DE2127129C3 - Neue l-(3',4\5'-Trimethoxycinnamoyl)-4-(alkoxycarbonyläthyl)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue l-(3',4\5'-Trimethoxycinnamoyl)-4-(alkoxycarbonyläthyl)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE2127129C3 DE2127129C3 DE19712127129 DE2127129A DE2127129C3 DE 2127129 C3 DE2127129 C3 DE 2127129C3 DE 19712127129 DE19712127129 DE 19712127129 DE 2127129 A DE2127129 A DE 2127129A DE 2127129 C3 DE2127129 C3 DE 2127129C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Description
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurehalogenid
der allgemeinen Formel
H3CO
H3CO
H3CO
H,CO
CH = CH-COHaI
(II)
in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 hat, umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen
Verdünnungsmitteln oder Trägerstoflen.
Die Erfindung betrifft neue l-(3',4\5'-Trimethoxyin
einem organischen Lösungsmittel in Gegen- 30 cinnamoyl^Calkoxycarbonyläthylj-piperazinderivate,
wart eines alkalischen Mittels mit einem Piper- ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel,
das die neuen Derivate als Wirkstoffkomponente enthält.
Gegenstand der Erfindung sind neue l-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)
- 4 - (alkoxycarbonyläthyl) - piper-(III) azinderivate oer Formel
azin(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel
H-N
N-CH2-CH1-COOR
H3CO
= CH-CO-N N-CH2-CH2-COOR
H3CO
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazinderivate der Formel I ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurehalogenid der allgemeinen
Formel
CH = CH-COX (II)
H3CO
propionsäureester der allgemeinen Formel
H-N
N-CH2-CH2-COOR
55
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels, das sich mit der sich im
Verlauf der Umsetzung bildenden Halogenwasserstoffsäure verbinden kann, mit einem Piperazin( 1 )-in
der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umsetzt.
Das nachstehende Ausfiihrungsbeispiel erläutert die Erfindung.
l-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-4 (äthoxycarbonyläthyl)-piperazinmaleat
In 300 ml Essigsäureäthylester werden 51 g Trimethoxycinnamoylchlorid
und 25 g Natriumbicarbonat gelöst, worauf man die Mischung auf 65° C
erhitzt und dann 37 g Piperazin(l)-propionsäureäthylester
unter Rühren zumischL Dann hält man
das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß am Sieden, worauf man es abkühlt und 200 ml Wasser
zugießt Hierauf dekantiert man die organische Phase ab und engt sie ein. Der dabei erhaltene Rückstand
wird in einer Mischung aus Essigsäureäthylester und
Isopropyläther kristallisiert.
Das dabei erhaltene Produkt wird in absolutem Äthanol gelöst und mit einer chemisch äquivalenten
Menge Maleinsäure behandelt. Das dabei erhaltene
Maleat wird getrocknet und in Äthanol kristallisiert;
Schmp.: 146°C; Ausbeute: 50%; Summenformel:
Elementaranalyse: Berechnet ... C 57,46, H 6,56, N 5,36%;
gefunden .... C 57,55, H 6,36, N 5,22%.
Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden nach dem Verfahren der Erfindung
hergestellt
| R | CH- | CH3 | Form | Summenformcl |
Lösungsmittel
für die Aus- kristallisation |
Aus
beute |
Schmp. |
I
Berechnet, |
C | H |
ilement
% |
aranalyse
Gefunden, |
H | % | N |
| <%) | ("Q | N | C | ||||||||||||
| CH3-(CH2J3- | Base | Isopropanol | 58,90 | 6,96 | 7,20 | 5,23 | |||||||||
| Maleat | C27H38N2O10 | Äthanol | 45 | 165 | 5,09 | 58,85 | |||||||||
| CH3- | Base | Äthylacetat- | |||||||||||||
| Isopropyl- | |||||||||||||||
| äther | 56,68 | 6,34 | 6,56 | 5,49 | |||||||||||
| Maleat | C24H32N2O10 | Äthanol | 51 | 160 | 58,20 | 6,76 | 5,51 | 56,84 | 6,73 | 5,08 | |||||
| CH3-(CH2J2- | Maleat | C26H36N2O10 | 62 | 144 | 5,22 | 58,01 | |||||||||
| CH3 | |||||||||||||||
| \ | 58,20 | 6,76 | 6.85 | 5,36 | |||||||||||
| Maleat | C26H36N2O10 | 60 | 151 | 5,22 | 58,01 | ||||||||||
Versuchsbericht
Zum Beleg des technischen Fortschritts der beanspruchten Verbindungen dient der folgende Versuchsbericht über den Vergleich der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit Buphenin (S. 548 und 549 von
Ehrhardt — Ruschig, Arzneimittel 1 [1968]).
1. Coronardilatatorische Eigenschaften und Wirkungen auf den Sauerstoifverbrauch
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 wurden am anästhesierten Hund durch intravenöse Perfusion
appliziert. Das Buphenin wurde direkt auf dem Herzniveau verabreicht. Der Blutdurchsatz im Coronarvenenbogen
und die Auswirkung der verabreichten Mittel auf den pO2 des Blutes im Venenbogen wurden
ermittelt, wobei die in der Tabelle II dargestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit R gleich
C2H5-
CH3-(CH2),-
CH3
CH3-(CH2J2-
Buphenin
Dosis beim Hund
[mg/kg (i.v.)]
25 15 25 20
0,25
DL50 bei der Mau«
[mg/kg (Lv.)]
265 180 590 230
<40
Verabreichte
Dosis
0,095 0,083 0,0425 0,087
> 0,006
durch den
85 25 50 70
45
Erhöhung des Blut-pOj im Venenbogen
+90
+
+
+
-25
Die Daten der Tabelle II zeigen, daß das Vergleichsmittel bei Dosen mit vergleichbar geringer relativer Toxizität
zu einer vergleichbaren Verbesserung des Blutdurchsatzes im Venenbogen führt, dabei jedoch eine Abnahme
des Sauerstoffpartialdruckes im Venenbogenblut bewirkt, während die Verbindungen gemäß der Er-
findung den pO2 wesenüich verbessenL Außerdem vermindern die Verbindungen gemäß Anspruch 1 die Sauerstoffentnahme
des Myocards aus dem Blut, während diese durch das Vergleichsmittel um 50% erhöht wird.
2. Hypotensive Eigenschaften
Die Verbindungen gemäß der Erfindung und das Vergleichsmittel Buphenin führen bei intravenöser Injektion
bei der anästhesierten Katze eine Senkung des artsriellen Blutdrucks herbei. Die erhaltenen Daten sind
in der Tabelle III zusammengestellt.
Hypotensive Dosis [mg/kg (i.V.)]
Coronargeßßerweilernde Dosis
[mgAB (>- vj]
gcßßerweiternde
Dosis
Arterielle Blutdrucksenkunn
Verbindungen eemäß Anspruch 1 mit R gleich
C2H5
CH3-(CH2),-
CH3-
CH3-(CH2J2-
Buphenin
6,5 12,5 25 12,5
0,010
25 15 25 20
0,25 0,3
0,85
1
0,625
0,85
1
0,625
0,04
50 50 50 40
-40
Der Tabelle III kann entnommen werden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung im Gegensatz
zur Vergleichsverbindung ein außerordentlich günstiges Verhältnis der hypotensiv wirkenden Dosis
zur coronarvasodilatatorischen Dosis aufweisen, d. h., daß die hypotensive Wirkung nicht bereits voll und
merklich eintritt be: verabreichten Dosen, die noch keine Coronarvasodilationen bewirken. Mit anderen
30; Worten ist aiso nicht zu befürchten, daß bei der Verabreichung
von coronargefäßerweiternd wirkenden Dosen ein unerwünscht hoher und gefahrlicher Abfall
des arteriellen Blutdruckes eintritt.
3. Vasodilatatorische Wirkung im peripheren Bereich
Die Vergleichsverbindung und die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden dem anästhesierten
Hund intraarteriell injiziert. Die Erhöhung des Blutdurchsatzes in der Schenkelarterie wurde gemessen,
wobei die in der Tabelle IV zusammengestellten Daten erhalten wurden.
Verbindungen gemäß Anspruch 2 mit R gleich
C2H5-
CH3-(CH2)3-
CH3-
CH3-(CH2),-
Buphenin
100 250 125 125
50
265 · 180 · 590 · 230 ·
<40·
verabreichte Dosis
zu DL5n
4· ΙΟ"4
1,5· ΙΟ"3
2·ΙΟ"4
5,5 · ΙΟ"4
> 1,25 - ΙΟ"3
> 1,25 - ΙΟ"3
100 70 50 50
~50
Die Daten der Tabelle IV lassen erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung die peripheren
Gefäße in vergleichbarem bis besserem Ausmaß erweiternd beeinflußt, wenn Dosen verabreicht werden,
deren relative Toxizität deutlich niedriger als für die Vergleichsverbindung ist.
4. Wirkung auf die /^-Rezeptoren
Die Verbindungen gemäß Anspruch I wirken /Mnhibitorisch, was sich darin äußert, daß sie an isolierten
Meerschweinchenherzohren der Frequenzerhöhung durch Isoprenalingaben entgegenwirken.
Im Gegensatz dazu ist es gut bekannt, daß Buphenin ^-stimulierend wirkt. So heißt es beispielsweise bei
L. S. Goodmann und A. Gi I ma η in »The pharmacological basis of Therapeutics«, 4. Auflage,
S. 512: »The pharmacological actions of nylidrin are
typical of /ϊ-receptor stimulants«, wobei nylidrin
dieselbe Verbindung wie Buphenin ist.
Zusammenfassend ist also festzustellen, daß bei
ierird.
Insind
Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung als vasodilatatorische Mittel im Vergleich zu Buphenin
folgende Vorzüge gleichzeitig auftreten:
a) Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckes im Venenbogenblut und Verminderung der Sauerstoffentnahme
durch das Myocard,
b) /J-Inhibition und
c) keine übermäßige Absenkung des arteriellen Blutdruckes.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Coronaropathien, Hochdruckzuständen und
cerebralen sowie peripheren Durchblutungsstörungen indiziert.
Sie werden in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln und Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe
mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 500 mg 1- bis 5mal täglich sowie in Form von injizierbaren Ampullen
mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 100 mg 1-bis
ίο 3mal täglich verabreicht.
och ;ren Verden bfall
sen, >lten
Claims (1)
- l ** 2Patentansprüche:
1. HS'^S'-TrimethoxycinnamoylH-ialkoxycarbonylathyli-piperazinderivate der allgemeinen FormelH3CO-CH = CH-CO-N N-CH2-CH2-COORH3CO
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