DE4305552A1

DE4305552A1 - Verwendung von Alkanolaminen

Info

Publication number: DE4305552A1
Application number: DE4305552A
Authority: DE
Inventors: Miklos Dipl Chem Dr Ghyczy
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-02-24
Publication date: 1994-06-23
Also published as: DE4305554A1; DE4305553A1; DE4305554C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-Acyl- Alkanolaminen in pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zube reitungen.

Die Verwendung von N-Acyl-Ethanolaminen in Produkten zur Haarpflege ist bekannt. So beschreibt beispielsweise eine Ver öffentlichung von Goldemberg in J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 1979, S. 415-427 die Anwendung von Acetyl-Ethanolaminen (MEA), um hierdurch Augenreizungen, hervorgerufen durch tensidische Be standteile in Shampoos, zu reduzieren.

Die orale Anwendung von N-Oleyl-Phosphatidylethanolaminen als pharmazeutisches Mittel besitzt gemäß der DE 27 56 866 A1 eine deutlich antiarteriosklerotische bzw. antilipämische Wirkung, was anhand von tierexperimentellen Prüfungen bewiesen werden konnte.

Um durch Lichtstrahlung, insbesondere durch Sonnenstrahlung, verursachte Hautschäden zu verhindern oder um durch Licht und/oder Wärme oder Insektenstichen hervorgerufene Hautschäden zu behandeln, sind eine Reihe von pharmazeutischen und/oder kosmetischen Produkten bekannt.

So weisen beispielsweise die herkömmlichen bekannten Sonnen schutzmittel, die eine Hautschädigung durch Sonneneinstrahlung verhindern sollen, als Wirkstoffe solche Substanzen auf, die die UV-Strahlung im Sonnenlicht absorbieren oder reflektieren. Zu den absorbierenden Substanzen gehören beispielsweise p-Ami nobenzoesäure oder Derivate davon, Salicylate, Anthranilate, Cinnamate, Benzophenone oder Campherderivate, während die re flektierenden Sonnenschutzmittel meistens Titandioxid oder Zinkoxid als Wirkstoff enthalten.

Um eine durch Licht, Wärme oder Insektenstichen hervorgerufene Hautschädigung bzw. -reizung zu behandeln, werden äußerlich, insbesondere bei schwerwiegenden Hautschädigungen, Corticoste roide-Cremes oder oral Acetylsalicylsäure, Indometacin oder ebenfalls Corticosteroide eingesetzt.

Die zuvor genannten bekannten pharmazeutischen bzw. kosmeti schen Produkte weisen den Nachteil auf, daß sie teilweise in ihrer Wirkung nur begrenzt sind und somit hochdosiert werden müssen, was dann wiederum zu unerwünschten Hautreizungen führt, oder andere, noch gravierendere Nebenwirkungen, wie beispielsweise Magengeschwüre, Hautatrophien, Steroidakne, Candidabefall der Schleimhäute oder psychische Störungen bei dauerhafter Anwendung von Corticosteroiden hervorrufen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff für kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitun gen zur Verfügung zu stellen, mit dem sowohl lichtstrahlungs bedingte Hautschäden besonders wirksam verhindert werden kön nen und mit dem gleichzeitig noch durch Licht und/oder Wärme oder Insektenstiche hervorgerufene Hautschäden schnell und wirksam therapiert werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von mindestens einem N-Acyl-Alkanolamin-Derivat als Wirkstoff in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen gelöst, wobei das zuvor genannte N-Acyl-Alkanolamin-Derivat einen che mischen Aufbau aufweist, wie dieser in der allgemeinen Formel I nachfolgend wiedergegeben ist.

In dieser allgemeinen Formel I bedeuten
R₁ der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäurederivates und/oder der Acylrest einer ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure derivates;
R₂ eine Hydroxy-Gruppe und/oder eine Estergruppe;
R₃ Wasserstoff und/oder der C₁-C₄-Alkylrest; und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5.

Überraschend konnte festgestellt werden, daß durch die zuvor wiedergegebene erfindungsgemäße Verwendung eines N-Acyl-Alka nolamin-Derivates als Wirkstoff in kosmetischen und/oder phar mazeutischen Zubereitungen sowohl die durch Lichtstrahlung, insbesondere durch Sonnenstrahlung, verursachten Hautschäden verhindert werden als auch bereits aufgetretene Hautschäden, die durch Licht und/oder Wärme oder Insektenstiche verursacht wurden, innerhalb von kürzester Zeit wirkungsvoll therapiert werden können.

Insbesondere konnte festgestellt werden, daß der in Formel I wiedergegebene Wirkstoff vorzugsweise bei einer topischen An wendung Lichtdermatosen und lichtbeeinflußbare Dermatosen, wie beispielsweise Dermatitis solaris, aktinische Atrophie, Cutis rhomboidalis nuchae, Erythrosis interfollicularis colli, Mor bus Favre Racouchot, Keratosen, Cornu cutaneum, Cheilitis ac tinica, Sommerprurigo, Mallorca-Akne, phototoxische Dermati tis, Wiesengräserdermatitis, photoallergische Dermatitis, po lymorphe Lichtdermatosen, Hydroa racciniformia, Xeroderma pig mentosum, Lupus erythematodes, rosaceaartige Dermatitis, se borrhoische Ekzeme und Lichen ruber planus, sowie mit den zu vor genannten Hautschädigungen bzw. Hauterkrankungen verbun dene Begleiterscheinungen, wie insbesondere das Austrocknen, das Rauhwerden, die Rötung und die Faltenbildung sowie die vorzeitige Alterung der Haut, verhindert werden können.

Desweiteren konnte überraschend festgestellt werden, daß man mit einer therapeutischen Zubereitung, die mindestens ein N- Acyl-Alkanolamin-Derivat der in der Formel I angegebenen che mischen Zusammensetzung als Wirkstoff enthält, die vorstehend genannten Hautschäden bzw. -erkrankungen und -reizungen beson ders wirkungsvoll behandeln kann, so daß eine rasche Heilung auftritt.

Auch bei Insektenstichen, so zum Beispiel Bienenstichen, Wes penstichen, Hornissenstichen, Mückenstichen, Milbenstichen, Zeckenbissen, Sandflohbissen, Stechfliegenbissen und Bremsen bissen, konnte festgestellt werden, daß bereits nach kürzester Zeit nach Auftragen einer pharmazeutischen Zubereitung, die den in Formel I wiedergegebenen Wirkstoff enthält, ein deutli cher Rückgang der durch die zuvor genannten Stiche bzw. Bissen hervorgerufenen Rötungen, Schwellungen bzw. Quaddelbildungen auftritt, während gleichzeitig der durch den Insektenstich hervorgerufene Schmerzreiz bzw. Juckreiz deutlich reduziert wird.

Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße Verwendung des in Formel I wiedergegebenen Wirkstoffes in einer entsprechenden kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitung den weite ren Vorteil auf, daß selbst bei empfindlichen Patienten keine unerwünschte Reizung, Rötung der Haut oder sonstige Nebenwir kungen bei einer topischen Anwendung festgestellt werden konnte. Ferner sind die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe nicht toxisch, so daß sie völlig unbedenklich sind und auch von empfindlichen Patienten besonders gut vertragen werden. Darüber hinaus stellt es kein Problem dar, die in der Formel I allgemein wiedergegebenen Wirkstoffe in Wasser zu lösen, zu dispergieren oder zu emulgieren, so daß die Herstellung einer lagerstabilen kosmetischen bzw. pharmazeutischen Zubereitung keine Probleme bereitet. Auch ist die Verfügbarkeit der in Formel I allgemein beschriebenen Wirkstoffe gegeben, wobei vorzugsweise insbesondere die nachfolgend noch beschriebenen Phosphorsäureester aus Naturprodukten isoliert werden können.

Wie bereits vorstehend erwähnt ist, wird die pharmazeutische bzw. kosmetische Zubereitung, die den in Formel I allgemein wiedergegebenen Wirkstoff enthält, vorzugsweise in einer sol chen Darreichungsform aufgemacht, die zur topischen Anwendung geeignet ist. Dies bedeutet, daß für die topische Anwendung eine Lösung, Suspension, Emulsion oder Dispersion der zuvor genannten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen gemäß der allgemeinen Formel I in Form von Tropfen, Tinkturen oder Sprays als pharmazeutische bzw. kosmetische Zubereitung ange boten wird. Als halbfeste Zubereitungen kommen beispielsweise Gele, Salben, Cremes oder Schaume in Frage, während unter die feste Zubereitungen beispielsweise Pulver, Puder, Granulate, Pellets und Mikrokapseln fallen.

Wird die beanspruchte pharmazeutische bzw. kosmetische Zube reitung in der Form einer flüssigen Darreichungsform verwen det, so empfiehlt es sich, hierfür möglichst solche Verdün nungsmittel zu verwenden, die die Haut nicht reizen. Dies trifft beispielsweise auf Wasser, einwertige Alkohole, insbe sondere Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, mehrwertige Al kohole, insbesondere Glycerin und/oder Propandiol, Polygly kole, insbesondere Polyethylenglykole und/oder Miglyol, Gly cerinformal, Dimethylisosorbit, natürliche und synthetische Öle und/oder Ester, zu.

Für die Herstellung von halbfesten Darreichungsformen, wie beispielsweise Gele, Salben, Cremes und Schäume, eignen sich neben den zuvor genannten Verdünnungsmitteln zusätzlich noch Grundmassen, wie beispielsweise Bentonit, Veegum, Guarmehl und/oder Cellulosederivate, insbesondere Methylcellulose und/oder Carboxymethylcellulose. Ebenso kommen als Grundmasse anstelle der zuvor genannten Grundmassen oder zusätzlich zu den zuvor genannten Grundmassen Polymere aus Vinylalkohole, Vinylpyrolidone, Alginate, Pektine, Polyacrylate, feste und/oder flüssige Polyethylenglykole, Paraffine, Fettalkohole, Vaselin, Wachse, Fettsäuren und/oder Fettsäureester in Frage.

Für die Herstellung von festen Darreichungsformen, wie bei spielsweise die zuvor genannten Pulver, Puder, Granulate, Pel lets oder Mikrokapseln, besteht die Möglichkeit, hier als Bin demittel beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Talkum, Milch zucker, Stärkepulver, Zucker, Cellulosederivate, Gelatine, Me talloxide und/oder Metallsalze zu verwenden, wobei bevorzugt Zinkoxid und/oder Titandioxid eingesetzt wird, da diese zu letzt genannten speziellen Metalloxide zusätzlich noch die Ei genschaft haben, die Schutzwirkung einer entsprechend konfek tionierten pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitung in bezug auf Sonneneinstrahlung zu erhöhen.

Darüber hinaus können die zuvor beschriebenen Darreichungsfor men wahlweise noch weitere Zusätze, wie beispielsweise Konser vierungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Emulgatoren, Penetra tionsförderer, Spreitungsmittel und/oder Treibmittel, enthal ten.

Eine besonders geeignete Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung, die insbesondere zur topischen Anwendung geeignet ist, weist als weiteren Zusatz Phospholipide, insbesondere Soja-Phospholipide, auf. Hierfür werden vorzugsweise solche Soja-Phospholipidfraktionen verwendet, die mindestens 80 Gew.% Phosphatidylcholin enthalten, wobei die Konzentration des phospholipidischen Zusatzes in der anwendungsfertigen kosmeti schen bzw. pharmazeutischen Zubereitung je nach Darrei chungsform und Anwendungsgebiete zwischen 1 Gew.% und 25 Gew.%, vorzugsweise zwischen 2 Gew.% und 15 Gew.%, variiert.

Wird die beanspruchte pharmazeutische bzw. kosmetische Zube reitung als Sonnenschutzmittel verwendet, empfiehlt es sich inbesondere in den Fällen, in denen die Zubereitung einen be sonders hohen Sonnenschutzfaktor aufweisen soll, zusätzlich noch zu dem mindestens einen Wirkstoff eine Substanz zu ver wenden, die eine lichtabsorbierende Wirkung besitzt. Hierfür kommen solche Substanzen in Frage, wie diese eingangs beim Stand der Technik aufgeführt sind, so beispielsweise Derivate der p-Aminobenzoesäure, Octyldimethyl-p-Aminobenzoesäure, An thranilate, Cinnamate, Benzophenone und/oder Campherderivate, wobei jedoch im Unterschied zu den bekannten Sonnenschutzmit tel die Konzentration dieser lichtabsorbierenden Substanzen in der pharmazeutischen bzw. kosmetischen Zubereitung erheblich reduziert wird, vorzugsweise auf eine Konzentration, die zwi schen 50 und 70% unterhalb der Konzentration liegt, die in bekannten Sonnenschutzmitteln enthalten ist. Dies hängt damit zusammen, daß der mindestens eine Wirkstoff der allgemeinen Formel I offensichtlich mit den bekannten lichtabsorbierenden bzw. lichtreflektierenden Substanzen eine synergistische Wir kung besitzt, so daß diese bekannten lichtabsorbierenden bzw. lichtreflektierenden Substanzen unter Beihaltung eines identi schen und sogar verbesserten Lichtschutzfaktors erheblich re duziert werden können.

Eine weitere Variante der erfindungsgemäßen Verwendung sieht vor, daß mindestens ein Wirkstoff eingesetzt wird, bei der in der Formel I R₂ eine Hydroxy-Gruppe bedeutet. Mit anderen Wor ten weist eine derartige pharmazeutische bzw. kosmetische Zu bereitung als mindestens einen Wirkstoff ein N-Acyl-Alkanol amin auf.

Insbesondere dann, wenn bei der erfindungsgemäßen Verwendung mindestens ein Wirkstoff verwendet wird, bei dem in der vor stehend genannten allgemeinen Formel I R₃ Wasserstoff und n = 1 bedeuten, lassen sich besonders gute Wirksamkeiten in bezug auf die Verhinderung bzw. Behandlung der vorstehend genannten Hautschädigungen erreichen. Eine derartige Zubereitung weist dann mindestens einen Wirkstoff auf, der ein N-Acyl-Ethanol amin umfaßt. Ebenso bevorzugt wird ein Wirkstoff eingesetzt, der N-Oleoyl-Ethanolamin, N-Linolenoyl-Ethanolamin, N-Acyl- Ethanolamin und/oder N-Acyl-2-Hydroxy-Propylamid verwendet, wobei die zuletzt genannten beiden Produkte als Acylreste Fettsäuren aus Kokosfett (Kokosöl) und/oder Palmöl enthalten.

Wie bereits eingangs erwähnt ist, wird bei der erfindungsgemä ßen Verwendung eine Zubereitung eingesetzt, die als mindestens einen Wirkstoff ein N-Acyl-Alkanolamin-Derivat (Formel I) ent hält und bei dem R₁ in der Formel I den Acylrest einer gesät tigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäurederivates und/oder den Acylrest einer ungesät tigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäurederivates darstellt.

Durch die gewählte Formulierung und/oder wird zum Ausdruck ge bracht, daß das N-Acyl-Alkanolamin-Derivat auch als Mischung vorliegen kann, wobei dann z. B. ein erster Mischungsbestand teil einen chemischen Aufbau besitzt, bei dem R₁ und/oder R₆ (Formel I-IV) der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Car bonsäure ist, ein zweiter Mischungsbestandteil einen chemi schen Aufbau aufweist, bei dem R₁ und/oder R₆ der Acylrest ei ner ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure ist, ein dritter Mischungsbestandteil einen Aufbau aufweist, bei dem R₁ und/oder R₆ der Acylrest eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbon säurederivates ist, und/oder ein vierter Mischungsbestandteil einen Aufbau hat, bei dem R₁ und/oder R₆ der Acylrest eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäurederivates ist, wobei eine zu sätzliche Variation der Mischung durch eine entsprechende Ver änderung von n, R₂, R₃, R₄, und R₅ im Rahmen der vorstehend an gegebenen Bedeutungen möglich ist.

Insbesondere bietet es sich an, die nachfolgend aufgeführten Derivate oder Mischungen hiervon zu verwenden:

Essigsäure-2-Hydroxy-Ethylamid, Laurinsäure-2-Hydroxy-Ethyl amid, Stearinsäure-2-Hydroxy-Ethylamid, Linolsäure-2-Hydroxy- Ethylamid, Palmitinsäure-2-Hydroxy-Ethylamid, Laurinsäure-2- Hydroxy-Propylamid, Linolsäure-2-Hydroxy-Propylamid, Ölsäure- 2-Hydroxy-Propylamid und die entsprechenden 2-Hydroxy-Ethyl amid- und/oder 2-Hydroxy-Propylamid-Derivate, die als Acylre ste Fettsäuren aus Kokosfett (Kokosöl) und/oder Palmöl enthal ten.

Vorzugsweise werden jedoch solche Wirkstoffe bei der erfin dungsgemäßen Verwendung eingesetzt, bei denen in Formel I R₁ für den Acylrest der Palmitinsäure, der Stearinsäure, der Öl säure, der Essigsäure, der Propionsäure und/oder der 2-Hy droxy-Propionsäure steht.

Weiterhin werden besonders bevorzugt solche Wirkstoffe für die Herstellung der beanspruchten Zubereitung eingesetzt, bei denen in der Formel I R₂ für eine Hydroxy-Gruppe und R₃ für eine Methylgruppe stehen, wobei in diesem Fall n = 1 ist.

Eine besonders geeignete Verwendung erlaubt eine pharmazeuti sche bzw. kosmetische Zubereitung, die mindestens einen Wirk stoff aufweist, bei dem in der Formel I R₂ für ein Phosphor säureester steht. Hierbei hat sich aufgrund der Untersuchungen zur Schutzwirkung und Therapie ein Phosphorsäureester mit ho her Wirksamkeit herauskristallisiert, der einen chemischen Aufbau aufweist, wie dieser durch die nachfolgend wiedergege benen allgemeine Formel II charakterisiert ist.

In der Formel II sind R₄ und R₅ gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff und/oder der Acylrest einer gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäure und/oder der Acyl rest eines gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbon säurederivates, so daß unter Verwendung dieses Phosphorsäure esters die beanspruchte Zubereitung eine chemische Formel auf weist, wie diese durch die Formel II a nachfolgend angegeben ist.

In dieser Formel bedeuten R₆ der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbon säurederivates und/oder der Acylrest einer ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbon säurederivates; während R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff und/oder den Acylrest einer gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäure und/oder den Acyl rest eines gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbon säurederivates stehen.

Wie bereits vorstehend wiederholt erwähnt ist, kann für die beanspruchte Verwendung eine solche kosmetische bzw. pharma zeutische Zubereitung eingesetzt werden, die einen Wirkstoff oder eine Mischung von Wirkstoffen enthält. Besonders geeignet ist es, wenn die Zubereitung eine Mischung von Wirkstoffen enthält, wobei diese Mischung einen ersten Wirkstoff auf der Basis eines N-Acyl-Ethanolamins der allgemeinen Formel III

HO - CH₂ - CH₂ - NH - R₁ (Formel III)

und einen zweiten Wirkstoff auf der Basis eines N-Acyl-Phos phatidylethanolamins der allgemeinen Formel IV

enthält, wobei in Formel IV R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff und/oder der Acylrest einer gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäure und/oder der Acyl rest eines gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbon säurederivates, vorzugsweise für die vorstehend genannten kon kreten Acylreste stehen, und R₁ (Formel III) und R₆ (Formel IV) der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäurederivates und/oder der Acylrest einer ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäurederivaten be deuten.

Besonders gute Ergebnisse in bezug auf die Verhinderung und Behandlung von Hautschäden lassen sich dann erreichen, wenn als zweiter Wirkstoff N-Acetyl-Phosphatidylethanolamin, N-Pal mityl-Phosphatidylethanolamin und/oder N-Oleyl-Phosphati dylethanolamin jeweils allein oder in Mischung verwendet wird. Vorzugsweise werden die zuvor konkret genannten Ethanolamine aus natürlichem Material, insbesondere aus Sojabohnen, iso liert.

Abhängig von der jeweiligen Verwendung richtet sich die Kon zentration des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffmischung in der kosmetischen bzw. pharmazeutischen Zubereitung. Üblicherweise variiert diese Konzentration zwischen 0,5 Gew.% und 25 Gew.%, vorzugsweise zwischen 1 Gew.% und 10 Gew.%, bezogen auf die Masse der anwendungsfertigen Zubereitung.

Wird bei der erfindungsgemäßen Verwendung mit einer Zuberei tung gearbeitet, die den vorstehend angegeben ersten Wirkstoff gemäß der Formel III und den zweiten Wirkstoff gemäß der For mel IV aufweist, so variiert vorzugsweise das Massenverhältnis von erstem Wirkstoff (Formel III) zu zweitem Wirkstoff (Formel IV) zwischen 55 : 45 bis 80 : 20, wobei sich diese Angaben auf die anwendungsfertige Zubereitung beziehen.

Abhängig von der jeweiligen Anwendung kann die Zubereitung hautpflegende Zusätze oder solche Bestandteile enthalten, die die therapeutische Wirksamkeit erhöhen. Hierfür kommen insbe sondere Lokalanästhetika, Antibiotika, Antimykotika, Anti histaminika, Steroide, UV-Filter, Vitamine, Peptide, Kolla gene, Hyaluronsäure und/oder Pflanzenextrakte in Frage.

Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Verwendung gehen aus den Unteransprüchen hervor.

Die erfindungsgemäße Verwendung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Es wurden 12 Zubereitungen zur topischen Anwendung herge stellt, die die nachfolgend wiedergegebenen Zusammensetzungen aufwiesen:

Zubereitung 1

Phase A
5,00 g N-Acetylethanolamin
25,00 g Propylenglycol
10,00 g Ethanol
18,00 g Wasser

Phase B
35,00 g Carbopol 940 - 2% in Wasser

Phase C
7,00 g Triethanolamin - 10%ig in Wasser

Die Phasen wurden hergestellt und in der Reihenfolge A + B + C und durch einen schnell laufenden Rührer homogenisiert.

Zubereitung 2

Phase A
8,00 g Crodawax GP 200 (Mischung von PEG-Estern, Cetylstearylalkohol)
10,00 g Paraffinöl

Phase B
6,00 g N-Acetylethanolamin
70,50 g Wasser
5,00 g Natrium PCA

Phase C
0,50 g Euxyl K 400

Die Substanzen der Phase A wurden unter Erwärmung vermischt und mit den Phasen B + C in der Reihenfolge A + B + C durch einen schnell laufenden Rührer homogenisiert.

Zubereitung 3

1,00 g N-Acetylethanolamin
99,00 g Ethanol DAB

Die beiden Produkte wurden miteinander vermischt.

Zubereitung 4
2,00 g
N-Oleylethanolamin
10,00 g	Harnstoff
20,00 g	Wasser
ad 100,00 g	Umquentum Cordes (Ichtiol)

Die Produkte wurden in einem schnell laufenden Rührer homoge nisiert.

Zubereitung 5

Phase A
10,00 g Sojaphospholipidfraktion, enthaltend
80 Gew.% Phosphatidylcholin
10 Gew.% Phosphatidsäure
5 Gew.% Phosphatidylethanolamin
3,00 g Propylenglycol
5,00 g Weizenkeimöl
1,25 g N-Oleylethanolamin

Phase B
0,90 g NaCl
79,15 g Wasser

Phase C
0,50 g Euxyl K 400
0,20 g NaOH 10%ig

Die Phase A wurde bei 60-70°C geschmolzen und mit der Phase B und dann mit der Phase C in einem schnell laufenden Rührer homogenisiert.

Zubereitung 6
3,00 g
Polyoxyethylenfettalkoholether (Brig 96^TM)
0,50 g	N-Palmitoylethanolamin
0,40 g	Cholesterin
0,07 g	NaCl
ad	100,00 g Wasser

Die Mischung wurde bei 80°C 5 Minuten lang mit Ultraschall homogenisiert.

Zubereitung 7
10,00 g
Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
2,00 g	N-Acetylethanolamin
0,70 g	NaCl
ad	100,00 g Wasser

Die Mischung wurde bei 40°C in einem schnell laufenden Rührer (Stephan UMC 5) 20 Minuten homogenisiert.

Zubereitung 8

Phase A
55,00 g Wasser
14,00 g Propylenglycol
18,00 g Phosphatidylcholin (Soja)

Phase B
1,00 g N-Acetylphosphatidylethanolamin
2,00 g N-Acetylethanolamin
10,00 g Jojobaöl

Phase A wurde bei 40°C in einem schnell laufenden Rührer 40 Minuten homogenisiert bis ein klares Gel entstand. Anschlie ßend wurde die Phase B zugefügt und so lange gerührt, bis eine homogene Gesamtphase vorlag.

Zubereitung 9

Phase A
5,00 g Weizenkeimöl
1,00 g N-Palmitylethanolamin
1,00 g Glycerinmonostearat (Imwitor 960)

Phase B
0,50 g Euxyl K 40
92,50 g Wasser

Die Produkte der Phase A wurden unter Erwärmen auf 70°C so lange gemischt, bis eine homogene Phase vorlag. Die Phase B wurde auf 70°C erwärmt und danach zur Phase A gegeben. An schließend wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Zubereitung 10

3, 00 g N-Acetylphosphatidylethanolamin
97,00 g Ethanol

Zubereitung 11
10,00 g
Sojaphospholipidfraktion (Zusammensetzung wie Zubereitung 5)
4,00 g	N-Oleylphosphatidylethanolamin
0,70 g	NaCl
ad 100,00 g	Wasser

Das N-Oleoylphosphatidylethanolamin wurde in Wasser bei 70°C gerührt, bis eine homogene Phase vorlag. Nachdem die Soja phospholipidfraktion hinzugefügt war, wurde 5 min. gerührt, dann wurde das NaCl hinzugegeben und weitere 50 min. gerührt. Nach Hitzesterilisierung konnte das Produkt in Ampullen abge füllt werden.

Zubereitung 12

Phase A
58,00 g Wasser
14,00 g Propylenglycol
18,00 g Phosphatidylcholin (Soja)

Phase B
10,00 g Jojobaöl

Die Herstellung erfolgte wie bei der Zubereitung 8.

Zum Nachweis der pharmazeutischen bzw. kosmetischen Wirksam keit der vorstehend genannten Zubereitungen wurde der Licht schutzfaktor (Test 1), die heilende Wirksamkeit (Test 2), die Schutzwirkung für β-Karotin (Test 3), die Schutzwirkung an le benden Zellen (Test 4) und Fallstudien an Probanden (Test 5) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind nach folgend aufgeführt:

Test 1

Die Zubereitungen 3, 4, 8, 10, 11 und 12 wurden nach DIN 67 501 an 20 Probanden untersucht. Als Kontrolle für diese Be stimmungen des Lichtschutzfaktors (LSF) wurde ein Produkt aus gewählt, das einen deklarierten Lichtschutzfaktor von 4 besaß. Die Ergebnisse der Messung des Lichtschutzfaktors sind der nachfolgenden Tabelle 1 zu entnehmen.

Zubereitung
mittlerer gefundener LSF
Handelsprodukt
4,5 (deklariert LSF 4)
3	7,7
8	8,7
4	8,1
10	7,1
11	9,1
12	2,1

Test 2

Um die heilende Wirkung der Zubereitung 8 in bezug auf Entzün dungen zu beweisen, wurde eine Untersuchung an 10 gesunden Probanden durchgeführt.

Hierbei wurde eine Entzündung mittels subkutaner Applikation von Histamin ausgelöst, die dabei auftretende Rötung mittels Chromameter und die dabei auftretende Hautdurchblutung mittels Laser-Doppler-Methode quantifiziert. Diese Methode ist inso weit für die Überprüfung der heilenden Wirkung von Lichtschä digungen relevant, da die primäre Schädigung der Haut durch Licht die Freisetzung des Histamins aus den Mastzellen der Haut bewirkt. Das dabei freigesetzte Histamin seinerseits führt wiederum zu Hautentzündungen, wie diese beispielsweise auch beim Sonnenbrand auftreten.

Die zuvor beschriebene Testmethode stellt eine anerkannte Testmethode dar und ist in "Methods in Skin Research, 1985, S. 511 ff" beschrieben.

Der Verlauf der Heilung des Entzündungsvorganges wird durch die nachfolgenden beiden Abbildungen 1 und 2 wiedergegebenen.

Wie die beiden Abbildungen 1 und 2 eindeutig beweisen, zeigt die Zubereitung 8 bereits nach 15 bzw. 30 Minuten im Vergleich zur Zubereitung 12 eine signifikante Abnahme der Rötung und der Hyperämie.

Test 3

In einem weiteren Test wurde quantifiziert, inwieweit β-Karotin zerstört wird, das auf die Haut aufgetragen wurde. β-Karotin stellt eine der wichtigsten Verbindungen dar, um lebendes Gewebe gegen eine Zerstörung, die durch Licht ausge löst wird, zu schützen. Hierbei wurde auf den Unterarm von 10 Probanden zunächst 40 µl einer β-Karotin-Lösung (5 mg in 2,5 ml Hexan) auf eine definierte markierte große Hautstelle aufgetragen. Nach einer Verweilzeit von 10 Minuten wurden die Zubereitungen 12, 8, 10, 1, 4, 2 auf die definierten Hautstel len aufgebracht, wobei die Konzentration an der Zubereitung 3 mg/cm² betrug.

Die so behandelten definiert großen Hautflächen wurden nach einer Stunde mit einer Ultra-Vita-UVL-Lampe 3 Minuten lang in einem Abstand von 50 cm bestrahlt. Unmittelbar danach wurde die Hautfläche mit 1 ml Isopropanol 1 Minute lang extrahiert. In dem Extrakt wurde das ß-Karotin hochdruckflüssigkeitschro matographisch quantitativ bestimmt. Hierfür wurde Methanol/n- Hexan (V:V 75 : 25) als Eluent bei einer Flow-Rate von 1 ml/min unter Anwendung einer RP 18,3 µ 4,6 × 75 mm (Ultrasphere Beck man-Säule) eingesetzt. Am Auslaß der Säule war ein UV-Detektor vorgesehen, der auf eine Wellenlänge von 436 nm eingestellt war.

Die Zerstörung des β-Karotins infolge der Lichteinstrahlung geht aus der nachfolgenden Tabelle hervor.

Zubereitung
relatives prozentuales Maß der Zerstörung
12
100
8	24
10	31
1	20
4	34
2	22

Test 4

Dieser Test zeigt die Schutzwirkung der Zubereitung 7 sowie der Zubereitung 7a gegenüber Licht an lebenden Hautzellen. Die Zubereitung 7a wurde wie die Zubereitung 7 hergestellt, jedoch wurden abweichend hiervon die in der Zubereitung 7 ent haltenen 2 g N-Acetylethanolainin durch Wasser ersetzt, so daß die Zubereitung 7a

10,00 g
Phosphatidylcholin aus der Sojabohne
0,70 g	NaCl
ad 100,00 g	Wasser

enthielt.

Bei diesem Test wurden Hautkeratinozyten und Humanhautfibro blasten eine UVA-Behandlung ausgesetzt und die Zahl der leben den Zellen in Abhängigkeit der Zeit ausgewertet.

Die Versuchsbedingungen waren wie folgt:

4.1. Wirkung von UVA-Strahlung auf Human-Hautfibroblasten

Material:
Fibroblastenkulturen von menschlicher Haut in modifiziertem Eagle Medium mit 10% fötalem Kälberserum 32°C

Versuchsaufbau:
Überführung in 5 Petrischalen, Zahl der Zellen (2 × 10⁴), UVA-Bestrahlung: Ultra vitalux-Lampen (30 min, 24 h)

Die folgende Tabelle gibt die Werte für die relative Zahl der lebenden Zellen wieder.

4.2. Wirkung von UVA-Strahlung auf Humankeratinozyten

Material:
Menschliche Keratinozyten der Oberhaut. Kultivierung in niedrigem Calcium-Medium (keratinocyte growth medium, San Diego, Californien (USA); 5% CO₂/100% Luft feuchtigkeit) Überführung in 5 Petri schalen, Zahl der Zellen (4-5 × 10⁵) UVA-Bestrahlung: Ultravitalux-Lampen (30 min, 24 h)

Messungen:
Zahl der lebenden Zellen durch Trypan-Blau- Ausschlußtest

Test 5 - Fallstudie 5.1. Fallstudie Verbrennung

In einer Fallstudie an 10 Probanden, die Verbrennungen 1. und 2. Grades zeigten, wurde die Wirksamkeit der Zubereitung 8 im Vergleich zur Zubereitung 12 bewiesen. Hierbei wurden ausge wählte Verbrennungsbereiche mit einer Hautgröße von 4 cm² mar kiert und mit der Zubereitung 8 behandelt. Der zeitliche Ver lauf der Heilung zeigte eindeutig, daß bei den Hautbereichen, die mit der Zubereitung 8 behandelt waren, die Zeit bis zur erfolgten Heilung 30% bis 60% kürzer waren als bei den Be reichen, die mit der Zubereitung 12 behandelt waren.

5.2. Fallstudie - Insektenstiche

In einer weiteren Fallstudie wurde die Wirksamkeit der Zube reitung 8 am Beispiel von Insektenstichen untersucht. Hierbei wurde bei 4 Probanden, die auf den Armen bzw. den Beinen zeit gleich offensichtlich drei bis sechs Mückenstiche erhalten hatten, ein Teil dieser Mückenstiche mit der Zubereitung 8 und ein anderer Teil der Mückenstiche mit der Zubereitung 12 be handelt. Bei den mit der Zubereitung 8 behandelten Mückensti chen zeigte sich bereits nach einer kurzen Zeit (15-30 Minu ten) ein deutlicher Rückgang der Rötung und Schwellung sowie ein Nachlassen des Juckreizes, während die mit der Zubereitung 12 behandelten Mückenstiche auch noch nach 2 bis 4 Stunden deutlich gerötet und erhaben waren und den unangenehmen Juck reiz zeigten.

Claims

1. Verwendung von mindestens einem N-Acyl-Alkanolamin-Derivat der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Zubereitungen zur Verhinderung von durch Lichtstrahlung verursachten Hautschäden und/oder zur Be handlung von durch Licht und/oder Wärme oder Insektenstichen hervorgerufenen Hautschäden, wobei in Formel I R₁ der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäurederivates und/oder der Acylrest einer ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure derivates;
R₂ eine Hydroxy-Gruppe und/oder eine Estergruppe;
R₃ Wasserstoff und/oder ein C₁-C₄-Alkylrest; und
n eine ganze Zahl zwischen 0 und 5 bedeuten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zubereitung eine zur topischen Anwendung geeignete Darreichungsform aufweist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mindestens ein Wirkstoff eingesetzt wird, bei dem in der Formel I
R₂ eine Hydroxy-Gruppe
bedeutet.

4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Wirkstoff verwendet wird, bei dem in der For mel I
R₃ Wasserstoff und
n gleich 1 ist.

5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Wirkstoff eingesetzt wird, bei dem in der For mel I
R₁ der Acylrest der Essigsäure, Propionsäure, 2-Hydroxypro pionsäure, Palmitinsäure, der Stearinsäure und/oder der Ölsäure
ist.

6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Wirkstoff eingesetzt wird, bei dem in der For mel I
R₂ eine Hydroxy-Gruppe;
R₃ eine Methyl-Gruppe; und
n gleich 1
bedeuten.

7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Wirkstoff eingesetzt wird, bei dem in der For mel I
R₂ ein Phosphorsäureester
ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Phosphorsäureester (R₂) die allgemeine Formel II aufweist und R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Was serstoff und/oder der Acylrest einer gesättigten und/oder un gesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäure und/oder der Acylrest eines gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäurederiva tes bedeuten.

9. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei eine Mischung von Wirkstoffen, die als ersten Wirkstoff ein Ethanolamin der allgemeinen Formel III HO - CH₂ - CH₂ - NH - R₁ (Formel III)und als zweiten Wirkstoff ein Ethanolamin der allgemeinen For mel IV enthält eingesetzt wird und wobei R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff und/oder der Acylrest einer gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbonsäure und/oder der Acyl rest eines gesättigten und/oder ungesättigten C₁₆-C₁₈-Carbon säurederivates; und
R₁ und R₆ gleich oder verschieden sind und der Acylrest einer gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines gesättigten C₁-C₁₈-Carbonsäurederivates und/oder der Acylrest einer ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure und/oder eines ungesättigten C₃-C₁₈-Carbonsäure derivates
bedeuten.

10. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der mindestens eine Wirkstoff bzw. die Wirkstoffmischung in einer Konzentration zwischen 0,5 Gew.% und 25 Gew.%, vorzugs weise in einer Konzentration zwischen 1 Gew.% und 10 Gew.%, bezogen auf die Masse der anwendungsfertigen Zubereitung vor liegt.

11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei der erste Wirkstoff ge mäß der Formel III und der zweite Wirkstoff gemäß der Formel IV in einem Massenverhältnis von 55 : 45 bis 80 : 20 in der anwen dungsfertigen Zubereitung vorliegt.

12. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung neben dem mindestens einen Wirkstoff bzw. der Wirkstoffmischung noch Zusätze zur topischen Anwendung ent hält.

13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei als Zusatz mindestens ein Phospholipid, insbesondere mindestens ein Soja-Phospholi pid, verwendet wird.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das mindestens eine Phospholipid in einer Konzentration zwischen 1 Gew.% und 25 Gew.%, bezogen auf die Masse der anwendungsfertigen Zuberei tung, verwendet wird.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei als weitere Zusätze Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Öle, Fette, Wachse, Emulgatoren und/oder Puffer eingesetzt werden.