CH415676A

CH415676A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins

Info

Publication number: CH415676A
Application number: CH964862A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ritter; Rudi Dr Beyerle; Rolf-Eberhard Dr Med Nitz
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1961-08-12
Filing date: 1962-08-11
Publication date: 1966-06-30
Also published as: SE303508B; US3282938A; AT238716B; FR1332328A; NL6514403A; NL281975A; GB1014053A; DK105069C

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins
Es wurde gefunden, dass man zu therapeutisch wertvollen Derivaten des 7-Oxycumarins der Formel
EMI1.1
R, Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-Aral kyl-, Heteroalkyl-, basisch substituierte Alkyl oder Carbalkoxyalkylgruppe, Ra Wassetstoff odbr etnen Alkyl-, Aryl-odbr Aralkyl- rest, R3 einem basisch substituierten Alkylreat oder aine
Alkenyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carb amidoalkylgruppe oder, sofern Ri die Bedeutung einer basisch substituierten Alkylgruppe besitzt, einen.

Alkylrest und R4 Wasserstoff oder den Rest ORg, bedeuten, gelant, wenn man 7-Oxycumarine der Formel
EMI1.2
worin R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Halogenverbindungen der Formel R3Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.

Die u. a. als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine können nach bekannten Methoden durch Kondensation entsprechend substituierter ss-Ketosäureester der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit Oxybenzolen der Formel
EMI1.4
in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels gewonnen werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate der 7-Oxycumarine besitzen eine spezifische coronargefässerweiternde Wirkung. Durch Verabreichung coronargefässerweiternder Substanzen soll eine Mehrdurchblutung der, Herzknanzgefässe erreicht werden.

Allen gebräuchlichen Coronardilatoren haftet jedoch der Nachteil an, dass sie nur unspezifisch auf die Coronargefässe erweiternd wirken, weil sie gleichzeitig noch zur Erweiterung anderer grosser Gefäss- gebiete führen, was sich durch eine beträchtliche Abnahme des Blutdruckes anzeigt. Diese Blutdrucksen kung schliesst die Aufwendung der bekannten Coro- nardilatoren bei hypotonischen Patienten und solchen mit einein akuten Herzinfarkt aus. In solchen Fällen können die bekannten Mittel sogar einen paradoxen, d. h. durchblutungsvermindernden Effekt auf die Coronargefässe auslösen (vgl. Scheler und Bretschneider, Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Kreislaufforschung, Band 26, Seite 254 [1960]).

Ausss serdem zeigen die bekannten Coronardilatoren nur eine relativ kurzfristige Wirkungsdauer.

Das Interesse richtete sich daher auf die Entwicklung solcher Coronardilatoren, die spezifisch nur die Herzkranzgefässe erweitern und damit keine blut- drucksenkende Wirkung besitzen und vor allem über einen längeren Zeitraum wirken.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate der 7-Oxycumarine besitzen diese gewünschten Eigen- schaften. Sie sind daher selbst wertvolle Therapeutika, können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.

Nachdem die erfindungsgemäss herstellbaren Derivate des 7-Oxycumarins bereits in pharmakologi- schen Untersuchungen ausgezeichnete Resultate lieferten, wurden die wirksamsten Vertreter dieser Ver bindungsklasse auch klinischen Prüfungen, über deren Ergebnisse noch berichtet wird, unterzogen.

Die pharmakologische Untersuchung der coronar gefässerweiternden Wirkung wurde nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser (Am. J.

Physiol. 148, 582 (1947)) beschriebenen Methode am Hund durchgeführt. Die narkotisierten Tiere erhielten die Untersuchungspräparate intravenös appliziert. Die Coronardurchblutung wurde mittels eines automatisch arbeitenden Bubbleflow-Meters gemessen, und der Blutdruck wurde mit dem Anderson-Glass-Capsule Manometer in der Arteria femoralis registriert. WÏhrend der Versuchsdauer wurden die Tiere k nstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führt eine durch die Untersuchungssubstanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefässe in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigt, was jeweils auf einem Kymographen registriert wird. Als Standardvergleichspräparat wurde f r die Versuche Papaverin eingesetzt.

In den Figuren 1 und 2 werden die erhaltenen Ergebnisse bei Anwendung verschiedener Mengen Papaverin im Vergleich mit 3--DiäthyIaminoäthyl-4- methylcumarin-7-oxyäthylacetat-chlorhydrat graphisch dargestellt. In den Figuren bedeuten jeweils
Kurve I die Wirkung von 0, 4 mg/kg Papaverin,
Kurve II die Wirkung von 0, 8 mg/kg Papaverin,
Kurve III die Wirkung von 0, 8 mg/kg
3-¯-DiÏthylaminoÏthyl-4-methylcuma rin-7-oxyäthylacetat-chlorhydrat
Kurve IV die Wirkung von 1,

265 mg/kg
3-¯-DiÏthylaminoÏthyl-4-methylcuma rin-7-oxyäthylacetat-chlorhydrat
Kurve V die Wirkung von 2 mg/kg
3-ssDiäthylaminoäthyl-4-methylcuma- rin-7-oxyäthylacetat-chlorhydrat
In Figur 1 wird der Einfluss auf die Coronardurchblutung und in Figur 2 die Blutdruckbeeinflus- sung dargestellt. Die der graphischen Darstellung zugrunde liegenden Daten stellen den Mittelwert der Messergebnisse aus Untersuchungen an jeweils acht Hunden dar. Eine höhere Dosierung als 0, 8 mg/kg Papaverin war. nicht möglich, da sonst ein zu starker Blutdruckabfall eintritt.

Den Figuren ist die eindeutige Überlegenheit des erfindungsgemäss herstellbaren 7-Oxycumarinderivates gegenüber dem Standardpräparat Papaverin einerseits in der Stärke der Beeinflussung der Coronardurchblutung und andererseits in der zeitlichen Dauer dieser Beeinflussung (siehe Figur 1) und ferner der Unterschied in der blutdrucksenkenden Wirkung (siehe Figur 2) zu entnehmen.

Weiterhin wurden noch folgende erfindungsge- mäss herstellbare 7-Oxycumarin-Derivate pharmako- logisch untersucht, und in der nachfolgenden Tabelle werden die erhaltenen Mittelwerte aufgeführt : Präparat LD50 g/kg Dosis mg/kg maximale Coro-Wirkungs-Blutdruck-
Maus i. v. narmehrdurch-dauer in änderung blutung Minuten Papaverin i. v. 0, 033 0, 8 24 % 8 -20 % 3-jS-Diäthylamino-i. v. 0, 034 0, 8 22 % 60 + 2 /o äthyl-4-methylcumarin-7-1, 265 35 % 60 + 2 O/o oxyäthylacetat-chlorhydrat 2, 0 67"/o 75-4"/o 3-ss-Pyrrolidino-i. v.

0, 04 1, 0 53"/o 26 0"/o äthyl-4-methylcumarin-7 oxyäthylacetat-chlorhydrat 3-i-Piperidino-i. v. 0, 016 0, 2 26 % 19 + 2, 2 /o äthyl-4-methylcumarin-7-0, 4 37 /o 28 0, 5 /o oxyäthylacetat-chlorhydrat 1, 0 74 /o 50 0 ()/o 3-ss-Morpholino-i. v. 0, 11 1, 0 21 ouzo 16 0 0/0 äthyl-4-methylcumarin-7- oxyäthylacetat-chlorhydrat 3-ss-Piperidino-i. v.

0, 048 1, 0 940/o 30 + 11, 3 /o äthyl-4-methylcumarin-7 allyloxycumarin-chlorhydrat 3--Diäthyl-aminoäthyl-L v. 0, 02 1, 0 88"/o > 40-15"/obisl0 4-phenylcumarin-7-Min. nach der oxyäthylacetat-chlorhydrat Injektion, spä 3- [l', 3'-Bis- (diäthylamino)- ter 0"/o isopropyl]-4-methylcuma-i. v. 0, 058 0, 8 43 /o 65 rin-7-oxyÏthylacetatchlorhydrat Präparat LDso g/kg Dosis mg/kg maximale Coro-Wirkungs-Blutdruck-
Maus i. v.

narmehrdurch-dauer in änderung blutung Minuten 3-ss-Diäthylaminoäthyl-2, 0 1301/o 40 4-methylcumarin-7-oxy essigsäure-ss'-aminoäthyl- amid
Ferner wurden die folgenden erfindungsgemäss herstellbaren 7-Oxycumarinderivate bei gleicher Versuchsanordnung, jedoch nach intracoronarer Applikation, in gleicher Dosierung wie Papaverin mit diesem vergleichend geprüft. Die hierbei ermittelten Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt.

In der Tabelle bedeuten : + = wirkungsgleich mit Papaverin ; + + = stärker und länger wirksam als Papaverin.

Substanz LDca Akti g/kg Maus vität Papaverin + 4-Phenylcumarin-7-oxyäthylacetat i. p. 2, 6 + + 3-Butyl-4-methylcumarin-7-oxy-i. p. 0, 8 + äthylacetat 4-Methylcumarin-7-oxyäthylacetat + 3-Phenyl-4-methylcumarin-7-oxy-i. p. > 3, 0 + isopropylacetat 3-Athyl-4-phenylcumarin,-7-oxy i. p. 0, 05 + isopropylacetat 3-Benzyl-4-methylcumarin-7-i. p. 1, 1 + oxyäthylacetat 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl-i. p. 2, 5 + + cumarin-5, 7-di-(oxyäthylacetat)
Zur klinischen Untersuchung wurde insbesondere das 3-ss-Diäthylaminoäthyl-4-methylcumarin-7-oxy- äthylacetat-chlorhydrat herangezogen.

In verschiedenen Kliniken wurde das Präparat sowohl in Form von Dragées als auch in Form von Injektionslösungen zur intravenösen und intramuskulären Injektion bei verschiedensten Krankheitsbildern zur Anwendung gebracht.

Die Applikation der Dragées erfolgte zumeist in einer Dosierung von 3xtäglich 15-50 mg und die der intravenösen Lösung mit einer Dosierung von 1 x täglich 10-20 mg 3-ss-Diäthylaminoäthyl-4-me- thylcumarin-7-oxyäthylacetat-chlorhydrat.

In keinem Falle wurden Nebenwirkungen des Präparates beobachtet. Bei den für die Versuche herangezogenen Patienten waren u. a. folgende Diagnosen gestellt : Hypercholesterinämie, Coronarsklerose, Herzinfarkt, Stenokardie, Kardiosklerose, Coronarinsuffizienz und Angina pectoris gravis.

In praktisch allen untersuchten Fällen trat eine signifikante Besserung im Befinden der Patienten ein, die zur völligen Beseitigung der Schmerzzustände und Beschwerden führte.

Bei der Herstellung von Dragées und Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Derivaten der 7-Oxycumarine als Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Laktose, Talkum und ähnlichen vermischt werden. Alle in der Pharmazie üblichen Tablettierungs-und Dragiermaterialien können eingesetzt werden. Für die Herstellung von Injektionslösungen sind insbesondere die basisch substituierten Derivate der 7-Oxycumarine geeignet, da diese in Form ihrer Salze wasserlöslich sind. Selbstverständlich können auch Injektionslösungen nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitverwendung bekannter Suspendierungsmittel, Emulgatoren und/oder Lösungsvermittlern in bekannter Weise hergestellt werden.

Beispiel 1
14, 3 g 4-Phenyl-7-oxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von Benzoylessigsäureäthylester mit Resorcin in konzentrierter Schwefelsäure analog der in Org. Synth. Band 21, Seite 23 angegebenen Methode) werden in 150 ccm Methyläthylketon gelöst und mit 10 g wasserfreier Pottasche versetzt. Man rührt dieses Gemisch eine Stunde bei 70 und setzt dann 13 g Bromessigsäureäthylester und 0, 5 g Kaliumjodid zu. Man erhitzt zum Sieden und rührt acht Stunden bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht einige Male mit verdünnter Natronlauge und dampft die Methylenchloridlösung ein.

Das Rohprodukt lässt sich zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisieren. Man erhält weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 137-138 .

Ausbeute : 14 g 4-Phenyl-cumarin-7-oxy-äthyl- acetat (=71, 8"/o der Theorie).

Beispiel 2
18 g 3-Butyl-4-methyl-7-oxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von a-Butyl-acetessigsäureäthyl- ester mit Resorcin analog der in Org. Synth. Band 21, Seite 23, angegebenen Methode) werden in 200 ccm Methyläthylketon suspendiert. Man trägt 12 g wasserfreie Pottasche ein und rührt 1 Stunde bei 70 .

Danach gibt man in das Reaktionsgemisch 0, 5 g Kaliumjodid und tropft 16 g Bromessigsäureäthylester ein. Man erhitzt zum Sieden und rührt acht Stunden bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird sodann heiss abgesaugt und, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt lässt sich zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisieren. Da so erhaltene 3-Butyl-4-methyl-cumarin-7-oxy- äthylacetat bildet weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 78 o.

Ausbeute : 20 g = 83, 5 /o der Theorie.

Beispiel 3
17, 6 g 4-Methyl-7-oxy-cumarin (hergestellt nach der in Org. Synth. Band 21, Seite 23 angegebenen Vorschrift) werden in 180 ccm Methyläthylketon gelöst und unter Zusatz von 16 g wasserfreier Pottasche nach Beispiel 1 mit 18, 5 g Bromessigsäureäthylester umgesetzt. Man erhält so 4WMethyl-cumarin-7-oxy- äthylacetat vom Schmelzpunkt 98-100 .

Ausbeute : 19 g = 72, 5 /o der Theorie.

Beispiel 4
20 g 3-Phenyl-4-methyl-7-oxycumarin (hergestellt durch Kondensation von Resorcin mit a-Phenyl-acetessigsäureäthylester nach den in J. Chem. Soc. 109, 110 und J. Chem. Soc. 127, 1983 angegebenen Vorschriften) werden in 200 ccm Methyläthylketon suspendiert und mit 20 g wasserfreier Pottasche versetzt.

Man rührt eine Stunde bei 70 und tropft dann 15 g Chloressigsäure-tert. butylester zu. Danach erhitzt man zum Sieden und rührt weitere neun Stunden bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird nun heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Man löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge und engt anschliessend die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende Rohprodukt wird aus Benzin umkristallisiert.

Ausbeute : 20 g 3-Phenyl-4-methyl-cumarin-7 oxy-tert. butylacetat vom Schmelzpunkt 113-115 (= zozo der Theorie).

In analoger Weise lassen sich die folgenden 7 Oxy-cumarinderivate herstellen : Ausgangsprodukte Endprodukt Schmelzpunkt Ausbeute 3-Phenyl-4-methyl-7- ChloressigsÏure- 3-Phenyl-4-methyl- 138-140¯ 70 % oxy-cumarin isopropylester cumarin-7-oxy-iso propylacetat 3-Athyl-4-phenyl-Chloressigsäure-3-Athyl-4-phenyl-122-123 64 /o 7-oxy-cumarin tert. butylester cumarin-7-oxy-tert. butylacetat Chloressigsäure-3-Äthyl-4-phenyl-124-125 77"/o isopropylester cumarin-7-oxy-isopropyl acetat 3-Benzyl-4-methyl-Bromessigsäure-3-Benzyl-4-methyl-117-120 66 /o 7-oxy-cumarin äthylester cumarin-7-oxy-äthyl acetat
Beispiel 5 12 g 3-Allyl-4-methyl-7-oxy-cumarin werden in 120 ccm Methyläthylketon gelöst und mit 12 g wasserfreier Pottasche versetzt.

Man rührt dieses Gemisch 1 Stunde bei 70 und tropft dann 11 g Bromessigsäureäthylester zu. Danach rührt man weitere neun Stunden unter Riickfluss. Nach der in Beispiel 1 angegebenen Aufarbeitungsvorschrift erhält man in guter Ausbeute 3-Allyl-4-methyl-cumarin-7-oxy- äthylacetat vom Schmelzpunkt 42-44 .

Beispiel 6
18, 7 g 3-ss-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy- cumarin-chlorhydrat werden in 200 ccm Methyläthyl- keton gelöst und 18 g wasserfreie Pottasche zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 70 und tropft dann 12 g Bromessigsäureäthylester zu. Das Reaktionsgemisch wird 9 Stunden unter Rückfluss gerührt und dann heiss abgesaugt. Das Filtrat engt man im Vakuum zur Trockene ein und löst den resultierenden Rückstand in Ather. Die ätherische Lösung wird einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und anschliessend mit Glaubersalz getrocknet. Durch Einleiten von Salzsäuregas in die ätherische Lösung fällt man das Reaktionsprodukt als Chlorhydrat.

Ausbeute : 15 g 3-Diäthylamimoäthyl-4-me'- thylcumarin-7-oxy-äthylacetat-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 154-156 (= 63 /o der Theorie).

Nach dem in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren lassen sich auch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
in analoger Weise herstellen : Ri Rg R3 Schmelzpunkt der Chlorhydrate ss-Diäthylaminoäthyl Methyl Athyl 220-222 ss-Diäthylaminoäthyl Methyl Allyl 198-201 ss-Diäthylaminoäthyl Methyl Butyl 288-290 ss-Piperidinoäthyl Methyl Allyl 220-222 ss-Diäthylaminoäthyl Phenyl Oxy-158-160 äthylacetat Ri R2 Rs Schmelzpunkt der Chlorhydrate ss-Piperidinoäthyl Methyl Oxy-208-209 äthylacetat ss-Morpholinoäthyl Methyl

Oxy-204-205 äthylacetat ¯-PyrrolidinoÏthyl Methyl Oxy-182-183 äthylacetat y-Dimethylaminopropyl Methyl Oxy-180-182 äthylacetat 1', 3'-Bis (diäthylamino)-Methyl Oxy-176 isopropyl äthylacetat
Das in diesem Beispiel beschriebene 3-¯-DiÏthyl aminoäthyl-4-methyl-cumarin-7-oxy-äthylacetat- chlorhydrat lässt sich in bekannter Weise zur freien Säure verseifen, indem man 4 g des Chlorhydrats in 40 ccm Wasser löst und 4 Stunden am Riickfluss erhitzt. Engt man anschliessend die wässrige Lösung im Vakuum ein, so erhält man einen weissen kristallinen Rückstand vom Schmelzpunkt 70-75 , der das Di äthylamino-äthyl-4-methyl-cumarin-oxyessigsäurechlorhydrat darstellt.

Die Ausbeute bei der Verseifung ist quantitativ.

Beispiel 7
Man löst 8 g 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl-7-oxy- cumarin (hergestellt durch Kondensation von Acetylbernsteinsäurediäthylester mit Resorcin nach der im Chemischen Zentralblatt 36 I, 71 angegebenen Methode) in 100 ccm Methyläthylketon und gibt 5 g wasserfreie Pottasche hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 70 gerührt und dann werden 5 g ss-Diäthylaminoäthylchlorid zugetropft. Man erhitzt zum Sieden und rührt 9 Stunden unter R ckfluss.

Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Essigester und wäscht einige Male mit verdünnter Natronlauge. Nach dem Trocknen der Essigesterlösung fällt man das erhaltene 3-Carbäthoxy- methyl-4-methyl-7-ss-diäthylaminoäthoxy-cumarin mit ätherischer Salzsäure als schwerlösliches Chlorhydrat.

Ausbeute : 8 g (= 66 ouzo der Theorie) vom Schmelzpunkt 126-129 .

In analoger Weise lassen sich auch die folgenden 7-j6-Diäthylamino-äthoxy-cumarinderivate herstellen : 3-Butyl-4-methyl-7-ss-diäthylaminoäthoxy-cumarin,
Schmelzpunkt : 45-48¯ ; 3-Phenyl-4-methyl-7-ss-diäthylaminoäthoxy-cumarin,
Schmelzpunkt : 47-50 ; 4-Phenyl-7-ss-diäthylaminoäthoxy-cumarin,
Schmelzpunkt : 75-76 und 3-Carbäthoxy-4-methyl-5, 7-di-(ss-diäthylamino- Ïthoxy)-cumarin, Schmelzpunkt des Dichlor hydrats : 135-137¯ unter Zersetzung.

Beispiel 8
14 g 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl-5, 7-dioxycumarin (hergestellt durch Kondensation von Phloroglucin mit Acetylbernsteinsäurediäthylester nach der in Chemical Abstracts, Band 37 (1943) 14302 ange gebenen Vorschrift) werden in 200 ccm Methyläthyl- keton suspensiert und 20 g wasserfreie Pottasche zugesetzt. Man rührt dieses Gemisch 1 Stunde bei 70 und tropft dann 20 g Bromessigsäureäthylester zu.

Danach erhitzt man zum Sieden und rührt 9 Stunden bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht einige Male mit verdünnter Natronlauge. Die Methylenchloridschicht wird nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester/Benzin (1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 13 g 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl- cumarin-5, 7-di- (oxyäthylacetat) vom Schmelzpunkt 110-112 (= 57, 5% der Theorie).

In analoger Weise lässt sich aus 3-Carbäthoxy- methyl-4-methyl-7-oxy-cumarin durch Umsetzung mit Bromessigsäureäthylester das 3-Carbäthoxymethyl-4- methyl-cumarin-7-oxy-äthylacetat vom Schmelzpunkt 82-84 in 75 prozentiger Ausbeute gewinnen.

Beispiel 9
14 g 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl-5, 7-dioxycumarin werden in 200 ccm Methyläthylketon gelöst und nach Zusatz von 20 g wasserfreier Pottasche 2 Stunden bei 70 gerührt. Danach werden 15 g Allylbromid zugetropft und anschliessend wird das Reaktionsgemisch 9 Stunden unter Riickfluss ger hrt.

Man saugt heiss ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Methylenchloridschicht wird nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt lässt sich zur weiteren Reinigung aus Benzin um- kristallisieren.

Ausbeute : 12 g 3-Carbäthoxymethyl-4-methyl- 5, 7-di (allyl-oxy)-cumarin vom Schmelzpunkt 71-72 (= 67 /o der Theorie).

In analoger Weise lässt sich aus 4-Methyl-7 oxy-cumarin das 4-Methyl-7-allyl-oxy-cumarin vom Schmelzpunkt 96-97 in 83prozentiger Ausbeute gewinnen.

Beispiel 10
18, 7 g 3-ss-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy- cumarin-chlorhydrat werden in 280 ccm Methyläthyl- keton suspensiert und nach Zusatz von 20 g wasserfreier Pottasche4 Stunden bei 70 gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 9 g N, N-Dimethyl-chlor- acetamidi in 25 ccm Methyläthylketon zugetropft und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 70 gerührt.

Nach dem Erkalten wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt ; der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mehrmals mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Die Essigesterphase wird abgetrennt, getrocknet und zwecks Fällung des Chlorhydrats des Endproduktes wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man erhält so 3-ssDiäthylaminoäthyl-4- methyl-cumarin-7-oxyessigsäure-dfimethylamid-chlor- hydrat vom Schmelzpunkt 203-206 . Ausbeute : 14 g = 59 /o der Theorie.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 3-ss-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cuma- rin-chlorhydrat mit N, N-Dibutyl-chloracetamid das 3--Diätbylaminoäthyl-4-methyl-cumarin-7-oxy- essigsäure-dibutylamid-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 129-130 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7 Oxycumarins der Formel EMI6.1 Rt Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, basisch substituierte Alkyl-oder Carbalkoxyalkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl oder Aralkyl gruppe, R3 einen basisch substituierten Alkylrest oder eine Alkenyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carb amidoalkylgruppe oder, sofern Ri die Bedeutung einer basisch substituierten Alkylgruppe besitzt, einen Alkylrest, und R4 Wasserstoff oder den Rest OR, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Oxycumarin der Formel EMI6.2 worm JK.

4 ein wasserstolfatom oder eme Hydroxyl- gruppe bedeutet, mit Halogenverbindungen der Formel RgHal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.