DE2703522A1 - Chinolopyran-4-on-2-carbonsaeurederivate und deren salze als medikamente zur behandlung von allergischem asthma - Google Patents

Chinolopyran-4-on-2-carbonsaeurederivate und deren salze als medikamente zur behandlung von allergischem asthma

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DE2703522A1
DE2703522A1 DE19772703522 DE2703522A DE2703522A1 DE 2703522 A1 DE2703522 A1 DE 2703522A1 DE 19772703522 DE19772703522 DE 19772703522 DE 2703522 A DE2703522 A DE 2703522A DE 2703522 A1 DE2703522 A1 DE 2703522A1
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Description

Anmelderin: Firma Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 3-7» Ginza 8-Chome, Chuo-Ku, Tokio, Japan
Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivate und deren Salze als Medikamente zur Behandlung von allergischem Asthma
Die Erfindung betrifft Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivate der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Salze. Außerdem betrifft die Erfindung Medikamente zur Behandlung von allergischem Asthma enthaltend solche Chinolopyran-4-on-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I. Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
In dieser Formel steht X für einen C*- bis C,--Alkylrest, einen C^- bis Cc-Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen arylsubstituierten Alkoxyrest mit einer Gesamtzahl von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einer Gesamtzahl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen Cg- bis C^Q-Arylrest; η ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4; für η * 2 können die verschiedenen X gleiche oder unterschiedliche Substituenten sein.
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Beispiele der durch die Formel I erfaßten Verbindungen sind nachstehend angegeben. Arylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen können sein der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder AmyIrest. Beispiele für einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Äthoxy-, n- oder iso-Prop· oxy, der n-, iso- oder tert-Butoxy, oder der n-, iso-, sec- oder tert-Amybxyrest. Beispiele für arylsubstituierte Alkoxyrestemit insgesamt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen sind der Benzyloxy-und der Phenyläthyloxyrest. Beispiele für Alkoxycarbonylreste mit einer Gesamtzahl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind der Methoxycarbonyl-, Xthoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl- und Butoxycarbonylrest. Beispiele für Arylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sind Phenyl-, Tolyl- und Xylylreste. Beispiele von Halogenatomen sind Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Eine Verbindung der oben angegebenen Formel I oder deren Salz wird hergestellt, indem ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel II mit einem Oxalat der Formel III in einem organischen Lösungsmittel in basischem Medium zur Reaktion gebracht wird und das Reaktionsprodukt angesäuert wird, um einen Ringschluß zu erzielen. Danach wird ein gewünschtes Salz hergestellt.
In dieser Formel II haben X und η die gleiche Bedeutung wie in der Formel I.
COOR
l m
COOR
In dieser Formel III ist R ein C^- bis Ct-Alkylrest, ein Phenylrest oder ein Benzylrest.
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Die angegebene Reaktion kann durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergegeben werden:
Säure
-rn
COOH
CH2CCOOH
Die Verbindung der Formel I kann auch in der tautomeren Form gemäß der nachstehenden Formel I' vorliegen. Demgemäß liegt auch eine solche Verbindung im Rahmen des Erfindungsgegenstandes.
COOH
I'
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung wird nunmehr in Einzelheiten unter Bezugnahme auf die angegebene Reaktionsgleichung erläutert.
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Herstellung der Zwischenprodukte nach Formel IV
Das Zwischenprodukt nach Formel IV wird dadurch hergestellt, daß ein Chinolinderivat nach Formel II in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Oxalat der Formel III zur Reaktion gebracht wird. Das erhaltene Zwischenprodukt der Formel IV wird abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt. Daran schließt sich die nächste Verfahrensstufe an. Wenn das benutzte Lösungsmittel das|gleiche wie/der nachfolgender Verfahrensstufe ist, kann auch die Base neutralisiert werden, so daß die Reaktion in dem gleichen Reaktionssystem fortgesetzt wird.
Reaktionsteilnehmer
Die als Ausgangsstoff benutzten Chinolinderivate nach Formel II werden durch Reaktion eines Anilinderivates mit Acetyldiäthylmalonat gemäß dem in "The Journal of the American Chemical Society", 68, 324 (1946) (Reaktionsgleichung (i))oder durch eine Friedel-Crafts-Acylierung von 2,4-Dihydroxychinolin nach dem in
"Journal of the Pharmaceutical Society of Japan"
~ Ver (1951) (Reaktionsgleichung (ii))beschriebenen
1100 ören ergesteilt,
Xn
^y- NH2+CH3-C CHI
X=J I!
COOC2H5 COOC2H,
N OH
N OH
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Beispiele für Chinolinderivate nach Formel II sind Verbindungen mit η = O: 2,4—Dihydroxy^-acetylchinolin und Verbindungen der Formel II mit η ^ 0 sowie einem Subtituenten X, nämlich 7,8-Dimethyl-, 6-Methyl-, 6-Äthyl-, 6-Isopropyl-, 8-ldethyl-, 6-Methoxy-, 7-Methoxy-,8-Methoxy-, 6,7-Dimethoxy-, 6-Isopropoxy 6-n-Butyl-, 6-Chlor-, 6-Brom-, 6-Fluor-, 6-Benzyloxy-, 6-Äthoxycarbonyl-, 6-Phenyl-, e-Methyl-6-chlor, 6,8-Dimethylchinolin.
Oxalate nach Formel III sind die Verbindungen Dimethyloxalat, Diäthyloxalat, Diphenyloxalat und Dibenzyloxalat. Diese Oxalate werden in einem Molverhältnis zwischen 0,8 und 20, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bezogen auf das Chinolinderivat der Formel II eingesetzt.
Als Base können Alkoholate der Formel R5ONa oder R^OK eingesetzt werden mit R* als C1- bis Cc-Alkylrest, ferner NaNI^» NaH, NaOH und KOH. Diese Base wird in einem Molverhältnis zwischen 0,8 und 15» vorzugsweise zwischen 1 und 10 bezogen auf das Chinolinderivat der Formel II eingesetzt.
Reaktionsbedingungen
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen 20 und 170° C. Zweckmäßigerweise handelt es sich um eine Refluxtemperatur.
Die Reaktionsdauer liegt normalerweise zwischen 0,5 und 5 Stunden.
Als Lösungsmittel sind geeignet: Dialkyläther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Benzol, Toluol und Xylol. Diese Lösungsmittel werden in einem Gewichtsanteil des 1-bis 100-fachen, vorzugsweise des 10- bis 50-fachen des Chinolinderivat3 nach Formel II eingesetzt.
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Herstellung des Chinolopyran-4-on-2-carbonsäure- derivats nach Formel I.
Die Verbindung nach Formel I wird durch Ansäuern des Zwischenprodukts der Formel IV in einem Lösungsmittel hergestellt, damit man einen Ringschluß erhält.
Als Reaktionsteilnehmer kann man Säuren einsetzen, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Essigsäure, para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und saure Harze. Biese Säure wird in einem Molverhältnis zwischen 1 bis 50, vorzugsweise zwische 5 und 10 bezogen auf das Chinolinderivat der Formel II oder das Zwischenprodukt der Formel IV eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 200° C, vorzugsweise zwischen 50 und 170° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 2 Stunden.
/Benzo Beispiele für das Lösungsmittel sind Methanol, Propanol, Xylol und Essigsäure. Dieses Lösungsmittel wird in einem Gewichtsanteil des 1- bis 200-fachen, vorzugsweise des 3- bis 50-fachen des Zwischenprodukts der Formel IV eingesetzt.
Normalerweise zersetzt sich der Best R des Oxalate (Formel IIφ» so daß das Endprodukt der Formel II als freie Carbonsäure erhalten wird. Wenn man in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen einen Ester erhält, kann man denselben durch Hydrolyse' in eine freie Carbonsäure umwandeln. Dieses ist z. B. durch Erhitzen in einem Lösungsmittel wie Wasser oder wäßrigem Dioxan für eine Dauer von 5 bis 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 25 und 130° C unter der Einwirkung einer Base wie NaOH, KOH, K2COz oder Na2CO, oder einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure möglich.
Die erhaltene freie Carbonsäure nach Formel I kann in ein
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pharmazeutisch zulässiges oder verträgliches Salz umgewandelt werden, indem eine Reaktion mit einem Metall oder einem Aminkation durchgeführt wird. Beispiele für Metalle sind Ha, K, Mg, Ca, Al und Cu. Beispiele für Aminkationen sind Ammoniak, tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, N,N-bis-(Hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol und 2,2-bis-(Hydroxymethyl)-2,2',2''-nitriltriathanol, Glucosamin.
Chinolopyran-A-on-2-carbonsäurederiYate der Formel I
Einzelbeispiele der Verbindungen nach Formel I sind in der folgenden Tabelle angegeben. Diese Einzelbeispiele sind nur zur Erläuterung der Erfindung und nicht zur Beschränkung derselben angegeben.
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Verbin
dung-
Nr.		 Verbindung Schmelz
punkt • ο cn		 Masse IR(FIr)
(cm"1 )		 NMR
1 7.8,-Dimethyl-5-hydroxy- chinolo{4,3-b) -
pyran-4-on —2-carbonsäure		 248 - 250 285 (M+) 3200,1710-
1680,1620		 ((CH2OH)^C-NH2
Salz D2O)
7.0-6.5 ppm,
2H(m), 6.3ppm,
IH(S), 1.9ppm, .
3H(S), 1.65ppm,
3H(S)
2 9-M ethyl-5-hydroxy-chinolo-(4,3-b) -pyran-
4-on —2-carbonsäure		 245 - 249 271 (M+) 3500,1720-
1690,1605
3 7-M ethyl-5-hydroxy-chir olo-{4,3-b^l-pyran-
4-on—2-carbonsäure		 243 - 244 271 (M+) 3200,1710-
1670,1620		 —
4 9-M ethoxy-5-hydroxy-chinolo-(4,3-^-PyTOn-
4-on -2-carbonsäure		 235 - 238 243
(M+-44)		 3400,1690 (Heavy DMSO)
7.3-7.1/ppm
3H(m) 5.9ppm
/H(S)
5 7-M othoxy-5-hydroxy-chinolo-(v4,3-bi -pyran-
4-on —2-carbonsäure		 245 - 247 243
(M+-44)		 3150,1700-
1680,1620		 —
6 9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolo-(4,3-bJ-pyran~
4-on —2-carbonsäure		 218 - 220
iZerset-
zung)		 313(M*) 3400,1700 —
7 9-Chlor —5-hydroxy-chmolo-(4,3-b)-pyran-
4—on —2-carbonsäure		 225 - 240 291(M+) — —
8 9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo-(4,3-bJ-
pyran-4-on — 2-carbonsäure		 300(min.) 363(M+) 3400,3100-
2800,1700		 —
2290/98860/,
Verbinduii Nr.
Verbindung
Jp
Schmelzpunkt
Masse
pyran-4^-on —2-carbonsäure
9-i>henyl-5-b.ydroxy-chinolo-(4,3-bj pyran-4-on — 2-carbonsaure
239-48 (Zersetzung)
TR(KBr) (cm"1 )
3400,1720-1680,1620
3400,3020 1710-1660 1640
7;iiethyl-8-chlor ^-
bj -pyran-4-on —2-carbonsäure
300(min.) 3400,3200-2900,1700 1600 '
7,9Dy pyrc.n-4-on -2-carbonsäure
249-252 285(M+)
9-B ror — 5-^>r pyran-4-on -2-carbcnsäure
9-Fluor -L,;-hydroxy-chinolo-[4, 3-b]-ρλτε^-^-οη -2-cartonsäure " ^
84Cethoxy-5-hydroxy-chinclo44,3-b) pyrar.-4-θΓι —2-carbcnsäure
8,9~D iaethoxy-5-hydroxy-chinolo{4,3-bl pyran-4-οπ —2-carbonsäure
300(:nin.) 335(M+)
258-259 275(M+)
245-249
215-217 (Zersetzung) 317(M+)
3200,1710-1670,1620
3400,1.
3100-2800, 1710-1660
3400,170O1 1630
3400,1700 -1660
9-Ä thyl-5-hydroxy-ch-:.noloX4, J-bj pyran-^-on — 2-carbcnsäure
(Zersetzung) 285(M+)
3400,3100'
-2800,
1680
tris -(Hydroxymethyl)-methylanMonium-salz von 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-(4,3-b)- | 201-202 pyran-4-on —2-carbonsäure
Ver
bindung
Nr.		 Verbindung Schmelz
punkt
(° C) 		Masse IR(KBr)
(cm"1 ) 		KMR
19 Natriumsalz von ^
9-lSethoxy-5-hydroxy-cfa inolo-lA, 3-bJ -
pyran-4--OE —2-carbonsäure		 3OC (nin.) — — —
20 Natriumsalz von
7,8-Dimethyl-5-hydroxy-ch inolo-{4,3-bj-
pyran-4— on —2-carbonsäure		 300 (min.) — — —
cn ro ro
- 7fr-
- Λ-
Hinsichtlich der Wirksamkeit zur Behandlung von allergischem Asthma lassen sich die Verbindungen in drei Gruppen einteilen. Eine erste Gruppe der wirksamsten Verbindungen, eine zweite Gruppe der etwas weniger wirksamen und eine dritte Gruppe der noch brauchbaren Verbindungen. Die Verbindungen 1, 2, 7 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze wie das Natriumsalz und das tr Js-(Hydroxyme t hy 1) -methyl ammoniums al ζ gehören zur ersten Gruppe die Verbindungen 3 bis 6, 8, 9» 11 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze wie das Natriumsalz und das tris-(Hydroxymethyl)-methylammoniumsalz gehören zur zweiten Gruppe und die Verbindungen 10, 12 bis 17 sowie ihr pharmazeutisch verträglichen Salze wie das Natriumsalz und das tris-(Hydroxymethyl)-methylammoniumsalζ gehören zur dritten Gruppe.
Behandlung von allergischem Asthma
Die Verbindungen nach der Erfindung sind als neuartige Medikamente zur Behandlung von allergischem Asthma brauchbar. Die Wirksamkeit dieser Medikamente beruht vermutlich auf der Unterdrückung der Freisetzung eines chemischen Beschleunigers aus Mastzellen als Ergebnis einer Antigen-Antikörperreaktion mit reaktionsfähigen Antikörpern.
Die 50-%ige letale Dosis (LDc0) einer Verbindung nach der Erfindung beträgt bei intravenöser Arv/enduTg 150 bis 560 mg/kp bei einer Maus und die 50-%ige wirksame Dosis (ED^0) beträgt 0,5 mg oder weniger. Demzufolge beläuft sich die Sicherheitsschwelle (LDcq/EDcq) auf mehr als 1000, was einen hohen Sicherheitswert für ein Medikament darstellt. Insbesondere für die Verbindung 7»8-Dimethyl-5-hydroxychinolo-(4,3-b^-pyran-4.-on-2-carbonsäure ist der Wert LDc0 für eine Maus 560 mg/kp und der Wert EDcq kleiner als 0,03 mg. Infolgedessen beläuft sich die Sicherheitsschwelle auf 20 000, was einen sehr hohen Wert darstellt.
Die Medikamente nach der Erfindung lassen sich auf folgende
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Weise in der angegebenen Dosierung wirksam eingeben. Zur Inhalation wird eine Dosis von 1 bis 20 mg drei- bis viermal täglich in die Bronchien inhaliert. Bei intravenöser Anwendung wird eine Dosis von 1 bis 10 mg vier- bis fünfmal täglich injiziert. Bei oraler Gabe wird eine Dosis von 10 bis 100 mg dreimal täglich eingegeben.
Ein antiallergisches Medikament nach der Erfindung zur Behandlung von Asthma ist eine Verbindung der oben angegebenen Formel I oder ein Salz einer solchen Verbindung. Infolgedessen kann ein Medikament nach der Erfindung eine einzelne Verbindung nach Formel I oder ein einzelnes Salz einer solchen Verbindung enthalten; das Medikament kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Einze!verbindungen sein. Das Medikament kann als Zusammensetzung mit einem Träger zur Herstellung von Medikamenten nämlich einem Verdünnungsmittel oder mit anderen üblichen Zusätzen zur Anwendung kommen.
AnwendunRsversuche
Zur Überprüfung der Wirksamkeit der Verbindungen zur Behandlung von allergischem Asthma erfolgt eine Abschätzung der antiallergischen Wirksamkeit in einem passiven Hautanaphylaxietest (PCA) an Ratten.
Ratten (Wistarratten des SLC-Stammes) werden mit Albuminen immunisiert, die fünfmal rekristallisiert sind, und mit Bodetella-Pertussisvaccin; nach Ablauf von 13 Tagen wird Serum aus diesen Ratten entnommen. Das erhaltene Serum enthält einen Antikörper mit ähnlichem Wirkungsspektrum wie ein menschlicher Antikörper; dieser Antikörper hat einen Antikörpertiter von 256 und mehr.
Das Serum wird im Verhältnis 1/128 verdünnt und intraderminal in den Rücken der Ratten injiziert. 48 Stunden danach werden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen nach der
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Erfindung als tris-(Hydroxymethyl)-methylanunoniumsalzlösung in den angegebenen mengen intravenös eingegeben. 5 Minuten danach wird die Salzlösung, in der Albumin und Erans-Blau gelöst war, intrayenös appliziert. Nach weiteren 30 Minuten werden die
Tiere getötet und enthäutet; die Menge des aufgrund der Antigen-Antikörperreaktion ausgetretenen Evans-Blau wird mit NapSO^.-Lösung und Aceton extrahiert und kolorimetrisch bei 620 /Um
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle eingetragen.
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σ σ> ro
Verbin
dung
Nr.		 Verbindung Dosis
mg* Ap		 Hemmungsrate L·
1 7,8-D ime thyl-5-hydroxy-chinolo (4,3-b V
pyran-4-οΓ. —2-carbonsäure '■ 		3
0.3		 100
98
2 9-Methyl-5-hydroxy-chinolo (4,3-bVpyran-
4-on—2-carbonsäure .		 3
0.3		 100
63
3 7-JM ethyl-5-hydroxy-chinolo (4,3-bVpyran-
4-on —2-carbonsäure ^		 3
0.3		 100
27
4 9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo (4,3-b Vpyran-
4-on —2-carbonsäure ' 		3
0.3		 98
38		 O
■J
LfN 7-U ethoxy-5-hydrmry-chinolo (4,3-b)-pyran-
4-on —2-carbcnsäure		 3
0.3		 9S
37 		T\
O
O
6 9-n-B utyl-5-hydroxy-chinolo Γ4,3-b") -pyran-
4-on —2-carbonsäure		 3
0.3		 94
26
7 9-<3 hlor —5-hydroxy-chinolo (4,3-b) -pyran-
4—on —2—carbonsäure		 3
0.3		 100
67
8 9-fienzyloxy-5-hydroxy-chinolo !4,3-b) -
pyran-4-oD —2-carbonsäure		 3
.0.3		 96
34
9 9-A thoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo (4,3-b^)-
pyran-4-οΓ —2-carbcneäure		 3
0.3		 100
39
10 9-Phenyl-5iiydroxy-chinf»lo (4,3-b) -
pyran-4-on -2-carbonsäure		 3 90
11 74ί ethyl-8-chloro-5-hydΓoxy-chinolo {4,3-bi-
pyran-4-on — 2-carbonsäure		 3
0.3		 87
26
Menge ale tris-(Hydroxymethyl)-methyl-ammoniumsalz
σ co αο
ο σ> ro ts)
'Verb:
dung
Nr.		 n-
Verbindung		 Dosis
mg*Ap		 Hemmujqgflrate
%
12 7,9-Dimethyl-5-hydroxy- cftnoi o(4,3-b)-
pyran-4-on —2-carbo nsäure		 3 90
13 9-Brom —5-hydroxy-chinol ο (4,3-b}-
pyran-4-OE —2-carbonsä\ire		 3 90
14 9-F luor — 5-hydroxy- chi nolo C^i 3-bV
pyran-4-on—2-carbo nsäure		 3 90
15 8-M ethoxy-5-hydroxy- chinolo (4,3^) V
pyran-4-on—2-carbo nsätire		 3 90
16 8,9-D imethoxy-5-hydroxy- chinoloA-,3-bV
pyran-4-on -2-carbonsäure		 3 90
17 9-Ä thyl-5-hydroxy-chinolo (4,3- b^|-
pyran-4-θΓ. -2-carbonsäure		 3 90
* H.
Zur weiteren Erläuterung und zum besseren Verständnis der Erfindung wird in den folgenden Einzelbeispielen die Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung in Einzelheiten angegeben.
Herstellungsbeispiel 1
Herstellung τοη 7»8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-(4,3-bj-pyran-4-on-2-carbonsäure (Verbindung 1). Aus 450 mg Natrium und 4,5 ml wasserfreiem A"thano]/wird Natriumäthylat hergestellt. 7,5 ml wasserfreies Benzol werden in das Natriumäthylat eingegeben. Der erhaltenen Suspension werden 2,2 ml Diäthyloxalat und 693 mg 7,8-Diäthyl-2,4-dihydroxy-3-acetyl-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Rücklauf 2 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann konzentriert und Wasser wird zugegeben. Der pH-Wert der Lösung wird mit Essigsäure auf einen Wert von 4 bis 5 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgefiltert und getrocknet. Ein Gemisch von 6 ml Eisessigsäure und 2,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird zu den Kristallen zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird im Rückfluß 40 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt und in kaltes Wasser geschüttet. Die gebildeten Kristalle werden abgefiltert und getrocknet. Man erhält 552 mg (Auebeute 65 %) Kristalle einer Verbindung der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt zwischen 24Θ und 250° C.
COOH
CH3
CH3
Elementaranalyse:
709836/0622
— ι
C 		— 3 H % 4 270 3 522
,16 4 ,89 % 4 N
63 ,84 % ,11 ,91 %
62 % ,59 %
berechnet
gemessen
Massenzahl: 285 (U+)
IB(KBr): 3200 cm"1, 1710-1680 cm"1, 1620 cm"1 NME MCh2OH)5C-NH2-SaIz, D2O/ 7,0 -6,5 ppm 2H(m).
6,3 ppm /H(S) 1,9 ppm 3H(S) 1,65 ppm 3H(S)
In gleicher Weise wie beschrieben, werden die Verbindungen 2 bis 17 aus 2,4-Dihydroxy-3-acetyl-chinolin mit entsprechenden Substituenten hergestellt.
Herstellungsbeispiel 2
Herstellung von tris-(Hydroxymethyl)methylammoniumsalz von 7,8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-^4,3-b) -pyran-4-on-2-c ar bonsäure (Verbindung 18).
285 mg 7»8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-l 4,3-b/-pyran-4-on-carbonsäure und 242 mg tris-(Hydroxymethyl)aminomethan werden in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt. Äthanol wird zur Ausfällung von Kristallen zugegeben, wodurch man 260 mg weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202° C erhält.
In ähnlicher Weise werden tris-(Hydroxymethyl)methylammoniumsalze aus den Verbindungen 2 bis 17 hergestellt.
Herstellungsbeispiel 3
Herstellung eines Natriumsalzes von 9-Methoxy-5-kydroxychinolo- £4,3-b/-pyran-4-on-2-carbonsäure (Verbindung 19)· 1,15 g 9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo-(4,3-bj-pyran-4-on-2-carbonsäure und 212 mg Natriumcarbonat werden in 25 ml Wasser einge-
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geben. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und 1 Stunde lang gerührt. Daraus werden 10 ml konzentriertes Äthanol in das Reaktionsgemisch eingegeben. Die feste Ausfällung wird abgefiltert Man erhält 1,16 g weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300° C.
In ähnlicher Weise erhält man Natriumsalze der Verbindungen 1, 2 und 3 sowie 5 ois 17.
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Claims (38)

  1. Chinolopyran-4—on-2-carbonsäurederivat der allgemeinen formel
    Patentansprüche
    N OH
    mit X als ein Cj- bis C,--Alkylrest, als C1- bis Cc-Alkoxyrest, als Halogenrest, als arylsubstituierter Alkozyrest mit insgesamt? bis 10 Kohlenstoffatomen, als Alkoxycarbonylrest mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, als Cg- bis CjQ-Arylrest und mit η als einer ganzen Zahl von 0 bis 4, wobei für η * 2 X gleiche oder verschiedene Reste sind, sowie Salze der genannten Derivate.
  2. 2. 7»8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo- M-, 3-b) -pyran-^-on^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 3. ^liethyl-^-hydroxy-chinolo-/ 4,3-b/ -pyran-4— on-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4,3-bj-pyran-4-on-2-caΓbonsäuΓβ als Verbindung nach Anspruch 1."
  5. 5· 9-Methoxy—5—kydroxy—chinolo—/4,3—b /—pyran-A—on—2—carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. 7-Methoxy-5-hydΓoxy-chinolo- m, 3-bj -pyran-^-on^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7· 9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolo-/^,3-b/-pyΓan-4-on-2-carbonsäuΓe als Verbindung nach Anspruch 1.
    709836 /Oß 11 O««NAL ,NSPECTED
  8. 8. 9-Chlor-5-hydroxy-chinolo-/ 4,3-bj-pyran-^-on-^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 9· 9-Benzyloxy-5-hydroxy-chinolo-/4,3-b/ -pyran-^-on-^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 10. 9-Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo-/4,3-bJ -pyran-4-on-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch
  11. 11. 9-ϊ>henyl-"5-hydroxy-chinolo-/4,3-b/-pyran-^-on-^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  12. 12. 7-Methyl-8-chlor-5-nydroxy-chinolo-/4,3-b/-pyran-4-on-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch
  13. 13· 7,9-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-/4,3-b/ -pyran-^-on^-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
    Λ ft c f · \
  14. 14. 9-BroIn-5-hydroxy-chlnolo-/4,3-b/-pyran-4-on-2-carbonsaure
    als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 15. 9-Fluor-5-hydroxy-chinolo-/4,3-b/-pyran-4-on-2-carbonsäuΓβ als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 16. e-Methoxy-^-hydroxy-chinolo-(4,3-b/ -pyran-^-on-S-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  17. 17· 8,9-Dimet;hoxy-5-liydroxy-chinolo-^4,3-bJ-pyran-4-on-2-carbon säure als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 18. 9-Äthyl-5-llydroxy-chinolo- /4,3-W -pyran-4-on-2-carboneä\are als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 19 · 71 e-Diniethyl-5-hydroxy-chinolo- (4,3-bj -pyΓan-4-on-2-caΓ-bonsäure als Verbindung nach Anspruch
    709836/0622
  20. 20. Natriumsalz von 9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo-[4,3-b|-pyran-4-on-2-carbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.
  21. 21. Medikament zur Behandlung von allergischem Asthma enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebene Verbindungsgruppe.
  22. 22.Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 7»8-Dimethyl-5-hydroxy-chinolof4,3-bj -pyran-^-on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  23. Anspruch
    23· Medikament nach/21, gekennzeichnet durch 9-Methyl-5-hydroxy-chinolo-f4,3-bj -pyran-4—on-2-carbonsäure und/oder- ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  24. 24. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 7-Methyl· 5-hydroxy-chinolo-[4,3-bJ -pyran-^-on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz, dieser Verbindung.
  25. 25· Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Methoxy-5-hydroxy-chinolo-J4,3-b) -pyran-^-on-^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  26. 26. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 7-Methoxy-5-hydroxy-chinolor*-»3-bj -pyran-on-2-carbonsäure und/ oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  27. 27. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-n-Butyl-5-hydroxy-chinolof4,3-bj -pyran^-on^-carbonaäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  28. 28. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Chlor-5-hydroxy-chinolo-r4,3-b) -pyran-4-on-2-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  29. 29. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Bensyl-
    70Qp^fWnP;??
    oxy-5-hydroxy-chinolc— [4, 3-bJ -pyran-^—on^-c ar bonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  30. 30. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Äthoxycarbonyl-5-hydroxy-chinolo-[4,3-bj -pyran-A—on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  31. 31. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Phenyl-5-hydroxy-chinolo-i4,3-b|-pyran-4-on-2-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  32. 32. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 7-Methy1-8-chlor-5-hydroxy-chinolo-J4,3-bJ -pyran-^—on-^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  33. 33· Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 7»9-Dimethyl-5-hydroxy-chinolo-J4-,3-bJ -pyran-^on-^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  34. 34. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Brom-5-hydroxy-chinolo-|4,3-b| -pyran-^—on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  35. 35· Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-5-hydroxy-chinolo-{4,3-b) -pyran-A—on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  36. 36. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 8-Methoxy-5-hydroxy-chinolo-/4,3-bj-pyran-4-on2-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
  37. 37. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 8,9-Dimethoxy-5-hydroxy-chinolo-K,3-h) -pyran^-on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
    709836/0622
  38. 38. Medikament nach Anspruch 21, gekennzeichnet durch 9-Äthyl-5-hydroxy-chinolo-(jl·,3-b|-pyran-A-on^-carbonsäure und/oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz dieser Verbindung.
    709836/0622
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5524101A (en) * 1978-08-08 1980-02-21 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk New quinolopyran derivative and antiallergic remedy for asthma
JPS55143986A (en) * 1979-04-24 1980-11-10 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid amide derivative
JPS5916878A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2014779A1 (de) * 1969-03-29 1970-10-01

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008439A1 (de) * 1978-08-21 1980-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrano-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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