FI60864B - Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI60864B FI60864B FI763325A FI763325A FI60864B FI 60864 B FI60864 B FI 60864B FI 763325 A FI763325 A FI 763325A FI 763325 A FI763325 A FI 763325A FI 60864 B FI60864 B FI 60864B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyran
- foer
- compounds
- reaction
- nya
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ΓΒΐ rt1vKUULUTUSjULKAISU /rnft^A
Ma utlAggningsskrift o u o o 4
Patentti myönnetty 13 04 1932 ifipjpXd Patent meddelat V y / (51) Ky.ik?/int.a.3 C 07 D 309/36 SUO M I —FI N LAND (21) Pat«nttlhak«mu* — Patantansöknlng 763325 (22) Hakemltpllvt — Anaeknlngadag 19 · 11 · 76 ' ' (23) Alkupllvi—Glltlghatadag 19.11.76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offantllg Ol. 06.77
Patentti- ja rekisterihallitus ............. . . ,,,., ^ . . . . . , (44) Nihtiviksipenon |a kuul.|u I luisun pvm. —
Patent- ocn registeratyreleen AniObn utltfd och uti.*krift*n pubitcerad 31 · 12 - 8l (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 03.12.75 USA(US) 637^28 1 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, ! Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Kenneth Means Snader, Hatboro, Pennsylvania, USA(US),
Chester Rhodes. Willis, Kingston, Jamaika-Jamaica(JM) (7l*) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä uusien, allergiasairauksien hoitoon soveltuvien substituoi-tujen 2H-pyraani-2,6(3H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi - För-farande för framställning av nya, för behandling av allergisjukdomar lämpliga substituerade 2H-pyran-2,6(3H)-dionderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, substituoitujen 2H-pyraani- 2,6(3H)-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava 0 OH CH-.
1 1 1 CH3/CrV%H^Q>-R1 O^O^O ^ r2 1 2 jossa toinen ryhmistä R ja R on hydroksiryhmä ja toinen on aminoryhmä.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 3,5-diasetyyli-4,6-dihydroksi-2H-pyran-2-oni
0 OH O
1 Γ · /n/Vcn CH3 I CH3 HO ^0^0 2 60864 saatetaan reagoimaan aniliinin kanssa, jolla on kaava h2n“0~r3 ' R4 3 4 jossa toinen ryhmistä R ja R on hydroksiryhmä ja toinen on nitro-ryhmä , ja että tällöin saatu nitrosubstituoitu välituote hydrataan katalyyttisestä.
Saadun nitrosubstituoidun välituotteen katalyyttinen hydraus aminosubstituoiduksi yhdisteeksi suoritetaan palladiumhiilen kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden mono- ja dialkalimetallisuoloja, kuten mono- ja dinatrium- tai -kaliumsuoloja voidaan helposti aikaansaada käsittelemällä yhdisteitä sopivalla alkalimetallialkoksidilla, esim. metoksidilla, alkanoliliuottimessa kuten metanolissa. Samoin vapaita aminotuotteita voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyt- 60864 tävän happoadditiosuolan muodossa, esimerkiksi suolojen, jotka on muodostettu joko epäorgaanisen tai orgaanisn hapon kuten maleiini-, fumaari-, metaanisulfoni-, etikka-, suola-, bromivety- tai rikkihapon kanssa.
Edellä mainittua pyran-2-oni-lähtöainetta saadaan antamalla asetoni-dikarbonihapon reagoida etikkahappoanhydridin kanssa rikkihapossa ja kohotetussa lämpötilassa. Reaktiotuotteella on itse asiassa tautomeerinen rakenne, kuten ilmenee seuraavasta:
Λ n oh ^ 0 OH O O OH O
® f f ? 'li " Γ ' CH3'<VyC''CH3_i CH{ Cil3 jY CH3 jr 0 0 0 11 λ 11 ✓ cV\/Cs CH3 I | CH3
HO OH
mutta käytännöllisistä syistä tuotetta nimitetään tässä 3,5-diasetyy-li-4,6-dihydroksi-2H-pyran-2-oniksi. Niinpä tämän tuotteen reaktio aniliinin kanssa, kuten edellä on esitetty, aikaansaa tuotteen, jolla on seuraavat tautomeeriset rakenteet: ® 0 OH CH3 O oh CH3 HO^O^ V O^so^ 0 0 OH CH3 0^o^OH R 1 2 joissa R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I. Yksinkertaisuuden vuoksi on valittu yksi tautomeerinen muoto, nimittäin enamiinipyran- 2,6-dioni-välituoterakenne, edustamaan kaikkia niitä yhdisteitä, jotka muodostuvat reaktiossa (A) aniliinin kanssa, kuten edellä oleva kaava I osoittaa. Asiantuntijalle on kuitenkin selvää,että kaavan 60864 I mukaiset yhdisteet esitetään täydellisemmin tautomerian (B) avulla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat hyödyllisiä käytettäviksi ehkäisemään antigeeni-vasta-ainereaktiosta johtuvan allergisen reaktion oireita. Yhdisteet ovat erikoisen tehokkaita ehkäisemään farmakologisesti aktiivisten mediaattorien, kuten histamiinin, serotoniinin anafylaksian hitaasti reagoivan aineen (SRS-A) irrottumista ja/tai muodostumista sekä irrottumista efektori-soluista, joita muodostuu ja/tai vapautuu seurauksena antigeenin ja solunpintaan kiinnittyneen tietyn vasta-aineen välisestä reaktiosta (allergiareaktio). Nämä ominaisuudet tekevät kyseessä olevat yhdisteet erittäin hyödyllisiksi erilaisten allergisten sairauksien, kuten astman, nuhan ja nokkosihottuman hoidossa. Erikoisen edullisia ovat ne kaava I mukaiset yhdisteet, joissa OH-substituentti on 4-asemassa, ja Nl^-substituentti on 3-asemassa.
Wiley, R.H. et. ai., J. Org. Chem. 21:686-688 (1956), ovat selostaneet amiinien reaktiota asetonidikarbonihapon ja etikkahappo-anhydridin reaktiotuotteen kanssa, etikkahappoanhydridistä on käytetty nimitystä 5-karboksidehydroetikkahappo. Samoin Kiang, A.K. et ai., J. Chem. Soc. (c) 2721-6 (1971), ovat selostaneet tällaisia reaktiotuotteita amiinien kanssa. Kuitenkaan näissä kirjoituksissa ei ole mitään mainintaa kaavan I mukaisista tuotteista.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden ehkäisevä vaikutus mediaattorin ir-rottumiseenherkistetyissä kudoksissa ja siten allergisen reaktion vaikutusten estäminen mitataan kokeiltavan yhdisteen kyvyllä ehkäistä passiivinen ihon anafylaksiareaktio (PCA-reaktio) rotilla. Tässä koejärjestelmässä titrattua ja sopivasti laimennettua seerumia (otettuna rotista, jotka on ennakolta immunoitu ruiskuttamalla vatsaontelon sisäisesti ovalbumiinialumiinihydroksidia tai valmisteita ovalbumin-i.m. -Bordatella pertussis U.S.P. i.p.- ja N-Brasiliensis i.p.), joka sisältää reagiinisia ovalbumiinin vasta-aineita, ruiskutetaan ihonsisäisesti neljään kohtaan normaalien täysikasvuisten koirasrottien paljaaksiajelluissa selissä. 48 tuntia myöhemmin 5 60864 eläimiin ruiskutetaan laskimonsisäisesti 0,5 ml isotonista fysiologista suolaliuosta, joka sisältää 5 mg ovalbumiiniantigeenia ja 5 mg Evans'in sinistä väriainetta. Kemialliset mediaattorit, kuten histamiini ja serotoniini, joita irrottuu herkistyistä kohdista solujen paikallisen anafylaksian seurauksena, aiheuttavat hiussuoni-läpäisevyyden lisääntymisen ja siitä johtuen plasman ulosvirtauksen ja rakkulan muodostumisen. Rakkula tulee näkyviin plasmaprote-iiniin sitoutuneen Evans'in sinisen väriaineen vaikutuksesta. Koeolosuhteissa on vertausrakkulan keskimääräinen koko noin 12 x 12 mm. 30 minuuttia antigeenikäsittelyn jälkeen eläimet tapetaan, selkänah-ka käännetään sivuun ja rakkuloitten läpimitta mitataan. Koeyhdis-tettä annetaan laskimonsisäisesti, aluksi 0,5 minuuttia ennen anti-geenikäsittelyä (pitempiä esikäsittelyaikoja ja muita lääkkeenanto-tapoja, ts. suun kautta tai vatsaontelonsisäisesti, voidaan käyttää). Ehkäisy lasketaan prosentteina rakkuloitten keskimääräisen läpimitan erotuksesta käsitellyn ryhmän ja suolaliuosta tai sopivaa laimennus-ainetta saaneitten ryhmien välillä.
Koeyhdisteen aikaansaama sen tapahtumaketjun keskeyttäminen, jonka vasta-aineen ja antigeenin reagiininen keskinäinen vaikutus panee alkuun herkistettyjen solujen pinnalla, on osoituksena yhdisteen käyttökelpoisuudesta ehkäisemään niitä oireita, jotka johtuvat välittömästä allergiareaktiosta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joita annettiin laskimonsisäisesti rotille annosten ollessa 0,1-10 mg/kg, aikaansaavat huomattavan PCA-reaktion ehkäisyn. Esimerkiksi 5-asetyyli-3-/l-(3-amino-4-hydroksi-f enyyliamino) e tylideeni-7“4-hydroksi-2H-pyran-2,6 (3H) -dioni aikaansai 64-prosenttisen PCA-rakkulanehkäisyn annoksen ollessa 0,5 mg/kg laskimonsisäisesti annettuna. Toinen yhdiste, 3-^/1-(3-asetamido-4-hydroksifenyyliamino)etylideeni/-5-asetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2,6(3H)-dioni, aikaansai 45-prosenttisen PCA-rakkulanehkäisyn annoksen ollessa 0,1 mg/kg laskimonsisäisesti annettuna. Vastaavasti 5-a setyyli-4-hydroksi-3-/l-(3-propionamido-4-hydroksifenyyliamino)-etylideeni/-2H-pyran-2,6(3H)-dioni aikaansai 44-prosenttisen PCA-rakkulanehkäisyn annoksen ollessa 0,5 mg/kg laskimonsisäisesti annettuna.
Tutkittaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusmekanismia noudattamalla laskimonsisäistä lääkkeenantoa samaa annosta ja esikäsit- 6 60864 lyaikaa käyttäen kuin mitkä osoittivat huomattavaa rottien 48 tunnin PCA-reaktion ehkäisyä, todettiin, etteivät yhdisteet saa aikaan vastaavaa sellaisten yhtä vaikeitten rakkuloitten ehkäisyä, jotka on aiheutettu antamalla rotille ihonsisäisesti histamiinia ja sero-toniinia.
Suun kautta annettuna 5-asetyyli-3-/l-(3-amino-4-hydroksifenyyli-amino) e tylideeni.7-4-hydroksi-2H-pyran-2,6 ( 3H)-dioni sai aikaan noin 80-85-prosenttisen ehkäisyn rottien 48 tunnin PCA-systeemissä annoksen ollessa 12,6 mg/kg ja esikäsittelyäjän 15 minuuttia. Yhdiste 3-/Ϊ-(3-asetamido-4-hydroksifenyyliamino)etylideeni-4-asetyyli-4-hydroksi-2H-pyran-2,6(3H)-dioni sai aikaan PCA-rakkuloitten 51-prosenttisen ehkäisyn, kun sitä oli annettu rotille suun kautta annoksen ollessa 25 mg/kg ja esikäsittelyäjän 15 minuuttia. Samoin suun kautta annettuna 5-asetyyli-4-hydroksi-3-/l-(3-propionamido-4-hydroksifenyyliamino)etylideeni/-2H-pyran-2,6(3H)-dioni sai aikaan 60-prosenttisen ehkäisyn 48 tunnin PCA-systeemissä annoksen ollessa 1 mg/kg ja esikäsittelyäjän 15 minuuttia.
Suoritettiin rotan PCA-reaktion inhibitointia koskeva vertaileva tutkimus kolmen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun yhdisteen ja neljän rakenteeltaan samantapaisen tunnetun yhdisteen välillä. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Vertailuyhdis-teet on tunnettu sivulla 4 mainituista kirjallisuusviitteistä J. Org. Chem. ja J. Chem. Soc.
7 60864
Rotan PAC-reaktion inhibitointi 0 OH CH^
Il I 1 CH3 c ^ nh-R3 o^oxko
Yhdiste 3 r Annos _(mg/kg, i.v.) % Inhibitointi fenyyli 10,0 76 p-dimetyyliaminofenyyli 100 (i.p.) 11 p-nitrofenyyli 10,0 17 p-metoksifenyyli 5,0 27 3-amino-4-hydroksifenyyli (esim. 1) 0,5 64
Laskimonsisäisesti annettaessa (i.v.) esikäsittelyaika oli aina 0,5 minuuttia ja vatsaontelonsisäisesti annettaessa (i.p.) esikäsittelyaika oli 5 minuuttia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät sopivan määrän kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimennusaineen kanssa. Valmisteen ja farmaseuttisen kanto- tai laimennusaineen laatu tulee tietysti riippumaan tarkoitetusta antotavasta, ts. tapahtuuko anto suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai sisäänhengityksen avulla. Yhdistettä annetaan potilaalle sopivimmin valmisteena, joka sisältää yhdistettä riittävän määrän aikaansaamaan allergiareaktion oireitten ehkäisyn. Tällä tavalla käytettynä valmisteen annostus on sellainen, että 0,5 mg-600 mg aktiivista aineosaa annetaan kussakin annossa. On edullista antaa yhtä suuria annoksia 1-4 kertaa päivässä päivittäisen kokonaisannoksen ollessa välillä n. 0,5 mg -n. 2400 mg.
8 60864
Erikoisesti astman ehkäisevään hoitoon tarkoitettujen valmisteiden on yleensä oltava muodossa, joka on sopiva sisäänhengityksen avulla tapahtuvaan lääkkeenottoon. Niinpä valmisteen voi muodostaa aktiivisen aineosan suspensio tai liuos vedessä, jolloin lääkkeenotto tapahtuu tavanmukaisen sumuttimen avulla. Vaihtoehtoisesti valmisteen voi muodostaa aktiivisen aineosan suspensio tai liuos tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa kuten diklooridifluorimetaa-nissa tai klooritrifluorietaanissa, jolloin lääkkeenotto tapahtuu painesäiliöstä. Valmisteen voi myös muodostaa kiinteä aktiivinen aineosa laimennettuna kiinteällä laimennusaineella, esim. laktoosilla, lääkkeen ottamiseksi jauheensisäänhengityslaitteesta. Yllämainituissa valmisteissa voi kantoaineen tai laimennusaineen määrä vaihdella, mutta sopivimmin kanto- tai iaimennusaine käsittää suurimman osan valmisteesta.
Voidaan käyttää myös monia muita farmaseuttisia muotoja. Niinpä kiinteää kantoainetta käytettäessä valmiste voidaan tabletoida, sulkea kovaan gelatiinikapseliin jauheen tai rakeitten muodossa, tahi saattaa lääketabletin tai -pillerin muotoon suun kautta nauttimista varten. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella paljon, mutta sopivimmin se on välillä n. 25 mg - n. 1 g. Nestemäistä kantoainetta käytettäessä valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin ruiskutettavan nesteen, kuten ampulliin suljetun nesteen, tahi vesipitoisen tai vedettömän juoksevan suspension muodossa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta .
60864
Esimerkki 1 3 g (0,0195 moolia) 4- amino-2-nitrofenolia lisätään palautusjäähdytyksen alaisena olevaan liuokseen, joka sisältää 4,1 g (0,0195 moolia) 3,5-diasetyyli- 4,6-dihydroksi-2H-pyran-2-onia metanolissa, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen edelleen noin 2 tuntia. Reaktioseoksen suodatus tuottaa 5-asetyyli-4-hydroksi-3-^/I- (3-nitro-4-hydroksifenyyli-amino)-etylideeni7~2H-pyran-2,6(3H)-dionia, sulamispiste 236-237°C (hajoaa).
Nitroamiinia (4,1 g, 0,0118 moolia) hydrataan seoksessa, jossa on 200 ml etanolia ja 0,4 g 10-prosenttista palladiumhiiltä, Parr-laitteella huoneenlämpötilassa. Sakka erotetaan suodattamalla, liuotetaan tetrahydrofuraaniin ja liuos suodatetaan'. Saatua liuosta käsitellään kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saadaan 5- asetyyli-3-/l-(3-amino-4-hydroksifenyyliamino)etylideeni/-4-hydroksi-2H-pyran-2,6(3H)-dionihydrokloridia, joka hajoaa lämpötilassa yli 240°C.
Esimerkki 2
Liuokseen, joka sisältää 18,12 g (0,12 moolia) 3-asetamidofeno-lia liuotettuna 300 ml:aan etikkahappoa, lisätään 9,2 g (0,132 moolia) natriumnitriittiä annoksittain sekä sen jälkeen 12 ml väkevää typpihappoa. Reaktioseosta hämmennetään huoneenlämpötilassa 1 1/2 tuntia, ja liukenematon 3-asetamido-4-nitrofenoli poistetaan suodattamalla. Suodos kaadetaan jääveteen, ja muodostunut kiinteä aine suodatetaan. Raaka 5-asetamido-2-nitrofenoli kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan puhtaita kiteitä, jotka sulavat lämpötilassa 218,5-220°C.
Suspensiota, joka sisältää 5 g (0,026 moolia) 5-asetamido-2-nitro-fenolia 25 ml:ssa laimeaa suolahappoa, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 45 minuutin ajan. Liuos jäähdytetään ja sakka erotetaan suodattamalla. Uudelleenkiteytys vedestä tuottaa 5-amino-2-nitro-fenolia, sulamispiste 163-165°C.
Liuosta, joka sisältää 2,12 g (0,01 moolia) 3,5-diasetyyli-4,6-dihydroksi-2H-pyran-2-onia ja 1,54 g (0,01 moolia) 5-amino-2- 10 60864 nitrofenolia 120 ml:ssa lämmintä metanolia, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 1 tunnin ajan. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan ja pestään kuumalla metanolilla, jolloin saadaan 5-asetyyli- 4-hydroksi-3-/l-(3-hydroksi-4-nitrofenyyliamino)etylideeni/-2H-pyran-2,6{3H)-dionia, sulamispiste 200-203°C (hajoaa).
Edellä valmistettu nitroenamiini (2 g, 0,0057 moolia) hydrataan seoksella, jossa on 0,6 g 10-prosenttista palladiumhiiltä 15 ml: ssa dimetyylif ormamid.ia. Katalyytti poistetaan suodattamalla, ja suodos laimennetaan jäävedellä, jolloin saadaan 5-asetyyli-3-/1-(4-amino-3-hydroksifenyyliamino)etylideeni/-4-hydroksi-2H-pyran-2,6(3H)-dionia, sulamispiste 220-221°C (hajoaa).
Aminoenamiini (1,4 g, 0,0044 moolia) liuotetaan seokseen, joka käsittää 170 ml tetrahydrofuraania ja 25 ml dimetyyliformamidia, ja kloorivetykaasua johdetaan liuoksen läpi kunnes muodostuu sakka. Tuote erotetaan suodattamalla ja pestään eetterillä, jolloin saadaan 5-asetyyli-3-/l-(4-amino-3-hydroksifenyyliamino)-etylideeni/-4-hydroksi-2H-pyran-2,6(3H)-dionihydrokloridia, sulamispiste 258-259,5°C (hajoaa).
Claims (1)
11 60864 Patenttivaatimus Menetelmä uusien allergiasairauksien hoitoon soveltuvien substituoi-tujen 2H-pyraani-2,6 (3H) -dionijohdannaisten valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava O OH CH3 CH " C NH-- R1 «ΛοΛο HT x K 1 2 jossa toinen ryhmistä R ja R on hydroksiryhmä ja toinen on amino-ryhmä, tunnettu siitä, että 3,5-diasetyyli-4,6-dihydroksi-2H-pyran-2-oni O OH O li I 11 H3c il I CH3 ηΛ°Λο saatetaan reagoimaan aniliinin kanssa, jolla on kaava V-f)— r3 _ XR4 3 4 jossa toinen ryhmistä R ja R on hydroksiryhmä ja toinen on nitro-ryhmä, ja että täten saatu nitrosubstituoitu välituote hydrataan katalyyttisesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63742875 | 1975-12-03 | ||
| US05/637,428 US4025642A (en) | 1975-12-03 | 1975-12-03 | Substituted 2H-pyran-2, 6(3H)-dione derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763325A FI763325A (fi) | 1977-06-04 |
| FI60864B true FI60864B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60864C FI60864C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=24555892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763325A FI60864C (fi) | 1975-12-03 | 1976-11-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4025642A (fi) |
| JP (2) | JPS5911594B2 (fi) |
| AT (1) | AT348522B (fi) |
| AU (1) | AU501748B2 (fi) |
| BE (1) | BE848352A (fi) |
| CA (1) | CA1070319A (fi) |
| CH (1) | CH624400A5 (fi) |
| DD (1) | DD127642A5 (fi) |
| DE (1) | DE2649855A1 (fi) |
| DK (1) | DK489776A (fi) |
| ES (1) | ES453883A1 (fi) |
| FI (1) | FI60864C (fi) |
| FR (1) | FR2333503A1 (fi) |
| GB (1) | GB1565813A (fi) |
| GR (1) | GR62008B (fi) |
| HU (1) | HU176158B (fi) |
| IE (1) | IE44268B1 (fi) |
| IL (1) | IL50786A (fi) |
| LU (1) | LU76301A1 (fi) |
| MX (1) | MX4457E (fi) |
| NL (1) | NL175995C (fi) |
| NO (1) | NO145059C (fi) |
| PH (1) | PH12397A (fi) |
| PT (1) | PT65811B (fi) |
| SE (1) | SE426489B (fi) |
| SU (1) | SU679142A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA766279B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4165365A (en) * | 1977-04-29 | 1979-08-21 | Smithkline Corporation | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives |
| US4160021A (en) * | 1977-05-23 | 1979-07-03 | Smithkline Corporation | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives |
| DE4419622A1 (de) | 1994-06-03 | 1995-12-07 | Cassella Ag | Monoazofarbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864493A (en) * | 1967-08-17 | 1975-02-04 | Fisons Ltd Felixstowe | Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms |
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
| US3885038A (en) * | 1971-08-23 | 1975-05-20 | Syntex Inc | Method of using substituted xanthone carboxylic acid |
| BE790802A (fr) * | 1971-11-04 | 1973-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux derives de chromone et leur fabrication |
| US3849446A (en) * | 1972-01-17 | 1974-11-19 | Warner Lambert Co | Chromone-3-carboxylic acids |
| US3883653A (en) * | 1972-10-24 | 1975-05-13 | Pfizer | Method of preventing asthmatic symptoms |
| US3879544A (en) * | 1973-05-09 | 1975-04-22 | Carter Wallace | Method for suppressing histamine release |
-
1975
- 1975-12-03 US US05/637,428 patent/US4025642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-10-21 ZA ZA766279A patent/ZA766279B/xx unknown
- 1976-10-27 IL IL50786A patent/IL50786A/xx unknown
- 1976-10-29 DK DK489776A patent/DK489776A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-29 DE DE19762649855 patent/DE2649855A1/de active Granted
- 1976-11-01 NO NO763717A patent/NO145059C/no unknown
- 1976-11-02 CA CA264,674A patent/CA1070319A/en not_active Expired
- 1976-11-04 JP JP51134001A patent/JPS5911594B2/ja not_active Expired
- 1976-11-04 SE SE7612288A patent/SE426489B/xx unknown
- 1976-11-05 DD DD195634A patent/DD127642A5/xx unknown
- 1976-11-09 PT PT65811A patent/PT65811B/pt unknown
- 1976-11-15 AT AT849676A patent/AT348522B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-16 BE BE172366A patent/BE848352A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-17 NL NLAANVRAGE7612770,A patent/NL175995C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-19 FI FI763325A patent/FI60864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 PH PH19170A patent/PH12397A/en unknown
- 1976-11-30 FR FR7636077A patent/FR2333503A1/fr active Granted
- 1976-11-30 HU HU76SI1554A patent/HU176158B/hu unknown
- 1976-12-01 GB GB50051/76A patent/GB1565813A/en not_active Expired
- 1976-12-01 LU LU76301A patent/LU76301A1/xx unknown
- 1976-12-01 IE IE2636/76A patent/IE44268B1/en unknown
- 1976-12-02 CH CH1522276A patent/CH624400A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 SU SU762424502A patent/SU679142A3/ru active
- 1976-12-02 ES ES453883A patent/ES453883A1/es not_active Expired
- 1976-12-03 AU AU20250/76A patent/AU501748B2/en not_active Expired
- 1976-12-03 GR GR52311A patent/GR62008B/el unknown
- 1976-12-03 MX MX765188U patent/MX4457E/es unknown
-
1981
- 1981-05-12 JP JP56072876A patent/JPS5943953B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3612000A3 (en) | Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease | |
| JPS607633B2 (ja) | ピリジン誘導体及びその製法 | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| US3932416A (en) | N-tetrazolyl quinaldamides | |
| FI60864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat | |
| US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| JPH0327382A (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| NO831343L (no) | Furanderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NZ203034A (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinone derivatives | |
| KR870000279B1 (ko) | 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법 | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4034075A (en) | Quinaldic acid derivatives | |
| US3420839A (en) | Aminomethyl pyrazolone derivatives of nicotinamide | |
| JPS60166651A (ja) | 新規ジアミド化合物 | |
| RU2090559C1 (ru) | Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
| US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
| JPH02275882A (ja) | ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| JPS60142968A (ja) | 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸 | |
| US4127646A (en) | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives | |
| JPS59176290A (ja) | ベンゾビスオキサジンテトロン | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |