DE2200766C3 - 2-Methyl-4-N-heteromethyl-2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-dioxolane - Google Patents

2-Methyl-4-N-heteromethyl-2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-dioxolane

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DE2200766C3
DE2200766C3 DE19722200766 DE2200766A DE2200766C3 DE 2200766 C3 DE2200766 C3 DE 2200766C3 DE 19722200766 DE19722200766 DE 19722200766 DE 2200766 A DE2200766 A DE 2200766A DE 2200766 C3 DE2200766 C3 DE 2200766C3
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methyl
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trimethoxyphenyl
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DE19722200766
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DE2200766B2 (de
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Nicole Dorme
Jeannine Chatou Yveslines Eberle
Claude Paris Fauran
Gerard Le Pinson-Males- Herbes Loiret Huguet
Guy Raynaud
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Synthelabo SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

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Description

bedeutet, deren Säureadditionssalze ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, bestehend aus einer der obigen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Dioxolane ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zunächst Epibromhydrin der Formel Il
CH1—CH-CH2-Br
OCH,
in der R einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zunächst Epibromhydrin der Formel Il mit 3.4,5-Trimethoxyacelophenon der Formel III
OCH3
CH3-CO
OCH3
CH.—CH
N /
O
CH2-Br
OCH3
(11)
mit 3,4.5-Trimelhoxyacetophenon der Formel III
OCH3
in Tetrachlorkohlenstoff und Gegenwart von Zinntetrachlorid zu 2-Methyl-4-brommethyl-2-(3,4.5-trimethoxyphenyl)-dioxolan der Formel IV
OCH3
(HI)
CH2Br
O O
OCH3
XKL
OCH3
in Tetrachlorkohlenstoff und Gegenwart von Zinntetrachlorid zu 2-Methyl-4-brommethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-dioxolan der Formel IV H3C N=/
OCH3
OCH3
CH,Br
OCH3
OCH3
OCH3
dieses dann entweder mit Pyrrolidin oder Morpholin umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. 3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerst offen.
dieses dann entweder mit Pyrrolidin oder Morpholin umsetzt und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls (IV) in ein Säureadditionssalz überführt.
Dies erfolgt durch Umsetzen der Dioxolanderivate der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, insbesondere Maleinsäure.
Das Beispiel erläutert die erfindungsgemäße Herstellung von 2-Methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-morpholinomethyldixolan.
Beispiel
1. Stufe
Herstellung von 2-Methyl-4-brommethyl-
2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-dixolan
(Kennziffer 69 271))
Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Methyl- 55 Es werden 400 g 3,4,5-Trimethoxyacetophenon in 4 - N - heteromethyl - 2 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl)- der erforderlichen Menge kalten Tetrachlorkohlenstoffs gelöst, worauf man die Lösung mit 322 g Epibromhydrin versetzt und die Mischung auf +50C abkühlt. Dann setzt man unter kräftigem Rühren
76 g in 570 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöstes Zinntetrachlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssiger Natronlauge (113 g NaOH in 280 ml Wasser) hydrolysiert, worauf man dekantiert, die organische Phase mit Wasser wäscht, bis sie neutral ist, trocknet, eindampft und destilliert. Das dabei erhaltene 2-Methyl-4-brommethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-dioxolan siedet bei 165" C unter einem Druck von 0,05 Torr.
dioxolane der allgemeinen Formel I CH2 — R
OCH3
H3C N=X
OCH3 in der R einen Pyrrolidino- oder Morpholinorest
22 OO
Herstellung von 2-Methyl-2-(3A5-trimelhoxy-
phenyI)-4-morphoIinomethyl-dioxolan
(Kennziffer 69 303)
Die Lösung von 0,2 Mol 2-Methyl-4-brommethyl-2 - (3,4,5 - trimethoxyphenyl) - dixolan und 1 Mol Morpholin in 135 ml Benzol wird 14 Stunden unter Rückfluß gehalten. Man trocknet, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt mit 300 ml Äther auf und wäscht mit Wasser. Man trocknet, engt ein, destilliert unter vermindertem Druck (0,05 mmHg); Ausbeute· 52%, Siedepunkt 190 C/0,05 mm Hg. Das Maleinat wird durch Umsetzen der freien Base mit Maleinsäure im molaren Verhältnis in absolutem Alkohol hergestellt und schmilzt bei1122' C nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol; Ausbeute 83,5%.
Summenformel: CH3, NO10, Molekulaniewicht 469,47.
20
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 56,28,
Befunden C 56,22,
H 6.61, N 2,98%;
H 6,46, N 3,17%.
FürdasanalogerhaltenePyrrolidino-DerivatfKennziffer 69 304) gelten die folgenden physikalischen Kenndaten :
Summen formel: C22H3, NO9, Molekulargewicht 453,48. Schmelzpunkt 105 C, Ausbeute an Maleinat 89%.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 58,27,
gefunden C 58,19,
H 6,89, N 3,09%;
H 6,65, N 3,11%.
Die erfindungsgemäßen Dioxolanderivate der allgemeinen Formel I wurden an Versuchstieren auf pharmakologische Wirkungen untersucht und zeigten dabei spasmolytische, choleretische, hypotensive, periphere vasodilatatorische und antiarhythmische Eigenschaften.
Zum Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit auf bestimmten Gebieten anerkannt wirksamen bekannten Verbindungen wurden die Verbindungen in Form ihrer Maleinate herangezogen.
Als Vergleichsverbindungen wurden das Natriumsalz der Dehydrocholsäure, ein allgemein bekanntes, galletreibendes Mittel, sowie Papaverin-hydrochlorid, ein anerkannt spasmolytisch wirkendes Mittel, gewählt.
I. Choleretische Wirkung
Die untersuchten Verbindungen, intraduodenal angewandt, steigern die Gallebildung der anästhesierten Ratte. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Untcrsuchlc Verbindungen
Erfindungsgemäße Dioxolan-Derivate
Morpholin-Derivat (69 303)
als Maleinat
Pyrrolidin-Derivat (69 304)
als Maleinat
Vergleichsverbindung
Natriumdehydrocholat
Papaverin · HCl
Verabreichte
Dosis (DA)
Img/kg/i.d.)
50
50
50
50
DL5n
(mg. kg/p, o.)
DA
DL50
2750
Erhöhung des Wirkungs-Gallcndurehdauer
satzes in %
(Min.)
1500 3,3 · 10"2 100
500 10"' 85
50
0
60
> 120
30
Diese Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, in einer sehr erträglichen Dosis verabreicht, eine choleretische Wirksamkeit zeigen, die wesentlich ausgeprägter und anhaltender ist als die des Natriumdehydrocholats, wobei das Papaverin wirkungslos ist.
II. Spasmolytische Wirkung
Die untersuchten Verbindungen, dem Uberlebensmedium für einen Teil des Zwölffingerdarms der Ratte zugesetzt, wirken den durch Bariumchlorid hervorgerufenen Spasmen entgegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dieser Untersuchung eine Aktivität, die der des Papaverins vergleichbar ist, wobei das Natrium-dehydrocholat eine Aktivität zeigt, die der des Papaverins weit unterlegen ist.
Zusammenfassend ist also festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl ein«; choleretische Wirksamkeit zeigen, die der des Natriumdehydrocholats überlegen ist, als auch eine spasmolytische Wirksamkeit, die ebenfalls der des Natriumdehydrocholats überlegen, zumindest jedoch gleich der des Papaverins ist.
Daraus folgt, daß die Verabreichung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen sich einerseits auf Grund der Steigerung der Gallensekretion und andererseits durch eine Aufhebung der Spasmen der Gallenwege empfiehlt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen tragen also zu einem gewissen Fortschritt in der aktuellen Therapie von Leber- und Galleninsuffizienzien bei.
Weiterhin rufen sie bei intravenöser Verabreichung beideranästhesiertenRatteeineSenkungdesarteriellen Blutdrucks hervor. Sie verändern bei intraarterieller Verabreichung den arteriellen Blutdruck nicht, führen jedoch beim anästhesierten Hund zu einer Erhöhung des Blutdurchsatzes durch die Oberschenkelarterie, in deren Höhe sie injiziert werden, wobei die Messung mittels eines Rotameters erfolgt, die in der Höhe der Abzweigung bei dem anästhesierten Hund mit einer Carota-Femoralis-Anastomose vorgenommen wird.
22 OO 766
Bei intraperitonealer Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 die Maus gegen durch Inhalieren von Chloroform hervorgerufenes Kammerflimmern schützen.
Wie aus den vorstehend aufgerührten Versuchsergebnissen und den in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den letalen Dosen ausreichend hoch, um die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen zu gestatten.
kcnnzificr
69 303
69 304
LD5,, bei der Maus (mg ks: p. o.)
1500
500
Ihre Indikation ist die Behandlung von Eingeweidekrämpfen. Galle- und Leberleiden, Hochdruckzustünden, peripheren Kreislaufleiden bzw. Durchbluluniisstörungen und Herzrhythmusstörungen.

Claims (1)

Patentansprüche: 22
1. 2-Melhy]-4-N-:ieterornethyl-2-(3,4,5-trirneihoxyphenyD-dixolane der allgemeinen Formel I
(D
766 2
DE19722200766 1971-01-07 1972-01-07 2-Methyl-4-N-heteromethyl-2-(3,4,5trimethoxyphenyl)-dioxolane Expired DE2200766C3 (de)

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DE2200766B2 DE2200766B2 (de) 1975-05-07
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CA989837A (fr) 1976-05-25
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