DE2649855A1 - Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
" Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 3.12.1975, V.St.A., Nr. 637 428
Die Erfindung betrifft substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate
der allgemeinen Formel I '
QH CH.
JOR.
(D
NHR
in der R ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonylgruppe oder
einen unverzweigten oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl·
rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Mono-
oder Di-alkalimetallverbindungen und ihre Salze mit Säuren.
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Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der fL
eine Methylgruppe bedeutet. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest OR1 in der 4-Stellung
steht und R> ein Wasserstoffatom bedeutet und der Rest NHR in
der 3-Stellung steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkanoylrest
bedeutet, werden nach folgendem Reaktionsschema hergestellt :
10
10
NHaIk NHaIk
(III) (I-a)
(III) (I-a)
alk bedeutet den unverzweigten oder verzweigten Alkanoylrest
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 bedeutet ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen. Das 3,5-Diacetyl-il,D-dihydroxy-2H-pyran-2-on der Formel II wird mit
dem entsprechend substituierten Anilin in einem inerten organisehen
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol'oder Methanol, 1 bis 12
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bei Raumtemperatur bilden die Reaktionsteilnehmer einen Komplex, der beim Rückflußkochen das
Produkt liefert.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in
der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird ein substituiertes
Nitroanilin der allgemeinen Formel IV
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mit der Verbindung der Formel II zur entsprechenden Nitroverbindung'umgesetzt,
die sodann zur entsprechenden Aminoverbindung katalytisch hydriert wird. Als Katalysator wird vorzugsweise
Palladium-auf-Kohlenstoff verwendet»
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R eine Methylsulfonylgruppe bedeutet, wird die entsprechende
Aminoverbindung (R = Wasserstoffatom) vorzugsweise in Pyridin
mit Methansulfonylchlorid umgesetzt.
Die Mono- und Di-alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, beispielsweise die Mono- und Di-natrlum- oder -kaliumsalze, werden durch Umsetzung mit den entsprechenden.
Alkalimetallalkoxiden, beispielsweise einem Alkalimetallmethoxid,
in einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol, hergestellt. Die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I können "
durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt werden,
Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Maleinsäure,
Fumarsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Salzsäu-. re, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
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Die Verfahrensgemäß eingesetzten Pyran-2-one werden durch Umsetzung
von Acetondlcarbonsäure mit Essigsäureanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhten Temperaturen hergestellt.
Das Reaktionsprodukt liegt in folgenden tautomeren Strukturen
vor:
HO
Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird die Verbindung als 3|5-Diacetyl-4l6-dihydroxy-2H-pyran-2-on
bezeichnet. Die Umsetzung dieser Verbindung mit dem Anilin der allgemeinen Formel III liefert
dementsprechend ein Produkt, das in folgenden tautomeren Formen vorliegt:
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OH CH3
R und R. haben die vorstehend angegebene Bedeutung, Aus Zweckmäßigkeitsgründen
i^ird eine tautcmere Form verv;endet, nämlich
die Enamin-pyran-2,6-dion~Struktur, um sämtliche mit dem Anilin
der allgemeinen Formel III entstandenen Verbindungen zu kennzeichnen.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Aniline der allgemeinen Formel III werden in an sich bekannter Weise durch Acylierung des
entsprechenden Nitroanilins und anschließende Reduktion der
Nitrogruppe hergestellt.
entsprechenden Nitroanilins und anschließende Reduktion der
Nitrogruppe hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe,
die zur Hemmung der Symptome einer allergischen Reaktion aufgrund einer Antigen-Antikörper-Reaktion eingesetzt
werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Freisetzung und/oder Bildung und Freisetzung pharmakologisch aktiver Überträgersubstanzen, wie Histamin, Serotonin und die langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie
(SRS-A) aus Effector-Zellen, die infolge einer Wechselwirkung
werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Freisetzung und/oder Bildung und Freisetzung pharmakologisch aktiver Überträgersubstanzen, wie Histamin, Serotonin und die langsam reagierende Substanz der Anaphylaxie
(SRS-A) aus Effector-Zellen, die infolge einer Wechselwirkung
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· von Antigen mit einem spezifischen Antikörper, der an der Zelloberfläche
fixiert ist, gebildet und/oder.freigesetzt werden. Infolge dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I besonders geeignet zur Behandlung verschiedener allergischer Erkrankungen, wie Asthma, Rhinitis und Urticaria.
Die Hemmwirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber
der Freisetzung von Überträgersubstanzen in sensibilisierten Geweben zur Hemmung der Wirkungen einer allergischen Reaktion
wird anhand der Fähigkeit der untersuchten Verbindung bestimmt, die passive cutane Anaphylaxiereaktion in Ratten zu
hemmen. Bei diesem Testsystem wird titriertes und entsprechend verdünntes Serum (aus durch intraperetoneale Injektion von
Ovalbumin-Aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis
U.S.P. i.p.-und N-Brasiliensis i.p. vorher immunisierten
Ratten), das Reagin-Antikörper gegen Ovalbumin enthält, an vier Stellen auf den rasierten Rücken von normalen erwachsenen
männlichen Ratten intradermal injiziert. HS Stunden später wird den Tieren intravenös 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung
injiziert, die 5 mg des Ovalbumin-Antigens und 5 mg Evans-Blau
enthält. Chemische Überträgersubstanzen, wie Histamin und Serotonin, die an den sensibilisierten Stellen als Folge einer örtlichen
zellulären Anaphylaxie freigesetzt werden, verursachen eine Erhöhung der Kapillarpermeabilität und entsprechendes
Austreten von Plasma unter Bildung einer Quaddel. Die Quaddel wird durch den an das Plasmaprotein gebundenen blauen Farbstoff
sichtbar. Unter den Versuchsbedingungen hat eine Kontrollquaddel eine durchschnittliche Größe von 12 χ 12 mm.
L '
■Λ
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· 30 Minuten nach der Antigenbelastung werden die Tiere getötet,
die dorsale Haut wird zurückgeschlagen und der Durchmesser der Quaddeln bestimmt. Die zu untersuchende Verbindung wird intravenös
verabfolgt, anfänglieh 0,5 Minuten vor der. Antigen-Belastung.
Es können auch längere Vorbehandlungszeiten und andere
Arten der Verabfolgung des Arzneistoffs, beispielsweise oral oder intraperetoneal, gewählt werden. Die prozentuale Hemmung
wird aus dem Unterschied des mittleren durchschnittlichen Quaddeldurchmessers der behandelten Gruppe und einer mit physiologischer
Kochsalzlösung oder einem entsprechenden Verdünnungsmittel behandelten Kontrollprobe bestimmt.
Die durch die Testverbindung unterbrochene Reihenfolge der durch die Reagin-Antikörper-Antigen-Wechselwirkung ausgelösten
^ Reaktionen auf der Oberfläche der sensibilieierten Zellen ist
ein Anzeichen für die Brauchbarkeit zur Hemmung der Symptome, die. bei einer sofort auftretenden allergischen Reaktion auftreten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zeigen bei intravenöser
Gabe an Ratten in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg eine deutliche Hemmung der PCA-Reaktion. Beispielsweise erzeugt 5-Acetyl-3-£l-(3-amino-iJ-hydroxyphenylamino)-äthylidin_7-!l-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
eine 64prozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel bei 0,5 mg/kg i.V.. Das 3-7~l-(3-Acetamido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-5-acetyl-il-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
erzeugt eine 45prozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel
bei 0,1 mg/kg i.V.. Das 5-Acetyl-iJ-hydroxy~3-Z~l-(3-propi'on-
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"Ä 2649B55
amido-1!-hydroxyphenylamino )-äthyliden_7-2H-pyran-2,6(3H) -dion
erzeugt eine 1J 4 pro ze nt ige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel bei
0,5 mg/kg i.v..
Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus ergeben die Verbindungen
der allgemeinen Formel I nach intravenöser Gabe der gleichen Dosis und Vorbehandlungszeit, die eine signifikante
Hemmung der Ratten-48 Stunden-PCA-Reaktion zeigte, keine ver-
die
gleichbare Hemmung der Quaddeln gleicher Größe,/in Ratten durch intracutane Gabe von Histamin und Serotonin erzeugt xvurden.
Nach oraler Gabe erzeugt 5-Acetyl-3-Zl-(3-amino-4-hydroxyphenylamino)
-äthylidenJ-^l-hydroxy-SH-pyran-S,6-(3H) -dion eine
etwa 80- bis 85prozentige Hemmung im Ratten-JiS Stunden-PCA-
^ System bei einer Dosis von 12,6 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit
von 15 Minuten. Das 3-Z~l-(3-Acetamido-1J-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-5-acetyl-i}-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
erzeugt eine 51prozentige Hemmung der Ratten-PCA-Quaddel nach oraler Gabe von 25 mg/kg bei einer Vorbehandlungszeit von 15
Minuten. Das 5-Acetyl-1l-hydroxy-3-Zi-(3-pr>opionamido-il-hydroxyphenylamino)-äthyliden_7-2H-pyran-2,6(3H)-dion
erzeugt bei oraler Gabe eine 60prozentige Hemmung im Ratten-1!8 Stunden-PCA-System
bei 1 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral oder durch Inhalieren
verabfolgt werden. Im allgemeinen, insbesondere zur vorbeugenden Behandlung von Asthma, werden die Verbindungen der allge-L
_J
■Λ
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Γ ' Π
meinen Formel I in Form von Inhalationspräparaten gegeben. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch von 10 g (0,065 Mol) 2-Amino-4-nitrophenol, 125 ml
wasserfreiem Toluol und 25 ml Eisessig wird bis zur Lösung erhitzt. Sodann werden innerhalb 20 Minuten 7,57 g (0,074 Mol)
Essigsäureanhydrid eingetropft, und das Gemisch wird 2 Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert,
der Filterrückstand mit Toluol gewaschen und aus Methanol umckristallisiert.
Es wird das 2-Acetamido-4-nitrophenol vom F. 283 bis 284°C erhalten.
6,6 g (0,034 Mol) 2-Acetamido-4-nitrophenol in 200 ml Methanol
werden mit 5,65 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und in Gegenwart von 0,50 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator etwa 1 Stunde hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft,
Es hinterbleibt das 2-Acetamido-4-aminophenol-hydrochlorid.
4,8 g (0,0236 Mol) dieser Verbindung werden in einer möglichst geringen Menge Methanol gelöst und mit einer Lösung
von 1,98 g (0,0236 Mol) Natriurnbicarbonat in etwa 25 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird zu einer unter Rückfluß
kochenden Lösung von 5,0 g (0,0236 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on
in Methanol gegeben und unter Stickstoff als Schutzgas 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt und
L . J
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sodann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Diäthylather gewaschen,
mit einem großen Überschuß an Dioxan aufgekocht und filtriert. Das Lösungsmittel wird auf etwa 150 ml eingedampft.
Sodann werden 100 ml Acetonitril zugegeben. Nach 15stündigem Stehen in der Kälte wird das auskristallisierte 3-/l-(3-Acetamido-1J-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-5-acetyl-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
abfiltriert; F. 243 bis 25O°C (Zers.). Aus
der erhaltenen Verbindung wird durch Umsetzen mit Natriummethoxid in Methanol sowohl das Mono- als auch das Di-natriumsalz
hergestellt.
Gemäß Beispiel 1 wird eine unter Rückfluß kochende Lösung von 4,1 g (0,0195 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on
in Methanol mit 3 g (0,0195 Mol) 4-Amino-2-nitrophenol versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch filtriert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydiOxy-
3-Ö- -(3-nitro-4 -hydroxyphenylamino) -äthyliden? -^2H-pyran-2,6-(3H)-dion
vom F. 236 bis 237°C (Zers.) erhalten. -
4,1 g (0,0118 Mol) des Nitroenamins werden in 200 ml Äthanol
und in Gegenwart von 0,4 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
bei Raumtemperatur hydriert. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran versetzt und erneut filtriert.
Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther
versetzt. Es wird das 5-Acetyl-3-£l-(3-amino-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)_-dionhydrochlorid
erhalten, das sich beim Erhitzen auf Temperaturen
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von oberhalb 240 G se/setzt.
Beispiel 3 Ein Gemisch von 82 ml wasserfreiem Toluol, 20 ml Isobuttersäure
und 5 g (0,0324 Mol) 2-Amino-4-nitrophenol wird mit 5,2 ml
Isobuttersäureanhydrid versetzt. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann filtriert und der Filterrückstand
15 Stunden an der Luft getrocknet. Es wird das 2-Isobutyramido-4-nitrophenol
vom F, 239 bis 24O°C (Zers.) erhal-. ten.
1,0 g (0,0045 Mol) des erhaltenen Nitrophenols werden in Äthanol und in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es .hinterbleibt das 4-Amino-2-isobutyramidophenol.
0,86 g (0,0045 Mol) des erhaltenen Phenols werden mit 0,96 g
3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 50 ml Methanol 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
filtriert und der Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-Z3.-(3-isobutyramido-4-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion
vom F. 208 bis 2O9°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 4 Gemäß Beispiel 1 werden 4,0 g (0,0204 Mol) 4-Acetamido-2-
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nitrophenol in einem Gemisch von 150 ml Äthanol und 3,3 ml konzentrierter
Salzsäure in Gegenwart von 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator bei Raumtemperatur
•hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Wasser-
-stoffrnenge wird das Re akt ions gemisch filtriert. Der Filterrückstand
wird mit möglichst wenig V/asser versetzt und "filtriert. Die erhaltene wäßrige Lösung von ^-Acetamido-2-aminophenol-hydrochlorid
wird zu einem Gemisch von 3,^2 g (0,0162 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on
und 1,36 g (0,0162 Mol) Natriumbicarb-onat in 130 ml "Methanol gegeben und 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterrückstand aus einem Gemisch von Dioxan und Acetonitril
umkristallisiert. Es wird das 3-ZÜ-(5-Acetamido-2-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-5-acetyl-i)-hydroxy-2H-pyran-2,6-
(3H)-dion vom F. 253 bis 25^°C (Zers.) erhalten.
Bei der Umsetzung von S-Acetamido-S-aminophenol-hydrochlorid
mit 3»5-Diacetyl-iJ,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on wird in ähnlicher
Weise das 3-ZΪ-(5-Acetamido-3-hydroxyphenyl·amino)-äthyliden7-5-acetyl-1l-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
erhalten,
Beispiel 5 "
Gemäß Beispiel 3 werden 2 g (0,0096 Mol) 4-Nitro-2-propionamidophenol
(hergestellt aus Propionsäure und 2-Amino-iJ-nitrophenol)
in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 1,3^ ml konzentrierter
Salzsäure in Gegenwart von 0,3 g lOprozentigem PaI-ladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Gemisch filtriert
L ' J
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Ι und das Filtrat eingedampft. Es hinterbleibt das 4-Amino-2-propionamidophenol-hydrochlorid.
2 g (0,0096.MoI) dieser Verbindung in Methanol werden mit 1 Äquivalent Triäthylamin unter
Stickstoff als Schutzgas versetzt. Die Lösung des freien Amins wird einem unter Rückfluß kochendem Gemisch von 1 Äquivalent
3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und 30 ml Methanol unter Stickstoff als Schutzgas gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt, sodann filtriert und der Filterrückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Acetyl-
^-hydroxy-3-/Tl-(4-hydroxy-3-propionamidophenylaTnino )-äthyliden7 ~
2H-pyran-2,6(3H)-dion vom F. 228 bis 229°C (Zers.) erhalten.
• Gemäß Beispiel 1 wird 1 g (0,0048 Mol) 2-Methoxy-5-nitroacetanilid
(hergestellt durch Acetylierung des entsprechenden Amins) in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.
Es hinterbleibt das 3-Acetamido-4-methoxyanilin. 20
. 0,8 g (0,0045 Mol) der erhaltenen Verbindung werden zu einer
heißen Suspension von 3>5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 50 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt und sodann filtriert. Es wird das 3-/l-(3-Acetamido-4-methoxyphenylamino)-äthyliden7-5-acetyl-4-hydroxy-2H-
- pyran-2,6(3H)-dion vom F. 252 bis 253°C (Zers.) erhalten.
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At
Eine Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) 5-Acetyl-3-/T.-(3-amino-iJ-hydroxyphenylamino)
-äthylidenj-·^ -hydroxy-2H-pyran-2,6 (3H) -dion
in 10 ml Pyridin wird mit 0,89 g (0,0077- Mol) Methahsulfonyl-Chlorid
in der Kälte versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten in einem Eisbad und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann
in ein kaltes Gemisch von verdünnter Salzsäure und Wasser eingegossen Der entstandene Feststoff v/ird abfiltriert und
mit Wasser und sodann mit Äthanol gewaschen. Es wird das 5-Acetyl-^
-hydroxy-3-A- (4 -hydroxy-3-methylsulfonamidophenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion
vom F. 223 bis 224,5°C erhalten.
Beispiel 8 Eine Lösung von 18,12 g (0,12 Mol) 3-Acetamidophenol in
300 ml Essigsäure wird mit 9,2 g (0,132 Mol) Natriumnitrit anteilsweise und sodann mit 12 ml konzentrierter Salpetersäure
versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtempex'atur gerührt.
Sodann wird das lösliche 3-Acetamido-4~nitrophenol abfiltriert. Das Filtrat wird in Eiswasser gegossen und der entstandene
Feststoff abfiltriert. Das rohe 5-Acetamido-2-nitrophenol wird aus Äthanol umkristallisiert,-F. 218,5 bis 2200C.
Eine Suspension von 5 g (0,026 Mol) 5-Acetamido-2-nitrophenol in 25 ml verdünnter Salzsäure wird 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und die entstandene Fällung abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wird
das 5-Amino-2-nitrophenol vom F. 163 bis 1650C erhalten.
L '
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Γ . „. 26A98S5
/7
Eine Lösung von 2,12 g (0,01 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on
und 1,54 g (0,01 Mol) 5-Amlno-2-nitrophenol in
120 ml warmem Methanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der entstandene Peststoff abfiltriert und mit heißem
Methanol gewaschen. Es wird das 5-Acetyl-4-hydroxy-3-ZTl~(3-hydroxy-il-nitrophenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion
vom P. 200 bis 2O3°C (Zers.) erhalten.
2 g (0,0057 Mol) des erhaltenen Nitroenamins werden in 15 ml
Dimethylformamid in-Gegenwart von 0,6 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert
Und das Piltrat mit Eiswasser versetzt. Das ausgefällte 5 -Acetyl -3-/~l-(4-amino-3-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-^-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion
wird abfiltriert; P. 220 bis 221°C (Zers.).
1|4 g (0,0044 Mol) des Aminoenamins werden in einem Gemisch
von 170 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid gelöst, In die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis eine
Fällung entsteht. Das Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther
gewaschen. Es wird das 5-Acetyl-3-ZTi-(4-amino-3-hydroxyphenylamino)-äthyliden7-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion-hydro-
Chlorid vom F. 258 bis 259,5°C (Zers.) erhalten.
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Claims (12)
- Patent ansprüc h e1, Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I
Ä OH CH.NHRin der R ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonylgruppe oder einen unverzweigten oder verzv/eigten Alkanoylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Mono- oder Di-alkalirnetallsalze und ihre Salze mit Säuren. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 in der der Rest OR. in der ^-Stellung und der Rest NHR in der 3-Stellung steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, ^O in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet,
- 4, Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet,
- 5· Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I
in Form des Hydrochlorids, - 6, Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, L . J709824/1047in der R eine Acetamidogruppe bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R eine Propionamidogruppe bedeutet,
- 8. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I1 in der R eine Methylsulfonylgruppe bedeutet.
- 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkanoylrest darstellt, ein 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Anilin der allgemeinen Formel III(III)in der alk einen unverzweigten oder verzweigten Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 ein Wasser-rStoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-. atomen darstellt, umsetzt,b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, das 3*5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem Nitroanilin der all-25gemeinen Formel IVOR.(IV)709824/1047In der IL ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt-und die erhaltene Nitroverbindung zur Aminoverbindung katalytisch hydriert und
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylsulfonylgruppe darstellt, die in (b) erhaltene Aminoverbindung mit Methansulfonylchlorid umsetzt und gegebenenfalls die gemäß (a), (b) oder (c) erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallalkoxid in das Mono- oder Di-alkalimetallsalz überführt und gegebenenfalls die gemäß (b) erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt. - 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daßman die Umsetzung des Pyran-2-ons mit dem Anilin in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 bis 12 Stunden unter Rückflußkochen durchführt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet,daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator durchführt,
- 12. Verfahren nach Anspruch 9 (c), dadurch gekennzeichnet,daß man die Umsetzung in Pyridin durchführt. 2513· Verfahren nach Anspruch 9 (b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitroanilin der allgemeinen Formel IV das 4-Amino-2-nitrophenol einsetzt.
L J709824/10471*1. Arzneimittel mit allergische Reaktionen unterdrückender Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis709824/1047
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Non-Patent Citations (1)
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Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORP., 19101 PHILADELPHIA, PA., |
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