DE4305554C2

DE4305554C2 - Phospholipidische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE4305554C2
Application number: DE4305554A
Authority: DE
Inventors: Peter Fusbroich; Johannes Gareis; Miklos Ghyczy; Horst Schwentke; Armin Wendel; Maria Wiedemann
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-02-24
Publication date: 2000-03-02
Anticipated expiration: 2013-02-25
Also published as: DE4305552A1; DE4305554A1; DE4305553A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine phospholipidische Zu sammensetzung mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patent anspruchs 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung einer derarti gen phospholipidischen Zusammensetzung mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 11.

Phospholipidische Zusammensetzungen kommen in der Natur mit unterschiedlichem chemischem Aufbau vor. So können beispiels weise phospholipidische Zusammensetzungen aus tierischen Aus gangsprodukten, wie beispielsweise aus Eiern, isoliert werden. Darüber hinaus können pflanzliche Ausgangsmaterialien, wie z. B. Kokosnuß-Kopra, Palmkerne, Erdnüsse, Raps, Sonnenblumen kerne, Ölpalmen, Oliven oder insbesondere Sojabohnen, für die Gewinnung von phospholipidischen Zusammensetzungen eingesetzt werden.

Zur Isolierung der phospholipidischen Zusammensetzung aus den zuvor genannten pflanzlichen Ausgangsmaterialien wird das ent sprechende Öl, beispielsweise durch Einleiten von geringen Mengen Wasserdampf oder Wasser, entschleimt. Die dabei entste hende phospholipidische Zusammensetzung, die auch Lecithin schlamm genannt wird, weist in der Regel zwischen etwa 8 Gew.-% und 59 Gew.-% Phospholipide auf, wobei der Lecithinschlamm an schließend getrocknet wird, so daß nach der Trocknung ein so genanntes Rohlecithin anfällt.

Abhängig von dem jeweils eingesetzten Ausgangsmaterial, aus dem der Lecithinschlamm isoliert wurde, variiert die chemische Zusammensetzung eines derartigen Lecithinschlamms. So besteht das wohl wichtigste Rohlecithin, das aus Sojabohnen isoliert und dementsprechend auch als Sojalecithin benannt wird, gemäß PARDUN (Pardun, H., Die Pflanzenlecithine, Verlag für Chem. Industrie H. Ziolkowsky, 1988) aus etwa
30-35 Gew.-% Triglyceride;
2-5 Gew.-% freie Fettsäuren, Stearine, Tocopherole;
11-17 Gew.-% Glykolipide, Kohlehydrate;
48-55 Gew.-% Phospholipide; und
0,2-0,7 Gew.-% Wasser.

Wie dem zuvor wiedergegebenen chemischen Aufbau zu entnehmen ist, stellen die etwa 48-etwa 55 Gew.-% Phospholipide den Hauptbestandteil von phospholipidischen Zusammensetzungen dar. Diese Phospholipide im Rohlecithin bestehen im wesentli chen aus Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Phos phatidylinosit, wobei die Massen dieser Hauptbestandteile, be zogen auf die Masse des Rohlecithins, in etwa wie folgt vari ieren:
12-18 Gew.-% Phosphatidylcholin;
9-15 Gew.-% Phosphatidylethanolamin; und
8-12 Gew.-% Phosphatidylinosit.

Neben den zuvor genannten Hauptbestandteilen weist das rohe Sojalecithin Lysophosphatidylcholin, Lysophosphatidylethanol amin, Phosphatidsäure sowie N-Acyl-Phosphatidylethanolamin als weitere phospholipidische Inhaltsstoffe auf, wobei die Konzen tration an N-Acyl-Phosphatidylethanolamin zwischen 1 und 3 Gew.-%, bezogen auf die Masse des rohen Sojalecithins, vari iert.

Das zuvor genannte Rohlecithin kann, abhängig von dem jeweili gen Anwendungszweck, weiterverarbeitet werden. So ist es bei spielsweise möglich, aus Rohlecithin durch acetonische Ent ölung ein Reinlecithin herzustellen, wobei bei der acetoni schen Entölung die eingangs genannten Neutrallipide aus den Rohlecithinen weitestgehend entfernt werden, so daß der Phos phatidylcholingehalt eines derartigen Reinlecithins auf einen Wert zwischen 25 und 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse des Reinlecithins, ansteigt.

Des weiteren ist es möglich, den Lecithinschlamm, der, wie be reits vorstehend ausgeführt ist, durch Einleiten von geringen Mengen Wasserdampf oder Wasser aus dem Pflanzenöl entsteht, durch Umsetzung mit Säureanhydriden zu acylieren, wobei nach Trocknung acylierte Lecithine entstehen, die im wesentlichen
12-18 Gew.-% Phosphatidylcholin;
3-5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin;
6-10 Gew.-% N-Acyl-Phosphatidylethanolamin; und
8-12 Gew.-% Phosphatidylinosit
als phospholipidische Inhaltsstoffe enthalten. Weiterhin weist das acylierte Lecithin noch geringe Konzentrationen der zuvor beim Rohlecithin genannten weiteren Phospholipide auf.

Die zuvor genannten acylierten Lecithine können nur bedingt im pharmazeutischen und kosmetischen Bereich eingesetzt werden. Dies hängt damit zusammen, daß bei Verwendung von acylierten Lecithinen die Gefahr besteht, daß entsprechend hiermit herge stellte kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen relativ schnell altern, was sich beispielsweise in unerwünschten Ge schmacks-, Farb- und/oder Geruchsveränderungen der entspre chenden Zubereitungen ausdrücken kann.

Eine phospholipidische Zusammensetzung mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 ist aus der DE 40 03 783 A bekannt. Hierbei weist die bekannte Zusammensetzung eine Phosphatidylcholin-Konzentration von wenigstens 60 und vorzugsweise von wenigstens 80 Gew.-% auf, wobei die Konzentration des N-Acyl-Phosphatidylethanolamins mit 5 bis 9 Gew.-% im Stand der Technik konkretisiert ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine phospholipidische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die für die Herstellung von lagerstabilen Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine phospholipidi sche Zusammensetzung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Pa tentanspruchs 1 gelöst.

Die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung mit ei nem Gehalt von mindestens 20 Gew.-% Phosphatidylcholin weist neben den üblichen Inhaltsstoffen desweiteren mindestens 20 Gew.-% N-Acyl-Phosphatidylethanolamin sowie weniger als 3 Gew.-% Phosphatidylethanolamin auf, wobei die Konzentration an Phosphalidyl cholin zwischen 22 und 40 Gew.-% variiert.

Überraschend konnte festgestellt werden, daß die zuvor ge nannte erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung her vorragend für die Herstellung von Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder pharmazeutischen Produkten eingesetzt wer den kann, da die erstellten Lebensmittel, Genußmittel, Kosme tika und/oder pharmazeutischen Produkte eine hohe Lagerstabi lität aufweisen, was bei Verwendung der bekannten und eingangs beschriebenen acylierten Phospholipide nur bedingt möglich ist. Auch treten bei der Verwendung der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung keine unerwünschten Ge ruchs- und/oder Geschmacksveränderungen der hiermit herge stellten Lebensmittel, Genußmittel, Kosmetika und/oder Pharma zeutika auf, was darauf zurückgeführt wird, daß in der erfin dungsgemäßen Zusammensetzung bewußt die Konzentration an Phos phatidylethanolamin sehr gering gehalten wird, d. h. sie be trägt weniger als 3 Gew.-%. Durch einen derartig geringen Ge halt an Phosphatidylethanolaminen werden unerwünschte Nebenre aktionen zwischen dem Phosphatidylethanolamin und den in den Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder Pharmazeutika enthaltenen Aroma- und/oder Wirkstoffen verhindert, so daß bei Verwendung der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammen setzung demnach auch keine oder nur geringe unerwünschte und den Geruch und/oder den Geschmack verändernde Reaktionspro dukte von Phosphatidylethanolamin mit Wirk- und/oder Aroma stoffen entstehen können. Wegen der nicht oder nur im unterge ordneten Maß stattfindenden Reaktionen zwischen dem in der er findungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung enthaltenen Phosphatidylethanolamin und den Wirkstoffen bzw. Aromastoffen können diese auch nicht bei der Herstellung und/oder Lagerung der Lebensmittel, Genußmittel, Kosmetika und/oder pharmazeuti schen Produkte unwirksam gemacht werden, wodurch die höhere Wirksamkeit und die verbesserte Lagerstabilität der unter Ver wendung der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammen setzung hergestellten kosmetischen und pharmazeutischen Zube reitungen sowie der entsprechenden Lebensmittel bzw. Genußmit tel erklärlich wird. Auch treten bei Verwendung der erfin dungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung bei der Her stellung der zuvor genannten Produkte keine unerwünschten Farbveränderungen der Fertigprodukte auf, selbst dann nicht, wenn diese Fertigprodukte über einen längeren Zeitraum lagern. Auch diese Farbstabilität der Fertigprodukte wird darauf zu rückgeführt, daß es bei der erfindungsgemäßen phospholipidi schen Zusammensetzung zu keiner Reaktion zwischen dem Phospha tidylethanolamin und den entsprechenden Inhaltsstoffen der Le bensmittel, Genußmittel, Kosmetika bzw. pharmazeutischen Zube reitungen kommt. Weiterhin scheint die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung eine unerwünschte Oxidation von damit hergestellten Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder pharmazeutischen Zubereitungen zu verhindern, wobei diese Schutzwirkung auf die hohe Konzentration von N-Acyl- Phosphatidylethanolamin zurückgeführt wird.

Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung weitere Vorteile auf. So konnte festgestellt werden, daß sich die erfindungsgemäße phospholipidische Zusam mensetzung hervorragend als Dispergiermittel bzw. Emulgiermit tel eignet, so daß mit der erfindungsgemäßen phospholipidi schen Zusammensetzung eine Vielzahl von Inhaltsstoffen bzw. Wirkstoffen von Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder pharmazeutischen Zubereitungen hervorragend disper giert bzw. emulgiert werden können. Bei entsprechend herge stellten Dispersionen bzw. Emulsionen, bei denen es sich sowohl um Öl-in-Wasser-Emulsionen als auch um Wasser-in-Öl- Emulsionen handelte, treten auch bei extrem langer Lagerzeit keine unerwünschten Entmischungsphänomene auf, so daß bei spielsweise entsprechend hergestellte flüssige oder pastenför mige Lebensmittel, Genußmittel, Kosmetika oder pharmazeutische Zubereitungen eine über einen langen Zeitraum gleichbleibende Konsistenz aufweisen. Ebenso ruft die erfindungsgemäße Zusam mensetzung bei einer topischen Anwendung selbst bei sehr emp findlichen Benutzern keine Hautreizungen oder Hautrötungen hervor, so daß sich die erfindungsgemäße Zubereitung hervorra gend als Grundstoff für die Herstellung von topisch anzuwen denden Kosmetika bzw. Pharmazeutika eignet, wie z. B. Salben, Cremes, Shampoos o. dgl.

Außer dem zuvor genannten Phosphatidylcholin, dem N-Acylphos phatidylethanolamin sowie dem Phosphatidylethanolamin weist die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung als üb liche Inhaltsstoffe solche Inhaltsstoffe auf, wie diese vor stehend unter Angabe von Gewichtsverhältnissen genannt sind, nämlich Triglyceride, freie Fettsäuren, Stearine, Tocopherole, Glykolipide, Kohlenhydrate und Wasser. Weiterhin enthält die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung noch andere Phospholipide, wie beispielsweise Lysophosphatidylcholin, Ly sophosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure und/oder Derivate davon.

Wie bereits vorstehend ausgeführt ist, ist bezüglich der Konzentration an Phosphatidylcholin in der er findungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung festzu halten, daß die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung eine Konzentration an Phos phatidylcholin zwischen 22 und 40 Gew.-%, insbesondere zwischen 25 und 30 Gew.-%, bezogen auf die Masse der phospholipidischen Zusammensetzung, aufweist.

Die Konzentration des N-Acyl-Phosphatidylethanolamins in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung variiert zwischen 21 und 40 Gew.-%, insbesondere zwischen 24 und 28 Gew.-%.

Um die eingangs bei der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung beschriebenen unerwünschten Reaktionen zwi schen dem Phosphatidylethanolamin und den Inhaltsstoffen bzw. Wirkstoffen zu verhindern, sieht eine weitere, besonders ge eignete Ausführungsform der erfindungsgemäßen phospholipidi schen Zusammensetzung vor, daß hierbei die Zusammensetzung zwischen 0,01 und 1,5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin auf weist. Vorzugsweise dann, wenn diese Konzentration an Phospha tidylethanolamin unter 1 Gew.-%, bezogen auf die phospholipidi sche Zusammensetzung, liegt, sind diese unerwünschten Nebenre aktionen, die zu Geruchs- und/oder Geschmacksveränderungen oder zu unerwünschten Veränderungen der Farbe führen können, ausgeschlossen.

Eine andere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammenset zung sieht vor, daß hierbei die erfindungsgemäßen Zusammenset zungen mindestens 30 Gew.-% negativ geladene Phospholipide auf weist, so insbesondere N-Acyl-Phosphatidylethanolamine in der zuvor genannten Konzentration, zwischen etwa 1 und 3 Gew.-% Phosphatidsäure sowie zwischen etwa 2 und etwa 6 Gew.-% Phosphatidylinositol sowie andere negativ geladene Phospholipide, wie vorzugsweise Salze von Phosphatidylglycerol oder entsprechende Derivate.

Bedingt durch die vorstehend angegebene relativ hohe Konzen tration an negativ geladenen Phospholipiden eignet sich eine derartige Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammenset zung hervorragend zur Stabilisierung von Liposomen, die aus solchen Phospholipidfraktionen hergestellt sind, die eine hohe Konzentration an Phosphatidylcholin aufweisen, so insbesondere eine Konzentration von mindestens 80 Gew.-% und vorzugsweise 90 Gew.-% Phosphatidylcholin.

Eine besonders geeignete und bevorzugt eingesetzte erfindungs gemäße phospholipidische Zusammensetzung weist
25-30 Gew.-% Phosphatidylcholin,
24-28 Gew.-% N-Acyl-Phosphatidylethanolamin,
0,01-1,5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin, und
40,5-50,99 Gew.-% sonstige Inhaltsstoffe
auf. Bei den zuvor aufgeführten sonstigen Inhaltsstoffen handelt es sich um die zuvor genannten Inhaltsstoffe, insbesondere um Triglyceride, freie Fettsäuren, Stearine, Tocopherole, Glykolipide, Kohlenhydrate oder sonstige Phospholipide wie beispielsweise Phosphatidsäure, Lysophosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerol und/oder Derivate davon. Die zuvor be schriebene Ausführungsform der erfindungsgemäßen phospholipi dischen Zusammensetzung weist ausgezeichnete Dispergier- und Emulgiereigenschaften für eine Vielzahl von Wirkstoffen oder Inhaltsstoffen auf, so daß diese Ausführungsform besonders ge eignet ist, beispielsweise für die Herstellung von Lebensmit teln, Genußmitteln, Kosmetika oder pharmazeutischen Zuberei tungen eingesetzt werden kann. Daneben besitzt diese Ausfüh rungsform im verstärkten Maße alle die Vorteile, die eingangs bei der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung ausführlich beschrieben sind.

Vorstehend ist im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Zu sammensetzung allgemein nur von N-Acyl-Phosphatidylethanolamin gesprochen worden. Vorzugsweise handelt es sich bei diesem N- Acyl-Phosphatidylethanolamin um ein N-Oleyl-Phosphatidyletha nolamin, ein N-Palmitoyl-Phosphatidylethanolamin, ein N-Stea ryl-Phosphatidylethanolamin, ein N-Myristoyl-Phosphatidyl ethanolamin und/oder ein N-Acetyl-Phosphatidylethanolamin je weils allein oder in Mischung, wobei insbesondere bevorzugt eine solche erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung eingesetzt wird, bei der das N-Acyl-Phosphatidylethanolamin zumindestens aus 90 Gew.-% N-Acetyl-Phosphatidylethanolaminen besteht. Eine derartige Ausführungsvariante der erfindungsge mäßen Zusammensetzung läßt sich insbesondere auch zur Herstel lung von solchen pharmazeutischen oder kosmetischen Zuberei tungen einsetzen, die topisch angewendet werden, da insbeson dere das N-Acetyl-Phosphatidylethanolamin eine hohe Wirksam keit in bezug auf die Verhinderung von Hautreizungen oder Au genreizungen besitzt und zudem noch in bezug auf Haut entzündungen oder Hautschädigungen therapeutisch wirkt, wie dies in den deutschen Patentanmeldungen P 42 42 959.5 und P 42 42 960.9 ausführlich beschrieben ist.

Zuvor sind im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen phospho lipidischen Zusammensetzung Konzentrationen insbesondere für Phosphatidylcholin, N-Acyl-Phosphatidylethanolamin und Phosphatidylethanolamin sowie für die üblichen Inhaltsstoffe angegeben, wobei sich diese Konzentrationsangaben auf eine fe ste, unverdünnte phospholipidische Zusammensetzung beziehen. Dies bedeutet, daß die feste phospholipidische Zusammensetzung als solche verwendet wird. Für spezielle Anwendungsfälle bie tet es sich jedoch insbesondere auch unter dem Gesichtspunkt der besseren Handhabung an, hier flüssige Formulierungen der phospholipidischen Zusammensetzung zu verwenden, vorzugsweise Lösungen der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammenset zung. Als Lösungsmittel für die erfindungsgemäße phospholipi dische Zusammensetzung kommen abhängig von dem jeweiligen che mischen Aufbau C₁-C₄-Alkohole, Mono- und/oder Diglyceride und/oder Polyalkohole in Frage, wobei bevorzugt die phospholi pidische Zusammensetzung in Propylenglykol gelöst ist. Um der artige Lösungen der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zu sammensetzung herzustellen, werden 70 bis 90 Gew.-% der zuvor beschriebenen phospholipidischen Zusammensetzungen, die zwischen 22 und 40 Gew.-% Phosphatidylcholin, mindestens 20 Gew.-% N- Acyl-Phosphatidylethanolamin und weniger als 3 Gew.-% Phospha tidylethanolamin enthalten, in 30 bis 10 Gew.-% Lösungs mittel, insbesondere Propylenglykol, gelöst.

Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren ein Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen phospholipidischen Zu sammensetzung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen phospholipidischen Zusammensetzung setzt man als Aus gangssubstanz ein acyliertes Rohphosphatid ein, wobei man das acylierte Rohphosphatid mit Methanol behandelt und den in Methanol löslichen Anteil isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch den beson deren Vorteil aus, daß es einfach und mit einem relativ gerin gen apparativen Aufwand durchzuführen ist. Dies wiederum führt dazu, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besonders schnell und extrem kostengünstig die zuvor beschriebene erfin dungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung herstellbar ist, wobei diese phospholipidische Zusammensetzung dann zwischen 22 und 40 Gew.-% Phosphatidylcholin, mindestens 20 Gew.-% N-Acyl-Phos phatidylcholin und weniger als 3 Gew.-% Phosphatidylethanolamin sowie sonstige übliche Inhaltsstoffe, wie beispielsweise freie Fettsäuren, Stearine, Tocopherole, Glykolipide, Kohlenhydrate, Wasser, sonstige Phospholipide, wie insbesondere Lysophospha tidylcholin, Lysophosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure und/oder Phosphatidylglycerol, enthält.

Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Aus gangssubstanz ein solches acyliertes Rohphosphatid eingesetzt, das durch Acylierung in der bekannten Weise, beispielsweise nach PARDUN ("Die Pflanzenlecithine", Verlag für chemische In dustrie H, Ziolkowsky KG, Augsburg, 1988) aus rohem Sojale cithin, hergestellt ist.

Um eine unerwünschte Veränderung des eingesetzten acylierten Rohphosphatids bei der Behandlung mit dem Methanol zu verhin dern und um insbesondere sicherzustellen, daß die aus dem acy lierten Rohlecithin mit Methanol zu isolierende Fraktion auch den chemischen Aufbau aufweist, wie dieser vorstehend für die phospholipidische Zusammensetzung beschrieben ist, führt man vor zugsweise die Behandlung bei Raumtemperatur, d. h. somit in ei nem Temperaturbereich zwischen 5 und 35°C, insbesondere zwischen 10 und 15°C, durch. Selbstverständlich ist es jedoch auch möglich, hier höhere Temperaturen, so zum Bei spiel Temperaturen zwischen 35 und 60°C, auszuwählen, wo bei jedoch die erhöhte Temperatur dann die Gefahr beinhaltet, daß es hierbei zu unerwünschten Nebenreaktionen des acylierten Ausgangsproduktes kommt.

Führt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Behandlung mit dem Methanol bei einer Temperatur zwischen 5 und 35°C durch, so variiert man die Behandlungszeit zwischen 30 Mi nuten und 3 Stunden. Eine Temperaturerhöhung auf etwa 50°C bewirkt eine Verkürzung der Behandlungszeit auf 25 Minuten bis 1,5 Stunden.

Um Reste des bei der Behandlung eingesetzten Methanols aus dem methanollöslichen Anteil zu entfernen, trocknet man diesen Extrakt bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C bei Normaldruck.

Um eine Reproduzierbarkeit bezüglich des quantitativen chemi schen Aufbaus des bei der Behandlung mit Methanol extrahierten Anteils, der die erfindungsgemäße phospholipidische Zusam mensetzung darstellt, sicherzustellen, empfiehlt es sich, daß man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zu sammensetzung ein Massenverhältnis von acyliertem Rohphospha tid zu Methanol auswählt, das zwischen 1 : 3 bis 1 : 5 vari iert.

Wie bereits vorstehend ausgeführt ist, verarbeitet man die so gewonnene erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung entweder im festen Zustand weiter oder man nimmt sie vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Propylenglykol, auf.

Hierfür wählt man ein Massenverhältnis des isolier ten, in Methanol löslichen Anteils (methanolfreie, erfindungs gemäße phospholipidische Zusammensetzung) zum Lösungsmittel zwischen 7 : 3 bis 9 : 1 aus.

Wie bereits vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemä ßen phospholipidischen Zusammensetzung dargelegt wurde, eignet sich die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung insbesondere auch als Zusatzstoff bei der Herstellung von Le bensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika oder pharmazeutischen Zu bereitungen. Hierbei fallen unter den Begriff "Genußmittel" alle solche Produkte, die für den menschlichen Verzehr ge eignet sind, wie beispielsweise Schokolade, Kuchen, Backmi schungen, Mixgetränke o. dgl., während unter den Begriff "Kosmetika" alle solche Mittel verstanden werden, die das men schliche Äußere verändern, so insbesondere Hautpflegemittel, Mittel zur Hautbräunung, kosmetische Packungen, Desodoranten, Badezusätze, Parfums, Duftwässer, Lippenstifte, Lidschatten o. dgl.

Vorzugsweise wird die zuvor beschriebene erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung als Emulgator bzw. Disperga tor in kosmetischen Zubereitungen, in Nahrungs- bzw. Genußmit tel oder in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt.

Wird die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zube reitungen verwendet, so kann eine derartige kosmetische bzw. pharmazeutische Zubereitung als flüssige, halbfeste oder feste Zubereitung vorliegen.

Für flüssige kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen kommen Tropfen, Tinkturen oder Sprays in Frage, die neben der erfindungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung ggf. wei tere Wirkstoffe enthalten, wobei diese weiteren Wirkstoffe in der flüssigen Zubereitung gelöst, suspendiert, emulgiert oder dispergiert sind.

Als halbfeste kosmetische bzw. pharmazeutische Zubereitungen kommen beispielsweise Gele, Salben, Cremes oder Schäume in Frage, während unter feste Zubereitungen beispielsweise Pul ver, Puder, Granulate, Pellets oder Mikrokapseln fallen.

Wird die eingangs beschriebene phospholipidische Zusammenset zung in Form einer flüssigen Darreichungsform als pharmazeuti sches und/oder kosmetisches Mittel angeboten, so empfiehlt es sich, hierfür möglichst solche Verdünnungsmittel zu verwenden, die die Haut bei einer topischen Anwendung nicht reizen. Dies trifft beispielsweise auf Wasser, einwertige Alkohole, vor zugsweise Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, mehrwertige Alkohole, insbesondere Glycerin und/oder Propandiol, Polygly kole, insbesondere Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und/oder Miglyol, Glycerinformal, Dimethylisosorbit, natürli che und synthetische Öle und/oder Ester, zu.

Für die Herstellung von halbfesten Darreichungsformen, wie beispielsweise Gele, Salben, Cremes und Schäume eignen sich neben den zuvor genannten Verdünnungsmitteln zusätzlich noch Grundmassen, wie beispielsweise Bentonit, Veegum, Guarmehl und/oder Cellulosederivate, insbesondere Methylcellulose und/oder Carboxymethylcellulose. Ebenso kommen als Grundmasse anstelle der zuvor genannten Grundmassen oder zusätzlich zu den zuvor genannten Grundmassen Polymere aus Vinylalkohole, Vinylpyrolidone, Alginate, Pektine, Polyacrylate, feste und/oder flüssige Polyethylenglykole, Paraffine, Fettalkohole, Vaseline, wachse, Fettsäuren und/oder Fettsäureester in Frage.

Für die Herstellung von festen, ebenfalls zur topischen Anwen dung geeigneten Zubereitungen, wie beispielsweise die zuvor genannten Pulver, Puder, Granulate, Pellets oder Mikrokapseln, besteht die Möglichkeit, hier als Bindemittel beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Talkum, Milchzucker, Stärkepulver, Zucker, Cellulosederivate, Gelatine, Metalloxide und/oder Me tallsalze zu verwenden, wobei die Konzentration der erfin dungsgemäßen phospholipidischen Zusammensetzung in derartigen festen pharmazeutischen und/oder kosmetischen Zubereitungen davon abhängt, wofür diese Zubereitungen eingesetzt werden.

Darüber hinaus kann eine unter Verwendung der erfindungsgemä ßen phospholipidischen Zusammensetzung hergestellte kosmeti sche und/oder pharmazeutische Zusammensetzung noch weitere Be standteile, wie beispielsweise gezielte Wirkstoffe, Konservie rungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Emulgatoren, Penetrati onsförderer, Spreitungsmittel und/oder Treibmittel, enthalten.

Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen phospholi pidischen Zusammensetzung sowie des erfindungsgemäßen Verfah rens sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäße phospholipidische Zusammensetzung und das erfindungsgemäße Verfahren werden nachfolgend anhand von Aus führungsbeispielen näher erläutert.

Ausführungsbeispiel 1

500 g acetyliertes Rohphosphatid, das durch Acetylierung nach PARDUN (Die Pflanzenlecithine, Verlag für chemische Industrie H. Ziolkowsky KG, Augsburg, 1988) aus Soja-Rohlecithinen her gestellt wurde, wurde unter Rühren (Rührwerk: Stephan UC 5) bei 30°C während 2 Stunden mit 1500 g Methanol behandelt. An schließend wurde das gerührte Produkt eine Stunde stehenge lassen bis ein Rückstand separiert war. Der Rückstand wurde von der Methanolphase abdekantiert und in einem Rotationsver dampfer unter Vakuum vom Methanol befreit, wobei aus dem Ex trakt 120 g phospholipidische Zusammensetzung gewonnen wurde.

Die Konzentrationen an Phosphatidylcholin, N-Acetyl-Phosphati dylethanolamin und Phosphatidylethanolamin wurden in der phospholipidischen Zusammensetzung quantitativ bestimmt. Diese Analyse ergab folgende Werte:
29,9 Gew.-% Phosphatidylcholin;
27 Gew.-% N-Acetylphosphatidylethanolamin;
0,1 Gew.-% Phosphatidylethanolamin;
43 Gew.-% übliche Inhaltsstoffe.

Qualitativ konnten als übliche Inhaltsstoffe Triglyceride, freie Fettsäuren, Stearine, Tocopherole, Glykolipide, Kohle hydrate sowie sonstige Phospholipide ermittelt werden.

120 g der phospholipidischen Zusammensetzung wurden in 24 g Propylenglykol gelöst und die so hergestellte Lösung wurde als Lösung I bezeichnet.

Ausführungsbeispiel 2

500 g acetyliertes Rohphosphatid, das, wie in Ausführungsbei spiel 1 beschrieben, hergestellt wurde, wurde entsprechend dem Ausführungsbeispiel 1 behandelt. Abweichend hiervon wurde je doch zur Isolierung der phospholipidischen Zusammensetzung 2.000 g Methanol eingesetzt, wobei die Isolierung in zwei Stu fen durchgeführt wurde, wobei in jeder Stufe jeweils mit 1.000 kg Methanol gearbeitet wurde. Die Temperatur bei der Isolie rung betrug 15-20°C. Ansonsten entsprach das Vorgehen dem Vorgehen, wie dies in Ausführungsbeispiel 1 beschrieben ist.

Nach Abdampfen des Methanols betrug die Ausbeute (phospholipidische Zusammensetzung) 150 g.

In den vereinigten phospholipidischen Zusammensetzungen wurden quantitativ die Konzentrationen an Phosphatidylcholin, N-Ace tylphosphatidylethanolamin sowie Phosphatidylethanolamin er mittelt. Die bei der Isolierung anfallenden üblichen Inhalts stoffe wurden qualitativ untersucht.

Die in der vorstehenden Weise aus dem Methanolextrakt iso lierte Fraktion wies folgende Zusammensetzung auf:
24,5 Gew.-% Phosphatidylcholin;
22 Gew.-% N-Acetylphosphatidylethanolamin;
0,5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin;
53 Gew.-% übliche Inhaltsstoffe.

Die qualitative Zusammensetzung der üblichen Inhaltsstoffe un terschied sich nicht von der qualitativen Zusammensetzung der üblichen Inhaltsstoffe aus Beispiel 1.

150 g der so isolierten Fraktion wurden in 30 g Propylenglykol gelöst, wobei diese Lösung als Lösung II bezeichnet wurde.

Anwendungsbeispiel A

Um das Emulgiervermögen der nach den Ausführungsbeispielen 1 und 2 hergestellten Lösungen I und II im Vergleich zu Rohle cithin (Lösung IV) und acyliertem Rohlecithin (Lösung III) zu überprüfen, wurde folgender Versuch durchgeführt:

Es wurde zunächst eine Fettmischung aus folgenden Stoffen her gestellt:
69,9 Gew.-% Rindertalg
30,0 Gew.-% Kokosöl (Cocopur, Fa. Rau)
1,0 Gew.-% Sudanrot (Fa. Fluka)

Die oben genannten Stoffe wurden bei 70°C im Wasserbad ge schmolzen und so lange gerührt, bis sich der Farbstoff gleich mäßig in der Fettmischung verteilt hatte.

25,7 g der aufgeschmolzenen Fettmischung wurden mit 110 g Ma germilchpulver (sprühgetrockneter Formtyp) und 1,76 g phospho lipidischer Lösung (wahlweise Lösung I, Lösung II, Lösung III und Lösung IV) homogen vermischt. Diese Fett/Milch/Phospholipid-Mischung wurde mit einem Rührwerk (Krups-Mixer) mit 1 l Wasser (Temperatur 50°C, 10-15°dH) 4 Minuten wie folgt verrührt:
1 Minute Stufe I
1 Minute Stufe II
2 Minuten Stufe III

Die so erhaltene Emulsion wurde in einen auf 50°C vorgeheiz ten Meßzylinder gefüllt, wobei zum Zeitpunkt des Auffüllens eine homogene Emulsion bestand.

Die Höhe der Aufrahmung der rot gefärbten Fettphasen wurde nach 30 Minuten gemessen und in mm ausgewiesen. Das Volumen der verwendeten Meßzylinder betrug 1 l, wobei alle Meßzylinder einen identisch großen Durchmesser aufwiesen.

Nach einer Verweilzeit von 30 Minuten ergaben sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Dicken der aufgerahmten Fettphasen.

Tabelle 1 Dicke der Fettphase in mm nach einer Verweilzeit von 30 Minuten

Emulgiermittel
Dicke der Fettphase in mm
Lösung I (hergestellt nach Beispiel 1)	3
Lösung II (hergestellt nach Beispiel 2)	4
Lösung III (*)	14
Lösung IV (**)	21

* und ** Vergleichsemulgatoren,@	* 12 g acetyliertes Rohlecithin (Ausgangsprodukt bei den Beispielen 1 und 2), aufgenommen in 2,4 g Propylenglykol@	** 12 g Rohlecithin (Sojabohne), aufgenommen in 2,4 g Propylenglykol

Die vorstehenden Werte aus der Tabelle 1 belegen eindeutig, daß die Lösungen III und IV wesentlich schlechtere Emulgierei genschaften aufweisen als die Lösungen I und II.

Anwendungsbeispiel B

Um zu beweisen, daß die nach den Ausführungsbeispielen 1 und 2 hergestellten phospholipidischen Zusammensetzungen hervorra gende Emulgier- bzw. Dispergiereigenschaften aufweisen, wurde jeweils ein Aroma, und ein Lichtschutzfilter un ter Verwendung der vorstehend beschriebenen Lösungen I bis IV emulgiert bzw. dispergiert.

Hierbei wurde von folgender Grundrezeptur ausgegangen:
5 g der zu emulgierenden bzw. zu dispergierenden Substanz;
4 g wahlweise Lösung I bis IV.

Die zuvor genannten Bestandteile wurden unter Rühren zusammen gegeben. Anschließend wurden die vermischten Bestandteile in einem schnell laufenden Rührer (Waring Blendor) mit 100 g de mineralisiertem Wasser 7 Minuten homogenisiert.

Von den Dispersionen bzw. Emulsionen wurde die Teilchengröße nach dem Prinzip des "Laser Light Scattering" (Coulter N4SD) bestimmt.

Die Stabilität der hergestellten Dispersionen bzw. Emulsionen wurde visuell ermittelt, wobei die nachfolgende Tabelle 2 die Zeiten angibt, nach denen die entsprechende Emulsionen nicht mehr stabil waren bzw. nach denen der Versuch abgebrochen wurde.

Die Ergebnisse dieser Messung sind in der nachfolgenden Ta belle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Anwendungsbeispiel C

Es wurde ein Sonnenschutzgel C gemäß der nachfolgend wiederge gebenen Rezeptur hergestellt:

1 Octyl Methoxycinnamate	2,5%
2 Benzophenone-3	0,5%
3 Distelöl	10,0%
4 phospholipidische Zusammensetzung gemäß Beispiel 1	6,0%
5 Wasser, dem.	79,0%
6 Hostacerin PN 73	1,0%
7 Parfumkonzentrat	0,5%
8 Phenonip	0,5%

Bei der Herstellung des Sonnenschutzgels wurden die Produkte 1 bis 3 unter Erwärmung zu einer klaren Lösung gebracht. Zu die ser klaren Lösung wurde das Produkt 4 bei gleicher Temperatur zugegeben. Anschließend wurde das Wasser (Produkt 5) auf die entsprechende Temperatur erwärmt und vorgelegt und in dieses Wasser wurden die vermischten Produkte 1 bis 4 eingerührt. Die Temperatur während des Dispergierens betrug 60 bis 70°C. Die entstehende Dispersion wurde so lange gerührt, bis eine mitt lere Teilchengröße von etwa 250 nm erreicht wurde. Hiernach wurde die Dispersion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ho stacerin (Produkt 6), dem Parfumkonzentrat (Produkt 7) und dem Konservierungsmittel (Produkt 8) unter Ausbildung des Sonnen schutzgels C vermischt.

Ausführungsbeispiel D

Es wurde ein Sonnenschutzgel D aus den nachfolgend wiedergege benen Bestandteilen formuliert, wobei die Herstellung dieses Sonnenschutzgels so erfolgte, wie dies vorstehend für das Son nenschutzgel C beschrieben ist.

Das Sonnenschutzgel D wies folgende Bestandteile auf:

1 Octyl Methoxycinnamate	4,0%
2 Benzophenone-3	1,0%
3 Miglyol 812	10,0%
4 phospholipidische Zusammensetzung gemäß Beispiel 2	5,0%
5 Wasser, dem.	77,3%
6 Xanthan	1,7%
7 Phenonip	0,5%
8 Parfumkonzentrat	0,5%

Anwendungsbeispiel E

Es wurde eine Sonnenschutzlotion E aus den folgenden Bestand teilen hergestellt:

1 Crodamol DOA	8,0%
2 Cithrol GMS/AS	6,0%
3 Crodamol PMP	5,0%
4 Base CB 3929	5,0%
5 Antaron V-220	2,0%
6 Emulgin B2	1,2%
7 Emulgin B1	0,8%
8 Carbopol 980	0,1%
9 Wasser, dem.	4,9%
10 phospholipidische Zusammensetzung gemäß Beispiel 2	6,0%
11 Octyl Methoxycinnamate	6,0%
12 Propylenglykol	2,0%
13 Aloe vera Gel 2/912800	2,0%
14 Wasser, dem.	47,0%
15 Panthenol 50 P	2,0%
16 Parfumöl Lafetto 100.034	0,3%
17 Euxyl K 400	0,1%
18 Triethanolamin 10%ig	1,6%

Zur Herstellung wurden zunächst die Produkte 10, 11 und 14 di spergiert bis eine mittlere Teilchengröße von ca. 200 nm ent stand. Zu dieser Dispersion wurden die Produkte 12 und 13 so wie das aus den Produkten 8 und 9 bestehende Gel zugesetzt. Die Phase wurde dann zu der aus den Produkten 1 bis 7 beste henden aufgeschmolzenen und homogenisierten Phase zugeführt. Die vereinigten Phasen wurden unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 35°C abgekühlt. Das dabei entstehende Produkt wurde mit den Produkten 15, 16, 17 und 18 versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Anwendungsbeispiel F

Es wurde eine Pflegecreme F aus den nachfolgend aufgeführten Bestandteilen hergestellt:

1 Emulgin B1	2,0%
2 Syncrowax BB 4	2,0%
3 Crodawax GP 200	3,0%
4 Cithrol GMS/AS	4,0%
5 Dow DC 345	5,0%
6 Promyristyl PM 3	10,0%
7 Miglyol 812	10,0%
8 phospholipidische Zusammensetzung gemäß Beispiel 2	4,0%
9 Wasser, dem.	57,7%
10 Propylenglykol	2,0%
11 Parfumöl	0,2%
12 Euxyl K 400	0,1%

Zur Herstellung der Pflegecreme F wurden die Produkte 8 bis 10 bei 70°C dispergiert. Zu dieser Dispersion wurden bei 70°C die aus den Produkten 1 bis 7 bestehende homogenisierte Phase zugesetzt, wobei zur Herstellung dieser homogenisierten Phase die Produkte 1 bis 7 bei 70°C aufgeschmolzen und miteinander vermischt wurden. Die so hergestellte Mischung wurde unter Rühren auf etwa 40°C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit den Produkten 11 und 12 versetzt. Anschließend wurde die ent standene Creme unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt.

Um zu überprüfen, ob die zuvor unter den Anwendungsbeispielen C bis F beschriebenen Zubereitungen Hautreizungen hervorrufen, wurde eine Untersuchung an Probanden durchgeführt.

Zu diesem Zweck wurden für jede Zubereitung 50 Probanden aus gewählt, die aufgrund der Aussage der Probanden besonders emp findlich auf kosmetische Zubereitungen reagieren.

Bei jedem Proband wurde auf eine lokalisierte Stelle am Unter arm (Fläche etwa 4 cm²) 5 mal mit einem zeitlichen Abstand von 2 Stunden jeweils 0,5 g einer jeden Zubereitung aufgetragen. Vor dem erneuten Auftragen der Zubereitung wurde visuell beur teilt, ob eine Hautreizung auftrat. Die Ergebnisse dieser Un tersuchung sind in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben.

Tabelle 3

Untersuchung der Hautreizung, pro Zubereitung - 50 Probanden

Des weiteren wurde die zuvor in Tabelle 3 aufgeführten Zuberei tungen einem Alterungstest unterworfen. Bei diesem Alterungs test wurden die Zubereitungen bei einer relativen Luftfeuch tigkeit von 65% bei einer Raumtemperatur von 40°C während 30 Tage gelagert. Während der Lagerzeit und nach Ablauf der 30 Tage wurde der Geruch und die Konsistenz überprüft, ohne daß hierbei Veränderungen festgestellt werden konnten.

Claims

1. Phospholipidische Zusammensetzung mit einem Gehalt von min destens 20 Gew.-% Phosphatidylcholin, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung neben den üblichen Inhaltsstoffen des weiteren zwischen 22 und 40 Gew.-% Phosphatidylcholin, mindestens 20 Gew.-% N-Acyl-Phosphatidylethanolamin sowie weniger als 3 Gew.-% Phosphatidylethanolamin enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zwischen 25 und 30 Gew.-% Phosphatidylcholin aufweist.

3. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zwischen 21 und 40 Gew.-%, insbesondere zwischen 24 und 28 Gew.-%, N-Acyl- Phosphatidylethanolamin enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung zwischen 0,01 und 1,5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin aufweist.

5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung mindestens 30 Gew.-% negativ geladene Phospholipide aufweist.

6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung
25-30 Gew.-% Phosphatidylcholin,
24-28 Gew.-% N-Acyl-Phosphatidylethanolamin,
0,01-1,5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin, und
40,5-50,99 Gew.-% sonstige Inhaltsstoffe
aufweist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß das N-Acyl-Phosphatidylethanolamin, N- Oleyl-Phosphatidylethanolamin, N-Palmitoyl-Phosphatidyletha nolamin, N-Stearyl-Phosphatidylethanolamin, N-Myristoyl-Phos phatidylethanolamin und/oder N-Acetyl-Phosphatidylethanolamin jeweils allein oder in Mischung enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das N-Acyl-Phosphatidylethanolamin zumindestens aus 90 Gew.-% N- Acetyl-Phosphatidylethanolamin besteht.

9. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, da durch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in einem Lö sungsmittel unter Ausbildung einer flüssigen Zusammensetzung aufgenommen ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die flüssige Zusammensetzung 70 bis 90 Gew.-% der festen phospholipidischen Zusammensetzung und als Lösungsmittel 30 bis 10 Gew.-% Propylenglykol enthält.

11. Verfahren zur Herstellung der phospholipidischen Zusammen setzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Ausgangssubstanz acyliertes Rohphosphatid einsetzt und daß man das acylierte Rohphosphatid mit Methanol behandelt und den in Methanol löslichen Anteil iso liert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung bei einer Temperatur zwischen 5 und 35°C durchführt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Behandlung mit Methanol während 30 Minuten bis 3 Stunden durchführt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch ge kennzeichnet, daß man den in Methanol löslichen Anteil zur Isolierung der phospholipidischen Zusammensetzung bei Temperaturen zwischen 70 und 120°C trocknet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch ge kennzeichnet, daß man das Massenverhältnis von acyliertem Rohphosphatid zu Methanol zwischen 1 : 3 bis 1 : 5 variiert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den isolierten, methanollöslichen Anteil nach Entfernung des Methanols in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Propylenglykol, löst.

17. Verwendung der phospholipidischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Zusatzstoff bei der Herstellung von Lebensmitteln, Genußmitteln, Kosmetika und/oder pharmazeutischen Zubereitungen.