DE1795402A1

DE1795402A1 - Amidderivate der 1-Piperazinoessigsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795402A1
Application number: DE19681795402
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Gerard Huguet; Bernard Pourrias; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1967-09-29
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1972-02-10
Also published as: CH490397A; NL6813552A; FR8198M; FR1603092A; SE345664B; LU56895A1; GB1168108A; DE1795402B2; US3590034A; BE720838A; ES358503A1; DE1795402C3; IT1070069B; NL133757C

Description

-Jipi -Ing, 4. Otüneokei Dr.-Ing. H. Kinkr.Wpy Dr.-'ng. W. S toc ^ ι air

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P 2138

DEEiAIANDE S.A. (Socifete anonyme dite),

32 rue Henrl-Hegnault, COURBEVOIE (Hautsde Seine)» Prankreich

Amidderivate der l~Piperazinoessig~ säureester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Sie Erfindung betrifft therapeutische Aktivität besitzende neue Derivate der l-Piperazinoeasigsäure mit der folgenden all« gemeinen Formel

GK = CH - CO -

- CH₂ - COOR

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8AOORlGfNAL

(1)

worin R₁, Rp ι R«f ^a ^{lmd Η}ς S*⁰*⁰*¹ oder verschieden sind und Wasserstoff, ein Halogen (F₁ Cl, Br), einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Niedrigalkoxyrest, eine Methylendioxygruppe odor einen Nitrorest und R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten·

Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionesalae der Derivate der Formel (1) sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihrer Salze.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf einen Ester der 1-Fiperazinoesslgsäure der Formel (2)

HM H-CH₀- COOR (2)

ein Säurehaiogenid der Formel (3)

*1

CH a CH - CO - Hai (3)

einwirken läßt, wobei R, R₁, R₂, R,, R, und R₅ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogen darstellt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie

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BAD OFUGlNAl.

Natriumcarbonat, Katronlauge oder Pyridin, das in der Lage ist, sich mit der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserst off säure zu vereinigen, und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, durchgeführt, wobei die Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums variiert.

Die gesuchte Verbindung wird unter Verwendung von an sich be- _m kannten Arbeitsweisen, vie Verdampfen dee Lösungsmittels, Destillation oder Umkristallisation, isoliert und gewonnen.

Die Herstellung der Salze der Derivate der Formel (1) wird durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure auf die Base nach herkömmlichen Salzbildungsverfahren bewirkt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1

4-Cinnamoyl-l-äthoxycarbonylmethyl-plperazlnhydrochlorld

In 500 ml wasserfreies Benzol bringt man 0,2 Mol 1-Piperaeinoessigsäureäthylester und 0,24 Mol Pyridin ein. Man fügt eine Benzollösung von 0,2 Mol Cinnamoylchlorid hinzu. Nach

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4-BtündIgem Kontakt in der Kälte gibt man 250 el Wasser und Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion stu. Man verdampft die Benzolphase und erhält ein dickes öl, das man in Äthanol auflöst und mit Chlorwasserstoffsaure behandelt, wobei sich ein gut kristallisiertes Hydroohlorid ergibt, I« 198⁰C.

B β i s JD 1 β 1 2

4-(4"-Methoxy~oinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylme thyl)~plparagfnhydroohlorid .

Zu einer Mischung von 0,36 Mol Pyridin und 0,3 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester in Benzol gibt man eine Lösung von 4-Methoxycinnamoylchlorid in dem gleichem Lösungsmittel. Sie Temperatur des Mediums erhöht sich rasch und es bildet sich ein reichlicher Niederschlag. Nach 2-stÜndigem Erwärmen autn Rückfluß gibt man 450 ml Wasser und Natronlauge au. Die Bensolphase wird direkt mit Chlorwaeseretoffsaure behandelt und man erhält ein Hydrochlorid, das in absolutem Äthanol tuakristallisiert wird. P - 190⁰C.

Beispiel 5 _%

4-(i* .4* ■Dimethoxycinnamoyl)-l~(äthoxyoagbfl«ylBi9purl)^iiii>e3?«r« gln-hydrochlorid

3,4-Difflethoxycinnamoylchlorid wird au einer Beneollösung von

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l-Piperazinoessigsäureäthylester und Pyridin gegeben. Nach 3-stündigem Erwärmen zum Rückfluß und Behandeln mit Wasser und Natronlauge erhält man ein viskoses öl, das ins Hydrochlorid umgewandelt wird. P = 200⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 4

4- C 3' t 4'» 5' -Trlmethojcycipnamoyl )-l-(äthoxycarbonylmethyl )-piperazin. sein Hydrochlorid und sein saures Maleat.

Eine BenzollöBung (300 ml) von 0,2 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester wird mit 0,2 Mol 3,4,5-Trimethoxycinnamoylc hl or id in Gegenwart von 0,3 Mol Natriumcarbonat behandelt. Nach einstündigem Kontakt bei Umgebungstemperatur bringt man eine Stunde zum Rückfluß. Sie Benzollösung wird dann mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Pestprodukt, das in Isopropyläther umkrlstallleiert wird. P = 96⁰C.

Diese Base ergibt nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure ein Hydrochlorid· P » 200⁰C unter Zersetzung.

Durch Einwirkung von Maleinsäure erhält man das saure Maleat. P « 130⁰C.

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BAD ORiGiNAt

17954Ö2

Beispiel

pjperazin -hydro ohl or ld

0,2 NoI l-Piperazlnoeßsigsäureäthyleeter und O₉24 Hol Pyridin in 400 ml wasserfreiem Benzol werden alt festes 3,4-Methylendioxyolnnamoylchlorld behandelt. Nach 2-etftwfligen SrwHrmen zum Rückfluß nimmt man in Waeser auf, entfernt das Bensol und behandelt den öligen Rücketand mit Chlorwaeeeretoffelure. Das erhaltene Hydrochlorid wird in ithanol alt 96° uakristallieiert. P « 195⁰C

Beispiel 6

4«. (4 *—OKI orcJTvnftinoyl )·*!■" C ftthoxy carbonyl roottiyl^^piTte I¹M11 li*» hvdrochlorld

Eine Lösung von 0,1 Mol l-PiperaeinoeeeigeÄttreÄthyleeter in 100 ml wasserfreiem Äther wird in Gegenwart von 0,35 Mol Iatrlumbicarbonat mit 0,12 Mol 4-OhloroinnamoylChlorid in Lösung in wasserfreiem ither behandelt. Hach 3-stQnUgea Kontakt unter Bewegen bei Umgebungstemperatur behandelt »an alt 500 ml Wasser in alkalischem Medium. Daa nach der Konaentration der Itherlusung erhaltene Produkt wird alt gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und ergibt ein Hytiroohlorid, das in Ithanol mit 96° umkristallisiert wird. ? =* HO⁰O unter Sersetsung.

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Beispiel 7

.4-( 2', 4' -Dlchlorcinnamoyl )~1~(^.thoxycarbonylmethyl )-plperaglnhydrochlorid

Diese Verbindung wird aus 2,4-Di chi or cinnamoyl Chlorid nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. F = 19O⁰C.

Beispiel 8

4-(4,'-"F3.uorcinnamoy3 )-l"(äthoxycaxbonylmethyl)-piperazln»hydrO'» Chlorid

Diese Verbindung v/ird ε us 4-FliTorcinnanioyl chi orid nach der in Beispiel 6 "beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Γ » 2O5°C unter Zersetzung.

Beispiel 9

4-(4^f-Nitrocinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylmethyl)~plperazinhydrochiorid

Diese Verbindung wird aus 4-Hitrocinnanioylchlorid nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. F = 215 0 unter Zersetzung.

Die erfindungsgenjäßen Verbindungen vrurden an Versuchstieren untersucht und zeigten insbesondere:

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Coronardilatatorisohe Eigenschaften, die bei der Messung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene beim Hund gezeigt werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem oder intraduodenalem Weg ruft eine Coronardilatation und eine Verminderung der Coronarbeständigkeit hervor, die von einer Vorminderung dee My ο card-Sauerstoffverbrauche begleitet ist.

Hypotensive Eigenschaften, die bei Hund, Katze, Kajjinchen und Ratte bei intravenöser Injektion oder Perfusion auf oralem oder intraduodenalem Weg beobachtet werden. Die Erniedrigung des Blutdruckes tritt besondere beim Niveau des diastolischen Druckes in Erscheinung. Auf Grund der sehr guten Intestinalresorption der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die zur Erreichung eines Effekts auf oralem Weg erforderlichen Dosen nur sehr wenig größer als die bei intravenösem Weg aktiven Dosen.

Man beobachtet auch eine Verminderung der hypertensiven Wirkungen von bei der Eatte mit intravenöser Ferfueion verabreichtem Anglotansin, wenn die erfindungageaäßen Verbindungen vorbeugend auf oralem Weg verabreicht werden. Diese Wirkung wird bei 1/20 der DLc₀ beobachtet.

Vasodilatatorische Eigenschaften, die bei 4er Untersuchung der peripheren Vasomotorizität durch Messung der Durchflufl-

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ORtQiNAL

menge der Scbenkelarterie bei konstantem Druck bei Hund und Kaninchen In Erscheinung troten. Die Verabreichung der erfindungsges&ßen Verbindungen auf intraarteriellem Weg ruft ein· Erhöhung der Durchflußmenge hervor, was zu einer peripheren Vasodllatation führt.

Diuretische Eigenschaften, die sich durch Vermehrung der UrInauescheldung von Wasser und Chlor« und tfatriumionen zeigen. Diese Wirkung 1st Insbesondere bei der Ratte untersucht worden.

Antiarythmisehe Eigenschaften, die zu einem Verschwinden von Extrasystolen führen, die durch Verabreichung einer cardiotoxischen Substanz, wie Bariumchlorid, hervorgerufen sind»

Sedative Eigenschaften, die als Folge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen beobachtet werden. Diese Wir«» kung ist bei der Maus nach einem aktimetrischen Verfahren unter Verwendung eines Käfigs mit Lichtbündeln und photoelektrisehen Zellen, durch den Test des Sntweiehens auf der geneigten Platte und durch Untersuchung der durch elektrische Stimulierung erzeugten Aggressivität gezeigt worden·

Kachfolgend sind Beispiele angegeben, die bestimmte Ergebnisse

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ORIGINAL

wiedergeben, die mit zwei erfindungsgemäBen Verbindungen erhalten worden sind.

4-C 3'. 4Ί 5^f-Triaethoxycinr,amoyl )-l-(äthoxycarbonylmethyl )■» piperazin-hvdrochlorid

Akute Toxizität bei der Maus

DL₅₀ auf intravenösem Weg 300 mg/kg auf oralem Wee ¹^OO b&As

Coronardilatatorlsche Wirkung (intravenös)

Bei 15 mg/kg; Vermehrung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene um 50 56, Verminderung des Myoeard-Sauerstoffverbrauche um 20 ^₁ Sauer dieser Wirkungen 15 Minuten.

Bei 25 mg/kg: Erhöhung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene um 70 ^» Verminderung des Myocard-Saueratoffverbrauche um 30 9S₀ Dauer dieser Wirkungen 30 Minuten.

Hypotensive Wirkung (intravenös)
Bei der Katze

bei 20 mg/kg; Verminderung des mittleren Blutdruckes um 30 £ während einer Zeitspanne von 10 Minuten oder

mehr.

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OB)QfNAt i

Beim Hund fA

bei 15 mg/kg; Verminderung des mittleren Blutdrucks um 16 $>

für eine Zeltspanne von 15 Minuten. bei 20 mg/kg: Verminderung dee mittleren Blutdrucks um 50 f«

für eine Zeitspanne von 20 Minuten oder mehr.

Beim Hund (intraduodenal)

bei 25 mg/kg: Erniedrigung des mittleren Blutdrucks um 60 Ji

während einer Zeltspanne von 1 Stunde odar mehr. m

Antiangiotensinwlrkung (oral)

bei 75 mg/kg: Erniedrigung rler hypertensiven Aktivität von Angiotensin um 35 #.

Vasodilatatorlsche Aktivität (intraarterleil)

Beim Kaninchen

bei 250 Mikrogramm/kg: ErhöJmig des Schenkeldurchflussea vm m

100 #.

Beim Hund

bei 125 Mikrofcraraiii/kgt Erl;öl.\ing des Schenkeldurchflueeos vm

50 %.

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ORIGINAL

Antiarythmische Aktivität (intravenös) Beim Kaninchen

bei 25 mg/kg t Unterdrückung der durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufenen Extraeystolen.

Sedative Aktivität (oral)

Bei der Maus Aktimetrie: Dosis mit 50 i> Hypomotilisierung = 250 mg/kg. Entweichteet auf der geneigten Platte: Dosis mit 50 f> Hypomotilisierung « 180 mg/kg. Inhibierung der durch elektrische Stimulierung erseugten Aggressivität: 50 * Dosis » 145 mg/kg.

4-(2^f. 4^t-Dlchloroinnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazinhvdrocM orid

Akute Toxizität bei der Maus DLe₀ auf intravenösem Weg 130 mg/kg

auf oralem Weg 450 mg/kg *

Diuretische Wirkung (per os) Bei der Ratte

bei 20 mg/kg: 6-stündige Erhöhung der Ausscheidung von Wasser um 60 ^, von Cl um 25 %* von Ba um 40£. Der Ka-

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BAD ORIGINAL

liumgehalt des Urins "bleibt stabil.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können therapeutisch nach folgender Dosierung angewendet werden:

Tabletten mit 100 mg: 1 bis 3 pro Tag. Tabletten mit verlängerter Wirkung mit 300 mg: 1 pro Tag. Injezierbare Lösung mit 100 mg (Ampullen mit 2 ml): 1 bis 2 Ampullen pro Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung.

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8AD ORIGINAL

Claims

ff l/yb402

Patentansprüche

1. Derivate der 1-Piperazinoessigsäure mit der allgemeinen Formel:

CH m OH - OO - % B-OH₂- OOOH (1)

worin R₁, R₂. R*, R^ und R₅ gleich oder verschieden Bind und WasserBtoff, ein Halogen (F, Cl, Br), einen Alkylreet mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Niedrigalkoxyrest, eine Methylendioxygruppe oder einen Nitroreet und R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest sit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen bedeuten.

2. Säureadditionasalze dar Verbindungen nach Anspruch 1.

3. 4-(01nnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperaBin.

4. 4-.(4'-Methoiyoinnamoyl)-l-(äthoiycarbonylfflethyl)-pipera*in.

5· 4-(3', 4^l-Bimethoxycinnamoyl)~l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperasin.

6· 4-(3% 4¹» S'

piperaein, dessen Hydrochiorid und dessen Haleat.

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7. 4-(3'i 4' piperazin

β. 4-(4·-Chlorcinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin.

9. 4-(2^f, 4^I-Dichlorcinnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmetliyl)-piperasiii.

10. 4-(4 · -Huoroinnamoyl >-l- (äthoxyearhciiyl™e thyl) - piperazin.

11. 4-(4'-Nitrocinnajnoyl)-l-(äthoxycarl3Oijylmethyl)-piperft»lix· m

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Seter der 1-Piperazinoessigsäure mit der Formel (2)

ES \ - CH₂ - COOR (2)

mit einem Säurehaiogenid der Formel (5) R₂R₁

CH - CO - Hal

(3)

wobei Rt R₁, R₂* R«» Ώ* und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogen darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie Natriumcarbonat, Natronlauge oder Pyridin, das in der Lage ist, sich mit der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure zu vereini-

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gen, und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, umsetzt, wobei die Semperatur im Bereich ' zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums liegt.

13. Verfahren zur Herstellung der Säureadditionsealee der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man die Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

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BAD ORJGINVM.