DE2401783A1 - Acylierte phenolaethanolamine - Google Patents
Acylierte phenolaethanolamineInfo
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Description
betreffend
Acylierte Phenoläthanolamine
(Zusatz zu Patent 2 152 058 (Patentanmeldung P 21 52 058.1))
Gegenstand des Hauptpatents 2 152 058 (Patentanmeldung P 21 52 058.1) sind therapeutisch wertvolle Acylderivate von
sympathikomimetischen Phenoläthanolaminen der allgemeinen" Formel '
- CH - CH9 - N
OH
in der R^ einen Pivaloyloxi- bzw. Phenylacetoxirest in
Stellung 3', 4f, 3'4' oder 3'5' darstellt und Rp eine niedrige
Alkylgruppe mit 1-2 C-Atomen bedeutet und η = 1 oder 2 ist.
50 9 831/0900
ΓΤ f\ *\
/83
Es ist bekannt, dass diese Verbindungen zu einer nachhaltigen Beeinflussung des peripheren Blutdrucks und der
Herzaktion führen, wie es für die Behandlung bestimmter Kreislauferkrankungen'
erwünscht ist. Bedingt durch die kurze Alkylkette -am Stickstoff (Methyl- bzw. Äthylgruppe) besitzen gerade
diese Verbindungen ein ausgewogenes Verhältnis zwischen OC- und ß^-sympathikomimetischer Wirkung. Wenn dagegen der
Alkylrest Rp verzweigt ist, so zeigen diese Verbindungen in
Gemeinsamkeit mit 2 Acyloxiresten in' FL oftmals überwiegend
oder fast reine ß2-sympathikomimetische Effekte, die primär
an den Bronchien angreifen. Entsprechende Pivaloyloxiderivate dieser sogenannten Bronchodilatoren sind ebenfalls bereits
bekannt (Sei. Pharm. 32., 76-92, (1964); ÖS-PS 230 552 und
287 678).
Es hat sich nun gezeigt, dass die vorteilhaften pharmakodynamischen
und pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Verbindungen zum Teil noch ausgeprägter in Erscheinung treten,
wenn diese am Phenylring in Abwandlung der Verbindungen des Hauptpatents einen oder zwei 2-Methylbenoyloxi- oder 4-Methylbenzoyloxire
ste tragen.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
OH 'H
R1Cn)
in der nun R-, einen 2 - Methylbenzoyloxi- bzw. 4-Methylbenzoyl-
oxirest in Stellung 3', 4f, 3'4' oder 3'5' darstellt, und wie
bei den Verbindungen des Hauptpatents der Substituent R2 eine
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2A01783
niedrige Alkylgruppe mit 1-2 C-Atomen bedeutet und η = 1 oder
2 ist.
Was für die im Hauptpatent genannten, O-acylierten neuen
Substanzen gilt, ist auch hinsichtlich der erfindungsgemässen Verbindungen festzustellen. Das Wirkungsprofil der cc- und ß>,-mimetischen
Effekte ist gegenüber dem der Ausgangssubstanzen deutlich verändert, wodurch ihre Anwendung erhebliche
therapeutische Vorteile gegenüber bekannten und bisher in der Therapie eingesetzten Substanzen dieser Klasse bietet. Die erfindungsgemässen
Verbindungen besitzen eine langanhaltende Eigenwirkung und bewirken trotz schneller Resorption keine
initialen krisenhaften Blutdruck- oder Herzfrequenzveränderungen, was therapeutisch unerwünscht und den nicht O-acylierten Verbindungen
zumeist zueigen ist-.
Von weiterem Vorteil ist, dass die Toxizität der erfindungsgemässen
Verbindungen deutlich geringer ist als die der entsprechenden nicht O-acylierten in die Therapie bereits eingeführten
Sympathikomimetika.
Besonders aber werden darüber hinaus für die erfindungsgemässen Verbindungen völlig unerwartete Wirkungsiimkehrungen
beobachtet. Die blutdrucksteigernden Effekte der nicht O-acylierten Ausgangssubstanzen kehren sich in langanhaltende
blutdrucksenkende Wirkungen um. Somit entstehen innerhalb der Substanzklasse der Sympathikomimetika neue Verbindungen mit
ganz anderen, erweiterten und zum Teil entgegengesetzten therapeutischen Indikationen, wobei sogar gleichzeitig bei
einer Substanz zum Beispiel öc-lytische und ß^-mimetische
Effekte vereint sein können.
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Die erfindungsgemäßen. Verbindungen kann man erhalten, wenn
man Ketone der allgemeinen Formel II
IL. (n)
^«2
.-C- CH0 - N Γ, Λ II
Q ^x-L0-V ν η = 1 oder 2
in der R^ einen 2-MethyTbenzoyioxi- bzw. 4-Methylbenzoyloxirest
in Stellung 3', 4', 3!4' oder 3'5! darstellt und R2
eine Methyl-öder Äthylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise z.B. in wasserhaltiger Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung
von Palladium/Kohle entbenzyliert und zum Alkohol reduziert. Die erfindungsgemßen Verbindungen besitzen gegenüber
den entsprechenden nicht geschützten Phenolalkanolaminen einen ausgeprägten lipophilen Charakter, der ihre Resorptionseigenschaften erheblich verbessert. Die durch den Tolylsubstituenten
bedingte raumfüllende, sperrige Struktur der
Acylreste führt zu einer besonders deutlich verzögerten Spaltung durch die Esterasen der Leber und des Blutes.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse vonjn-vitro
Versuchen angegeben, die den unterschiedlichen Grad der enzymatischen Spaltung der beanspruchten Verbindungen gegenüber
den entsprechenden bekannten Acetyl-, Phenacetyl- und Pivaloylderivaten
zeigen.
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~ 5 ~
TABELLE
TABELLE
Enzymatisehe Spaltungsgeschwindigkeit von O-Acyl-phenoläthanolaminen
im Vollblut des Menschen /
| 2-Methyl- benzoyl |
A c | y 1 r ( | 3 S t | ■ | |
| 3'-0-Acyl- phenylephrin |
0,5 | 4-Methyl- benzoyl |
Acetyl | Phen- acetyl |
Pivaloyl |
| 3'-O-Acyl- äthylephrin |
0 | 6 | 90 | 7,2 | 9,2 |
| 4'-0-Acyl- synephrin |
- | 8 | 56 | 6,0 | 5,5 |
| 3'4'-Di-O-acyl- adrenalin |
- | 4 | 82 | 17,7. | 1 |
| 3'5'-Di-O-acyl- re sorcyl-methyl- aminoäthanol |
0 | 1,5 | 142 | 31,2 | 0,4 |
| - | 138 | 7,2 | 0 |
freigesetzte /ul C02/30 /ul Vollblut/Stde im Warburg-Gerät
-2
molar
Substratkonzentrationt 10
Vollblut
Puffer : 0,025 molar NaHCO3
Gasphase N2/C02 : 95/5
: 30 /ul/3 ml
Wie die Tabelle erkennen läßt, werden die erfindungsgemäß mit den Methylbenzoyl-resten substituierten Verbindungen gegenüber
den bekannten . aeylierten Phenoläthanolaminen langsamer gespalten.
Diese mit 2- bzw. 4-Methylbenzoesäure maskierten Phenol-
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äthanolamine sind daher noch besser geeignet, um langanhaltende
Kreislaufeffekte zu erzielen. Die erfindungsgemässen
Verbindungen werden darüber hinaus nach intraduodenaler Applikation an der Ratte schneller resorbiert und führen trotzdem
ohne unerwünschte initiale peaks zu einer wesentlich langer andauernden Blutdruckwirkung als die ungeschützten
(freien) Phenoläthanolamine. Dieses deutlich verlängerte und in therapeutischer Hinsicht entscheidend verbesserte Wirkungsprofil dieser neuen Substanzen für das Kreislaufsystem wurde
auqh an der Katze nach intravenöser Applikation beobachtet.
Mit den erfindungsgemässen Verbindungen können somit erwünschte langanhaltende Effekte für die Behandlung von Kreislauferkrankungen
noch besser erzielt v/erden als mit den Verbindungen des Hauptpatents.
Andererseits aber entstehen, wie oben beschrieben, darüber hinaus für die Klasse der Sympathj komirnetika unerwartet neue
Substanzen mit einem therapeutisch äusserst günstigen Wirkungsprofil für nicht vorhersehbar andere, ganz gegensätzliche
Indikationsgebiete.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert. Die in den Beispielen
angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
20 Teile 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on
werden mit 40 Teilen 2-Methylbenzoesäurechlorid vermischt
und unter Erwärmen in Lösung gebracht. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluss ist die Acylierung abgeschlossen.
Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird aus Aceton/Äther umgefällt.
Ausbeute: 71,5 % 1-/3'-(2-Methylbenzoyloxi)-phenyl7-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on.
-T-509831/0900
2 l'eile Pallad ium/Kohle (10 fo) werden in'Wasser vorhydriert, anschließend
beiRaumtemperatur 20 Teile 1-[;>'-( S-Methylbenzoylpxi )-phenyl]-2—(l\f-benzylaminomethyl)~äthan-1-on
,gelöst in der lOfächen Menge Wasser, hinsugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Molen Wasserstoff
hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol/Äther und
anschließend aus Aceton/Äther bis zur dünnschichtchromatographinchen
Reinheit umgefällt. v .
Ausbeute: 20,2 °/o 1-[3'-(2-Hethylbenzoyloxi)-phenylJ-2-methylaminoätiianol-1
.. Hydrochlorid; Schmp. 125-126°O; Hf 0,6 in
(59/35/8)i leicht löslich in Wasser.
20 Teile 1-(3'-Hydroxiphenyl)-2-{ΙΊ-benzylaminomethyl)-äthan~1-on
werden mit 40 Teilen 4-Ifethylbenzoesäurechlorid vermischt und unter
Erwärmen zur Lösung gebracht. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß
ist die Acylierung abgeschlossen. Nach Hinengen der Reaktionslösung wird aus Aceton/Äther gefällt.
Ausbeute: 71 cp 1-C3'-(4-Methylbenzoyloxi)-phenyl]-2-(N-benzylamino~
methyl)-äthan-1-on.'
2 Teile Palladium/Kohle (1O fo) werden in Wasser vorhydriert, anschließend
bei Raumtemperatur 20 Teile 1-[3'-(^-Methylbenzoyloxi)-phenylD-2-(lI-benzylaminomethyl)-äthan-1-on,
gelöst in der lOfachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der
Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Chloroform/Äther bis zur dünnschichtchromatographischeri
Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 22,8 fi 1~C3'-(4-Nethylbenzoyloxi)-phenyl)-2-methylaminoäthanol-1;Hydrochlorid;
Schmp. 165-16O0O; R : 0,6 in
(59/33/ß); leicht löslich in Wasser.
509831 /0900
-β - ■.„,:. j
2 Teile Palladium/Kohle (1O ^) werden in Wasser vorhydriert, abschließend
bei Raumtemperatur 20 Teile 1-f.3'-(4-Methylbenzoyloxi)-phenyl]-2-(N-benzylaminoäthyl)-äthan-1-on,
gelöst in der 5fachen Menge Wasser, hinzugetropft
und bis sur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. ZnT1 .
weiteren Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird auf ca. 40 C erwärmt.
Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung
des Lösungsmittels aus Methanol/Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt. ■'".."
Ausbeute: 30,5 f° 1-[3'-(4-Kethylbenzoyloxi)-phenyl]-2-äthylamin.oäthanol-1 ·
Eydrochlorid. Schmp. 105-187°C; Rf: 0,6 in ΟΗΟΙ,/ίϊΗ,ΟΗ/Ε^Οζ= 59/33/θ), -. :'
leicht löslich in V/asser. ..·' "-;". ' ■ t
Beispiel 4 -" · · . .:
2,5 Teile Palladium/Kohle (10 c/o) werden in Wasser vorhydriert, anschließend
bei Raumtemperatur 33 Teile 1-[3'-(2-Hethylbenzoyloxi)-phen7/-l]-2~(lT-benzylaminoäthyl)-äthan-1-on,
gelöst in der 6fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Hol Wasserstoff hydriert Nach
Erwärmen auf 40 C wird ein weiteres Mol Wasserstoff aufgenommen. Der
Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung
des Lösungsmittels aus Methanol/Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt. .- . ' ■■. ■
Ausbeute: 44» 3 i* 1-C3'-(2-Methylbenzoyloxi)—phenyl]-2-äthylamino~äthanol~1 «
Hydrochlorid; Schmp. i6O-1«3°Cj Ef: 0,6 in CHCl /CH on/Ego (59/33/8)?-
leicht löslich in Wasser.. a ' . ' " '
Beispiel 5 ' ". -■ ■ '" ' .·..·· - '"'. -
2,5 Teile Palladium/Kohle (10 °Ό) werden in Wasser vorhydriert, anschließend
bei Raumtemperatur ftO Teile 1-['4'-(4-Methylbenzoyloxi)-phenyl]-2-(l·T--benzylaminomethyl)-äthan-1-on,
gelör.t in. der lOfachen Menge Aceton/Wasser (t/3),,
hinzugetropft und bis zur Aufnalime von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator
wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Essigsäureäthylester sowie aus Methanol/Äther biß zur
dünnschichtchromatographischeh Reinheit umgefällt. "" »...'.,-
509831/0900 '" „ 9 _.
ORIGINAL
P 24 01 Z83.2 1A-44 10? 4 C
- 9 -
Ausbeute: 31,5 % 1-/4"'-(4-Methylbenzoyloxi)-phenyl7-2-methylaminoäthanol-1
· Hydrochlorid; Schmp. 176°; Rf 0,6 in CHCl3/
CH3OHZH2O (59/33/7); leicht löslich in Wasser.
Beispiel 6
20 Teile 1-(3x4'-Dihydroxiphenyl)r-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on
werden mit 40 Teilen 4-Methylbenzoesäurechlorid vermischt
und unter Erwärmen zur Lösung gebracht. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluss ist die Acylierung abgeschlossen. Nach Einengen
der Reaktionslösung wird aus Aceton/Äther umgefällt. Ausbeute: 96,1 % 1-/3'4'-(Di-4-methylbenzoyloxi)-phenyl/^-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on.
3,5 Teile Palladium/Kohle (10%) werden in Wasser vorhydriert, anschliessend bei Raumtemperatur 33 Teile 1-/3'4'-(Di-4-methylbenzoyloxi)-phenyl7~2-(N-Benzylaminomethyl)-äthan-1-on,
gelöst in der 10fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme
von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Dabei wird die Reaktionslösung während der Hydrierung von Raumtemperatur bis auf 45°C erwärmt.
Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol/Äther bis zur dünnschichtchromatographischen
Reinheit umgefällt. Ausbeute: 16 % 1-/3"'4!-(Di-4-methylbenzoyloxi)-phenyl7-2-methylamino-äthanol-1
. Hydrochlorid. Schmp. 175 - 179°C; R- in CHCl3/
CH30H/H20 (59/33/8), löslich in Wasser.
Zu 20 Teilen 1-/3'5'-(Di-2-methylbenz9yloxi)-phenyl7-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on,
gelöst in der 8fachen Menge wasserfreiem Methanol, werden unter Kühlung 6 Teile Natriumborhydrid zugegeben.
Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit konz. Essigsäure auf pH 4 - 5 eingestellt und bis zur Trockne eingeengt.'
Der Rückstand wird mit 100 Teilen 10-proz. Ammoniak aufgenommen
und mehrfach mit insgesamt 100 Teilen Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 Teilen Wasser gewaschen und anschliessend
getrocknet. In der Kälte wird HCl-Gas eingeleitet und die auftretende Fällung bis zur dünnschichtchromatographischen
Reinheit aus Aceton/tfetroläther umgefällt.
Ausbeute: 79,6 % 1-/5t5'-(Di-2-methylbenzoyloxi)-phenyl7-2-(N-benzylaminomethyl)-äthanol-1
· Hydrochlorid.
509831/0900 -10-
ORlGlNAL INSPECTEC
-ΙΟΙ Teil Palladium/Kohle (10 %) wird in Methanol vorhydriert,
anschließend bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Teile 1-£3'5'-(Di-methylbenzoyloxi)-phenyl/-2-(N-benzylaminomethyl)-äthanol-1
· Hydrochlorid, gelöst in der lOfachen Menge
Methanol, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt
nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol/ Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 60,8 % 1-/3'5'-(Di-2-methylbenzoyloxi)-phenyl7-2-methylaminoäthanol-1
· Hydrochlorid; Schmp. 750C, Rf 0,7 in
CHC13/CH3OH/H2O (59/33/8); wenig löslich in Wasser. .
PATENTANSPRÜCHE
5.09831/0900
Claims (2)
1. Abwandlung der O-Acyl-phenoläthanolainine des Patents
2 152 058 (Patentanmeldung P 21 52 058.1) der allgemeinen
Formel
- N
und worin η = 1 oder 2 und Rp eine Methyl- oder Äthylgruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet , dass R1 einen 2-Methylbenzoyloxi- bzw. 4-Methylbenzoyloxirest in
Stellung 3',41, 3'4' oder 3'5f darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von O-Acyl-phenolathanolaminen
nach in Anspruch 1 angegebener allgemeiner Formel, dadurch gekennzeichnet , dass man Ketone der allgemeinen
Formel
η = -1 oder 2
in der R^ einen 2-Methylbenzoyloxi- bzw. 4-Methylbenzoyloxirest
in Stellung 3',4·, 3'4' oder 3'5' darstellt und R2 eine Methyloder
Äthylgruppe bedeutet, entbenzyliert und zum Alkohol re-' duziert.
9121
509831 /0900
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| DE19742401783 DE2401783C3 (de) | 1974-01-15 | O-Acyl-phenoläthanoiamine und Verfahren zu deren Herstellt ng | |
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| JP50006213A JPS50111037A (de) | 1974-01-15 | 1975-01-13 | |
| FR7500870A FR2315264A2 (fr) | 1974-01-15 | 1975-01-13 | Phenolethanolamines acylees |
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| NL7500412A NL7500412A (nl) | 1974-01-15 | 1975-01-14 | Geacyleerde fenolethanolaminen. |
| CH43875A CH583176A5 (de) | 1974-01-15 | 1975-01-15 | |
| GB183575A GB1457092A (en) | 1974-01-15 | 1975-01-15 | Acyloxy-phenylethanolamines |
| AT25575A AT342030B (de) | 1974-01-15 | 1975-01-15 | Verfahren zur herstellung von neuen 1-benzoyloxyphenyl-2-aminoathanolen- (1) |
| JP6949681A JPS56164149A (en) | 1974-01-15 | 1981-05-11 | O-acyl-phenolethanolamine manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742401783 DE2401783C3 (de) | 1974-01-15 | O-Acyl-phenoläthanoiamine und Verfahren zu deren Herstellt ng |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE2401783B2 DE2401783B2 (de) | 1976-08-26 |
| DE2401783C3 DE2401783C3 (de) | 1977-05-12 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4305552A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Verwendung von Alkanolaminen |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4305552A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Verwendung von Alkanolaminen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2315264B2 (de) | 1979-06-15 |
| DE2401783B2 (de) | 1976-08-26 |
| NL7500412A (nl) | 1975-07-17 |
| JPS5761726B2 (de) | 1982-12-25 |
| FR2315264A2 (fr) | 1977-01-21 |
| LU71637A1 (de) | 1975-06-17 |
| BE824358R (fr) | 1975-05-02 |
| JPS50111037A (de) | 1975-09-01 |
| AT342030B (de) | 1978-03-10 |
| CH583176A5 (de) | 1976-12-31 |
| GB1457092A (en) | 1976-12-01 |
| JPS56164149A (en) | 1981-12-17 |
| ATA25575A (de) | 1977-07-15 |
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