DE2158294A1 - Benzimidazole und deren Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Benzimidazole und deren Derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE2158294A1
DE2158294A1 DE19712158294 DE2158294A DE2158294A1 DE 2158294 A1 DE2158294 A1 DE 2158294A1 DE 19712158294 DE19712158294 DE 19712158294 DE 2158294 A DE2158294 A DE 2158294A DE 2158294 A1 DE2158294 A1 DE 2158294A1
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methoxy
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DE19712158294
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Tsung-Ying Westfield; Grenda Victor Joseph Warren; N.J. Shen (V.StA.)
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte
Dr. Ing. Waiter Abitz
F-Morf
Merck & Co. Inc.
Rahway, New Jersey / Y.St.A.
Benzimidazole und deren Derivate sowie Verfahren zu deren
Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind Benzimidazolderivate und deren Herstellungsverfahren ausgehend von substituiertem o-Phenylendiamin sowie Umsetzungen zur Zwischenumwandlung der Substituenten der Benzimidazolderivate, Die Verbindungen eignen sich als g antivirale Mittel, und ferner sind Zusammensetzungen, die sich für diese Verwendung eignen, gleichfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung betrifft Benzimidezolverbindungen und deren Herstellung aus substituierten a-Phenylendiaminen und einer Dioarbonsäure. Die Verbindungen sind antivirale Mittel. Die Verbindungen, der Erfindung können durch die folgende Strukturforiflel wiedergegeben werden:
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worin jeder Rest R Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest, jeder Rest R^ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Y einen der folgenden Reste darstellen:
H HH HHH
I Ii III
-C-; -CaC-; und -C-C-C-
R2R2 R2H t
worin jeder Rest R2 Wasserstoff oder einen Hydroxylrest bedeutet.
Wenn in der vorliegenden Anmeldung auf niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste Bezug genommen wird, so sind Ketten mit einer Länge von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eingeschlossen. Beispiele dafür sind folgende: Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Butoxyreste und verzweigte Isomere davon, wie beispielsweise Isopropoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxyrente; und Methyl-, Äthyl-, Propyl-, ButyIreste und vercweigte Isomere davon, wie beispielsweise Isopropyl-, Isobutyl- und tert.-Butylreste.
Die Verbindungen der Erfindung werden im allgemeinen als die Mono- oder Disäureadditionssalze isoliert, wobei diese Salze wegen der leichteren Handhabungseigenschaften und einer grösseren Neigung^sich in Wasser aufzulösen, wodurch die Verbindungen der oralen Verabreichung zugänglicher gemacht v/erden, bevorzugt werden. Die nicht toxischen Saureaddition3üalse sowohl anorganischer als organischer Art werden bevorzugt, wie beispielsweise Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide und dergleichen; andere anorganische Salze, z. B. Sul&te, Nitrate, Phosphate und dergleichen und organische Salze, z.B. Citrate, Tartrate, Maleate und dergleichen.
Die Subptituenten der obigen Strukturformel können verändert werden, um anders Reihen von Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Somit kommen auch Verbindungen
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der obigen Formel I in Betracht, worin R ein Hydroxyrest; niederer Alkenoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise ein Äthenoxy- oder Butenoxyrest; niederer Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiorest; niederer Alkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Methylamino-, Äthylamino- oder Butylaminorest; Halogenrest, z. B. Fluor, Chlor oder Brom; oder ein Halogenniedrig-alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Chlormethyl-, Bromäthyl-, Chlorbutyl- oder Trifluormethylrest ist und wobei R mit den anderen Kohlenstoffatomen des 6-gliedrigen Rings sowie in der 5- und 5'-Stellung verbunden ist. Ferner kann R^ einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Vinyl-, 2-Propenyl- und 2-Butenylrest darstellen.
Im folgenden werden bevorzugte Ausführung»Zormen der Erfindung beschrieben»
Ein Gesichtspunkt bevorzugter Ausführungsformen der neuen Verbindungen der Erfindung wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
II)
worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder Äthoxyrest; jeder Rest R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyloder Äthylrest und jeder Rest R2 ein 'iasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellen. Typische Verbindungen dieser Ausftihrungsform der .Erfindung sind beispielsweise folgende:
- 3 - .
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2-ß,2-Mbydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyl£7-vinyl-5-methoxybenzimidazol-dihydrochlorid 2-ß -Hydroxy-2-( 5-methoxy-2-benzimidazolyl)7-vinyl-5-methoxybenzimidazol-dihydrochlorid 2-ß, 2-Dihydroxy~2-(5-äthoxy-2-benziinidazolylX7-vinyl-5-äthoxybenzimidazol-dihydrobromid 2-ß , 2-Dihydroxy-2-(5-raethoxy-1 -methyl-2-benzimidazolyl)7-vinyl-5-methoxy~1-methylbenzimidazol-dihydrobromid 2-ß,2-Oihydroxy-2-(5-methoxy-1-äthyl-2~benzimidazolyli7-vinyl-5-methoxy-i-äthylbenzimidazol-dihydrochlorid 2-ß -Hydroxy-2-( 5~methoxy-1 -methyl~2-benzimlda zolyj.)^- vinyl~5-methoxy-1-methylbenzimidazol-dihydrochloridt v 2,2'-Vinylen--bis-(5-iDethoxybenzinildazol)-dihydrochlorid
Eine andere Art der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
in)
worin jeder Rest R ein Yjasserstoffatom, einen Methoxy- oder Äthoxyrest; 3eder Rest R^ ein Wasserstoffatom, einen Methyloder A'thylrest und R2 ein Wasserst off atom oder einen Hydroxylrest darstellen. Typische Verbindungen dieser Art der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind beispielsweise folgende:
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2,2 «-Methylen-bis-(5-methoxy-2-benzimidazol)-dlhydrochlorid
2,21-Methylen-bis-(5-äthoxy-2-benzimidazol)-dihydrochlorid
2,2I-Methylen-bis-(5-niethoxy-1-methylbenzimidazol)-di~ hydrochlorid 2,2 *-Methylen-bis-(5-methoxy-1-äthylbenzimidazol)-dihydrochlorid 2,2'-Hydroxymethylen-bis-(5-m$thoxy-2-benzimida zol)-dihydrochlorid 2,2 '-Hydroxyinethylen-bis-^-äthoxy^-benzimiäazolJ-di-
hydrοChlorid. "
Eine dritte Art bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung ist durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
IV
worin jeder Reat R ein Wasserstoffatom, einen Methoxy- oder A'thoxyrest; jeder Rest R1 ein Viasserstoffatom, einen Methyl- ä oder Ä'thylrest und Jeder Rest R« ein Wasserctoffatoin oder einen Hydroxylrest darstellen. Typische Verbindungen dieser Art bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung sind beispielsweise folgende:
1,3-Biß~(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-1,3-dihydroxypropan-dihydrochlorid 1,3-Bis-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-1-hydroxypropan-dihydrochlorid
1,3-Bis-(5-methoxy-2~benziinidazolyl)-propan-dihydrochlorid
- 5 209823/1173
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Die Produkte der Erfindung können hergestellt werden, indem ein kernsubstituiertes o-Phenylendiamin, bei dem eines der Stickstoffatome gegebenenfalls substituiert sein kann, mit einer Dicarbonsäure in Berührung gebracht wird. Es können dann anschließend Reaktionen durchgeführt werden, um die zentrale Gruppe Y zu modifizieren. Das folgende Reaktionsschema dient zur Erläuterung.
HOOC-y-COOH
worin R, R.. und Y die vorstehend angegebene Bedeutung beoitzen. Die Reaktion erfordert zwei Mol o-Phenylendiaminverbindung je Mol Dicarbonsäure, um ein Mol Benziiaidazolverbindung zu erzeugen.
Die Reaktion schreitet fort, indem ein Mol Dicarbonsäure und zwei Mol o-Phenylendiamin in einer starken Mineralsäure vereinigt werden und das erhaltene Gemisch auf 70 bis 20O0C erhitzt wird. Als geeignete Mineralaäuren erv/iesen sich Chlorwaeserstuffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Das Erwärmen wird während eines Zeitraums von einer halben Stunde bis 10 Stunden fortgesetzt, wobei höhere Erhitzungsteraperaturen kürzere Erhitzungazeiten erfordern. Im
- 6 20982 3/117 3
allgemeinen ist die Reaktion in etwa einer Stunde bei 1000C im wesentlichen beendet. Die Benzimidazolverbindung wird nach dem Abkühlen als das Säureadditionssalz der Verbindung III isoliert. Diese Säuresalze können so wie sie sind, verwendet werden oder in die freie Base durch Behandlung mit einer genügend starken Base, um mit der Additionssäure zu reagieren, überführt werden. Als geeignete Basen erwiesen sich wässriges Ammoniak oder Basen, die sich von einem Alkalimetall ableiten, bevorzugt ein Alkalibicarbonat oder -carbonat.
Obgleich sich die obige Erörterung mit symmetrischen Benz- g imidazolen befaßt, sei bemerkt, daß geringfügige Variationen der obigen Verfahren zu Verbindungen führen, in denen die Substituenten an jedem der Benzimidazolkerne verschieden sein können. Yfenn anstelle der Vereinigung von 2 Mol o-Phenylendiaminverbindung mit 1 Mol Dicarbonsäure jeweils 1 Mol umgesetzt werden, bildet sich die Benzimidazolylcarbonsäure. Diese Verbindung muß nicht isoliert werden, sondern wird anstelle dessen direkt mit einem Mol eines abweichenden o-Phenylendiamins umgesetzt, um die asymmetrische Verbindung zu erzeugen. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie oben für die jeweiligen Stufen angegeben. Die Gesamtreaktion erfordert eine längere Zeitdauer als die Reaktion mit zwei HoI o-phenylendiamin, da bei der vorstehenden Reaktion jede * Stufe ein solches Ausmaß an Rückflußdauer benötigt, wie die Gesamtreaktion im Fall der symmetrischen Verbindung. Dies geht auf die Tatsache zurück, daß in dem früher erwähnten Pail die beiden Kondensationen und Cyclisierungen gleichzeitig verlaufen.
Nicht alle möglichen Derivate der Verbindung III können nach dem obigen Re&ktionsschema synthetisiert werden. Bestimmte Derivate werden aus solchen Verbindungen hergestellt, die direkt aus dem obigen Verfahren In einer oder mehreren zusätzlichen Synthesestufen hergestellt werden, da bestimmte ,
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fr
In heißen starken Mineralsäuren mögliche Kebenreaktionen es ausschließen, daß gewisse Gruppen- während der Kondensations- und Cyclisierungsreaktion vorliegen. Dies trifft insbesondere für die Benzimidazolverbindungen mit der ungesättigten Vernetzungsgruppe, der Methylenvernetzungsgruppe und der Hydroxymethylenvernetzungsgruppe zu.
Wenn eine Nichtsättigung in der zentralen Gruppe Ύ erwünscht ist, ist es günstiger, diese nach dem Ringschluß zu erzeugen, anstatt von einer ungesättigtenDicarbonsäure auszugehen. Dehydroxylierung einer Benzimidazolverbindung, die eine Äthylenglykolbindung aufweist, erzeugt die Hydroxyäthylenbinaung und erfolgt durch Behandlung des Diols mit Harnstoff in Gegenwart einer Säure, bevorzugt Eisessig. Andere ungesättigte Verbindungen können in dieser Weise erzeugt werden· die Reaktion wird im allgemeinen bei Rückflußtemperatüren während eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann durch Verfolgung der Veränderungen des Ultraviolettspektrums, wenn sich die Doppelbindung bildet, kontrolliert werden.
Gemäß einer Variation des obigen Verfahrens wird die ungesättigte Dihydroxyverbindung in zwei Stufen in einer Reaktionsfolge hergestellt, bei der zuerst die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, welche die Hydroxygruppen tragen, gespalten wird und somit zwei Molelcüle eines Aldehyds gebildet werden. In der zweiten Stufe werden zwei Aldehydmoleküle unter Bildung der Dihydroxyäthylenverknüpfungsgruppe kondensiert.
Die Äthylenglykolbindung kann unter Bildung von zwei Mol eines Benzimidazol-2-carboxyaldehyds oxidativ gespalten werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem wässrigen sauren Medium, z. B. Schwefelsäure, unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt, das zur Trennung einer Glykolbindung befähigt ist, Natriumperjodat erwies sich als besonders zweckmäßig. Der erhaltene Aldehyd wird dann mit sich selbst in Gegenwart eines
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geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Kaliumcyanid, in wässrigem Medium mit oder ohne einem organischen Lösungsmittel je nach der löslichkeit des Aldehydausgangsmaterials kondensiert. Die Reaktion wird bei einer Tem- ' peratur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt* Die Gesamtreaktion wird schematisch wie folgt wiedergegeben:
C C-- X —» ? X-GHO —> X —- C « C— X
OH OH OH OH
worin X den Benzimidazolkern und daran befindliche Substituenten wie oben angegeben, sowie irgendwelche Bruch- i
stücke von Y, wie oben angegeben, die nicht in die Äthylenglykolgruppe eingeschlossaasind, wiedergibt.
Die Hydroxylgruppe kann in das Molekül, wenn Y einen Methylenrest darstellt, eingeführt werden, indem die Methylenbrücke zunächst oxidiert und dann teilweise reduziert wird. Die 2,2'-Methylen-bis-subsciiuierte Benzimldazolverbindung kann zu dem Ketonderivat oxidiert werden, indem das Methylenderivat mit einem relativ starken Oxidationsmittel, z. B. Kaliumdichromat, Selendioxid, Kaliumpermanganat, Salpetersäure und dergleichen, behandelt wird. Das so gebildete Keton kann dann unter Bildung der Hydroxymethylenbindung teilweise reduziert ä werden. Diese Reduktion erfolgt unter Verwendung von chemischen Reduktionsmitteln, wie beispielsweise lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Zink in Chlorwasserstoffsäure und dergleichen sowie durch katalytische Reduktion unter Anwendung von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator, wie beispielsweise Platin, Palladium und dergleichen.
Eine andere Variation des vorliegenden Verfahrens, worin sowohl symmetrische als auch asymmetrische Bis-benzimidazöle ver*- bunden durch eine Methylenbrücke, gebildet werden können, ist in dem folgenden Reaktionsschema wiedergegeben.
209 8~23 /~1 1 7 3 ,- ./,-.
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2158234
NH 'HCl
C0II1. -0-C-CO0 C0H c JL D 2 2 5
2C-OC2H5
HH,
IJII
VI
VII
- 10 -
worin R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und nicht an jedem Benzimidazolkern gleich sein müssen. Die Reaktion erfolgt durch Vereinigung von jeweils einem Mol o-Phenylendiamin und 2-Carbäthoxyacetiminoäthyläther-hydrochlorid in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niederen Alkanol oder einem niederen Keton, wobei Äthanol und Aceton bevorzugt werden und Erhitzen des Gemische auf eine Temperatur von 3OC bis Rückfluß tempera tür des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 Hinuten bis 5 Stunden. Das Produkt wird durch Standardlaboratoriumsmethoden isoliert und ergibt das Xthyl-substituierte-2-benzimidazolylacetat. Diese Verbindung wird dann gegebenenfalls entweder mit einem weiteren Mol des zu Beginn verwendeten o-Phenylendiamins zur Erzeugung eines symmetrischen Benzimidazole oder einem Mol eines abweichenden o-Phenylendiamins zur Herstellung eines asymmetrischen Benzimidazole umgesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
Beispiel 1
DIr-2- β -Hydroxy-2-( 5-metho:^-2-benzimidazolyl)7-fitkyl~5-methoxybenzimidazol-dihydrochlorld
Ein Gemisch aus 33 g 4-Methoxy-o-phenylendiamin-dihydrochlorid und 10,5 g DL-Maleinsäure in 160 ml Wasser, das 40,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und die Feststoffe abfiltriert. DIr-2-./i-Hydroxy-2-( S-methoxy^-benzimidazolyllT-^oyi-S-methoxybenzimidazo 1-dihydrochlorid wird durch Eonzentrierung der Methanollösung auf ein kleines Volumen zur Herbeiführung der Kristallisation erhalten; Tp größer.als 30O1C (Zersetzung).
- 11 -20 &823/1173
Beispiel 2
DJs-2-β, 3-Dihydroxy-3-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)7-propyl-5-methoxybenzimidazol-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,03 g DL-2,4-Dihydroxyglutarsäure und 2,65 g 4-Methoxy-o-phenylendiamindihydrochlorid wird in 17»5 ml Wasser, das 7,54 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure enthält, 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Rohprodukt durch Zugabe von konzentriertem Ämmoniumhydroxid ausgefällt. Der Niederschlag wird in 20 ml Methanol gelöst und mit Aktivkohle "behandelt, filtriert und der pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die Aktivkohlebehandlung wird bei der angesäuerten Lösung wieder holt, das Gemisch wird filtriert und das Piltrat auf einen Rückstand konzentriert, der DL-2-/i,3-Dihyaroxy-3-(5-methoxy 2-benzimidazolyl57-propyl-5-metho:xybenzimidazol-dihydrochlorid enthält, das durch Umkristaliisation aus Isopropylalkohol gereinigt wird; Fp 2370C (Zers.).
In analoger Weise wie oben wird unter Verwendung von Glutarsäure anstelle von 1,3-Dihydroxyglutarsäure DL-2-/3-(5*- Methoxy-2-benzimidazolyl)7~Propyl-5-methoxybenzimidazol-dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 3
^yy(y
methoxybenzimidazol-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 2,4 g 1,2-Bis-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-ä'thandiol, dessen Herstellung bekannt ist, und 0,78 g Harnstoff werden in 21 ml Eisessig 11 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wird mit 100 ml V/asser verdünnt und auf pH 8 mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, wobei
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ein organgegelber Peststoff erhalten wird. 1,1 g 2-ß-Hydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyl}7~vinyl~5-methoxybenzimidazol kristallisiert als das Dihydrochlorid durch Zugabe von 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu einer Suspension des Peststoffs in 20 ml Wasser; Ausbeute 1,0 g, Pp 258 bis 26O0C (Zers.).
Beispiel 4
2-ß ,2^Dihydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyll7-vinyl-5-aethoxybenzimidazol-dihydrochlorid _
A. 5-Methoxybenzimidazol-2-carbox>aldehyd . X
Eine Suspension aus 1,2-Bis-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-1,2-äthandiol in 80 ml n-Schwefelsäure wird mit einer lösung aus 2,5 g Natriumperjodat in 120 ml n-Schwefelsäure während 22 Stunden bei 35 bis 400C behandelt. Fach neutralisation der Xösung auf pH 8 mit konzentriertem Ammoniumhydroxid wird 5-Methoxybenzimidazol-2-carboyaldehyd erhalten; Pp 208 bis 2100C (Zers.). Der Aldehyd liegt als Dimeres vor.
B. 2-/i,2-Dihydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyl][7-vinyl- - 5-me th oxyb enzimida ζ ο!-dihydro chlorid
Zu einer Suspension aus 0,5 g 5-Methoxybenzimidazol-2- λ
carboxaldehyd in 8 ml A'thanol werden bei 400C 0,13 g Kallumcyänid in 2,8 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 24 Minuten am Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und der gelbe Peststoff auf einem Trichter gesammelt. 0,45 g 2-ß- t2-Dihydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)7~vinyl-5-methoxybenzimidazol werden ^gewonnen und in das Dihydrochlorid durch Behandlung der freien Base in Äthanol mit einem Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure überführt. Das Dichlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 2600C (Zers.) (verschlossenes Rohr).
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Beispiel 5
2,2' -Methylen-bis-^-methoxybenzimldazo^-dihydrochlorid
A. Ä thy l-5-methoxy-2-benzimidazoly lace tat
Eine lösung aus 6,92 g 4-Methoxy-o-phenylendiamln und 9,80 g 2-Carbäthoxyaeetiminoäthyläther-hydrochlorid in 100 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluß behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Volumen von 20 ml eingeengt, mit einem großen Volumen Wasser verdünnt und in Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei kristallines Äthyl-5-raethoxy-2-benzimidazol-acetat erhalten wird; Pp 81 bis 850C.
B. 2,2'-Methylen~bis-(5-methoxybenzimidazol)-dihydro·- chlorid
Eine lösung aus 4,68 g Äthyl-^-methoxy-^-benzimidazolylacetat und 2,76 g 4-Methoxy-o-phenylendiamin in 25 ml 1,2,5-Irichlorbenzol wird 30 Minuten auf 1800C erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol läßt man entweichen. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur v/ird das Produkt abfiltriert und mit Aktivkohle in Methanol-Wasser behandelt, das zwei Äquivalente konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Das Gemisch wird filtriert, und das 2,2f-Methylen-bis-(5-methoxybenzimidazol) kristallisiert als das Dihydrochlorid bei Zugabe überschüssiger konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu dem Filtrat, 3?p 2780C (Zers.).
Beispiel 6 BiB-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-methanol
0,1 Mol Bis-(5-iaethoxy-2-benzimidazo3yl)-methan und 0,1 Mol Selendioxid werden in einem 90 #-igen Gemisch aus Essigsäure und Wasser vereinigt und bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt.
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Das Heaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat über Platinoxid bei einem Wasserst off druck von 3,2 kg/cm (45 lbs) hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das !Produkt durch Einengung erhalten. Das Produkt, Bis<-(5-methoxy-2-benzimidazolyl)-methanol kristallisiert als das Dihydrochlorid durch Zugabe von überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff zu einer konzentrierten Lösung der freien Base in Methanol.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen sind antivirale Mittel, die insbesondere wirksam g gegen Virusarten vom Typ BHA sind, wie beispielsweise Rhlnovirus, Coxsaekievirus und Parainfluenzavirus. Im Hinblick auf die Tatsache, daß die Bis-Benzimidazole der Erfindung wertvolle Inhibitoren der beschriebenen Virusarten sind, können sie in Arzneimitteln verwendet werden, die für Injektionen, für topische Anwendungen als eine Salbe, als ein Oral- oder Nasal-Spray oder für orale Verabreichung geeignet sind.
Beispielsweise kann ein wasserlösliches Säureadditionssalz der Benzimidazole in mikronlslerter Form in einer Tretbmittelzusammensetzung dispergiert werden. Eine sehr kleine Menge eines Suspensionsmittels kann als ein überzug auf den | mikronisierten Arzneimittelteilchen vorliegen. Das gewählte Treibmittel kann irgendeines der vielen bekannten geeigneten, nichttoxischen flüchtigen, flüssigen Treibmittel sein. Diese Materialien sind gewöhnlich fluorierte oder fluorchlorierte niedere, gesättigte allphatische Kohlenwasserstoffe.
Die Herstellung dieser Aerosolmassen erfolgt durch inniges Vermischen von beispielsweise 2 Gew.-Teilen 2-/J1 2-Dihydroxy-2-(5-methoxy-2-benzimidazolyli7-vinyl-5-methoxybenzimidazoldlhydrochlorid mit 3 Gew.-Teilen Oleyl- oder Myristy!alkohol
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(es können bis zu 2 Gew.-Teilen als Milligramm auf 1 Teil Suspendiermittel verwendet werden). Das erhaltene Gemisch kann durch eine Kolloidmühle gegeben werden. Dieses Gemisch wird dann zur Zubereitung einer selbsttreibenden Masse durch Vermischen mit einem geeigneten nichttoxischen, flüchtigen Treibmittel, etwa 100 bis 500 mg des kolloidalen Arzneimittels mit 10 bis 20 g Treibmittel, verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in einem festen oder flüssigen inerten pharmazeutisch verträglichen Träger zur oralen Verabreichung dispergiert v/erden. Die wirksame Verbindung liegt in der Masse in einer Menge von 1 mg bis 1 g vor je nach der Art des Virus, der Schwere der Infektion und dem Zustand der Infektion, bei der die Behandlung zuerst begonnen wurde. Der Träger kann irgendein oder können mehrere inerte pharmazeutisch .verträgliche feste oder flüssige Träger, die dem Fachmann auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt sind, sein, wie beispielsweise lactose, Saccharose, Calciumphosphat, Wasser, Alkohol oder ein Pflanzenöl, z. B. Maisöl, Erdnußöl und dergleichen. Die Massen können auch andere Bestandteile, wie beispielsweise Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Geschmacksmittel und dergleich en enthalten.
Die obigen Zusammensetzungen v/erden dem .Infizierten Tier in Dosierungen von 1 mg/kg bis 100 mg/kg tierischem Körpergewicht je Tag verabreicht. Das Mittel kann in einer einzigen täglichen Dosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden. Tägliche Gesamtdosierungen von 10 mg bis 1 g erwiesen sich als wirksam. Die Verabreichung von mehreren Dosen ist vorteilhaft, da eine kontinuierliche Höhe der aktiven Verbindung in dem infizierten Tier beibehalten wird und das tierische System nicht den Einflüssen einer sehr großen Menge an wirksamer Verbindung, die aufeinmal verabreicht wurde, unterliegt. Die genaue Dosis wird durch den speziellen zu bekämpfenden Virus und das spe-
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zielle Tier, das für den Virus als Wirt dient, sowie durch das Alter und den allgemeinen physischen Zustand des Wirtstieres bestimmt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Mittel zur Bekämpfung einer durch das Wachstum von Rhinovirus verursachten Infektion, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge eines substituierten Benzimidazole der Formel
    worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest, jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest bedeuten, wobei die Verbindung gleichmäßig durch einen inerten pharmazeutisch verträglichen Träger verteilt ist.
    2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    R einen Methoxyrest, R^ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest und Rp ein Wasserstoffatom bedeuten.
    3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte Benzimidazol 2,2l-Methylen-bis-(5-. methoxy-2-benzimidazol)-dihydroehlorid ist.
    4. Mittel zur Bekämpfung einer durch das Wachstum von Rhinovirus verursachten Infektion, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge eines substituierten Benzimidazole der Formel
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    worin jeder Rest R ein Wasserstoffatorn oder einen niederen Alkoxyrest, jeder Rest R.. ein Wasserst off a torn oder einen niederen Alkylrest und jeder Rest R£ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest bedeuten, und wobei die Verbindung durch einen inerten pharmazeutisch verträglichen Träger gleichmäßig verteilt ist;
    5. Mittel nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methoxyrest und R1 ein Wasserstoffetorn oder einen Methylrest bedeuten.
    6. Mittel zur Bekämpfung einer durch das Wachstum von Rhinovirus verursachten Infektion, gekennzeichnet durch einen Gehält einer wirksamen Menge eines substituierten Benzimidazole der Formel
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    worin jeder Rest R ein Wasserstoff a torn oder einen niederen Alkoxyrest, jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alley !rest und jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest bedeuten und wobei die Verbindung gleichmäßig durch einen inerten pharmazeutisch verträglichen Träger verteilt ist.
    7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methoxyrest und R.. ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten.
    Bl. Verbindung der Formel
    worin jeder Rest R einen niederen Alkoxyrest und jeder Rest R.. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
    9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Methoxyrest und R1 ein Wasserstoffatom darstellen.
    10. Verbindung der "Formel
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    worin jeder Rest R einen niederen Alkoxyrest und jeder Rest R., . ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.
    11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
    daß R einen Methoxyrest und R.. ein Wasserstoffatom bedeuten.
    12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen niederen AlkoxyrefTt und jeder Rest R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    worin R und R1. die vorstehend angegebene .Bedeutung besitzen, mit Ifatriumperjodat unter Bildung eines Aldehyds der Formel
    - 21 -
    209823/1173
    639
    fiä
    .N
    CHO
    worin R und R-. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oxidativ gespalten wird und der Aldehyd mit einem Katalysator behandelt wird, der zur Dimerisierung des Aldehyds in einer ungesättigten Diolverbindung befähigt ist.
    13. Yerfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    worin jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkoxyrest und jeder Rest R1 ein Wasserstoffaton? oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    Λ j-^
    JSiH, NHR,
    worin R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem halben molaren Äquivalent 2,4-Dihydroxyglutarsäure behandelt wird.
    - 22 -
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