DE2111776A1 - Benzhydrylpiperazinderivate - Google Patents

Benzhydrylpiperazinderivate

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DE2111776A1
DE2111776A1 DE19712111776 DE2111776A DE2111776A1 DE 2111776 A1 DE2111776 A1 DE 2111776A1 DE 19712111776 DE19712111776 DE 19712111776 DE 2111776 A DE2111776 A DE 2111776A DE 2111776 A1 DE2111776 A1 DE 2111776A1
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benzhydrylpiperazine
formula
carbonyl
hydroxy
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DE19712111776
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Claude Fauran
Thomas Janine
Raynaud Guy M
Michel Turin
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Synthelabo SA
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Delalande SA
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Description

D!PL.-ING, A. GRDNECKER DR.-!NG. H. KINKELDEV DR.-ING. VV. STOCKMAIR, Ae.
PATENTANWÄLTE
2111778
BOOO MDNOHEN 22 MoximtlianslfaQo 43 Telefon 29 71:03/29STU Tttfearammä MoMopat München Τ·Ιβχ 05-28380
P 5834-25/ίΌ
9. März 1971
DELALANDE S.A.
32, rue Henri Regnault COURBEVOIE (Hauts«de-Seine) Frankreich.
Benzhydrylpiperazinderivate
Gegenstand der Erfindung sind neue Benzhydryl piperazinderivate der allgemeinen iormel
- R
in der E einen Amino carbonyl-, lospropylaminocarbonyl-, 3,4-, ^-^iHiethoxyphenylaminocarbonyl-, Pyrrolidino carbonyl-, Morpholinecarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Acetyl-1-hydroxy-2-propargyloxyäthyl- oder 1-Hydroxy-l-phenyläthylrest bedeutet.
Bie Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzhydrylpiperazrinderivate sowie ihre
109041/1943
lonkkonttn. H. Auftäunr.
D»«tl#· l«nk,
P«t»HM<fclw<tto MI«*·« 41013
Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.
Wenn R ein Amino carbonyl-, I sopropylamino carbonyl-, 3,4-, 5-T3?iittöthoxyphenylaiaixiocarbonyl«i Pyrrolidino carbonyl-, Morpholine) carbonyl-, Acetyl- oder Äthoxycarbonylrest ist, werden die Benzhydrylpiperazinderivate der Formel I erfindungsgemäß nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Benzhydrylpiperazin der Formel
II
mit einem Halogenderivat der Formel
. ClCH2 - R III
alkyliert, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat ο *
ISrfindungsgemäße Benshydrylpiperazinderivate der allgemeinen Formel I, in der R einen 1 -Hydroxy-2-propargyloxyathyl- oder einen 1-Eyöroxy-4-phenyläthylrest bedeutet , werden erfindungsgemäß nach einem "Verfahren hergestellt, das dadurch, gekennzeichnet ist, daß man Benzhydrylpiperazin der Formel II mit einem. Epoxyd der allgemeinen Formel
109841/1943
111776
IT
,.V
umsetzt, in der entweder R^ ein Wasserstoffatom und IL ein Propargyloxymethylrest oder K^ ein Phenylrest und ein Methylrest ist.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, die jedoch nicht auf die Beispiele "beschränkt;
Beispiel Λ
0,27 Hol Benzhydrylpiperazin und 0,25 Mol U-Öhloracetylmorpholir werden in 500 ml Methylethylketon gelöst. Die Lösung verset-·^ man mit 0,27 Hol JJatriumcarbonat. Dann hält man sie 16 h unter Büekfluß am £1-^·-ι· Anschließend behandelt man die organisch© Lösung in Gegenwart von 500 ml Wasser mit konzentrierter Salzsäure. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, und alkalisch gemacht, worauf man sie mit Essigsäureäthylester extrahiert. Dann wird eingeengt und das Hohprodukt durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gereinigt. ■
Schmelzpunkti 98° G
Ausbeute: 55 % der QJheorie
Das Dihydrοchlörid wird düreh Behandeln der in Aceton gelösten Base mit HOl erhalten.
Schmelzpunkt: 61 235° G I2E3 > 2 N.
Summenformelι 61 C25H5 1° H ,29
Elementaranalyse: G ,91 9 ,28
Ber. %■:_ . ,06 6 ,03 9
Gef, % i ,19 7
i-Benzhydryl-4—isopropylamino carbonylniethylpiperazin (Kode-Nummer 6928)
500 ml Methylethylketon werden 0,27 Mol Benzhydrylpiperazin, 0,25 Mol N-Isopropylchloracetamid und 0,27 Mol Natriumcarbonat einverleibt, worauf man. das Gemisch 16 h am Rückfluß erliitzt. Dann wird es mit 500 ml mit HCl angesäuertem Wasser behandelt» Me iväßrige Phase wird abdekantiert und alkalisch gemacht, worauf man sie mit Essigsäureäthylester auszieht» Das Produkt wird durch Umkristallisieren gereinigt.
Schmelzpunkt: 135° σ H 32 N ,96
Sutamenfor-mel ι C22H29N1 8, 09 11 ,97
Ausbeute 1 57 % S5 11
Elementaranalyse ί C
Ber. 0M 75,17
Gef. :%i 75,15
109841/1943
Beispiel 5
l-Benzhydryl-4-acetonylpiperazin (Kode-Nummer 6929)
0,2 MoI Benzhydrylpiperazin und 0,22 Mol Chloraceton werden in 5Ö0 ml Methylethylketon gelöst, worauf man die Lösung mit 0,2 . Mol· Natriumcarbonat versetzt und sie dann 7 h am Rückfluß erhitzt. Die organische Phase wird in Gegenwart von 500 ml Wasser mit konzentrierter Salzsäure behandelt« Die wäßrige Phase wird abdekantiert., alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester ausgezogen. Nach dem Einengen wird die rohe Base durch , Versetzen einer methanolischen Lösung der Base mit einer alkoholischen Salzsäurelösung in das DihydroChlorid überführt. Man kristallisiert aus Wasser-Aceton um.
Schmelzpunkt; 190° C
Ausbeute: #0 % der Theorie.
Beispiel 4-
i-Berizhydryl-^pyrrolidinocarbonylmethylpiperazin (Kode-Nr.
— — ~ ■ ; ---— ______ 6931)
0,3 Mol Benzhydrylpiperazin und 0,25 Mol K-Chloracetylpyrrolidin werden in 400 ml Methyläthylketon gelöst, worauf man-die Losung mit O527 Mol Natriumcarbonat versetzt und 16 h am Rückfluß erhitzt. Die organische Phase wird dann in Gegenvmrt von 350 ^l Wasser mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester ausgesogen* Fach dem Einengen wird das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt.
10 98 41/19 A 3
211
Schmelzpunkt: 115° G <3° 04 N ,56
Ausbeute:. 50 % H 99 11 ,76
Summenformel: C23H29I 8, 11
Elementaranalyse: G 7,
Bar. 0M 75,99
Gef. %·. 76,08
Die freie Base wird in das Hydrochlorid überführt, indem man eine Lösung der Base in Aceton mit einer alkoholischen Salzsäurelösung behandelt.
Schmelzpunkt: 215° C
Beispiel 5
1 -Benzhydryl-4- amino carbonylme thylpiperazindihydro Chlorid (Kode-Kummer: 6932)
0,3 Mol Benzhydrylpiperazin und 0,25 Mol Chloracetamid werden in 500 ml Methylathylketon gelost, worauf man die | Lösung mit 0,3 Mol Natriumcarbonat versetzt und 16 h unter Hickfluß am Sieden halt» Dann behandelt man die organische Phase in Gegenwart von 600 ml Wasser mit konzentrierter HCl. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Einengen wird das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus 96%igem Alkohol gereinigt.
Schmelzpunkt: 204° C
Ausbeute: 67 % der Theorie.
10 9 8 41/19
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man eine äthanolische Lösung der Base mit einer alkoholischen Salz säurelösung behandelt. Lösungsmittel für die Umkristallisation: Wasser-Acetoii. .
Schmelzpunkt; 180 C N3 O H2O 80 N 50
Summenformel: Gy1nE, ?5G12 H 10, 60
Elementaranalyse: C ,00 6, 10,
Ber. %i ,82 6,
Gef. %: 56
Beispiel 6
1 -Benzhydryl-4- (3'y4', 5' -trimethoxyphenyl )-aminocarbonylpiperazin (Kode-Nummer 6934)
0,12 Mol Benzh^drylpiperazin, 0,12 Mol --Ν-(3',4',5'-Trime thoxyphenyl)-chloracetamid und 0,15 ^o1- N^atriumcarbonat werden in 250 ml Methylethylketon gelöst, worauf man die Lösung 16 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird die organische Phase in Gegenwart von 300 ml Wasser mit konzentrierter Salzsäure "behandelt. Das in Wasser unlösliche Hydrochlorid fällt aus. Man filtriert die Fällung ab, wäscht das Hydrochlorid mit Chloroform und suspendiert es dann in 300 ml Wasser. Die wäßrige Phase wird alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Einengen wird die Base durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt.
109 841 /19 4 3
- g _ ■
Schmelzpunkts 135°.C 3" O 71 H 99 ' Ν 84
Ausbeute: 61 % 3 4 63 . 6, 29 8, 04
Summenformei; CHI 0 7, 9,
28 33 70,
Elementaranalyse ί 70,
Ber. % ι
Gef. % ι
Die Base wird in das Sihydrochlorid überführt, indem man in eine warme, wäßrige Lösung der Base eine Salzsäurelösung eingießt.
Schmelzpunkt; 204° 0
Beispiel ? -
'1-Benzhydi"yl-4-äthoxycarbonylmethylpiperazindi hydro chlorid" (Kode-Nr. 6996) ~~~" ~~ —
0,27 Mol Benzhydrylpiperazin und 0,3 Mol Broinessigsäureäthylester werden in 500 ml Methyläthylketon gelöst, worauf man di© Lösung mit 0,27 Hol Natriumcarbonat versetzt und 7 h am Büokfluß erhitzt« Dann behandelt man die organische Eb.ase in Gegenwart τοη 500 ml Wasser mit Salzsäure. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Einengen wird das Dihydrochlorid durch Versetzen einer methanolischen Lösung der rohen Base mit einer alkoholischen Salzsäurelösung hergestellt. Lösungsmittel für die Umkristallisation: Wasser-Aceton.
Schmelzpunkts 138° C.
Ausbeuteί 31 % der Sheorie.
9841/1943
2111778 9 -
Beispiel 8
1 -Benzhydryl-'4~ ( 3' -propargyloxy-2'~hydroxy-prop-1 ·'-yl )-piperazindihydroChlorid (Kode Nr. 6926)
200 ml einer Lösung von 0,20 Mol· Benzhydrylpiperazin in Methanol wird mit 0,22 Mol 1-Propargyloxy-2,3--epoxypropan versetzt und eine Stunde am Kickfluß erhitzt, worauf man das Methanol verjagt. Der Rückstand wird in Gegenwart von 350 ml.Wasser mit HCl behandelt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester ausgezogen, Nach dem Einengen überführt man das Rohprodukt in das Dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 190 C Jl2N2O2 N
Ausbeute: 48 % C H 6,41
Summenformel: C02H-JnG
23 30		 63,15 6,91 . 6,59
Elementaranalys e: 63,24 6,72
Ber. %'. 1-yl)-piperazin
Gef. %i -hydroxyprop-1
Beispiel 9
i-Benzhydryl-4-(2'-phenyl-2'
(Kode-Nummer 6930)
200 ml einer Losung von 0,20 Mol Benzhydrylpiperazin in Methanol werden mit 0,22MoI 2-iPhenyl-2,3-epoxypropan versetzt und 5 h am Rückfluß erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlt. Das dabei ausfallende Produkt wird abfiltriert. Die dabei erhaltene rohe Base wird in Gegenwart von 100 ml Wasser in 35° m^ Chloroform gelöst, worauf man dekantiert und die Chloroformphase einengt. Die dabei erhaltene
109841/194 3
- 211177S
- ίο -
Verbindung wird durch Umkristallisieren aus absolutem Alkohol gereinigt.
Schmelzpunkt: 125° C K2O ■ 79 7 H N 25
Ausbeute: 78 % C 69 7 ,82 7, 46
Summenformel: °26H3Q 80, 56 7,
Elementaranalyse: 80,
Ber. 0M
Gef. %;
Die Base wird in das DihydroChlorid überführt, indem man sie in Aceton löst und diese Lösung mit alkoholischer Salzsäurelösung behandelt.
Schmelzpunkt. 235° C.
Die Prüfung an Versuchstieren zeigt, daß die Verbindungen der Formel I Antihistaminwirkung,„koronardilatatori- % sehe (Herzkranzgefäß erweiternde) Wirkung, diuretische Wirkung; Papaverinwirkung, hypotensive (Blutdruck senkende) Wirkung, analgetische und atmungsanaleptische Wirkung, besitzen.
1. Antihistaminwirkunp; . ..
Durch Zugabe zum Mhrmedium können die Verbindungen der Formel I in vitro die durch Histamin hervorgerufene Eontraktion von isoliertem Heerschweinchenkrummdarm verhindern.
Beispielsweise beträgt die Aktivität der Verbindung Kr. 6931 das O,25fache der Mepyraminwirkung.
109841/1943
- ΛΛ-
2. Koronardilatatorische Wirkung
Durch. Zugabe zum Nahrmedium können die Verbindungen der Formel I in vitro bei isolierten Säugetierherzen (Meerschwein, Ratte) den Durchsatz bzw. die Durchflußmenge in den Herzkranzgefäßen erhöhen.
Beispielsweise erhöht ein Zusatz von 0,2 mg der Verbindung Nr. 6929 zur Durchflußflüssigkeit den Durchsatz beim isolierten Meerschweinchenherz um 33 %·
3» Mure ti s ehe Wirkung
Die Verbindungen der Formel I erhöhen bei oraler Verabreichung die Diurese i>ei der Ratte und der Maus.
Beispielsweise führen die Verbindungen Kr. 6928, 6931 bzw. 6932 bei Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg/PO zu einer Erhöhung des Harnvolumens von 140 %% 100 % bzw. 200 %,
4. Papaverinwirkun^
Di'e Verbindungen der Formel 1 können, wie Papaverin, bei der Zugabe zum Fahrmedium von isolierten Stücken vom Rattenzwölffingerdarm'die durch Bariumchlorädhervorgerufenen Kontraktionen verhindern.
Beispielshalber sind in der nachstehenden Tabelle I die Aktivitäten einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt, wobei die Wirksamkeit von Papaverin als Bezügsgröße dient.
1098 4 1/1943
Tabelle gegen JE
Kode-Nr. Schutz X Bariumchlorid
6926 2 X Papaverin
6927 2 X Papaverin
6929 0,5 X Papaverin
6930 1 X Papaverin
6931 1 X Papaverin
6996 1 Papaverin
5· Hypotensive Wirkung
Bei intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung an anestesierte Versuchstiere (Ratte, Katze) rufen die Verbindungen der Formel I eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.
Beispielshalber sind in der nachstehenden Tabelle II die mit bestimmten Verbindungen der allgemeinen Formel I erzielten Ergebnisse aufgeführt.
Tabelle II
Kode-Nr. , Dosis (mg/kg/IV) Senkung des arte- Wirkungs-
r-ieilen Blutdrucks dauer
(%) (Minuten)
6926 0,5
6930 1
6931 * 2 6934 1 6996 1
109841/1943
50 >60
50 >60
50 30
50 f "" 20
30 >4-5
2111778 -43-
Analytische Wirkung
.Provilaktisch oral verabreicht hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Versuchstieren die durch intraperitoneale Injektion eines Reizmittels, wie Essigsäure , hervorgerufenen SchmerzZuckungen.
Beispielshalber sind in der nachstehenden Tabelle III die mit einigen Verbindungen der Formel I erzielten Ergebnisse aufgeführt.
Tabelle III
Kode-Nr. Dosis (mg/kg/PO) Prozentsatz der Wirksamkeit
6923 100 50
6929 30 80
6930 50 75 693* 100 75
7. Atmungsanaleptische Wirkung
-Bei intravenöser Verabreichung können die Verbindungen der Formel I die beim Meerschweinchen durch subcutane Injektion von Morphin hervorgerufene .Verringerung der Atmungstatigkeit verhindern. Beispielsweise erhöhen die Verbindungen Nr. 6929 und 6931 bei einer Verabreichung in einer Dosis von 5 mg/kg/IV die Atmungsfrequenz beim Meersehweinchen mit gedämpfter Atmungstatigkeit um 60 bzw. 120 %. .-■-""
109841/19Λ3
Wie aus den in der nachstehenden Tabelle IV aufgeführten Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I der Unterschied zwischen den pharmakologisch v/irksamen Dosen und den lethalen Dosen ausreichend groß, um ihre therapeutische Anwendung zu gestatten.
Tabelle IV
Kode-Nr. Toxizität - LDrQ (mg/kg/PO)
6926 180
6927 2100
6928 1400
6929
6930 1100
6931 1500
6932 240 6934 2000 6996 660
Die Indikation der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Behandlung von Hypatonie und schmerzhaften Syndromen.
Sie werden in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln und Injektionsampullen in einer Dosierung von 25 bis 200 mg verabreicht.
- Patentansprüche -
109841/19Λ3
ORIGINAL INSPECTS^

Claims (2)

  1. Patentansprüche Benzhydrylpiperazinderivate der allgemeinen Formel
    CH-N IM-CH0E
    cy ^-'-■■■ -et).
    in der E einen Aminocarbonyl-, Isopropylaminocarbonyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Horpholinocarbonyl-, A'thoxycarbonyl-, Acetyl-, 1-Hydroxy-2-propargyloxyathyl- oder i-Hydroxy-1-phenyl-äthylrest bedeutet. ·
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzhydrylpiperazinderi-. vapen d^r Formel I nach Anspruch 1, in der E ein AmiiiO-carbonyl-, lsopropylaminocarbori^l-g 3»/i-,5-Trimethoxyphenylamino carbonyl-, Pyrro Ii dino carbonyl-s "'*- rpho lino carbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Acetylrest ist, dadurch, gekennzeichnet, daß man Benzhydrylpiperazin der Formel
    /JH - N K - H
    N / (H)
    mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel
    ClCH2 - E (III),
    103841/1-943
    umsetzt, in der E die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
    Verfahren zur Herstellung von Benzhydrylpiperazinderivaten der allgemeinen Formel(l( nach Anspruch 1, in der E ein 1-Hydroxy-2-propargyloxyäthyl- oder ein 1-Hydroxy-1-phenyläthylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzhydrylpiperazin der Form el (12) mit einem Epoxyd der allgemeinen Formel
    ?1
    - O - E, (17)
    umsetzt, in der entweder E^, ein Wasser stoff atom und R2 ein Bropargyloxymethylrest oder Ex. ein Phenyl- und Ep ein Methylrest ist.
    4, Verwendung der Benzhydrylpiperazinderivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 als Wirkstoffkomponente von Arznapräparaten, insbesondere Antihistaminika, herzkranzgefäßerweiternden .Mitteln, Diuretikairäparat ten mit Papaverinwirkung, Blutdruck senkenden Mitteln, anaigetischen Mitteln und 'Atmungsanaleptika.
    1098A1/19Ä3
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