (10 mliol) des erhaltenen Produktes wurden in
25 ml 90%iger Essigsäure und 50- ml Äther gelöst und 30 mg
Zinkpulver unter Rühren unter Eiskühlung zugesetzt. Das
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Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und filtriert. Das Piltrat wurde bei verringertem Druck bei
einer Temperatur von weniger als 40 G konzentriert und durch Kieselsäure-Chromatographie (Chloroform/Methanol
in einem Volumenverhältnis von 1:1) gereinigt. Das Produkt wurde weiterhin mit Aceton/A'ther gereinigt, wobei 2,4 g
pulverförmiges 2-(Octadeca-9,12-dienoylamino)-äthylphos~
phoryläthanolamin in einer Ausbeute von 5^- % erhalten
wurden.
Unter Rühren wurden zu einer Lösung von 6,7 g (20 rsllol)
3-(Octadeca-9,12,15-trienoylamino)-propanol in 6 ml Chloroform
und 3,5 ml wasserfreiem Pyridin eine Lösung von 7,0 g
(22,5 mMol) 2-(N-phthalimido)-äthyldichlorphosphat in
15 ml Chloroform allmählich unter Kühlung mit Eis zugesetzt.
Die gleiche Behandlung des Gemisches wie in. Beispiel 1 lieferte 9,4 g ölartiges 3-(Octadeca-9,12-,15-trienoylanino)-propyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
in einer Ausbeute von 80 %.
9>4 g (16,2 mMol) des erhaltenen Produktes wurden in
120 ml Äthanol gelöst und 2,6 ml 100%iges Hydrazinhydrat
wurden zugefügt. Die gleiche Behandlung des Gemisches wie in Beispiel 1 lieferte 3,2 g pulverförmiges 3-(0ctadeca-9,12,15-trienoylamino)-propylphosphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 44 c/o.
Elementaranalyse (Cp^H^lL^OcP) *
Elementaranalyse (Cp^H^lL^OcP) *
Berechnet (%): C 60,24, H 9,54, N 6,11, P 6,75
Gefunden (%): C 59,06, H 9,79, N 6,18, P 6,10
BAD ORIGINAL 509829 /0944
IR (Film): -
J[^ C=O (Amid) 1640 cm"1
^KE+ VGE (Amid) 1550 cm"1
^'P=O (Phosphat) 1210 cm"1
/P-O-C (Phosphat) 1075," 1000 cm"1
TLC (Silicagel? Chloroform/Methanol/Wasser = 65/25/4):
Rf = 0,20
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 11,5 g (34 mllol-)
3-(Octadeca-19»12-dienoylamino)-propanol in 30 Eil Chloroform
und 7 ml wasserfreien Pyridin eine Lösung von 14 g
(45 mMol) 2-(H-Phthalimido)-äthyldiChlorphosphat in 30 ml
Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung zugefügt. Die gleiche Behandlung des Gemisches wie in Beispiel 1
lieferte 17 g ölartiges 3-(Octadeca-9,12-dienoylamino)-propyl-2-(N-phthal±mido)äthy!phosphat
in einer Ausbeute von 85 %. ·
8,5 S (14,7 ml'Iol) des erhaltenen Produktes wurden in
100 ml Äthanol gelöst und 1,7 ml 100~%iges Hydrazinhydrat
zugesetzt. Die gleiche Behandlung des Gemisches wie in Beispiel 1 lieferte 3,4 g pulverförmiges 3-(Octadeca-9,12-dienoylamino)-propylphosphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 54 %.
Elementaranalyse (Ορ,Η^,,-ΪΤρΟ^Ρ):
Elementaranalyse (Ορ,Η^,,-ΪΤρΟ^Ρ):
Berechnet (50): C 59,98, H 9,85, N 6.08, P 6,70 '
Gefunden (%): C 59,37, H 9,67, N 6.09, P 6,36
IR (Film): -
JJC=O (Amid) 1640 cm"1
SITH + UCN (Amid) 1545 cm"1
1_/P=O (Phosphat) 1215 cm"1
l/ P-O-C (Phosphat) ' 1070, 995 cm"1
609829/094
TLC (Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 65/25/4): -
Ef = 0,20
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 1,63 g (5 mKol)
Octadeca-9,'12-dienoylaminoätlianol in 10 ml Chloroform und
1,5 g (10 mMol) Triäthylamin eine Lösung von 1,9 g ( 5 mMol) 2-(N-phthalimido)-äthylbenzylchlorphosphat in 10 ml Chloroform
allmählich tropfenweise unter Kühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt
und über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Dann
wurde das erhaltene Gemisch mit Chloroform verdünnt und dreimal mit einer Ο,ΐπι-Kaliumchloridlösung geschüttelt. Die
Chloroformschicht wurde bei verringertem Druck eingeengt und mit neutralem Aluminiumoxid (Chloroform) behandelt,
so dass 2,1 g ölartiges 2-(0ctadeca-9,12-dienoylamino)-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylbenzylphosphat
in'einer Ausbeute von 68 % erhalten wurden.
1,1 g (1,6 mMol) des erhaltenen Produktes und 0,36 g (2,4 mMol) wasserfreies Natriumiodid wurden in 30 ml v/asserfreiem
Aceton gelöst und das Gemisch unter Rühren v/ährend 3,5 Stunden am Rückfluss im·Stickstoffstrom erhitzt. Das
Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zusatz von 4 .ml Triäthylamin über Nacht stehengelassen. Das erhaltene
Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert und mit neutralem Aluminiumoxid behandelt, so dass 1,0 g
ölartiges 2-(Octadeca-9,12-dienoylamino)-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
1*0 g (1,7 mMol) des erhaltenen Produktes wurde in
Äthanol in der gleichen V/eise wie in Beispiel 1 gelöst und
509829/0944
mit 100%igem Hydrazinh'ydrat behandelt, so dass 0,4- g 2-(Octadeca-9,12-dienoylamino)-äthylphosphoryläthan.oiamin
in einer Ausbeute von 50 % erhalten wurden.
Unter Rühren wurden zu einem Gemisch aus 0,66 g (2 mMol) Octadeca-9,12-dienoylaniinoäthanol und 0,56 g (2 mMol)
2-(N-Phthalimido)äthy!phosphat in 20 ml wasserfreiem Pyridin
eine Menge von 0,9 g (4,5 mMol) ^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur im Stickstoffstrom
stehengelassen. Der abgetrennte Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt.
Es wurde dann durch Kieselsäure-Chromatographie (Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis von 9 '- 1) gereinigt,
wobei 0,8 g ölartiges 2-(0ctadeca~9,12-dienoylamino)äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
in einer' Ausbeute von 69 % erhalten wurden.
0,8 S (1Λ mKol) des erhaltenen Produktes wurden in
Äthanol in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 gelöst und mit 100%igem Hydrazinhydrat behandelt, wobei 0,JO g
2-(Octadeca-9, "12-dienoyl amino )-äth37lpho sphorylathanolamxn
in einer Ausbeute von 50 % erhalten wurden.
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 3»22 g (10 rJiol)
Octadeca-9,12,15-trienoylaminoäthanol und 1,3 g (10 mMol) ·
wasserfreiem Chinolin in 5 nl Chloroform eine Lösung von
1»54 g (10 mMol) destilliertem'Phosphoroxychlorid in 5 ^1
Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung zugegeben. Nach Eiskühlung während 30 Minuten wurde das Gemisch fort-
509829/0944
laufend bei Raumtemperatur während 3 Stunden im Stickstoffstrom gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,91 g (10 m KoI)
2-(IJ-Phthalimido)-äthanol und 2 ml wasserfreies Pyridin
in 20. ml Chloroform allmählich tropfenweise zu dem Gemisch unter Kühlen zugesetzt. Die Temperatur wurde JO Minuten
später auf Raumtemperatur gebracht und die Umsetzung über !facht fortgeführt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
mit einer geeigneten Menge Chloroform verdünnt, dreimal mit Ojim-KaliuGichloridlösung geschüttelt und gewaschen.
Die Chloroformschicht wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat behandelt und bei verringertem Druck eingeengt. Sie wurde
dann durch Kieselsäure-Chromatographie (Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis von 95 '·5) gereinigt, wobei
4,3 g ölartiges 2-(0ctadeca-9,12,15-trienoylamino)-äthyl-2-(U-phthalimido)-äthy!phosphat
in einer Ausbeute von 76 % erhalten wurden.
4-,3 g (7,4- mMo 1) des erhaltenen Produktes wurden in
80 ml Ithanol gelöst und 1,5 ml 100%iges Hydrazinhydrat
wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1,5·Stunden im Stickstoff
strom am Rückfluss erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde unter Kühlung entfernt und bei verringertem Druck
eingeengt. Er wurde mit Chloroform weiter behandelt und durch Kieselsäure-Chromatographie und weiterhin mit Aceton/
Äther gereinigt, wobei 0,43 S pulverförmiges 2-(0ctadeca-9,12,15-trienoylamino)-äthylphosphoryläth'änolanin
in einer Ausbeute von 10 % erhalten v/urden. Elementaranalyse (CpoH/i/iNoOcP) '-
Berechnet (%): C 59,44, H 9,30, N 6,30, P 6,96
Gefunden (%): C 60,03, H 9,76, N 6,63, P 6,74
IR (Film): -
V> C=O (Amid) 1640 cm"1
im + ^CN (Amid) 1545 cm"1
HP=O (Phosphat) · 1215 cm"1
HP-O-C (Phosphat) 1070, 995 cm"1
509829/0944
TLC iSilicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 65/25A):
Rf = 0,19
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 3,22 g (10 mMol)
Octadeca-9,12,-15-trienoylaminoätlianol und 1,3 g (10 mMol)
wasserfreien Chinolin in 5 ml Chloroform eine Lösung von
1,5^- g (10 mMol) destilliertem Phosphoroxychlorid in
5 ml Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung zugefügt. Nach Eiskühlung während 30 Minuten wurde das Gemisch
kontinuierlich im Stickstoffstrom bei Raumtemperatur
während 3 Stunden gerührt und erneut unter Rühren wurde eine Lösung von 3,07 g (10 mMol) 2-Tritylaminoäthanol und 2 ml
wasserfreiem Pyridin in 20 ml Chloroform allmählich zu dem Gemisch unter Kühlung mit Eis zugefügt. 30 Minuten später
wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht und die
Umsetzung über Nacht unter Rühren fortgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einer geeigneten Menge an Chloroform
verdünnt, dreimal mit einer O^m-Kaliumchloridlösung
geschüttelt und mit Wasser gexvaschen. Die Chloroformschicht
wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat behandelt und bei verringertem Druck eingeengt. Sie wurde durch Kieselsäure-Chromatographie
(Chloroform/Methanol im Volumenverhältnis von 95 : 5) gereinigt und lieferte 4,8 g ölartiges 2-(0ctadeca-9,12,15-trienoylamino)äthy1-2-(triäthylamino)äthylphosphat
in einer Ausbeute von 70 %.
4-»8 S (7,0 mMol) des erhaltenen Produktes wurden in
20 ml Essigsäure gelöst und 2 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde im Stickstoffstrom bei 100° C während 3 Minuten
behandelt, abgekühlt und bei verringertem Druck konzentriert und dann in der gleichen V/eise wie in Beispiel 1 behandelt,
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wobei 0,90 g 2-(Octadeca-9,12,15-trienoylamino)-äthylphosphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 20 % erhalten wurden.
Unter Rühren wurden zu einer Lösung von 7?25 g
(22 · mMol) 2-/4- (4' -Chlorphenoxy )-phenoxyacetylamino_7-äthanol
in 9 ml wasserfreiem Pyridin und 35 ml Chloroform eine
Lösung von 9,5 g (29 mMol) 2-(H-Phthalimido)-äthyldichlorphosphat in 25 ml Chloroform allmählich tropfenweise unter
Kühlung mit Eis zugefügt. 30 Minuten später wurde die Temperatur
auf Raumtemperatur gebracht und das Gemisch während 5 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Es
wurde mit Chloroform verdünnt und dreimal mit 0,Im-KaIiumchloridlösung
geschüttelt. Die ChIοroformschicht wurde entwässert
und bei verringertem Druck eingeengt, wobei 11 g an 2-/4-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
als rohe Ölartige Substanz in einer Ausbeute von 85 % erhalten wurden.
Zu 11 g (19 mMol) des erhaltenen Produktes wurden I30 nil
Äthanol und 0,9 ml 100%iges Hydrazinhydrat zugesetzt. Das
Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und abgekühlt und filtriert. Das Filtrat vrarde bei verringertem
Druck eingeengt und durch Kieselsäure-Chronatographie
(Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis von 1:1) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt x^urde weiterhin mit
Aceton/iither behandelt und Lieferte 3»8 g 2-/4-(ll·' -Chlorphenoxy
)-phenoxyacetylaminq7-äthylphosphoryläthanolamin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180° C in einer Ausbeute
von 40 %.
509829/0944
Elementaranalyse (C^gH2
Berechnet (%): C 48,60, H 4,99, N 6,30, P 6,96, Cl 7,97'
Gefunden (%) : C 48,34, H 5,14-, N 6,28, P 6,58, Cl 7,98
IR (KBr-Scheibe):
VC=O (Amid) . 1655 cm"1
/NH + WCN (Amid) . 1550 cm"1
FP=O (Phosphat) 1210 cm"1
WP-O-C (Phosphat) 1070, 1000 cm"1
TLC (Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 95/35/6):
Rf = 0,41
0,4-5 g (1 mMol) des erhaltenen Produktes wurden vollständig
in 20 ml Methanol, mit einem Gehalt von 5 /^trockenem
Chlorwasserstoff gelöst. Die Lösung wurde bei verringertem Druck eingeengt und Aceton zur Bildung eines Niederschlages
zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit iither gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck
getrocknet, wobei 0,46 g Hydrochlorid des vorstehenden Produktes in einer Ausbeute von 96 % mit einem Schmelzpunkt
von 121 bis 123° C erhalten wurden.
Elementaranalyse (C,,gH CIpNpOr7P) :
Elementaranalyse (C,,gH CIpNpOr7P) :
Berechnet (%): C 44,92, H 4,82, N 5,82, P 6,43, Cl 14,79,
Gefunden (%): C 44,62, H 4,62, N 5,85, P 6,29, Cl 14,69
IR (KBr-Scheibe):
V N+H (Aninsalz) ' 2450-£600 cm"1
V C=Q (Amid) 1645 cm"1
/NH +HCN (Amid) . 1545 cm"1
J^P=O (Phosphat.) ■ 1215 cm"1
^P-O-C (Phosphat) 1000-1050 cm""1
Beispiel 10
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 25 g (75 ml'Iol)
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 25 g (75 ml'Iol)
509829/0944
2- £α-/4·- (4' -Chlorphenoxy^phenoxyJ^-propionylaminoJ-äthanol
in 35 ml wasserfreiem Pyridin und 50 ml Chloroform eine
Lösung von 31 g (101 mMol) 2-(N-Phthalimido)-äthyldichlorphosphat in 100 ml Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt und lieferte 37 g 2-|a-Z4-(^1-.Chlorphenoxy)-phenox27-propionylaminoJ-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat als rohe ölartige Substanz in einer
Ausbeute von 85 %·
Lösung von 31 g (101 mMol) 2-(N-Phthalimido)-äthyldichlorphosphat in 100 ml Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung zugegeben. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt und lieferte 37 g 2-|a-Z4-(^1-.Chlorphenoxy)-phenox27-propionylaminoJ-äthyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat als rohe ölartige Substanz in einer
Ausbeute von 85 %·
300 ml Äthanol und 3 ml 100%iges Hydrazinhydrat wurden
zu 37 g (63 mMol) des erhaltenen Produktes zugefügt und
das Gemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 11,6 g 2-£a-/^-(V-Chlorphenox3/)-phenox27-propionylaminoi-äthylphosphoryläthanolamin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158 C in einer Ausbeute von 40 % erhalten wurden.
Elementaranalyse (C^q^-ph.ClNoOr7P) :
das Gemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 11,6 g 2-£a-/^-(V-Chlorphenox3/)-phenox27-propionylaminoi-äthylphosphoryläthanolamin mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158 C in einer Ausbeute von 40 % erhalten wurden.
Elementaranalyse (C^q^-ph.ClNoOr7P) :
Berechnet (%): C 49,75, H 5,27, N 6,11, P 6,75, Cl 7,73
Gefunden (%) : C 48,76,- H 5,27, N 6,33, P 6,42, Cl 7,66
IR (KBr-Scheibe):
KC=O (Amid) 1655 cm~1
/NH + ^CN (Amid) 15^0 cm"1
HP=O (Phosphat) 1210 cm"1
jjp_O-C (Phosphat) · 1070, 1020 cm"1
TLC (Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 95/35/6):
RP = 0,43
Unter Rühren v/urde zu einer Lösung von 9,0 g (27 eMoI)
3-/4-(4'.-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylaminq/-propanol in
8 ml wasserfreiem Pyridin und 30 ml Chloroform eine Lösung von 12 g (39 mMol) 2-(N-Phthalimido)äthyldichlorphosphat
8 ml wasserfreiem Pyridin und 30 ml Chloroform eine Lösung von 12 g (39 mMol) 2-(N-Phthalimido)äthyldichlorphosphat
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in 40 ml Ciiloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung
mit Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt und lieferte 13,1 S
3-iA-(z*-l-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-propyl-2-(lT-phthalimido)-äthy!phosphat
als rohe ölartige Substanz in einer Ausbeute von 93 %·
80 ml Äthanol und 1,5 ml 100%iges Hydrazinhydrat wurden
zu 13»1 S (23 mMol) des erhaltenen Produktes zugegeben und
das Gemisch in der gleichen V/eise wie in Beispiel 9 behandelt, wobei 3,5 g 3-Z^-(4'-Chlorphenoxy)~phenoxyacetylamino7-propylphosphoryläthanolamin
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199° C in einer Ausbeute von 97 % erhalten wurden.
Elementaranalyse (Cvjg^^C.lTpOnP) :
Berechnet (%): C 49,74, H 5,27, N 6,11, P 6,75, Cl 7,73
Gefunden (%): G 49,18, H 5,48, Ή 6,42, P 6,46, Cl 7,48
IE (KBr-Scheibe):
Kc=O (Amid) 1660 cm"1
£m + ^CN (Amid) 1545 cm"1
^P=O (Phosphat) 1215 cm"1
>/P-O-C (Phosphat) 1075, 1000 cm"1
TLC (Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 95/35/6):
Rf = 0,41
Beispiel 12 '
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 9,0 g (26 ialiol)
3- a-Z4-(4' -Chlorphenoxy)-phenox2^7-propionylaniino -propanol
in 9 ml wasserfreiem Pyridin und 50 ml Chloroform eine
Lösung von 10,5 g (34- mMol) 2-(N-Phthalimido)-äth3^1dichlorphosphat
in 40 ml Chloroform allmählich tropfenweise unter Kühlung mit Eis zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde in
der gleichen Weise wie in Beispiel,9 behandelt und lieferte
12,9 g 3-ia-Z4-(4l-Ghlorphenoxy)-phenoxy7-propionylamingJ-propyl-2-(N-phthalimido)-äthylphosphat
als rohe ölige Sub-
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stanz in einer Ausbeute von 83 %·
I50 ml Äthanol und 1,0 ml 100%iges Hydrazinhydrat
wurden zu 12,9 g (22 mMol) des erhaltenen Produktes zugegeben
und das Gemisch in der gleichen V/eise wie in Beispiel 9 behandelt, so dass 4,1 g 3-jfa-Z4-(4'-Chlorphenoxy)-p,henoxv7-propionylaminoJ-propylphosphoryläthanolamin
mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164 C in einer Ausbeute von 40 %
erhalten wurden.
Elementaranalyse (C20H26ClIi2Or7P) :
Elementaranalyse (C20H26ClIi2Or7P) :
Berechnet (%): C 50,80, H 5,54, N 5,93, P 6,55, Cl 7,50
Gefunden (%): C 50,12, H 5,81, N 6,12, P 6,48, Cl 7,36
IE (KBr-Scheibe):
HC=O (Amid) 1655 cm"1
S Ml +yCN (Amid) I5OO cm"1
=O (Phosphat) 1210 cm"1
O-C (Phosphat) IO7O, 1010 cm"1
TLC (Silicagel, Chloroform/Methanol/Wasser = 95/35/6):
Rf =0,42
0,67 g (2 mMol) 2-/a-Z4-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy7-propionylaminoi-ätlianol
und 0,56 g (2 mliol) 2-(iT-Phthalimido)äthylphosphat
vmrden in 20 ml wasserfreiem Pyridin unter Rühren gelöst und 0,9 g (4,5 mMo.l) IT,N1 -Dicyclohexylcarbodiimid
vmrden zugesetzt. Es wurde 5 Stunden gerührt und dann die Lösung über !lacht stehengelassen. Der erhaltene
Niederschlag wurde abgenommen und das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt und durch Kieselsäure-Chromato
graphie (Chloroform/Hethanbl) gereinigt, wobei 0,72 g
ölartiges 2-^a-/4-(4'-Chlorphenoxy)-phenox27'-p^opionylar:iin
äthyl-2-(H-phthalimido)äthylphosphat in einer Ausbeute von
60 % erhalten wurden.
609829/0944
• - 33 -
0,72 g (1,2 EiMo 1) des erhaltenen Produktes in 15 ml
Äthanol und 0,8 ml 100%iges Hydrazinhydrat wurden unter
Rühren am Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt und lieferte
0,22 g 2-/cc-Z4-(4'-Chlorphenoxy)-phenox27-propionylaminoI-äthylphosphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 40 "%*
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 1,54 g (10 .mMol)
destilliertem Phosphoroxychlorid in 10 ml trockenem Chloroform
ein Gemisch aus 3,22 g (10 mMol) 2-/4-(4'-Ghlorphenoxy)-phenoxyacetylaminq7-äthanol
und 1,4 g (11 mMol) v/asserfreies Chinolin in 40 ml trockenem Chloroform allmählich
tropfenweise unter Kühlung mit Eis zugefügt. 30 Minuten nach
der Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht. Zu dem vorstehenden Gemisch wurde unter Rühren eine Lcssung
von 1,91 g (10 mMol) 2-(N-Phthalimido)-äthanol und 4 ml
(40 mMol) wasserfreies Pyridin in 30 ml Chloroform allmählich
tropfenv/eise unter Kühlung zugegeben. V/eitere 30 Minuten
später wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht und
das Gemisch über Nacht stehengelassen. Dann wurden 0,2 ml (10 mMol) V/asser zugefügt und das Gemisch während 1 Stunde
gerührt, mit Chloroform verdünnt und dreimal mit einer O,1m-Kaliumchloridlösung geschüttelt. Die Chloroformschicht
wurde getrocknet, bei verringertem Druck eingeengt und durch Kieselsäure-Chromatographie (Chloroform Methanol in einem
Yolumenverhältnis von 95 s 5) gereinigt, wobei 4 g ölartiges
2-/4-(4*-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-äthyl-2-(H-phthalimido)äthylphosphat
in einer Ausbeute von 70 % erhalten wurden.
509829/0944
50 ml Äthanol und 0,6 ml 100%iges Hydrazinhydrat wurden
zu 4 g (7 mMol) des erhaltenen Produktes zugesetzt und das Gemisch am Rüpkfluss 1,5 Stunden unter Rühren erhitzt.
Die Lösung wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 9 behandelt und lieferte 0,7 g 2-/4-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylaminoj^-äthylphosphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 20 %.
Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 6,44 g (15 mliol)
von 2-/4-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylamino7-äthanol in
50 ml trockenem Benzol eine Lösung von 8,3 g (54 mMol) destilliertem Phosphoroxychlorid und 30 ml trockenein Benzol
allmählich unter Kühlung mit Eis zugesetzt. 30 Minuten nach
der Zugabe wurde die Temperatur auf Raumtemperatur gebracht und das Gemisch weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurde es
bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Lösung wurde zur Entfernung des Überschusses
an Phosphoroxychlorid eingeengt. Das Verfahren wurde fünfmal wiederholt und lieferte 8,75 g ölartiges 2-/4-(4·-
Chlorphenoxy)-phenox3/acetylamino7-äthyldichlorphosphat in
quantitativer Ausbeute.
Unter Rühren wurde eine Lösung von 7»76 g (18 mMol)
des erhaltenen Produktes in 25 ml Chloroform tropfenweise zu einer Lösung von 1,91 g (10 mMol) 2-(N-Phthalimido)-äthanol
und 4 ml (4o mliol) wasserfreiem Pyridin in 15 κΙ
trockenem Chloroform unter Kühlung mit Eis zugefügt. J>0 Hinuten
nach der Zugabe wurde die Temperatur wieder auf Rauntemperatur gebracht und das Gemisch während 5 Stunden gerührt
und dann über Nacht stehengelassen. Dann wurde das Gemicch
mit Chloroform verdünnt und dreimal mit 0,Im-KaIiumchlοridlösung
geschüttelt. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, bei verringertem Druck konzentriert und durch Kieselsäure-
509823/09U
Chromatographie (Chloroform/Methanol in einem Volumenverhältnis
von 95 : 5) gereinigt und lieferte 5,8 "g 2-/3-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylaming7-äthyl-2-(IT-phthalimido
)-äthylphosphat in quantitativer Ausbeute.
Dann wurden 80 ml Äthanol und 0,8 ml 100%lges Hydrazinhydrat
zu 5,8 g (10 mllol) des erhaltenen Produktes zugefügt.
Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Hühren am Rückfluss erhitz-t und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 9
behandelt, wobei 0,8 g 2-/^~(4'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetylaminoJ^-äthylphOsphoryläthanolamin
in einer Ausbeute von 19 % erhalten wurden.
Beispiel 16
Tabletten wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
Tabletten wurden aus dem folgenden Ansatz hergestellt:
| Menge (mg) | |
| 2-(Octadeca-9,12,15-trienoylamino)- | |
| äthylphosphory1äthano1amin | 20,0 |
| Lactose | 86,0 |
| Maisstärke | 86,0 |
| Maisstärke (für Pasten) | 7,0 |
| Magnesiumstearat | • 1,0 |
| Insgesamt | 200A0 -' |
Das in Beispiel 1 erhaltene 2-(Octadeca-9,12,15-trienoylamino)
-äthylpho sphoryläthanolamin, Lactose und die Maissiärke wurden
vermischt und mit der Stärkepaste granuliert. Das Gemisch wurde durch ein Sieb Hr. 12 passiert. Das feuchte Granulat
wurde über iTacht in einem Ofen von 40° C getrocknet. D-s
getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb Nr. 16 passiert und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu
09829/0944
flachen Tabletten jeweils mit einem Gehalt von 12,5 ng der
aktiven Substanz verpresst.
Beispiel 17 Tabletten vmrden nach dem folgenden Ansatz hergestellt
| Beispiel 18 | Menge (mg) | |
| 2-/Ά-- (4' -Chlorphenoxy ) -phenoxy- acetylamin£7-äthylpho sphoryl- äthanolamin |
15,0 | |
| Mikrokristalline Cellulose | 75,0 | |
| Maisstärke | 8,0 | |
| Leichtes JQeselsäureanhydrid | 1,0 | |
| Magnesiumstearat | 1,0 | |
| Insgesamt | 100,0 | |
Die folgenden Versuche wurden zur Untersuchung der Reninhemmungsaktivitäten, der antihypertensiven Aktivitäten
und der Cholesterin erniedrigenden Aktivitäten der Verbindungen gemäss der'Erfindung durchgeführt.
Die folgenden acht Verbindungen gemäss der Erfindung
und die beiden in Folia Pharmacologica Japonica, Band 69, Nr. 6, Seite 33» 1973 angegebenen Vergleichsverbindungen
wurden als Versuchsverbindungen verwendet.
Verbindungen gemäss der Erfindung
(1) 2-(0ctadeca-9,12,15-trienoylamino")-äthylphosphoryläthanolamin
(2) 3-(Octadeca-9,12,15-trienoylamino)-propylphosphoryläthanolamin
509829/0944 SAD
(3) 2-(0ctadeca-9,12-dienoyl£mino)äthylphosphoryläth8Lnolamin
(4·) 3-(Octadeca-9,12-dienoylamiiio)-propylp]iosplioryläthanolamin
(5) 2-/^-(4'-Chlo:rpheno:sy)-phenoxyacetylamin£7-äthyljxhosphoryläthanolamin
(6) 2-£a-/4—(41 -Chlo:i^henoxy)-phenox27-propionylamino£-
äthylphosphorylethanolamin
(7) 3-Z2*— (4-l-Chlorphenoxy)-ph.enoxyacetylaniino7-propylphosphoryläthanolamin
(8) 3-/α-/4— (4-1 -Chlorplienoxy)-phenox27-propionylaminoJ—
ρ rop y Ip ho sp ho ry 1 ä t iiano 1 amin
Verbindungen entsprechend jpolia Pharmacologica Japonica,
(s.o.)
(a) rac-2-0ctadecanoyl-3-(eicosa-5,8,11,1^t-tetraenoylglycero-1-pho
sphoryläthanolamin
(b) rac-2-0ctadecanoyl-3-(octadeca-9,12,15-trienoyl)-glycero-1-phosphoryläthanolaiain
1) Reninhemnungsaktivität:
S. Sen and R. R. Sneby und Mitarbeiter berichteten
unlängst die Reninheinniungsaktivität eines aus Plasma und
liieren von Hunden isolierten Phospholipids in vitro (Biochemistry,
Band6, Kr. 6", Seite 1572, 1967 und Circulation
Research, Band 21, Seite 11-129, 1967). Verfahren I . Λ
Renin (siehe E. Haas und Mitarbeiter, Circulation Research Band 19, Seite 739, 1966 und Band 31, Seite 65,
1972)wurde in Angiotensinogen bei 37° C währer-* 2 bis 6
Stunden inkubiert. In gleicher Weise wurde Eemn unter den gleichen Bedingungen in Gegenwart von 0,313 bis 2,5"^sA-I"
jeder der vorstehend aufgeführten Testverbindungen, inkubiert. Die Menge an Angiotensin I wurde durch Radioiinmunoversuch
(RIA) (E. Haber und Mitarbeiter, J. Clin. Endocrinol.,
509829/0944
Band 29, Seite 1349, 1969) bestimmt und stellt die Eeninäktivität
dar. Andererseits wurde das Ausinass der Hemmung der Ausbildung von Angiotensin I in Prozent in Gegenwart
jeder, der Testverbindungen bestimmt und als Reninhemmungsaktivität
angegeben.
■Verfahren II
Ein Hoch-Reninplasma, welches durch Beschränkung
der Renalarterie von mit Nembutal anästhesierten Hunden (Plasma, welches bei der Inkubierung bei 37° C während
6 Stunden 30 bis 120 mg/ml an Angiotensin I ergab) hergestellt worden war, wurde bei 37° C während 2 bis 6 Stunden
in der gleichen Weise wie bei Verfahren I inkubiert und weiterhin unter den gleichen Bedingungen in Gegenwart von
1,25 mg/ml jeder .der Testverbindungen. In der gleichen Weise wie beim Verfahren'I/wurde das Ausmass der Hemmung
der Ausbildung von Angiotensin I bestimmt und als Reninhemmungsaktivität angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I (Ausmass der Hemmung
der Ausbildung von Angiotensin I, bestimmt nach dem Verfahren I, falls das Plasma bei 37° C während 2, 4 und 6 Stunden
inkubiert wurde) und Tabelle II (Ausmass der Hemmung; der Ausbildung von Angiotensin I, falls das Plasma bei
37° β während 4 Stunden bei einer Verbindungskonzentration
von 1,25 mg/ml inkubiert wurde) enthalten.
509829/0944
Tabelle I
Ausmass der Hemmung der Ausbildung von Angiotensin I (%)
Ausmass der Hemmung der Ausbildung von Angiotensin I (%)
| Test verbindung |
Konzentration der Verbindung |
Inkubati
onszeit |
(Stunden) | b | 80 |
| (mg/ml) | 2 | 47 | |||
| 2,5 | 93(%) | 22 | |||
| Verbindung (2) |
1,25 · | 75 | 78 | 92 | |
| 0,625 | 50 | 45 | 80 | ||
| 0,313 | 25 | 27 | 53 | ||
| 2,5 | 100 | 93 | 40 | ||
| Verbindung (5) |
1,25 | 75 | 80 | 89 | |
| 0,625 | 50 | 50 | 67 | ||
| 0,313 | 0 | 33' | 53 | ||
| 2,5 | 100 | 93 | 33 | ||
| Verbindung (6) |
• 1,25 | 75· | 78 | ||
| 0,625 | 50 | 56 | |||
| • 0,313 | 25 | 33 |
60 9 829/094 4
-,ο
Reninhemmungsaktivität, wenn das Plasma bei 37 C während
4 Stunden (Verbindungskonzentration 1,25 mg/ml) inkubiert
wurde
| Test- verbin dung |
Ausmass der Heranung der Ausbildung von Angiotensin I, be stimmt nach Ver fahren I (%) |
Ausmass der Hemmung der Ausbildung von Angiotensin I, be stimmt nach dem Ver fahren II (%) |
| O) | 61 | 59 |
| (2) | 78 | 59 |
| (3) | 25 | 21 |
| W | 29 | 24 |
| (5) | 78 | 56 |
| (6) | 78 | 55 |
| (7) | 64 | 52 |
| (8) | 67 | 51 |
| (a) | 410 | 25 |
| (b) | <10 | 25 |
2) Äntih;ypertensive Aktivität:
Eine wässrige Lösung oder Suspension in Erdnussöl jeder Testverbindungen wurde intramuskulär (i.m.) oder
oral (p.o.) mit einer Dosierung von 30 bis 100 mg/kg
Körpergewicht/Tag einmal jeden Morgen im Verlauf von 6 bis 7 Tagen verabfolgt.
Der Blutdruck jeder Ratte wurde täglich vor und 5 Stunden nach der Verabfolgung untersucht. Weiterhin wurde
der Blutdruck jeden Morgen nach der Medikamentenentsiehung
während eines Zeitraumes von 3 bis 6 Tagen gemessen. Änderungen des Blutdrucks von dem Wert vor der Medikamentenverabfolgung
am ersten Tag sind in den Tabellen III und
509829/0944
IV aufgeführt. Die Minus- und/oder Pluszeichen zeigen an, dass der Bludruck abnahm und/oder zunahm vom Anfangswert.von
der Medikamentenverabfolgung vom ersten Tage'während der
Untersuchung.
Die Testverbindungen (1) bis (4) senkten den Blutdruck
der renalhypertensiven Ratten bei einer Dosierung von
30 mg/kg/Tag i.m. Der Effekt der Verbindungen (1) bis (4) war stärker ausgeprägt, wenn das Absenkungsausmass des
Blutdruckes 24 Stunden nach jeder Verabfolgung mit denjenigen der Verbindungen (a) und (b) verglichen wurde
(Tabelle III). Die antihypertensiven Ratten mit einer Dosierung
von 100■mg/kg/Tag p.o. sind gleichfalls wertvoll,
da die Verbindung (a) keinen derartigen Effekt im Fall der oralen Verabfolgung zeigte (Tabelle IV).
509829/0944
Test- Beobachtungs- Änderungen des Blutdrucks " Änderungen des Blutdrucks nach
verbindung Zeitraum (mmHg) der Medikamentabnahme (mm Hg)
(Stunden) Tap;e _, Ta^e
TI 2". 3l 7T. 5".
6T TI2l■ Τ.
0* 0 -6 -8 -16 -20 -24 -21 -13
5**
-17 -33 -35 -37 -35
cn 0 0-1-20 -22 -23 -29 -34· -21 -7
S · 5 -17 ■ -26 -31 -34- -39 -4-4
<' 0 0-1-8 -23 -27 -35 -39 -8 -1
S (3) -^
*- 5 -12 -9 -17 -38 -39 -4-8 - . iv
0 0 -7 -12 -22 -28 -27 -29 -12 -2
5 -15 -20 -27 -37 -4-1 -41
0 0 +0 -5 -5 ' -13 -13 -14- -3 -1 ^0
0 0-4-8 -7 -8 -10 -11 -2 -1 CD
5 -32 -25 -34- -39 -4-4 -47 °°
unmittelbar vor jeder Vorabfolgunp· ** ^ stunden nach jeder VerabfoIgung·
Test- Beobachtungs- Änderungen des Blutdruckes Änderungen des Blutdruckes nach
Verbindung Zeitraum (mmHg) der Medikamentabnähme (mmHg)
(Stunden) _ Tage Tage -
| (5) | 0* | |
| C* * | ||
| (6) | 0 | |
| 5 | ||
| cn | ||
| ο | ||
| CD | (7) | 0 |
| co | ||
| Cu | 5 | |
| O | 0 | |
| CD | (8) | |
| 5 | ||
| (a) | 0 | |
| 5 | ||
0 +0 -17 -21 -34 -37 -4-0 -4-9 -34- -26 -21 -15 -7
+1 _9 -44- -41 -43 -49 -4-9
0 +4 -14 -18 -27 -34 -36 -37 -32 -18 '-8 -2 +1
_9 -4- -25 -27 -41 -47 -51 -
0 -3 -3 -10 -10 --11 -18 -19 -11 -5 -5 . -3 ■ -1
■ ι
-6 -10 -18 -19 -21 -25 -28 '
0 45 -6 -10 -10 -9 -13 -22 -12 -5 +2 +1 +1
.. -1 -13 -16 -16 -23 -25
0 +1 +2 +1 +2 +1+1
2 +5 -2 +0 +2 +0 +2
* ' unmittelbar vor' joder Verabfolgung j^
** 5 Stunden nach jeder Verabfolgung / . &>
co OO
3) Cholesterinerniedrigungsaktivität:
Der Effekt jeder Testverbindungen auf den Plasmacholestefinwert
wurde bei Ratten entsprechend einer geringfügig modifizierten Form des Verfahrens nach CM. Greenberg
und Hitarbeiter entsprechend Am. J. Physiol., Band 202
(1961), Seite 732 bestimmt. Die. Ratten wurden einmal am
Tag mit einer oralen Dosierung von 100 mg/kg bei fünf aufeinanderfolgenden Tagen anstelle von 7 Tagen behandelt.
Bei einigen der Verbindungen gemäss der Erfindung zeigte
es sich, dass sie eine absenkende Potenz auf dem Plasmacholesterinwert gegenüber den bekannten Substanzen hatten.
' Die Ergebnisse sind in Tabelle V aufgeführt.
Versuchs- Cholesterinerniedrigungsaktivität (%)
verbindung
(5) 4β,6
(6) 48,1
(a) O
(b) 0
509829/0944
Claims (22)
1. & - (N-Acylamino )-alkylphosphoryläthanolaiaine
der allgemeinen Formel
P
OH
OH
worin R eine Öctadeca-9,'12-dienoyl-, Octadeca-9,12,15-trienoyl-,
^-CV^ChlorphenoxjO-phenoxyacetyl- oder α-/Ά~
(V-Chlorphenox^O-phenoxyy-pxOpionylgruppe und α die Zahlen
2 oder 3 bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalse.
2. iü-CN-Acylamino^-alkylphosphoryläthanolamine oder
deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R in der Formel eine Gctadeca-9;12-dienoyl- oder Octadeca-9,12,15-trienoylgruppe
ist.
3· cy-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamine
oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R in der Formel eine LY-(4-'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetyl-
oder a-Zzt~(zJ-'-Chlorphenoxy)-phenoxy_7-propionylgruppe
bedeutet. Λ
4. 3-(Octadeca-9,'12,15-trienoylamino)-propylphosphoryläthanolamin
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsalze.
5. 3-(Oc"tadeca-9,12-dienoylaiiiino)-prop3/lphosphoryl-·
äthanolamin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
6. 2-/Ά-- (4' -Ghlorphenoxy)-phenoxyacetylaminq7-äthylphosphoryläthanolamin
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
509829/0944
7. 2-^a-Z^-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy7-propionyl·-
aminoj-äthylphosphoryläthanolamin und dessen pharmazeutisch
verträgliche Säureadditionssalze.
8. Verfahren zur Herstellung von Cj -(H-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolaminen
der allgemeinen Formel
0·
R-NH (CH2)m0-P-OH
worin R eine 0ctadeca-9,'i2-dienoyl-, Octadeca-9,12,15-trienoyl-,
4-(4l-Chlorphenoxy)-phenoxyacetyl- oder a-/h-(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy7-propionylgruppe
und m die Zahlen 2 oder 3 bedeuten oder deren pharmazeutisch verträglichen
Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Q-(E-Acylamino)-alkanol der allgemeinen Formel
R - NH(CH2)m0H , .
worin R und m die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben, mit einem 2-(N-substituierten Amino)-äthylphosphat oder
Derivat davon der allgemeinen Formel
O Z4
it ^ >
Z2
worin X^ ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, X2 ein
Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY, worin Y eine Schutzgruppe für die Phosphorsäuregruppe darstellt
und Zy, und Zp jeweils Schutzgruppen für eine Aminogruppe
darstellen, bedeuten, mit der Nassgabe, dass, falls X^ ein
509829/0944
Halogenatom ist, X2 ein Halogenatom oder die Gruppe OY
ist, und dass, falls X* eine Hydroxylgruppe ist, X2 eine
Hydroxylgruppe oder die Gruppe OY ist,
umgesetzt wird, das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise, wenn es ein Halogenatom als X2 enthält, hydrolysiert
wird, oder die Schutzgruppe OY aus dem erhaltenen Produkt, falls es diese Schutzgruppe als Xp enthält, abgespalten
wird, so dass eine Cu -(N-Acylamino)-alkyl-2-(N-substituiert
es Amino)-äthylphosphat der allgemeinen Formel
S 1
R-NH(CH2)m0-P-0(CH2)2N ^
OH Z2
worin E, Z^, Z2 und m die gleiche Bedeutung wie vorstehend
besitzen,
erhalten wird und die Aminoschutzgruppen dieses Phosphats
in üblicher V/eise abgespalten werden und gegebenenfalls das Phosphat in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz überführt wird. ·
9- Verfahren zur Herstellung von Oj-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamineider
allgemeinen Formel
' R-]ra(CHo)0-P-0(CHo)oNH-o , ■
OH
worin E eine 0ctadeca-9,12-dienoyl-, Octadeca-9,12^15-trienoyl-,
4-(zJ-'-Chlorphenoxy)-phenoxyacetyl- oder α-/Ά~
(4'-Chlorphenoxy)-phenoxy7-propionyigruppe- und m die Zahlen
2 oder 3 bedeuten und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzαϊ,dadurch gekennzeichnet, dass ein
Φ-(N-Acylamino)-alkanol der allgemeinen Formel
509829/09U
E -
worin R und m die gleiche Bedeutung wie vorstehend haben,
mit einem Phosphoroxyhalogenid der allgemeinen Formel
PO(X3)3 ,
worin X, ein Halogenatom darstellt, unter Bildung eines
Q) -(N-Acylamino^alkyldichlorphosphates der allgemeinen
Formel
worin R, m und X-, die gleiche Bedeutung wie vorstehend
haben, umgesetzt wird, dieses Dihalogenid mit einem 2-(H-substituierten
Amino)-äthanol der allgemeinen Formel
Z1
Z2
worin Zx, und Zp Schutzgruppen für eine Amino gruppe sind,
umgesetzt wird, das Reaktionsprodukt unter Bildung eines QJ - ( N-A cyl amino ) - alkyl- 2- ( η- sub st i t ut i e r t en ) -ii.thylph.0 ερ hr t e:
der allgemeinen Formel
ti
D-P-O (CH2) 2IT
worin R, Zx, , Z2 und m die gleiche Bedeutung wie vorstehend
509829/0944
haben, hydrolysiert wird und die Aminoschutzgruppen dieses
Phosphates in üblicher Weise abgespalten werden und gegebenenfalls
das Phosphat in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass die Umsetzung des iü-(N-Acylamino)-alkanols nit dem
2-(N-substituierten Amino)-äthylphosphat oder dessen Derivat
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines Kondensationsmittels durchgeführt
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse durch Zusatz einer wässrigen Flüssigkeit
bei einer Temperatur von etwa 0 bis 30° C. zu dem aus dem
<V -(N-Acylanino)-alkanol und den Derivat des 2-(H-substituierten
Amino)-athy!phosphates, worin Xx, und Xp Halogen-'
atome sind, erhaltenen Reaktionsgemisch durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass die Abspaltung der Phosphorsäuresschutzgruppe OY aus dem Reaktionsprodukt durch Erhitzen des Reaktionsprodukten
zusammen mit einem Alkalihalogenid oder einem Erdalkalihalogenid bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60° C
durchgeführt wird.
13· Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet,
dass die Reaktion des «U -(ΪΤ-Αcylamino)-alkanols mit dem
Phosphoro:-:yhalogenid in einem wasserfreien organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines Gäurebinders bei Temperaturen von 0 bis 30° C durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
dass die Hydrolyse durch Zusatz einer wässrigen Flüssigkeitbei einer Temperatur von etwa 0 bis 30° C zu dem aus
icJ-(IT-Acylamino)-alkyldichlorphosphat und dem 2-(N-substituierten
Amino)-äthanol erhaltenen Reaktionsgemisch durchgeführt wird. '
SAD ORIGfNAL
5.09829/0944
15· Verfahren nach Anspruch 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet,
dass die Abspaltung der Aminoschutzgruppen
durch Behandlung mit einer Säure, falls die Schutzgruppen aus Tritylgruppen bestehen, durch eine reduktive Spaltung,
falls die Schutzgruppen aus β,.β,β-Trichloräthoxycarbonylgruppen
bestehen, mit Hydrazinliydrat, falls die Schutzgruppen
aus Phthalimidgruppen bestehen, und mit Chlor-■wasserstoffgas,
falls die Schutzgruppen aus tert.-Butyloxycarbonylgruppen
bestehen, durchgeführt wird.
16. Pharmazeutische Masse, bestehend aus einem Gemisch eines Φ-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamins oder
dessen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 bis 7 als aktive51 Bestandteil und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
17· Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 16- zur
Verwend'.ing bei der Verhinderung und Behandlung von Hypertension.
18. Pharmazeutische Masse nach Anspruch 16 oder 17)
dadurch gekennzeichnet, dass die Menge des aktiven Bestandteils etwa 10 bis I5OO mg, angegeben als Dosierungseinheit je Tag, beträgt.
19. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Massen nach Anspruch 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass ein i<J-(lT-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamin oder
dessen pharmazeutisch aktives Säureadditionssalζ nach
Anspruch 1 bis 7 sit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger verarbeitet wird.
20. Pharmazeutisches Präparat für die Verhinderung und Behandlung von Hypertension, enthaltend ein Gi-(N-Acylamino)-alkylphosphoryläthanolamin
nach Anspruch 1 bis 7 als aktiven Bestandteil oder ein Gemisch hiervon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
5Ö9829/Q9U
• - 51 -
21» Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch
gekennzeichnet, dass die Menge des aktiven Bestandteils
etwa 10 bis I5OO mg, angegeben als Dosierungseinheit
je Tag, beträgt.
22. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21
zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass die ■Menge des aktiven Bestandteils 100 bis I5OO mg, angegeben
als Dosierungseinheit je Tag, beträgt.
.23· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 21, zur parenteralen Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, dass
die Henge des aktiven Bestandteiles etwa 10 bis 150 mg,
angegeben als Dosierungseinheit je Tag, beträgt.
24-. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Präparaten nach Anspruch 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat in an sich bekannter Weise hergestellt
wird.
509829/094«
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