DE2164638A1 - Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2164638A1 DE19712164638 DE2164638A DE2164638A1 DE 2164638 A1 DE2164638 A1 DE 2164638A1 DE 19712164638 DE19712164638 DE 19712164638 DE 2164638 A DE2164638 A DE 2164638A DE 2164638 A1 DE2164638 A1 DE 2164638A1
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

DR.-ING. VON ICREISLETi DR.-ING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FlIES DIPL-CHEM. ALEK VON ICREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL-ING. SELTING
5 KÖLN 1, DFICHMANNHAUS
Köln, den 20„12o1971 Kl/Ax
Laboratolres Laroche Navarron,
6^, Hue Chaptal, 92 levallols (Frankreich).
Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und
ihre Verwendung
Die Erfindung" betrifft neue Phenoxyalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Medikamenten insbesondere in der Humanmedizin.
Bekannt ist bereits ein insbesondere als Mittel zur Erweiterung der Hernkranzgefäße (Koronararterien) und Antispasmodikum geeignetes Medikament, das als Wirkstoff ein Phenoxyalkylamin der Formel
R0 R-CH-^f ^
I2 I X=/
vO-CHg-CH- (CH2) J1-NH - CH - CH3
worin η für 0 oder 1 steht, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, R1 für einen Alkylrest und R2 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkylrest steht, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, wenn η den Wert 0 hat, oder ein Produkt der Hydrierung der Ketongruppe COR. dieses Phenoxyalkylarains zu einer Alkoholgruppe CHOIIR1 enthält.
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Die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften dieser bekannten Phenoxyalkylamine erwiesen sich als überaus bemerkenswert.
Es wurden nun neue Phe-noxyalkylamine gefunden, die in bezug auf die vasodilatatorischen und spasmolytischen Eigenschaften den in dieser Hinsicht bereits außergewöhnlichen bekannten Phenoxyalkylarainen überlegen sind und darüber hinaus einen noch besseren therapeutischen Koeffizienten aufweisen. Es wurden Phenoxyalkylamine hergestellt, die erst bei Dosen oberhalb von 500 mg toxisch sind und zuweilen 1500 mg unter den gleichen Yersuchsbedingungen wie bei den bekannten Phenoxyalkylamineη erreichen.
Die neuen Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung haben die Formel
.r^
- CH2 - CH2 - NH - CH - CH,
in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Alkylrest oder Alkoxyrest, A ein Alkylrest, ein Alkylarylrest, Cycloalkylrest, Alkenylrest, Cycloalkenylrest oder eine Gruppe der Formel -CH-OR0 ist,· in der R0 ein
R3
Alkylrest oder Alkoxyalkylrest ist, und R, für einen
Alkylrest, Cycloalkylrest oder Arylrest steht.
In der vorstehenden Definition sind die Alkylreate und Alkenylreste vorteilhaft niedere Reste insbesondere mit 1 bis 12 C-Atomen und besser mit 1 bis 6 C-Atomen.
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Wenn R, ein Arylrest ist, steht dieser Rest vorteilhaft für einen Phenylrest, während als Cycloalkylrest A ein Cyclohexylrest "bevorzugt wird„ V/enn R, ein Cycloalkenylrest ist, ist häufig festzustellen, daß die Doppelbindung des Ringes in die Nachbarsteilung am Ring wandern kann.
Die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung können auch in Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere in Form ihrer Hydrohalogenide, insbesondere der Hydrochloride und Hydrobromide, Nitrate, Sulfate, Methansulfonate, Lactate, Citrate, Maleate, Tartrate, Acetylsalicylate, Acetate und Oxalate usw. vorliegen. Diese Salze können durch Umsetzung der Verbindungen (I) in Form der freien Base mit stöchiometrisch äquivalenten Mengen der gewählten Säure oder Säuren leicht hergestellt werdeno
Die Formel (i) umfaßt immer wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,, Die Erfindung umfaßt natürlich auch die optisch aktiven Formen und die Racemate der Phenoxyalkylamine der Formel (I).
Zur Herstellung dieser Phenoxyalkylamine kondensiert man a-Methylphenyläthylamin der Formel
H0N - CH - CH0 -<. Λ (II)
CH, Ν '
mit einem phenoxylierte'n Zwischenprodukt der Formel
- CH2 - CH2- X (III)
in der A^ für eine Gruppe A oder eine in eine Gruppe A umwandelbare Gruppe steht,, X ein Halogenatom, insbesondere ein Brornatom ist, R. und A die oben genannten Bedeutungen haben und, wenn A^ eine in eine Gruppe A umwandelbare Gruppe ist, wandelt A1 in eine Gruppe A um. Als Beispiele von Kondenyationsproclukten, die eine in oine
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BAD ORIGINAL
Gruppe A umwandelbare Gruppe A. enthalten, sind die bekannten Phenoxyalkylarnine zu nennen. Ihre alkoholischen Gruppen CHOIIR1, d.h. Gruppen des Typs CHOHR5, können beispielsweise durch Erhitzen in einem Alkohol (RpOH) in Gegenwart von Salzsäure veräthert werden, wobei Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung erhalten werden, in denen A für eine Gruppe der Formel -CH - 0R0 steht.
Die gleichen alkoholischen Gruppen führen durch Dehydratisierung in bekannter Weise mit Säuren (Salzsäure oder Schwefelsäure) oder Basen (Natriumhydroxyd) eu erfindungsgemäßen Alkenylverbindungen.
Ebenso können die bekannten Phenoxyalkylamine mit Ketongruppen COR., durch Reduktion mit dem System Zink-Salzsäure nach der Clemmensen-IIethode in erfindungsgeraäße Phenoxyalkylamine, in denen A ein Alkylrest ist, umgewandelt werden.
Es ist natürlich immer möglich, zunächst ein in der gewünschten Weise substituiertes Zwischenprodukt (III) herzustellen und dieses anschließend einfach mit a-Methylphenyläthylamin zu kondensieren, wobei Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung ohne jede anschließende Synthesestufe erhalten werden. Diese Kondensation kann am Rückflußkühler in einem Alkohol als Lösungsmittel, z.B. in Äthanol, in Gegenwart von Tr'iäthylamin oder anderen basischen Mitteln, die die gebildete Halogenwasserstoffsäure binden, durchgeführt werden.
Die Zwischenprodukte (III) werden durch Umsetzung einer Phenolverbindung der Formel
(IV)
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in der A. und R. die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer zweifach halogenieren Verbindung der Formel
Y - CH2 - CH2 - X,
in der Y ein Halogenatom ist, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise am Rückflußkühler in Wasser in Gegenwart einer stöchicmetrischen Menge eines Metallhydroxyds, das die frei gewordene Halogenwasserstoffsäure bindet, z.Bo liatriumhydroxyd, durchgeführte
Beispiel 1
1 '-Propyl«4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7henzol
A =-C3H7; R1 = H
Arbeitsweise 1
Zunächst wird 4'-(2-Bromätho.xy)-1 '-propylbenzol (III: A = -C3H7; R1 = H; X « Br) wie folgt hergestellt: 0,25 Mol p-Hydroxyprop3'lbenzol werden in 350 ml Wasser gelöst, das 0,25 Mol Matriumhydroxyd enthält. Dann werden 0,3 Mol 1,2-Dibromäthan zugesetzt. Nach 24-stündigem Erhitzen am Rückflußkühler unter Rühren läßt man abkühlen. Man extrahiert mit Äthyläther und wäscht mit verdünntem Hatriurnhydroxyd und dann mit Wasser. Die Ätherphase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand destilliert. Siedepunkt 115—117°C/1 mm Hg. Anschließend wird eine Lösung von 0,2 Mol des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Broraderivats, 0,2 Mol oc-Methylphenyläthylamin und 0,6 Mol Triäthylantin in 400 ml Äthanol 48 Stunden am Rückflußkühler erhitzt» Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthyläther·oder Äthylacetat, gelöst. In die Lösung wird unter gutem Rühren etwa 10#ige Salzsäure gegeben. Die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und dann aus Äthanol urnkristallisiert, wobei in einer Ausbeute von 73$ das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 171-1730C erhalten wird.
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Arbeitsweise 2
10g Zinkamalgam, 60 ml 60$ige Salzsäure und 3 g des Hydrochloride von 4'-/2f-(a-Methylphenyläthylamino)äthoxy_7-propiophenon ("beschrieben in der französischen Patentschrift B.SoMo M-7255)" werden kräftig gerührt und am Rückfluß erhitzt. Alle zwei Stunden werden in einem Zeitraum von 12 Stunden 5 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch geht hierbei in der Wärme gewöhnlich in eine homogene Lösung über. In der Kälte scheiden sich Kristalle des Hydrochlorids von 1'-Propyl-4'-J/2-(α-■metfcylphenyl-" äthylaraino)äthoxy_7benzol ab, die aus Äthanol umkristallisiert werden.
Beispiel 2
1 '-Heptyl-4l-/2^-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7'benzol
A = CH5 - (CH2)6 -; R1 = H
Arbeitsweise 1
Das 4'-(2-Bromäthoxy)-1'-heptylbenzol· wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen aus p-Hydroxy-1'-heptylbenzol hergestellt, Siedepunkt 12O-125°C/1 mm Hg. Dieses Bromderivat wird mit a-Methylphenyl.äthylamin unter k den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 kondensiert. Hierbei wird das Hydrochlorid von 1'-Heptyl-4f£2--(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol vom Schmelzpunkt bis 1790C erhalten.
Arbeitsweise 2
3 g Hydrochlorid von 4l-/2~-(a~Methylphenyläthyiamino)-äthoxy_7heptanphenon (R-*= -(CHp)cCH,, R. = H)1 hergestellt nach dem in der französischen Patentschrift M-7255 "beschriebenen Verfahren (Schmelzpunkt 186-189°C), werden mit Hilfe der Clemmensen-Reaktion unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen reduziert. Hierbei wird das Hydrochlorid von 1l-Heptyl-4l-/2*~(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7t>enzol vom Schmelzpunkt 177-179°C erhalten.
■ ■ *
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Beispiel 3
1 '-Propyl-3 '-methyl^'-/?-(α-me thy lphenyläthylamino )-ät h oxy_7Id e η ζ ο 1
A = -(CH2)2CH3; R1 = CH3
Das Hydrochloric! dieses Produkts, hergestellt nach der einen oder anderen in Beispiel. 1 beschriebenen Arbeits weise, schmilzt bei 165-168 C.
Beispiel 4-
1 ' - (1 -Äthoxypropyl) -4' -/2- (ct-me thylphe nyläthylatnino) äthoxy_7benzol
A = -CH - 0 - C2H5; R2 = R5 = C2H5; R1=H C2H5
Eine Lösung von 15 g des Hydrochloride von 1'-(1-Hydroxypropyl)-4'-/^-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol (beschrieben in der französischen Patentschrift M-7255) in 50 ml Äthanol, das 10^ gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthält, wird am Rückflußkühler erhitzt. Wach 8-stündigem Erhitzen wird zur Trockene eingedampfte Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther (1:1) wird in quantitativer Ausbeute das Hydrochlorid von 1'-(1-Äthoxypropyl)-4'-/2~(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7henzol vom Schmelzpunkt 158-159°C erhalten.
Beispiel 5
Unter Verwendung von Methanol an Stelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedingungen das Hydrachlorid von" 1 f-(1-Methoxypropyl)-4'-/2-(a~methylphenyläthylamino)-äthoxy_7benzol an Stelle des in Beispiel 4 beschriebenen Derivats erhalten.
A = CH - OCH3; R3 = C2H5; R2 = CH3; R1 = H C2H5
Schmelzpunkt 165-1670C
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Beispiel 6
Unter Verwendung von 1-Hydroxy-2-methoxyäthan an Stelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedingungen das Hydrochlorid von 1 '-(ß-Methoxy-1-äthoxypropyl)-4 '-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol vom Schmelzpunkt 190-1920C an Stelle des in Beispiel 4 beschriebenen Derivats erhalten.
A = -CH - 0 - CH2 - CH2OCH5; R5 = C2H5; R2=CH2-CH2OCH5
Beispiel 7
Das Hydrochlorid von 1·-/Ti-Cyclohexy1-1-äthoxy)methyl7~ 4l-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol
A = - CH - 0 - C2H5; R5 = Cyclohexyl; R2 = C2H5; R1= H
wird in äthanolischer Salzsäure unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen aus 1'-/Tl-Cyclohexyl-1-hydroxy)-methyl7-4'-JI/2'-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol hergestellte Diese Verbindung wird in der deutschen
Patentschrift ,(Patentanmeldung
vom heutigen Tage entsprechend der französischen Patentanmeldung 70 46 875) der Anmelderin beschrieben. Sie schmilzt bei 160-1620C.
Beispiel 8
Unter Verwendung von 1-Hydroxy-2-methoxyäthan an Stelle von Äthanol wird unter den gleichen Bedingungen das Hydrochlorid von 1 '-/T-(Cyclohexyl)-1-(ß-methoxyuthoxy)methyl7-4'-/2"-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol vom Schmelzpunkt 15O-152°C erhalten.
(R5 = Cyclohexyl; R2 = -CH2 - CH2- OCH7; R1 = H)
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Beispiel 9
Das Hydrochloric! von 1'-(a-Äthoxybenzyl)-4'-/2~-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol
A = -CH - 0 - C2H5; R5 = Phenyl; R2 = C2H5; R1 = H
wird in äthanolischer Salzsäure unter den in Beispiel 4 ■beschriebenen Bedingungen aus der Verbindung 1'-(a-Hydroxybenzyl)-4'-/2-(a-methylphenyläthylainino)äthoxy_7-benzol erhalten, die in der deutschen Patentschrift..... (Patentanmeldung vom heutigen Tage entsprechend der französischen Patentanmeldung 70 46 875) der Anmelderin beschrieben wird. Die Verbindung schmilzt bei 156-1580G.
Beispiel 10
Das Hydrochlorid von 1'-/ä-(ß-Methoxyäthox,y)-benzyl7—i··1-i/?-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol schmilzt bei 124-126 C und wird nach einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist.
A = -CH - OCH2 - CH2OCH5;-R5 = Phenyl; R2=(CHg)2OCH5;
Beispiel 11
1 1-Propenyl-4l-,^'-(a-me'thylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol
und sein Hydrochlorid
A = -CH = CH - CH3; R1 = H
Arbeitsweise 1
Zunächst wird 4'-(P-Bromäthoxy)-I'-propenylbenzol hergestellt. (Ill: A = -CH = CH - CHV; R1 = H; X = Br)
0,1 Mol p-Hydroxypropeny!benzol wird in 100 ml Wasser gelöst, das 0,1 Mol Natriumhydroxyd enthält. Zur Lösung v/erden 0,13 Mol 1,2-Dibromäthan gegeben. Das Gemisch wird
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24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei das Produkt vom Siedepunkt 120-122 C/1 mm Hg erhalten wird. Anschließend wird eine Lösung von 0,05 Mol des Bromderivats und 0,05 Mol a-Methylphenylathylamln und 0,15 Mol Triäthylamin in Äthanol 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 145-148°C erhalten.
Arbeitsweise 2
0,01 Mol 1' -(i-HydroxypropyüJ-1!1 -/2-(a-methylphenäthylamino)-äthoxy/benzol, beschrieben in der franz. Patentschrift M-7255, werden in Gegenwart von 0,1 Mol saurem Kaliumsulfat in etwa 100 ml Wasser 10 Std. am Rückflußkühler erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird das gleiche Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 145-148QC erhalten.
Beispiel 12
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das Hydrochlorid von 1'-/Ti-Cyclohexenyl)methyl7-4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol oder das Hydrochlorid von 1'-/Ti-Gyclohexyl)meth.yl7-4l~/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol hergestellt.
A = -OH2 -<f~\ J R1 = H; A = -CH =(~~\
Die Doppelbindung des Cyclohexyla kann zur Seitenkette wandern. Es wird festgestellt, daß sich ein Gleichgewicht zwischen den beiden isomeren Formen einstellt. Das Produkt schmilzt bei 152-1560C.
Beispiel 13
Das Hydrochlorid von 3'-1'-Butyl-4'-/2-(a-phenyläthylamino)äthoxy_7benzol, hergestellt auf die in Beispiel 11 beschriebene V/eise, schmilzt bei 166-1690G. A = -C4H9; R1 = -OCH3
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Beispiel 14
Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise wird das Hydrochlorid von 3'-Methyl-1'-/("i-cyclohexenyl)methyl^7-4'-/2~(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol vom Schmelzpunkt 16O-163°C hergestellt.
; A = -CH2-/~\ und -CH= /~"\
Beispiel 15
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das Hydrochlorid von 1'-Benzyl-4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)- · f äthoxy_7benzol vom Schmelzpunkt 172-176 C hergestellt.
Beispiel 16
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise v/ird das bei 184-187 C schmelzende Hydrochlorid von 1'-(a-Cyclohexylmethyl)-4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol' hergestellt.
A = -CHo-/~~^ R1. = H
Beispiel 17
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das bei 165-170 C schmelzende Hydrochlorid von 3'-Chlor-/!/! hexyl-1-äthoxy) me thylJ^-4'-/£-( a-rne thy lphenylät hylamino) · äthoxy_7benzol hergestellt.
A = -CH - OC9Hf-; R-, = Cyclohexyl; R9= C9Hf-; R1 = Cl
C- J J C-C^l
Beispiel 18
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1 '-(1-ÄtJboxybutyl)-4.'-/2'-(tt-methylphenyläthylaraino.)äthoxy_7benzol hergestellt.
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A = CH - OC2H5; R2 = C2H5; R5 = C5H7; R1 = H C3H7
Das Hydrochloric! dieser Verbindung schmilzt bei 162 bis
Beispiel 19
Bei Verwendung von Butanol a,n Stelle von Äthanol bei dem in Beispiel 4 beschriebenen Versuch wird unter den gleichen Bedingungen das Hydrochloric! von 1f-(i-Butoxypropy^^'-^-Ca-methylphenylathylaminoKUhoxv/'benzol vom Schmelzpunkt 177-180 C erhalten. A = CH - OC7II7; R- = C2H5; R2 = C7H7; R1 =■ B C2H5
Beispiel 20
1 l-Butenyl-4'-/2'-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol
A = -CH = CH - CH2 - CH5; R1 = H
Diese Verbindung wird nach einem der Arbeitsweise 1 oder von Beispiel 11 ähnlichen Verfahren hergestellt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-1920C.
Beispiel 21
1 '-(i-Äthoxybutyl)-4 '-/2"-(a-methylphenyläthylamino)äthox_jy7-benzol ;
A = - C - OC2H5; R1 = H
C3H7
Dieses Produkt wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 164 bis 1650C.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und Pharmakologiechen Versuchen genannt, die die Verträglichkeit und Wirksamkeit der Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung veranschaulichen. ' <
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I. Akute Toxlzität
Die akute Toxizität dieser Verbindungen wurde an der Schweizer Maus und der Sprague Dawley-Ratte bei oraler Verabreichung ermittelt. Die Tiere, die 38 Stunden vor der einma]igen Verabreichung der Testverbindung kein Futter erhielten, wurden ^O Tage überwacht. In dieser Zeit wurden das Verhalten und die
Mortalität ermittelt. Die nach der Methode von Litchfield und WiJcoxon berechnete LD™ der bei den beiden Tierarten unter-
50
suchten Testverbindungen beträgt etwa 500 bis 1500 mg/kg. XI Erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße
Am_ isolierten Herzen nach der Langendorff-Methode
Die Versuche wurden am Herzen von Kaninchen, Sorte Fauve de Bourgogne (2 kg) durchgeführt. Das Herz wurde schnell entnommen und durch Perfusion einer physiologischen Flüssigkeit (Tyrode-Lösung),'die bei 37°C gehalten und unter einem konstanten Druck von 500 bis 600 mm WS mit Sauerstoff versorgt wurde, lebend erhalten. Während das Herz im Gegenstrom durchströmt wurde, wurde die Durchflußmenge durch die Koronararterien a.Tle 30 Sekunden gemessen. Nach der Stabilisierung der- Grundmenge wurden die in physiologischem Serum gelösten Verbindungen in einer Menge von 0,05 bis 0,2 ml injiziert.
Die erhaltenen verschiedenen Ergebnisse ermöglichten die Aufstellung von Kurven der Wirkung in Abhängigkeit von der Dosis.
Die Verbindungen bev/irken eine deutliche Steigerung der DurchfJ.ußmenge der Koronararterien, die sich bei einer Dosis von 30^zeigt. Eine Steigerung urn 50$ der ursprünglichen Durchf^ußrnenge wlrde Je nach der Testverbindung bei einer Dosis von 3 5 biß 300/erzielt.
Am lebenden Tier
Als Versuchstiere} wurden Hunde beiderlei Geschlechts mit einem
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Gewicht zwischen 10 und 15 kg verwendet. Nach Narkose mit Chloralose werden die Tiere unter künstlicher Beatmung gehalten. Der Blutdruck an der Karotis sowie die Herzfrequenz und das EKG werden registriert. Der Durchfluß durch die Koronararterien wird mit Hilfe eines Nycotrons ermittelt.
Die Verbindungen werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und intravenös injiziert. Eine Steigerung der Durehflußmenge der Koronararterien wird bei Dosen von 0,5 bis 2 mg/kg beobachtet.
III. Wirkung auf die Kontraktionskraft
Die Versuche wurden sowohl am ]ebenden Tier a]s auch am isolierten Herzen durchgeführt. Hunde beider3ei Geschlechts mit einem Gewicht von 3 2 bis 3 5 kg werden mit Ch3oralose anästhesiert. Der a3!gemeine Blutdruck wird an der Karotis mit einem elektrischen Messgerät registriert. Die Kontraktionskraft des Herzens wird mit einem Dehnungsmesser gemessen, der an der Wand der rechten Vorkammer befestigt ist. Die in physio-3ogiscner Kochsa3zlösung gelösten Testverbindungen werden intravenös injiziert (äußere Saphenus-Ader am Bein).
Die Phenoxya3ky3amine gemäß der Erfindung bewirken eine Steigerung der Kontrakt ionski-aft des Herzens, die sich mit der Zeit sehr deutlich bemerkbar macht. Diese Wirkung hält im a]3gemeinen mehr als 3 00 Minuten an. Die Wirkung auf den Herztonus zeigt sich bei Dos^n von 0,5 bis 2 mg/kg.
Die Verbindungen wurden am isolierten Kaninchenherzen erprobt, das nach der Langendorff-Methode 3ebond gehalten wurde. Gemessen wird die Kontraktionskraft mit einem Dehnungsmesser, der an der rechten Herzkammer befestigt wird. Die Stimulation des Herzens zeigt sich bei Dosen von etwa 200K".
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IV. Spasmolytische Wirkung
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro an einem Stück des Duodenums der Ratte untersucht, das in einer physiologischen, mit Sauerstoff versorgten Flüssigkeit lebend erhalten wurde. Ermittelt wurde die 50$ige Hemmung der durch Infusion einer gegebenen Dosis von Acetylcholin und Barium hervorgerufenen Kontraktion. Die ED^0 der untersuchten Verbindungen auf die durch Acetylcholin verursachte Kontraktion beträgt 20 bis 65 7 und auf die mit Barium verursachte Kontraktion 15 bis 80 7.
Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß die Phenoxyalkylamine gemäß der Erfindung und ihre ungiftigen Salze in der Humanmedizin wertvoll für die Therapie und Prophy]o.xe von Herzkrankheiten, als Mitte] zur Erweiterung der Koronararterien, als Mitte] zur Steigerung des Herztonus und a]s Spasmo]ytica sind. Bei diesen Indikationen wird das Medikament vortei]haft ora] in einer Dosis von ]50 bis 750 mg Wirkstoff pro 2k Stunden verabreicht.
A]]e für diese Verabreichungsart geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen können verwendet werden, in denen der Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenk]ichen Träger oder Hilfsstoff vor]iegt. Als Beispie] ist nachstehend die Zusammensetzung einer so]chen Zubereitung genannt:
Tab]etten-zu 50-mg (mittlere Dosis)
]00 mg (starke Dosis)
Hilfsstoffe: Talkum
Lactose
Magnesiumstearat ad ] Tablette.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    1) Phenoxyalkylamine der Formel
    O -- CH2 - CH2 - NH - CH - CH3
    in der R.. ein Wasserstoffatom, ein Halo£enatom, ein Alkylrest oder Alkoxyrest, A ein Alkylrest, Alkylaryl rest, Cycloalkylrest, Alkenylrest, Cycloalkenylrest oder eine Gruppe der Formel -CH-OR0
    ist, in der Rp ein Alkylrest oder Alkoxyalkylrest und R^ ein Alkylrest, Cycloalkylrest oder Arylrest ist, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2) Phenoxyalkylamine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr Alkylrest und die Alkylkomponenten ihrer Alkenylreste und Alkoxyreste 1 bis 12 C-Atome enthalten.
  3. 3) Phenoxyalkylamine nach Anspruch 1 und 2, nämlich
    ψ 1 '-Propyl-4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7'benzol, 1-Heptyl-4'~/2-(a-methylphenyläthylamino)äthox^;7tienzol, 1'-Propyl-3'-methyl-4'-/2-(a-methylpht;nyläthylamino)-äthoxy_7"benzol, 1 '-(i'-Äthoxypropyl)-4 '-/2-(α-methy 1-phenyläthylamino)äthoxy_7t>enzol, 1 '-(1-Methoxypropyl)-4 '-/2-(a-methylphenyläthylaniino)äthoxy_7t'eni.olJ 1'-/T-(ß-methoxyäthoxy)propyl-4l-/2-(a-inethylphenyläthylamino)äthoxy_7ben2ol, 1 '-/{"i-Cyclohexyl-i-athoxy )-methyl7-4'-/?"-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol, 1 '-/J-(Cyclohexy 1)-1 -(ß-methbxyäthoxy)r:iethy 1-7-4 '-/2-(a-methylphenyläthylaniino)äthoxy_7beui:ol, 1 '-(a-Äthoxybenzyl)-^ '-^-(a-methylphenyläthylami no)äthoxv;7-benzol, 1 '-(ß-Methoxy-oc-iithoxybenzyl)^· '-/2~-(a-muthyl-
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    phenyläthylamino)äthoxy_7benzol, 1'-Propenyl-4'-/2-(amethylphenyläth;ylamino)äthox;v7benzol, 1 '-/Ti-Cyclohexenyl)methyj^-4l-/2'-(a-raethylphonyläthylaniino)äthoxy_7benzolJ 3 '-Methoxy-1 '-"butyl-4 '-/^-(a-rnethylphenyläthylamino)-äthoxy_7benzol, 3 '-Methyl-1 ' -/ΤΊ -cyclohexenyl)methyl7-4 '-/^-(a-rnethylphenylathylarninojathoxyyteirizol, 1 '~Benzyl-4'-/2-(a-methylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol, . i '-cc-Cyclohexylmethyl-4'-/2-(a-niethylphenyläthylamino)äthoxy_7ben2olj 3l-Chlor-/Ti-cyclohGxyl-1-äthoxy)methyl7-4!-/2-(a-methyl~ phenyläthylamino)äthoxy_7benzol, 1 '-(i-Ätb.oxybutyl)-4f-/^"-(a-methylphenyläthylaminojäthoxyybenzolj 1!-(i-Butoxypropyl-4 l-/2'-(a-riiethylphenyläthylamino)äthoxy_7benzol, 1'-Butenyl-4'-/ß '-(a-methylphenyläthylarainü)äthoxy_7benzolj 1f-(i-Äthoxybutyl)-4l-/2-(a-methylphenyläthylarnino)äthoxy_7benzol und die Scäureadditionsalze dieser Verbindungen«
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von Pbenoxyalkylaminen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man a-Methylphenyläthylamin der Formel
    H2N - gh - CH2 -<y\y (H)
    mit einem phenoxylierten Zwischenprodukt der Formel A.
    - CH9 - CH9 - X
    kondensiert, in der A. eine Gruppe A oder eine in eine Gruppe A umwandelbare Gruppe, X ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatorn ist und R^ und A die oben genannten Bedeutungen haben, und, wenn Aj.eine in eJne Gruppe A umwandelbare Gruppe ist, sie in eine Gruppe A umwandelt«
    IAD ORIGINAL 209930/1172
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