DE2223028A1

DE2223028A1 - Neue Benzopyranester

Info

Publication number: DE2223028A1
Application number: DE19722223028
Authority: DE
Inventors: Sheehan John Clark; Pars Harry George; Razdan Raj Kumar; Harris Louis Selig
Original assignee: Sharps Associates
Current assignee: Sharps Associates
Priority date: 1971-05-12
Filing date: 1972-05-10
Publication date: 1972-11-23
Also published as: SE394112B; PH9562A; GB1382868A; CA994791A; FR2137720A1; FR2137720B1; AU473247B2; JPS5720311B1; ZA722553B; AU4212472A; CH552616A

Description

Patentanwälte

Dr. Ing. Waiter Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-A. Brauns 8 München 8ü, Piünzeaauersir. 28

10. Mai 1972 Case 2792

SHARPS ASSOCIATES Cambridge, Massachusetts, V.St.A.

Neue Benzopyranester

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzopyranester der Formel:

II

— 1 —

209848/12U

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worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R-^ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rp einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Cycloalkylrest, η eine ganze Zahl von 3 bis 7 und R, die Gruppierung

-C0(CH₂)_m-N

' (CH₀)

-(CH₂)_b-

bedeuten, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8, a eine ganze Zahl von 1 bis 4, b eine ganze Zahl von 1 bis 4, X die Gruppierungen D, S^¹ CHp oder NR^ und R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen HaIogenalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze. Die Verbindungen ergeben analgetische Wirksamkeit und sind außerdem milde Beruhigungsmittel.

Die Erfindung betrifft neue Benzopyranester, Mittel, die diese Verbindungen enthalten sowie Verfahren zur Herstellung und Anwendung der neuen Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung werden durch die folgenden Formeln wiedergegeben:

oder

2 0

U 3 / 1 2 U L

worin R ein Wasserstoffatom oder einen C₁-Cg Alkylrest, R₁ einen C₁-Cg Alkylrest, R₂ einen C₁-C₂₀ Alkylrest oder einen niederen Cycloalkylrest, η eine gan2e Zahl von 3 bis 7 und R^ die Gruppierung

bedeuten, worin m eine ganze Zahl von 0 bis Q β eine ganze Zahl von 1 bis 4, b eine ganze Zahl von 1 bis 4, X die Gruppierungen 0, S, CH₂ oder NR^ und R^ ein Wasserstoff atom, einen C₁-Cg Alkylrest, einen Hydroxy(C₁-Cg)Alkylrest oder einen Halogen(C₁-Cg)Alkylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

Der hier verwendete Ausdruck "C₁-Cg Alkylrest" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste einschließlich Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexylreste und dergleichen.

Der Ausdruck "niederer Cycloalkylrest" bezeichnet Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "C₁-C₂₀ Alkylrest" umfaßt geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen einschließlich beispielsweise Methyl-, n-Amyl-, n-HeXyl-, 2-Heptyl-, n-Heptyl-, 3-Methyl-2-octyl-, n-Octyl-, γ-Nonyl-, 2-Tetradecyl-, 2-Eicosanylreste und dergleichen.

Zu "Halögenresten" gehören Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodreste.

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Der Ausdruck "Säureadditionssalze" bezeichnet die durch umsetzung der basischen Ester mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellten nicht-toxischen Salze. Zu typischen Beispielen gehören das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Bisulf at, Acetat, Valerat, Oleat, Laurat¹, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Succinat, Tartrat und dergleichen. Diese Salze sind bekannt und werden als pharmazeutisch verträglich erachtet.

Wenn beispielsweise η gleich 3 ist, werden die Verbindungen durch die Formeln III, IV und V wiedergegeben:

OR,

III

Wenn η gleich 4 ist, werden die Verbindungen durch die Formeln VI, VII und VIII wiedergegeben. ,

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OR-

Offc

VII

VIII

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als analgetische Mittel und milde Beruhigungsmittel. Die analgetische Wirksamkeit wurde zuerst unter Anwendung der Schwanzschlagmethode von Harris et al, J.P.E.T. 169. 17 (1969) und dem Heißplatten-Analgesietest bestimmt. Die Verbindungen sind im allgemeinen bei Dosierungen von 20 bis 40 mg/kg oral und 10 bis 20 mg/kg i.p. wirksam.

Die Verbindungen ergeben milde Beruhigungswirksamkeit in Mäusen bei Dosierungen von 5 bis 40 mg/kg i.p. des Körpergewichts und in Hunden bei Dosierungen von 1 bis 5 mg/kg.

Zu typischen Verbindungen der Erfindung gehören folgende:

4,4-Dimethyl~9-[4-(piperidino)-butyroxy]-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][1]benzopyran-hydrochlorid;

— 5 _

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4,4-Dimethyl-9- [ 4-(piperazine)) -propionoxy ] -7- (n-pentyl) l^^^-tetrahydrocyclopentafc] [l]benzopyran; 4,4-Dimethyl-9-[ 4- (morpholine)) -acetoxy ] -7-methyl-l ,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran-bisulfat; 4,4-Diäthyl-9-[4-(acetidino)-butyroxy]-7-(3-methyl-5-octyl)-l,3,5-hexahydrocyclooctatrien[c][l]benzopyran-tosylat; 3-n-Pentyl-l-[4-(pyrrolidino)-valeroxy]-6,6,9-trimethyl-10a,6a,7,8-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran; 3-(3-Methyl-2-octyl)-l-[4-(morpholino)-butyroxy]-6,6,9-trimethyl-10a,6a,7,8-tetrahydrodibenzo[b][d]pyran-hydrochlorid und dergleichen.

Allgemein werden die Ester der Erfindung dadurch hergestellt, daß äquimolare Mengen des entsprechenden Benzopyrans, Dicyclohexylcarbodiimids und der entsprechenden Säure oder deren Hydrochlorid in Methylenchlorid 24 bis Stunden umgesetzt werden. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie, bevorzugt in 10 %igem Methanol/Chloroform verfolgt. Das Gemisch wird dann in Eis gekühlt und zur Entfernung des Feststoffes filtriert. Die klare Lösung wird auf einem Vakuumrotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird wieder zur Entfernung irgendwelcher suspendierter Verunreinigungen filtriert und das Material durch Zugabe von Äther kristallisiert. Das Material wird dann filtriert und getrocknet, wobei der gewünschte Ester des Ausgangsbenzopyranphenols erhalten wird. Die Umsetzung wird durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben!

2 0 9 8 A 3 / 1 2

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OH

R₂ + N +

OR,

IX

Die Benzopyran-Ausgangsverbindungen (IX) können durch mehrere bekannte Wege hergestellt werden, z.B. gemäß Adams et al, JACS 62, 2245 und 2407 (1940) und gemäß Mechbulam et al, JACS 82, 4552 (1967).

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-l«2_t3«4-tetrahydrocvclQ-pentarc1["11benzopvran

a ) 4-0xo-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][ljbenzopyran

Ein Gemisch aus 8,5 g (0,0545 Mol) Äthylcyclopentanon-2-carboxylat (Aldrich Chemical Co.), 11,6 g (0,5 Mol) 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin und 5,6 g (3,5 ml, 0,0365 Mol) Fhosphoroxychlorid wurde unter Rückfluß in 50 ml Benzol 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde tiefrot. Die gekühlte Lösung wurde zu überschüssigem Natriumcarbonat/Eisgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde dann mit Äther extrahiert. Die or-

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ganische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther als farblose Kristalle kristallisierte, Fp 151 bis 154°. Nach Umkristallisation aus Methanol, das einige Tropfen Wasser enthielt, erhielt man das gewünschte Pyron als farblose Kristalle, Fp 154 bis 156°. Das NMR-Spektrum bestätigte die bezeichnete Struktur.

Analyse	O^: C	76,79	H	8,	58
ber. für C₂₁H₂₈	C	76,98	H	8,	55
gef.

b) 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][1Jbenzppyran

Eine Lösung aus 3,28 g (0,01 Mol) des oben hergestellten Pyrons, Fp 154 bis 156 , in '30 ml Benzol wurde zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung aus Methylmagnesiumjodid, die aus 2,4 g (0,1 Mol) Magnesiumspänen und 14,2 g (0,1 Mol) Jodmethan in 30 ml Äther hergestellt worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten und mit einem Gemisch aus Eis und Ammoniumchlorid versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in n-Heptan aufgenommen und mit einigen Tropfen Jodwasserstoffsäure 20 Minuten am Sieden gehalten. Es trat eine heftige Reaktion ein. Die Lösung wurde gekühlt, mit Entfärbungskohle behandelt und zu einem Gummi eingedampft. Der Gummi wurde bei 0,05 mm durch eine Kurzwegdestillationsvorrichtung destilliert, wobei

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1,9 g des gewünschten Produktes als eine bernsteinfarbene Flüssigkeit (Blasentemperatur 230°) erhalten wurde. Ultraviolett- und IJMR-Analysen bestätigten die Struktur:

Analyse ber. für C_o-,H_x/l0_o:

gef.

Beispiel

C	80,	65	H	10,	01
C	80,	59	- H	9,	96

Herstellung von 4.4-Dimethyl-9-[4-(piperidino)-butyroxy]-7-(3-methyl-2-octyl3-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][1]benzopyran-hydrochlorid

5,0 g (14,6 Mol) 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-l,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran, 3,14g (15,2 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,15 g (15, 2 Mol) Piperidinobuttersäure-hydrochlorid (Fp 190 bis 192, Cruickshank & Sheehan JACS 8J5, 2891 (1961)) wurden mit 250 ml Methylenchlorid kombiniert und während eines Gesamtzeitraums von 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ursprünglich war das Säurehydrochlorid nicht vollständig löslich, und ein unlösliches Nebenprodukt aus Dicyclohexylharnstoff bildete sich nachdem die Reaktion fortschritt.

Der Harnstoff wurde abfiltriert, und das Methylenchlorid wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der braune Rückstand wurde mit ca. 75 ml Benzol behandelt und zur Entfernung einer kleinen Menge an unlöslichem Material filtriert. Das Benzol wurde abgedampft und der braune viskose Rückstand mit ca. 200 ml Äther zerrieben, wobei 4,3 g (55 %) hellbrauner Feststoff erhalten wurden, Fp 174 bis 176°. Dieses Material wurde aus 50 ml Benzol umkristallisiert und man

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erhielt 2,5 g irisierende Kristalle (Fp 174 bis 176°) und
1,5 g weißes Pulver (nach Zugabe von IO ml Äther)!. Weitere Umkristallisation aus Benzol ergab eine Gesamtmenge von
3,5 g (45 %) farblose Kristalle, Fp 174 bis 176°. Das Infrarot- und NMR-Spektrum stimmen mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Analyse	,H₅₀ClNO₃ :	C	72,	21	H	9	,47	N	2,	63
ber. für C₃,		C	72,	20	H	9	,56	N	2,	62
gef.	el 3
B e i s ρ i

Herstellung von 4.4-Dimethyl-9-[3-(piperidino)-propioxy]-7-( 3-methyl-2-octyl 5-1,2,3,4-t etrahydrocyclopenta[ c J [ 1] ben2,opyran-hydrochlorid

2,8 g (8,2 Mol) 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2~octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran, 1,77 g (8,6
Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,65 g (8,5 Mol) Piperidinopropionsäure-hydrochlorid, Fp 216 bis 22CfG, JACS 73_, 3168 (1951), wurden mit 125 ml Methylenchlorid vereinigt und bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Methylenchlorid auf dem Drehverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Benzol behandelt und zur Entfernung einer kleinen Menge an unlöslichem Material filtriert. Das Benzol wurde abgedampft und der
dunkle viskose Rückstand unter Verwendung von 100 g
Florisil ^ und Methanol/Chloroformgemischen von Lösungsmittelqualität chromatographiert. Die Chromatographie ergab eine kleine Menge an orangefarbenem Öl, das in Äther gelöst und mit einer Lösung aus ätherischer HCl behandelt wurde.
Die gewünschte Verbindung erschien als weiße Kristalle, die

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abfiltriert und mit zusätzlichem Äther gewaschen wurden. Die farblosen Kristalle (86 mg, Fp 106 bis 107°) waren aufgrund von Dünnschichtchromatographie (10 % MeOH/CHCl^) rein und das NMR- und Infrarotspektrum stimmte mit der obigen Struktur überein.

Analyse	LH₂₁₈ClNO₃	C	71	,85	H	9,	34	N	2,	70
ber- für C·,-,		C	71	,72	H	9,	34	N	2,	77
gef.	el 4
B e i s ρ i

Herstellung von 1-[4-(Morpholino)-butyroxy]-3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-lOa, 6a, 7,8-tetrahydrod.ibenzo [ b ] [d]pyranhvdrochlorid

0,7 g (2,23 Mol) A⁹-Tetrahydrocannabinol, 0,48 g (2,28 Mol) 6>-Morpholinobuttersäure-hydrochlorid (Cruickshank und Sheehan JACS 8J5, 2891 (1961), Fp 180 bis 182°) und 0,48 g (2,35 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (Aldrich) wurden mit 35 ml Methylenchlorid vereinigt und bei Raumtemperatur während einer Gesamtzeit von 40 Stunden gerührt. Ursprünglich war das Säurehydrochlorid nicht vollständig löslich und nachdem die Reaktion fortschritt, bildete sich ein unlösliches Nebenprodukt aus Dicyclohexylharnstoff.

Der Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Methylenchlorid wurde auf einem Drehverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in ca. 20 ml Benzol gelöst, und eine kleine Menge an unlöslichem Material wurde abfiltriert. Das Benzol wurde abgedampft und der Rückstand im Vakuum unter Erhalt von 0,7 g flaumigem weißen Material getrocknet. Nach Kristallisation aus Benzol/Petroläther erhielt man 0,4 g farblose Kristalle, Fp 99 bis 101°. Das Material war auf-

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grand der Dünnschicht Chromatographie (10 % MeOH/CHCl,) rein; das Infrarot- und NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein.

Analyse

ber. für C₂₉H₄₄NO₄Cl C 68,80 H 8,76 N 2,77

gef. C 67,74 H 8,68 N 2,81

Beispiel 5

Herstellung von 4.4-Dimethyl-9- [ 4- (morpholino) -butyroxy] -7-(3~methyl-2-octyl)-l,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran-hydrochlorid '

6,4 g (18,7 Mol) 4,4-Dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-l,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran, 4,33 g (21,0 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 4,26 g (20,3 Mol) 4F-Morpholinobuttersäure-hydrochlorid (Fp 180 bis 182°, Cruickshank und Sheehan JACS 8J5, 2891 (1961) wurden mit 325 ml Methylenchlorid kombiniert und bei Raumtemperatur während einer Gesamtzeit von 24 Stunden gerührt. Ursprünglich war das Säurehydrochlorid nicht vollständig löslich, und nachdem die Reaktion fortschritt, bildete sich ein unlösliches Nebenprodukt aus Dicyclohexylharnstoff.

Der Harnstoff wurde abfiltriert und das Methylenchlorid unter Anwendung eines Drehverdampfers entfernt. Der braune viskose Rückstand wurde in ca. 100 ml Benzol gelöst und die Benzollösung wurde zur Entfernung einer kleinen Menge an unlöslichem Material filtriert. Das Benzol wurde unter Anwendung eines Drehverdampfers entfernt und der verbtebende Rückstand mit ca. 250 ml Äther zerrieben. Der gebildete Feststoff wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrock-

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net, wobei 8,6 g eines beigefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Das Material wurde aus Benzol/Äther unter Erhalt von 3,5 g farblosem Feststoff kristallisiert, Fp 151 bis 153°. Das Material war aufgrund der Dünnschichtchromatographie (10 % MeOH/CHCl,) rein; das Infrarot- und NMR-Spektrum stimmt mit der vorgeschlagenen Struktur überein. Weitere 3,3 g etwas verunreinigtes Material wurden aus der Mutterlauge gewonnen.

Analyse	^C31^H48^N04^C1	C	69	,70	H	9,	06	N	2	,62
ber. für		C	-69	,43	H	8,	98	N	2	,55
gef.

Vom Rahmen der Erfindung sind pharmazeutische Mittel eingeschlossen, die als einen wirksamen Bestandteil wenigstens eine der Verbindungen der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Herstellung dieser pharmazeutischen Mittel ist in der Technik bekannt. Die Verbindungen der Erfindung ergeben sowohl orale als auch parenterale Wirksamkeit und können daher zu Dosierungsformen sowohl zur oralen als auch zur parenteralen Verabreichung formuliert werden.

Zu festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver, Granulate und dergleichen. In diesen festen Dosierungsformen liegt die aktive Verbindung im Gemisch mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vor. Diese Dosierungsformen können auch, was der normalen Praxis entspricht, weitere von inerten Verdünnungsmitteln abweichende Substanzen einschließen, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süssungsmittel und Geschmacksmittel und dergleichen.

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Zu flüssigen Dosierungsfcrmen zur oralen Verabreichung gehören Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und dergleichen, die häufig verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zubereitungen auch Zusätze enthalten, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel und Süssungsmittel, Geschmacksmittel und parfümierende Mittel.

Zu Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung gehören sterile wässerige oder nicht-wässerige Lösungen. Beispiele für nicht-wässerige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, Pflanzenöle, wie beispielsweise Olivenöl und injizierbare organische Ester, z.B. Äthyloleat. Die parenteralen Zubereitungen werden nach üblichen Methoden sterilisiert.

Die Menge an wirksamem Bestandteil in den Mitteln der Erfindung kann variiert werden; jedoch ist es notwendig, daß die Menge an aktivem Bestandteil so ist, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die gewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Wenn beispielsweise lediglich Beruhigung erwünscht ist, werden Dosierungen von 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, bevorzugt in unterteilten Dosierungen, d.h. 3- oder 4-mal täglich. Falls auch Analgesie erwünscht ist,werden Dosierungen von 20 bis 40 mg/kg Körpergewicht täglich verabreicht, wieder bevorzugt in unterteilten Dosierungen.

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Claims

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.10. Mai 1972

Pat entansprüche

Verbindung der Formel:

oder

worin R ein Wasserstoff atom oder einen C-^-Cg-Alkylrest, R₁ einen C₁-Cg Alkylrest, Rg einen C₁-C₂₀ Alkylrest oder einen niederen Cycloalkylrest, η eine ganze Zahl von 3 bis 7 und R^ die Gruppierung

-CO(CH₉) -N ^ ° X .

^v 2'm _v /ρττ -ν

CCH₂J_b.

bedeuten, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8, a eine ganze Zahl von 1 bis 4, b eine ganze Zahl von 1 bis 4, X die Gruppierungen 0, S, CH₂ oder NR^ und R ein Wasserstoff atom,

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einen C₁-Cg Alkylrest, einen Hydroxy(C-,-Cg)Alkylrest oder einen Halogen(C₁-Cg)Alkylrest bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formeln:

OR,

OR,

oder

worin R, R₁, R₂ und R~ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
3. . Verbindung nach Anspruch 1 der Formeln:

R-

OR.

OR,

oder

worin R, R₁, R₂ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

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4. Als Verbindung nach Anspruch 1 4,4-Dimethyl-9-[4-(piperidino)-butyroxy] -7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
5. Als Verbindung nach Anspruch 1 4,4-Dimethyl-9-[3-(piperidino)-propioxy]-7-(3-methyl-2-octyl)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
6. Als Verbindung nach Anspruch 1 l-[4-(Morpholino)-butyroxy] -3-n-pentyl-6,6,9-trimethyl-10a, 6a, 7, 8r-tetrahydrodibenzo[b][d]pyran oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
7. Als Verbindung nach Anspruch 1 4,4-Dimethyl-9-[4-(morpholino) -butyroxy] -7- (3-methyl-2-octyl) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[c][l]benzopyran oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittels oder Trägers.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

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■worin R, R-, und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einem Carbodiimid und einer Säure der Formel R-χΟΗ, worin R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, während eines Zeitraums von 24 bis 72 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird und das gewünschte Produkt gewonnen wird.

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