DE1259349B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins

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DE1259349B
DE1259349B DEC34135A DEC0034135A DE1259349B DE 1259349 B DE1259349 B DE 1259349B DE C34135 A DEC34135 A DE C34135A DE C0034135 A DEC0034135 A DE C0034135A DE 1259349 B DE1259349 B DE 1259349B
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Germany
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oxycoumarin
hai
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DEC34135A
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English (en)
Inventor
Dr Rudi Beyerle
Dr Med Rolf-Eberhard Nitz
Dr Heinrich Ritter
Dr Hanswilli Von Brachel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella Farbwerke Mainkur AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12q-24
Nummer: 1 259 349
Aktenzeichen: C34135IVb/12q
Anmeldetag: 17. Oktober 1964
Auslegetag: 25. Januar 1968
Es wurde gefunden, daß Derivate des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
OH
C — CH2 — CH — CH2
α β γ
R,O—>
C = O
in der Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylamino-, Alkenylaminogruppe, die y-Methoxypropylaminogruppe, eine Cycloalkylamino-, Aralkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe und deren Alkylreste auch direkt oder über ein Heteroatom mit dem Stickstoffatom zu einem Ring verknüpft sein können, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet, eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße besitzen und in dieser Hinsicht bekannten Stoffen mit gleicher Eigenschaft überlegen sind.
Die Coronarwirksamkeit einiger Verfahrensprodukte wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber dem aus der französischen Patentschrift 1 332 328, Beispiel 6, bekannten 3-/?-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxycumarin geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die Verfahren zur Herstellung von Derivaten
des 7-Oxycumarins
Anmelder:
Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft,
6000 Frankfurt-Fechenheim
Als Erfinder benannt:
Dr. Rudi Beyerle, 6451 Bruchköbel;
Dr. med. Rolf-Eberhard Nitz,
6000 Frankfurt-Fechenheim;
Dr. Heinrich Ritter, 6451 Dörnigheim;
Dr. Hanswilli von Brachel, 6050 Offenbach -
zu prüfende Verbindung intravenös appliziert. Die Coronardurchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubbleflow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Änderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.
In nachfolgender Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:
4 LD5O g/kg Verabreichte Maximale Coronar- Zeit bis zum
Maus Dosis in mg/kg mehrdurchblutung Erreichen des
Präparat intravenös intravenös Ausgangswertes
0,12 2,0 + 118 in Minuten
3-(;'-Diäthylamino-ß-oxypropyl)- 65
4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-
methoxycumarin-hydrochlorid 0,18 1,0 + 90
3-(y-IsopropyIamino-/3-oxypropyl)- 2,0 + 124 70
i-methyl-T-äthoxy-carbonyl- 90
methoxycumarin-hydrochlorid 0,1 2,0 + 104
3-(y-Isobutylamino-/3-oxypropyl)- 45
4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-
methoxycumarin-hydrochlorid 0,034 2,0 - 67
3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl- 75
7-äthoxy-carbonyI-methoxy-
cumarin-hydrochlorid, gemäß
Beispiel 6, französische Patent
schrift 1 332 328
709 720/496
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die Verfahrensprodukte im Vergleich zu der bekannten Verbindung entweder hinsichtlich der maximalen Wirkung und in einem Fall bezüglich der Wirkungsdauer überlegen sind. Außerdem ist die Toxizität geringer als bei der bekannten Verbindung.
Die Derivate des 7-Oxycumarins der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
HO—1
OH
C — CH2 — CH — CH2-R1
C = O
15
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R3 — Hai, in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.
R2
Die als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine können nach bekannten Methoden durch Umsetzung entsprechender 3-(y-Halogen-/i-oxypropyl)-4-alkyl-7-oxycumarine mit den entsprechenden Aminen hergestellt werden.
Beispiel
19,5 g 3-(y-Diäthylamino-ß-oxypropyl)-4-methyl-7-oxycumarin-hydrochlorid und 18 g geglühte Pottasche werden mit 160 ecm Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei 700C gerührt. Dann werden unter Rühren bei 70'C 9 g Chloressigsäureäthylester langsam zugetropft, und hierauf wird das Ganze 7 Stunden bei 700C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung in Essigester gelöst und mit verdünnter Natronlauge gewaschen. Anschließend wird durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die getrocknete Essigesterlösung das 3-(y-Diäthylamino-/?-oxypropyl)-4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxycumarinhydrochlorid ausgefällt. Es werden 13 g (53,3% der Theorie) der bei 1170C schmelzenden Verbindung erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Derivate des 7-Oxycumarins erhalten:
OH
η p P Schmelzpunkt des
Hydrochloride in QC
-HN-CH(CHs)2 CH3 -CH2-COOC2H5 110 bis 112
-HN-CH(CH3)C2H5 CH3 -CH2-COOC2H5 85 (Zersetzung)
— HN — CH2 — CH(CHs)2 CH3 -CH2-COOC2H5 161
— HN — CH2 — CH2 — CH2 — OCH3 CH3 -CH2-COOC2H5 179
-HN-CH2-CH = CH2 CH3 -CH2-COOC2H5 183
— HN-^bT) CH3 -CH2-COOQH5 197
— N H> CH3 -CH2-COOC2H5 122
— N H O CH3 -CH2-COOC2H5 70 (Zersetzung)

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
    R2 .
    1 OH
    α ji γ
    R3°-V\o/
    in der Ri eine geradkettige oder verzweigte Alkylamino-, Alkenylaminogruppe, die y-Methoxy-
    propylaminogruppe, eine Cycloalkylamino-, Aralkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe und deren Alkylreste auch direkt oder über ein Heteroatom mit dem Stickstoffatom zu einem Ring verknüpft sein können, R> einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg einen Carbalkoxyalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daf3 man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
    HO
    C =
    OH Cl
    P'
    in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R3 — Hai, in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit
    setzt.
    eines säurebindenden Mittels um-
    In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1 332 328.
    709 720/496 1.68 © Bundesdruckerei Berlin
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