DE2200766A1

DE2200766A1 - Neue Dioxolanderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe

Info

Publication number: DE2200766A1
Application number: DE19722200766
Authority: DE
Inventors: Nicole Dorme; Jeannine Eberle; Claude Fauran; Gerard Huguet; Guy Raynaud
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1971-01-07
Filing date: 1972-01-07
Publication date: 1972-07-20
Also published as: DE2200766C3; CA989837A; BE776421A; ES398628A1; FR2121371B1; GB1303019A; NL7200285A; DE2200766B2; CH535759A; JPS5425035B1; LU64459A1; FR2121371A1

Description

"Neue Dioxolanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe"

Die Erfindung betrifft neue Dioxolanderivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Dioxolanderivate sowie ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Methyl-4~dialkylamino-.:- methyl-2-(3', 4', 5'-trimethoxyphenyl)-dioxolane_der Formel

I,

κ,σ

in der Ry. un<1 Ε_Λ gleich oder vernohieden sind und je einen CL ,-Alkylre8t bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom,

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an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Epibromhydrin der Formel

CH₀ - CH - CH₀ Br II

in Gegenwart von Zinnchlorid . und in Tetrachlorkohlen stoff mit 3, 4-, 5-Triinethoxyacetophenon der Formel

CH₅ -CO-(^

OCH

OCII_V

zu 2-Methyl-4—brommethyl-2-(3'» 4'» 5'-trimethoxyphenyl)-

——y- CHp Br

vi=<^{ocH5 iv}

^0CH₃ umsetzt, das dann mit einem Amiη der Formel

^H-< ■ .v,

^H2

in der H^ und Rp wie in der allgemeinen Formel I definiert sind, kondensiert.

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Durch Umsetzen der Dioxolanderiv.ate der Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, insbesondere Maleinsäure, erhält man die entsprechenden Salze.

Das Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Methyl-2-(3¹» 4-¹» 5^l-trimethoxyphenyl)~4--piperidinoinethyl-dioxol8n.

Beispiel

1. Stufe: Herstellung von 2-Methyl-4--brommethyl-2-(3',4-',5'~ trimethoxyphenyl)-dioxolan.

Kodenummer: 69 279

Es werden 400 g 3»4-,5-Trimethoxyacetqphenon in der erforderlichen Menge kaltem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf man die Lösung mit 322 g Epibromhydrin versetzt und die Mischung auf +5⁰C abkühlt. Dann setzt man unter kräftigem Rühren 76 g in 570 ml (Tetrachlorkohlenstoff gelöstes Zinntetrachlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem Natriumhydroxid (113 g NaOH in 280 ml Wasser) hydrolysiert, worauf man dekantiert, die organische Phase mit Wasser wäscht bis sie neutral ist, trocknet, eindampft und destilliert. Daß dabei erhaltene 2-Methyl-4-brommethyl-2-(3', 4-', 5·-trimethoxyphenyl)-dioxolan siedet bei 165⁰C unter einem Druck von 0,05 Torr.

2. Stufe: Herstellung von 2-Methyl-2-(3^f,4-',5'-trimethoxyphenyl)-4-piperidinomethyl-dioxolan.

Kodenummer: 69

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In einem 500 ml fassenden, mit einem Rückflußkühler, einem Rührer und einem CaCIp Schutzrohr ausgerüsteten Reaktor wird ein Gemisch aus 0,2 Mol der nach Stufe 1 erhaltenen Bromverbindung, 1 Mol Piperidin und 200 ml Benzol 12 Stunden unter Rückfluß am Sieden gehalten. Dann wird die dabei gebildete Fällung abfiltriert, überschüssiges Piperidin unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 500 ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Dann säuert man mit 0,2 Mol HCl (in 150 ml Wasser) an, wäscht einmal mit Äther und macht die wässrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch. Dann trocknet man die Ätherlösung über Natriumsulfat, dampft ein und destilliert.

Das dabei erhaltene 2-Methyl-2-(3',4·,5'-trimethoxyphenyl)-4—piperidi__nomethyl-dioxolan siedet unter einem Druck von 0,05 Torr bei 180 bis 185°C.

3. Stufe: Herstellung von 2-Methyl-2-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-4—piperidinomethyl-dioxolanmaleat.

0,1 Mol der nach Stufe 2 erhaltenen Base, gelöst in 100 ml Äthanol werden mit einer Lösung von 0,1 Mol Maleinsäure in 100 ml absolutem Alkohol behandelt. Die dabei erhaltene Lösung wird zur trockene eingedampft, worauf der Rückstand aus einem Isopropanol-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert wird. Das dabei erhaltene Produkt wird mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet.

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Man erhält 2-Methyl-2-(3' ,4\5^s~trimethoxyphenyl)-4-piperidinomethyl-dioxolanmaleat in einer Ausbeute von % der Theorie, das folgende Kenndaten besitzt?

Schmelzpunkt:	103 c	NO	N	%
Summenformel:	^C22 ^H33		3,	00
Molekulargewicht;	465,60		3,	02
Elementaranalyse s		H %
	C %	7,11
berechnet	59,09	7,03
gefunden	58,89

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen werden auf analoge Weise hergestellt»

TABELLE I

.1 I

CK,

.OCH-

OCH-

MaIeat

^"3

Kode-

mer

Sumiaenformel

Molekularge wicht

Schmelz punkt

Ausbeute an Male at

Elementaranalyse

berechnet

gefunden

69303 69304

69316

69320 69332

-¹H

CH

IO

^C20^H29^N

469,^7 453,48

427,44

455,49 483,54

• 122⁰C

ΐ05^βσ

• 149⁰C

93,5' 90^eC

83;" 855?

58,27; 6,89 j 3,09 !53,1^6,65 3,11

90g

56,2C

6,84

;56,2äβ,90 ι 3,95

58,01 -7,30

ο /Cr τ T"

ι ·

? Γ

Die erfindungsgemäßen Dioxolanderivate der Formel I wurden an Versuchstieren auf eventuelle phormakologische Wirkungen untersucht und zeigten dabei spasmolytiscne, choleretische, hypotensive, periphere vasodilatatorische und antiarythmische Eigenschaften.

1) Spasmolytische Eigenschoften

Die Verbindungen der Formel I können der von Bariumchiorid auf den isolieren Hattenzwölffingerdarra ausgeübten kontraktierenden Wirkung entgegenwirken, wenn man sie -dem Nährmedium zusetzt, in dem das Organ aufbewahrt wird.

Stärke dieser Wirkung des als einschlägig wirksam

ill Vergleich zu derjenigen Papaverine bestimmt,

Beispielsweise erhält jaan mit einigen Verbindungen der Formel I die in der nachfolgenden Tabelle II wiedergegebenen Ergebnisse.

Tabelle II

Codenummer	Aktivität im Verhältnis au der von Papaverin
69 303	1 χ Papaverin
69 304-	1 χ Papaverin
69 305	1 χ Papaverin
69 316	0,5 χ Papaverin
69 320	1 χ Papaverin

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2) Choleretische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel T können, intraduodenal verabreicht., bei der anästhesierten Ratte die Cholerese erhöhen.

Beispielsweise erhält man mit einigen Verbindungen der Formel I die in-der nachstehenden Tabelle III v/iedergegebenen Ergebnisse.

Tabelle III

Kodenummer	Verabreichte Dosis in mg/kg/ID	maximaler Effekt	Wirkungsdauer
69 505	50	100 %	1 h
69 504	50	85 %	> 2 h
69 505	50	55 %	> 2 h
69 516	50 .	40 %	> 2 h
69 520	50	65 %	> 1 h 30 min
69 532	50	51 %	1 h 15 min

5) Hypotensive Eigenschaften

Bei intravenöser Verabreichung rufen die Verbindungen der Formel I bei der anästhesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Beispielsweise erhält man mit 2 Verbindungen der Formel I die in der nachstehenden Tabelle IV wiedergegebenen Ergebnisse,

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Tabelle IV

Kodenummer	Verabreichte Dosis in mg/kg/IV	Senkung des arteriellen Blutdrucks	Dauer
69 316	2	Intensität	y 30 min
69 320	8	50 %	15 roin
50 %

4) Periphere vasodilatatorische Eigenschaften

Die Verbindungen der Formel I verändern bei intraarterieller Verabreichung den arteriellen Blutdruck nicht, führen jedoch beim anästhesierten Hund zu einer Erhöhung des Blutdurchsatzes durch die Oberschenkelarterie, in deren Höhe sie injiziert werden, wobei die Messung mittels eines Rotameters erfolgt die in der Höhe der Abzweigung bei dem anästhesierten Hund mit einer Qarota-Femoralis-Anastomose vorgenommen wird.

Beispielsweise ruft die Verbindung Nr. 6.9 316 in einer Dosis von 125 ug/kg/I.I· eine 5 Minuten dauernde Erhöhung des Schenkelschlagaderdurchsatzes um 60 % hervor.

5) Antiarvthmische Eigenschaften

I *

Bei intraperitonealer Verabreichung können die Verbindungen der Formel I die Maus gegen durch Inhalieren von Chloroform hervorgerufenes Kammerflimmern schützen.

Die EDcQ beträgt beispielsweise für die Verbindungen Nr 69 316 und 69 320 jeweils etwa 150 mg/kg/I.P.

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Wie aus den vorstehend aufgeführten Versuchsergebnissen und den in der Tabelle V nachstehend wiedergegebenen Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den Verbindungen der Formel I der Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den lethalen Dosen ausreichend hoch um die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen zu gestatten.

Tabelle V

Kodenummer	LD 50 bei der Maus
	mg/kg/PO
69 505	1 500
69»504	500
69 505	450
69 516	1 500
69 520	750
69 552	600

Die Indikation der Verbindungen der Formel I ist die Behandlung von Eingeweidekrampfen, Galle- und Leberleiden, Hochdruckzuständen, peripheren Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen und Herzrythmusstörungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden in Form von Tabletten, Dragees und Kapseln mit einem Virkstoffgehalt von 10 "bis 150 mg (1 bis 5 x täglich) sowie von in^izierbaren Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 100 mg (1 bis 3 x täglich) verabreicht.

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Claims

P 4427-50/Ml " 7. Januar 1971

- ... Patentansprüche

2-Methyl-4-dialkylaminomethyl-2-(3',M- ·, 5'-trimethoxyphenyl)-dioxolane der Formel

— CH,

(D,

^)CH

in der R. und R₂ gleich oder verschieden sind und je einen C,. ,-Alkylrest bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden, und deren Säureadditionssalze (Dioxolane der Formel I).
2. Dioxolane der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß mindestens einer der Reste R^ und R₂ ein Methylrest ist.
3. Dioxolane der Formel I nach Anspruch 1, da.durch gekennzeich.net , daß mindestens einer der Reste R,. und R₂ ein Äthylrest ist.
4. Dioxolanderivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch 'gekennzeichnet, daß mindestens einer der Reste R^. und Rp ein Propylrest ist.

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5. Maleate von 2-Nethyl-4-dialkylaminomethyl-2--(3^l ,4' ,5'-trimethoxyphenylj-dioxolanen dep Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von Dioxolanderivaten der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, da durch gekennzeichnet, daß man Epibromhydrin der Formel

CH^ - CH -

Br

(ID

mit 3,4,5-Trimethoxyacetophenon der Formel

OCH

(III)

in Gegenwart von Zinnchlorid und in Tetrachlorkohlenstoff zu 2-Methyl-4-brommethyl-2-(3',^',5'-trimethoxyphenyl)-dioxolan der Formel

(IV)

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umsetzt, das dann mit einem Amin der Formel.

H-N'

in der R_x. und R₂ ^w^^e i^{n der} allgemeinen Formel I definiert sind, zu einem 2-Methyl-4-dialkylaminomethyl-2-(3' ,4-' ,5'-trimethoxyphenyl)-dioxolan der Formel I kondensiert wird, und dieses dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt.
7. Arzneipräparate, insbesondere zur Behandlung von Einge— weidespasmen, Gallen- und Leberleiden, Hochdruckzuständen, peripheren Kreislaufleiden bzw. Durchblutungsstörungen und Herzrythmusstorungen, dadurch gekennzeich net, daß sie als Wirkstoffkomponente mindestens ein Dioxolanderivat der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes enthalten.

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