NO831343L - Furanderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Furanderivater og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO831343L NO831343L NO831343A NO831343A NO831343L NO 831343 L NO831343 L NO 831343L NO 831343 A NO831343 A NO 831343A NO 831343 A NO831343 A NO 831343A NO 831343 L NO831343 L NO 831343L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- stated
- furan derivatives
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 claims description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 8
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 8
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical compound CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKMDBSOZFIJYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(2-hydroxyethylamino)-2-nitroethenyl]amino]ethanol Chemical compound OCCNC(=C[N+]([O-])=O)NCCO AKMDBSOZFIJYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- -1 (5-Dimethylamino)methyl-2-furanyl Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HGYSSSOSDNIQFL-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methylsulfanyl-2-nitroethenyl)amino]ethanol Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(SC)NCCO HGYSSSOSDNIQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMFWMLUBNMPIP-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(aziridin-1-yl)-2-nitroethenyl]amino]ethanol Chemical compound OCCNC(=C[N+]([O-])=O)N1CC1 SFMFWMLUBNMPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTOMJNYPQDOQNB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-nitro-1-(2-sulfanylethylamino)ethenyl]amino]ethanol Chemical compound OCCNC(=C[N+]([O-])=O)NCCS UTOMJNYPQDOQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIJKLOSPMNGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethene-1,1-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=C[N+]([O-])=O SXIJKLOSPMNGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N Isopropylparaben Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- PAEBVARAOJWPAN-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=C PAEBVARAOJWPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Furanderivater og fremgangsmåte til deres fremstilling
Oppfinnelsen angår nye furanderivater med interessante terapeutiske indikasjoner i klinikker, f.eks. behandlingen av mavesår (gastroduodenal.ulcer) og alle syndromer som opprettholdes eller ledsages av syresekresjon, samt fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene .og. av de fysiologisk akseptable salter derav, samt ..f arma søy ti ske blandinger som inneholder de nevnte derivater•og/eller saltene derav og den terapeutiske anvendelse av de nevnte blandinger.
Oppfinnelsen skaffer forbindelser med den generelle
formel
og de fysiologisk akseptable salter derav, hvor R er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-6 karbonatomer.
Inkludert blant de fysiologisk akseptable salter er de
som er dannet med uorganiske syrer, f.eks., saltsyre, hydrobrom-syre og svovelsyre eller med organiske mono- og dikarboksylsyrer såsom eddiksyre, oksalsyre, eplesyre, fumarsyre etc.
Forbindelsene og saltene derav kan inntas gjennom munnen eller parenteralt.
I de farmasøytiske blandinger er disse forbindelser.generelt ledsaget av.passende oppløsninger som medisin inntas i (vehicles). Den farmasøytiske form for inntagning gjennom munnen kan være kapsler, tabletter eller siruper.
Den daglige dose for. inntagning gjennom munnen .er..1QQ mg
til 1,2 g av aktiv ingrediens i .form:av enhetsdoser inneholdende 20-200 mg.
Parenteral inntagning kan være ved injeksjoner ved inter-valler eller ved kontinuerlig infusjon. Injeksjonsoppløsningene kan inneholde fra 10 til 100 mg/ml aktiv ingrediens.
De aktive ingredienser kan foreliqge sammen med andre terapeutiske midler avhengig ,av de .spesielle forhold av den lidelse som behandles.
Alle formel-(I)-forbindelser kan være tautomere og formelen er ment å dekke alle de tautomere forbindelser. De kan også være optiske isomerer, og formelen er ment å dekke alle de optiske diastereoisomerer og enantiomerer.
Den foretrukne fremgangsmåte.til fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består av å omsette en forbindelse med formelen
med et hydroksyalkylamin med den generelle formel
hvor R har den samme mening som angitt ovenfor; i et,passende oppløsningsmiddel-medium.
Den kjemiske reaksjon som finner sted i den nevnte prosess, kan uttrykkes skjematisk som følger:
Det anbefales å anvende et lite overskudd (5-15%) av hydroksyalkylaminet i forhold til et molforhold på 1:1 for den støkiometriske reaksjon.i et passende oppløsningsmiddel-medium såsom metanol, isopropanol, , kloroform etc, eller blandinger derav.
Fremgangsmåten utføres ved temperaturer på mellom .0°C og kokepunktet av det oppløsningsmiddel som anvendes, og området 40-70°C anbefales.
Det produkt som fås, som isoleres ..f ra reaks jonsmediet ved vanlige metoder., kan. renses på. vanlig måte ved krystallisasjon i et oppløsningsmiddel,.f.eks., .isopropanol, acetonitril, etyl-acetat etc. eller blandinger derav.
I en ytterligere prosess til fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) blir en forbindelse med den gene-, reile formel hvor begge R må være identiske og ha samme mening som angitt ovenfor omsatt med en forbindelse.med formelen
i et passende oppløsningsmiddel-medium.
I en ytterligere prosess til fremstillingen av forbindelser med den generelle formel (I) blir den ovenfor angitte forbindelse med den generelle formel
omsatt med.en forbindelse med den generelle formel
hvor R har .den. samme mening som angitt ovenfor.
Produktene med .formelen. (IV) kan fremstilles .på vanlig måte ved omsetning med.det, tilsvarende hydroksyalkylamin (III) med 1,1-bis(metyltio)-2-nitroeten.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan.også fremstilles ved omsetning av en .forbinde<l>sé med formelen
med en forbindelse med den generelle formel (VIII) hvor X er et halogen eller en forbindelse med den generelle formel På samme måte kan forbindelser med den generelle formel (I) fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel hvor Y, som fortrinnsvis er. halogen, også kan være -0H eller acyl, omsettes med .en forbindelse med den generelle formel eller et metallsalt derav,' f. eks. Ag-, Cu, Zn- eller Pb-saltet. Og endelig kan forbindelsene med den generelle formel (I) også fremstilles ved omsetting av nitrometan med en forbindelse med den generelle formel
hvor L er en avgangsgruppe (leaving group). Eksempler på av-gangsgrupper er grupper med formlene -SR', -OR<1>etc, hvor R'
er en rett eller forgrenet alkylkjede-med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert med en fenolgruppe.
Noen spesielle og ikke-begrensende eksempler som illu-strerer oppfinnelsens gjenstand, er beskrevet nedenfor.
Eksempel 1
a) 12,2 g (0,2 mol) 2-aminoetanol ble langsomt satt til over en periode på 1 time til en oppløsning av 33,1 g (0,1 mol)
N-/2-/" f (5-/" diraetylaraino)metyl7-2-furanyl)metyl/tio./etyl/- l-metyltio-2-nitro-l-etenamin i. 100 ml isopropanol. Etter til-setningen ble blandingen.-holdt på 35°C i 5 timer, oppløsnings-middelet ble dampet av under, vakuum,.. 50 ml vann ble tilsatt og fulgt av ekstraksjon med kloroform .,(2 x 50.ml). Det. organiske ekstrakt ble tørket, behandlet med aktivkull, filtrert og konsentrert til det var tørt, f or. å' gi ,28 g N-/~ 2- £ £~ (5-(dimetylaraino)mety!ll7-2-furanyl)metylytioyetyl7-N,- (2-hydroksyetyl)-2-nitro-l,l-etendiamin med-formelen
i form av en gulaktig olje som ble rekrystallisert fra,isopropylalkohol for å gi 25 g av et krystallinsk hvitt faststoff som var oppløselig i metanol og kloroform,; hadde et.smeltepunkt på
108-109?; og viste absorpsjonsmaksima i det ultrafiolette om-råde ved 230 og 320 nm. IR-spekteret viste de følgende bånd blant de mest karakteristiske og betydningsfulle: 3400, 3150, 2950, 2830, 2790,.11620, 1560, 1460, 1405, 1385, 1350, 1220, 1180, 1130, 1060, 1050, 1010, 980, 940, 900, 820, 800, 760 cm"<1>.
Grunnstoffanalys<e:><c>i4H24<N>4°4S (mol.vekt: 344,44).
%, beregnet: C: 48,8%; H: 7,02%; N: 16,26%; S: 9,30%.
%, funnet: C: 48,7%; H: 7,10%; N: 17,10%; S: 9,18%. b) En 20 g's prøve av N-/" 2- £ £ (5-/" (dimetylamino)metyl/-2-f ur any 1) me ty Ijtio./etyl./-N' - (2-hydroksyety 1) - 2-nitro-l, 1-etendiamin (58 ramol) ble oppløst i 100 ml etanol (99-100%) og der ble tilsatt langsomt 25 ml isopropylalkohol som inneholdt 58 mmol saltsyre. Blandingen ble etterlatt under omrøring over natten,:og det faste bunnfall ble filtrert, vasket med etanol og tørket for å gi 18 g N-/" 2- £" £ (5-/" (dimetylamino) - metyl/-2-furanyl)metyl7tio-7etyl7-N' - (2-hydroksyetyl)-2-nitro-1,1-etendiaminhydroklorid, i form av hvite krystaller som var oppløselige i vann og metanol, smeltepunkt 119-122°C.
Det infrarøde spektrum viste.de følgende bånd blant de mest karakteristiske og betydningsfulle: 3600-2500, 1610, 1570, 1460, 1410, 1340, 1225, 1040, 1005, 970, 930, 795, 750
og 695 cm \
Grunnstoffanalyse: C14H25C1N404S (mol.vekt: 380,89).
%, beregnet: C: 44,14%; H: 6,61%; N: 14,7%; S: 8,41%.
%, funnet: C: 44,31%;. H: 6,80%; N: 14,4%; S: 8,60%.
Eksempel 2
78 ml 2-aminoetanol (1,3.. mol) ble langsomt satt til i løpet av en halv time.til en oppløsning av 95 g 1,1-bis(metyl-tio)-2-nitroeten (0,57 mol), i 500 ml toluen ved 80°C. Etter tilsettingen ble blandingen holdt på-80°C i en .halv time, av-kjølt til værelsetempera.tur, j og det faststoff som dannet seg, ble filtrert a.v,. vasket, med kloroform (2 x 100.ml" s porsjoner) og tørket for å gi 107 g N,N'-bis(2-hydroksyetyl)-2-nitro-l,1- etendiamin (97-98% utbytte) i form av gulaktige krystaller med smeltepunkt på 145-146°C.
En prøve av det ovenfor.angitte faststoff, rekrystallisert fra vann og metanol, oppviste de følgende fysiske og kjemiske egenskaper: Hvite krystaller, smeltepunkt 148-14 9°C, svakt oppløselig i metanol og etanol, oppløselig i vann. Metanoloppløsningen gir et maksimum ,ved 320 nm.
Det infrarøde spektrum (KBr tablett) oppviste de følgende bånd blant de karakteristiske og betydningsfulle: 3300, 3000, 2920, 1620,.1580, .1480, 1400, 1350, 1290, 1260, 1220, 1060, 1010, 870, 825, 760, 730, 695 og 660 cm"<1>.
Grunnstoff analyse: C6H]_3N3°4 •■ (mol. vekt: 191,19).
%, beregnet: C:. 37,69%; H: 6,85%; N: 21,97%.
%, funnet: C: 37,50%; H: 6,79%; N: 21,82%.
Eksempel 3
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte fra de tilsvarende hydroksyalkylaminer-ved fremgangsmåten.beskrevet i eksempel 2.
a) . :■{*) - N, N' - bis ( 2- hydroksypropyl) - 2- nitro- l- etendiamin Smeltepunkt: 129-131°C I.R.: 3250, 2950, 2920, 1610, 1570, 1460, 1400, 1260,
1210, 1120, 1080, 1000, 930, 910, 840, 750, 690 cm"<1>.
Grunnstoffanalys<e:><C>8<H>i7<N>3°4 (mol.vekt. 219,24)
%, beregnet: C: 43,83%; H: 7,81%; N: 19,17%.
%, funnet: C: 43,90%;. H: 7,78%; N: 19,14%. b) N, N'- bis ( 3 - hyd roks y pr o py 1) .-2-nitro-l, 1 - etendiamin Smeltepunkt:. 94-96°C. I.R.: 3300, 2940, 2850, 1605, 1570, 1460, 1400,.1340, 1250, 1210, 1190, 1050, 1030, 1000, 940, 740, 690<_1>.
Grunnstoff analyse: CgH^N^O^ (mol. vekt 219,24)
%, beregnet: C: 43,83%; H: 7,81%; N: 19,17%.
%, funnet:. C: 43,78%; H: 7,88%; N: 19,05%.
c) (—)- N, N'- bis/" ( 1- hydroksyme ty 1) - propy 3^ 7- 2- nitro- l, 1-etendiamin
Smeltepunkt: 135-136°C.
I.R.: 3250, 2950, 2860, 1600, 1580, 1420, 1350, 1240, 1200, 1150, 1110, 1040, 1000, 940, 920, 840, 760, 690, 630 cm"<1>.
Grunnstoffanalyse: cio<H>21N3°4(mol.vekt 247,30).
%, beregnet: C: 48,57%; H: 8,56%; N: 17,00%.
%, funnet: C: 48,49%; H: 8,63%; N: 16,92%.
d) (-)- N, N'- bis/"( 1- hydroksymetyl)- propyl7- 2- nitro- l, 1-etendiamin
Smeltepunkt: 133-135°C.
I.R.: 3250, 2950 , 2930, 2860, 1600, 1580, 1460, 1410, 1345, 1245, 1200, 1150, 1005, 995, 940, 910, 750, 690, : 630 cm
Grunnstoffanalys<e:><C>io<H>21<N>3°4 (<m>ol.vekt 247,30).
%, beregnet:. C: 48,57%; H: 8,56%; .N: 17,00%.
%, funnet: C: 48,62%; H: 8,50%; N: 17,13%.-
Eksempel 4
21,5 g (0,1 mol) . 2- £" £. £ (5-dimetylamino)metyl-2-f uranyl/- metyl/ tiq7 etanamin ble langsomt tilsatt i løpet av 1 time til en oppløsning av 21,96 g (0,115 mol) N,N'-bis(2-hydroksyetyl ) -2-nitro-l, 1-etendiamin i..100 ml vann. ved 80°C i en kolbe med rund bunn utstyrt med.omrøringsorganer og tilbakeløps-system. Etter tilsetting ble den resulterende blanding:holdt under tilbakeløp i 3 timer. , Den ble deretter, avkjølt og ekstrahert med kloroform (200 ml pluss 2.x .100 ml's porsjoner). Det organiske ekstrakt ble fordampet til tørrhet,oog-resten ble
vasket med toluen til den resulterende olje ga et enkelt Rf-punkt: 0,4 2 i tynnskiktkromatografi (kloroform: metanol: ammoniakk, 75/25/1). Residuet ble oppløst i isopropylalkohol behandlet med aktivkull, filtrert og konsentrert til tørrhet for å gi 20 g N-/" 2-/' £ { 5- £ (dimetylamino)metylJ;r-2-furanyl)-metyl/ tio/ etyl/-N'-(2-hydroksyetyl)-2-nitro-l,1-etendiamin som en gulaktig olje som ble krystallisert fra isopropylalkohol for å gi 17 g av et hvitt faststoff som hadde de samme egenskaper som produktet fremstilt i henhold til eksempel 1, avsnitt a).
Eksempel 5
Dé følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte ved å følge de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1 og 4.
a) (—)- N-/ 2-/" ZT5-/~ ( dimetylamino) metyl/- 2- furanyl)-metyJj^ tiq/ ety 17- N' - ( 2- hydroksypropyl) - 2- nitro- l, 1-etendiaminhydroklorid
Smeltepunkt: 119-121°C.
I.R.: 3700-2500, 1610, 1570, 1460, 1400, 1350, 1230,
1130, 1010, 975, 935, 800, 755, 695 cm"<1>.
Grunnstoffanalys<e:><C>15<H>26<N>4<0>4S.HC1(mol.vekt 394,92).
%, beregnet: C: 45,62%; H: 6,89%; N: 14,19%; S: 8,12%.
%, funnet: C: 45,49%; H: 6,78%; N: 14,23%; S: 8,18%.
b) N-/ 2-/" /"( 5-/ ldimetylamino) mety] 5/- 2- f uranyl-) me ty l/ tig/ etyl/- N'-( 3- hydroksypropyl)- 2- nitro- l, T- etendiaminhydroklorid
Smeltepunkt: 80-82°C.
I.R.: 3700-2500, 1605, 1570, 1460, 1400, 1350, 1225, 1120,
1005,. 97Q, 930, 790, 750, 69Q cm"<1>.
Grunnstoff.analyse: C15H2gN4Q4S. HC1 (mol.vekt 394,92).
%, beregnet:. C: 45,62%; H:.6,89%; N: 14,19%; S: 8,12%.
%, funnet: . C: 45,45%; H: 6,71%; N: 14,10%; S: 7,98%.
c) (-)- N-/^-/"./ l5-/ f( dimetylamino) mety3^- 2- furanyl) metyl7 tio/ etylJ^- N^^ fd- hydroksymetyl ) - prbpy\ 7 ~ 2- nitro- l , 1-etendiaminhydroklorid
Smeltepunkt: 98-102°C.
I.R.: 3700-2500, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm"<1>.
Grunnstoffanalyse: ci6H28<N>4°4^<*>HC1 (mol.vekt 408,95).
%, beregnet: C: 47,00%; H: 7,15%; N: 13,70%; S: 7,84%.
%, funnet:. C: 47,15%; H: 7,02%; N: 13,61%; S: 7,77%.
d) . (-)-N-/2-/" / l5- Zldimetylamino) mety] J- 2- furanyl) mety] >7 tio7etyl7- N' -/"( l- hyd rok syrne tyl) - propyl7- 2- nitro-1, 1- etendiaminhydroklorid
Smeltepunkt: 99-103°C.
I.R.: 3700-2450, 1605, 1575, 1470, 1410, 1360, 1305, 1240, 1200, 1135, 1045, 1015, 980, 945, 870, 800, 760, 700, 630, 600 cm"<1>.
Grunnstoffanalys<e:>ci6H28N4°4S* HC1 (mol.vekt 408,95).
%, beregnet: C: 47,00%; H: 7,15%; N: 13,70%; S: 7,84%.
%, funnet: C: 47,15%; H: 7,02%;. N: 13,61%; S: 7,77%.
Eksempel 6
21,5 g (0,1 mol) av 2- £" £ /T5-dimetylamino)metyl-2-f urany^metyl^tioZ-etanamin ble langsomt , tilsatt i løpet av 1 time til en. oppløsning på .17,8 g (0, 1 mol) . N-.(hydroksyetyl)-1- metyltio-2-nitro-l-etenamin i 60.ml -vann. Etter tilsettingen ble blandingen holdt på 35°C i 8 timer. Den ble ekstrahert med kloroform (2 x 50 ml), og det organiske ekstrakt .ble tørket
over vannfritt MgSO^,, behandlet,med aktivkull, filtrert og konsentrert til. tørrhet, for. å gi 26 .g N-/2-2TZ"(5-/"(dlmetyl-amino)metylJ7-2-furanyl)metyl7tiQ7-ety'- (2-hydroksyetyl) - 2- nitro-l,1-etendiamin som en gulaktig olje som ble krystallisert fra isopropylalkohol for å gi 23 g av-et krystallinsk
hvitt faststoff med de samme egenskaper som det produkt som ble fremstilt i henhold til eksempel 1, avsnitt a).
Eksempel 7
En oppløsning av 2,24 g (40 mmol) kaliumhydroksid i 15 ml vann ble langsomt tilsatt over en omrørt oppløsning av 2,61 g (10 mmol) av 5-/"(dimetylamino)metyl/-2-furanmetantioloksalat (1:1) og 2,09 g (10 mmol) av N-(2-kloretyl).-N'-(2-hydroksyetyl) -2-nitro-l , 1-etendiamin i 20 ml vann.ved 45 C under nitrogenatmosfære.. Oppløsningen ble omrørt ved 45°C i 2% time og ved værelsetemperatur i 15 timer. Luft ble boblet gjennom blandingen 1 15.minutter,, den ble ekstrahert med eter (2 x 15 ml), og den vandige fraksjon ble fordampet under vakuum. Tetrahydrofuran (70 ml), et overskudd av vannfritt natriumkarbonat ogaktivkull ble satt til residuet. Det ble filtrert, den organiske fase ble dekantert av og konsentrert under vakuum for å gi 1,9.g av en gulaktig olje som ble krystallisert fra isopropylalkohol/etyleter for å gi 1,3 g N-/2-/"/"(5-/dimetylamino) -metylj7-2-furanyl )mety 1/tiq7etyl/-N' - (2-hydroksyetyl) - 2-nitro-l,1-etendiamin med de samme egenskaper som det produkt som ble fremstilt i henhold til eksempel 1, avsnitt a).
Eksempel 8
Etyleter (15 .ml) , og et overskudd.:.av vannfritt natriumkarbonat ble satt til en blanding i vann av 0,13 g (0,5 mmol) av 5-/"(dimetylamino)metyl7-2-furanmetantioloksalat (1:1), natriumditionitt. (0,05 g) og vannfritt natriumkarbonat (0,15 g). Blandingen ble filtrert.og filtratet ble fordampet under vakuum. 0,087 g (0,5 mmol) av N-(2-hydroksyetyl.)-alfa-(nitrometylen)-1-aziridinmetanamin og .4.ml metanol ble satt til residuet. Blandingen ble fordampet, til tørrhet., og residuet, ble varmet opp til 95-100°C i 1 time ..og kromatograf ert over. silisium-oksid (metanol-0,88 NH3; 79:1) . Det, riktige eluat ble fordampet under vakuum for å gi . 0,12 g N-/2-/" £"(5-/"(dime ty lamino) metyl/-2-furanyl)mety317tioJ7ety.]a7-N'- (2-hydroksyetyl)-2-nitro-1 / 1-etendiamin med de . samme., egenskaper .som det produkt som'ble fremstilt i. henhold.til eksempel 1, avsnitt a).
Eksempel 9
En oppløsning av 2 g av N-/2-/" £{ 5- £( åxmetylamino) metyl/-2-furanyl)metyl/tio/etyl/-N•-(2-hydroksyetyl)-S-metyl-isotiourea i 8 g nitrometan ble varmet opp i 22 timer ved 98-100°C. Blandingen ble .fordampet under vakuum, og den. olje-aktige rest ble oppløst i 10 ml isopropylalkohol,.behandlet med aktivkull, filtrert og avkjølt til 5°C for bunnfelling.av 1,3 g N-/2-/"/"(5-Z"(dimetylamino)metyl/-2-furanyl)metyl/tio7 etyl7-N'-(2-hydroksyetyl)-2-nitro-l,1-etendiamin som hadde de samme egenskaper .som det produkt som ble fremstilt i henhold til eksempel.1, avsnitt a).
Eksempel 10
En oppløsning av 2,24 g (40 mmol) kaliumhydroksid i 15 ml vann ble langsomt tilsatt over en omrørt oppløsning av 2,1 g
(10 mmol) 5-/"(dimetylaarino)metyl/-2-klormetylfuranhydroklorid og 2,07 g . (10 mmol) N-(2-hydroksyetyl)-N'-(2-merkaptoetyl)-2-nitro-l,1-etendiamin i .10 ml vann ved 45°C under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt ved 45°C i 2 timer og ved værelsetemperatur i 5 timer. Luft ble boblet gjennom blandingen i 15 minutter,:den.ble,ekstrahert med eter, og.den vandige fase ble ekstrahert med kloroform (2.x 25.ml). Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, behandlet med aktivkull, filtrert, og:konsentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i 8 ml isopropylalkohol og ble plassert i et kjøleskap. 0,9 g N-/2-/"/"(5-/"(dimetylamino)-metyl/-2-furanyl)metyl7 tio-7etyl7-N'- (2-hydroksyetyl)-2-nitro-l, 1-etendiamiri ble bunnfelt. Produktet.hadde.de samme egenskaper som.det produkt som ble fremstilt i henhold . til eksempel.Xl,. avsnitt a).
Eksempel 11
Dette eksempel angår fremstillingen av en rekke farmasøy-tiske blandinger som . inneholder forbindelsen .ifølge.eksempel 1,
b), N-/2-/" /'(5-Z"(dimetylamino)^-metyl^-2-furanylJmetyl/tioJ7 ety^-NV-(2-hydroksyetyl)-2-nitro-l,1-etendiaminhydroklorid
som aktiv ingrediens.
a) 1.000 gelatin nr. 1-kapsler, hver inneholdende 165,89 mg av den tidligere sammenpressede forbindelse (eksempel 1, b)),
ble fremstilt.
Sammensetningen.var som følger:
Etter sikting ble bestanddelene grundig blandet, og det resulterende pulver.ble pakket i gelatinkapslene i en egnet fyllemaskin.
b) 1000 tabletter, hver inneholdende 165,89.mg av forbindelsen (eksempel 1, b)) ble fremstilt fra de følgende ingredienser:
Den tidligere sammenpressede forbindelse (eksempel 1, b)) ble blandet med den mikrokrystallinske cellulose og silisium-dioksidet og.deretter med magnesiumstearatet. Etter homo-genisering ble blandingen sammenpresset i en presse for å
danne 1000.tabletter som hver inneholdt 165,89 mg av forbindelsen (Eksempel. 1, b)) .
c) 10 liter sirup inneholdende 165,89 mg forbindelse . (eksempel 1, b)), for hver. 5ml's dose ble fremstilt ..fra de følgende
ingredienser:
Metyl-p-hydroksybenzoatet, isopropyl-p-hydroksybenzoatet og sorbinsyren ble oppløst i passende mengde destillert vann med forsiktig oppvarming sammen med de resterende stoffer, bortsett fra smaksstoffene. som.bør. blandes inn etter at sirupen har kjølnet og før den endelige påfylling til 10 liter.
d) 1000 injiserbare ampuller inneholdende 55,29 mg av forbindelsen .(eksempel 1, b) ) for. hver 5 ml dose ble fremstilt
fra de følgende ingredienser:
Forbindelsen. (eksempel.1, b) og natriumkloridet ble opp-løst under.omrøring i en egnet mengde vann for de injiserbare materialer, fulgt av påfylling til 5 liter, filtrering og sterilisering.
Eksempel 12
De farmasøytiske blandinger i eksempel.11.ble fremstilt
på lignende..måte fra de.tilsvarende forbindelser .ifølge eksempel 5.
FARMAKOLOGISK BESKRIVELSE
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har hovedsakelig en histamin-I^-reseptor-blokkingsaktivitet, inhibisjon av mavesyresekresjon, beskyttelse av mavesår. Giftigheten er meget lav, og toleransen er god.
I^-reseptor-blokkingsaktivitet i rottelivmor
Dette eksperiment ble utført for å bestemme selektivi-teten av produktet fra eksempel 1, b) for histamin-I^-reseptorene sammenlignet med ranitidin.
Rotter, i løpetiden ble anvendt og ble tilført.100 yg stilbestrol ved intramuskulær (i.m.).injeksjon 30 timer før livmoren ble fjernet. Den dagen eksperimentet ble utført,
ble livmorhornet fjernet og suspendert i en De Jalon-oppløsning i et organisk bad, holdt på 28°C og gjennomstrømmet med en strøm av 95% og 5% CO^- Deretter ble en vedvarende .livmor-kontraksjon indusert ved tilsetting av en KCl-oppløsning for å skaffe en konsentrasjon .i organbadet på 4,2 mg/ml, dvs. 10 ganger De Jalon-serumet. Livmoren ble bragt til å realksere ved tilsetning av den mengde histamin som var nødvendig for å oppnå god respons.
Det samme forsøk ble utført ved tilsetting av produktet ifølge eksempel 1, b) eller ranitidinet før histaminet, idet histaminet ble tilsatt ved den samme hastighet som i sammen-ligningsforsøket.
5,45 • 10 5M histamin i organbadet ga en 74,5% inhibisjon av sammentrékningen bevirket av.KCl.
Den tidligere tilsetting av forbindelsen fremstilt, ifølge eksempel 1, b) eller ranitidin på forskjellige nivåer motvirket den histamin-induserte reaksjon i forskjellige grader som var proporsjonale med konsentrasjonen. Resultatene er angitt i den følgende tabell:
og i den ledsagende grafiske fremstilling, hvor M er konsentrasjonen og Z er motvirkningen (i % reduksjon). Fra de oppnådde resultater slutter man at den virksomme konsentrasjon for å produsere en 50%. motvirkning av histamin-reaksjonen (EC5q) er 5,5 • 10 6M for produktet fra eksempel 1, b) og 8,25 • 10 Sl for ranitidin under de ovenfor beskrevne forsøksbetingelser.
Med dette.forsøk var det derfor mulig å vise den selektive virkning av produktet, f ra eksempel 1, b) på I^-reseptorene av rottelivmor og at stoffet var mer ...aktivt. enn ranitidin, da EC50derav-er 50% lavere enn den for ranitidn.
Underbinding- av maveporten
Fremgangsmåten ifølge Visscher et al. (J. Pharmac. Exp. Ther., 110, 188, 1954) som angitt nedenunder ble fulgt: Wistar hanrotter.som veide fra 250 til 300.g, ble anvendt. Dyrene ble delt inn i grupper på 10 rotter hver, og ble .fastet i 24 timer, f ør forsøket. ble ...påbegynt, skjønt de hadde fri adgang til.vann.
Rottene ble bedøvet, med etyleter., en laparotomy . ble utført og maveporten ble underbundet. Snittet i maveregionen ble deretter sydd igjen..
Behandlingen ble utført, som følger: B-l) intravenøst, gjennom lårårenv. B-2) gjennom tolvfingertarmen,, før snittet i maveregionen ble sydd igjen. 3 timer etter underbindingen av maveporten (ligature of the pylorus) ble volumet av mavesaft.målt, pH-verdien ble bestemt ved et Beckman Century SS-1 pH-meter.
De oppnådde resultater er angitt i tabell B-l og B-2, og den samlede aciditet derav ble bestemt ved titrering med 0,1N NaOH.
TABELL B- l Volum, pH-verdi og samlet aciditet (titrering med 0,1N NaOH), prosentvis variasjon i forhold til sammenligningsprøven av verdiene for dyr behandlet intravenøst med eksempel 1, b)-produkt, ranitidin eller cimetidin. TABELL B- 2 Volum, pH-verdi og samlet aciditet (titrering med 0,1N NaOH), prosentvis variasjon i forhold til sammenligningsprøven av verdiene for dyr behandlet intraduodenelt med eksempel 1, b)-produktet, ranitidin eller cimetidin.
Fra de oppnådde resultater kan det ses at aktiviteten av eksempel 1, b)-produktet etter intravenøs og intraduodenal behandling er meget høy med en reduksjon i volumet og en økning i pH-verdien av mavesaften. Sammenlignet med ranitidin kan eksempel 1, b)-produktet sees å ha praktisk talt den samme aktivitet når det tilføres intraduodenelt, og noe høyere når det tilføres intravenøst. Eksempel 1, b)-produktet er mer aktivt enn cimetidin, både intraduodenelt og intravenøst.
Akutt. giftighet
Den akutte giftighet av eksempel 1, b)-produktet i rotter og mus er lav, som vist ved den følgende tabell:
Claims (13)
1. Furanderivater med den generelle formel:
og syreaddisjonssaltene derav med farmasøytisk akseptable syrer, hvor R er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-6 karbonatomer.
2. Furanderivater som angitt.i krav 1,karakterisert vedat når R er -Cr^-CI^-, er den generelle formel:
3. Furanderivater som angitt i krav 2,karakterisert vedat produktet er N- £2- £ ( 5- £ (dimetylamino)-metyl^-2-furanyl)metyl/tio/etyl/-N'- (2-hydroksyetyl)-2-nitro-1,1-etendiamin.
4. Fremgangsmåte til fremstilling av.furanderivaténe angitt i krav 1,karakterisert vedat et hydroksyalkylamin med den generelle formel (III) HO-R-NH2, hvor R har den samme mening som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
i et egnet medium.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivaténe angitt i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
hvor begge R er identiske og har den samme mening som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen
i et egnet oppløsningsmiddel-medium.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivaténe angitt i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med den generelle formel
hvor R har den samme mening som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
i et egnet oppløsningsmiddel-medium.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivaténe angitt i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formelen
omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor X er halogen og R har den samme mening som angitt ovenfor.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivaténe angitt i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med.formelen
omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R har den samme mening som angitt ovenfor.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivatene angitt i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formelen
hvor Y er halogen og også kan være -0H eller acyl, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R har den samme mening som angitt ovenfor, eller et metall salt derav, f. eks. Ag-r, Cu-, Zn- eller Pb-saltet.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av furanderivatene angitt i krav 1,karakterisert vedat nitrometan omsettes med en-forbindelse med den generelle formel:
hvor L er en avgangsgruppe og-R har den samme mening som angitt ovenfor.
11. Farmasøytisk blanding til behandling av mavesår (gastroduodenal ulcer) og/eller.syndromer som opprettholdes eller ledsages av syresekresjon, ..karakterisert vedat den omfatter en aktiv.ingrediens i mengder, som er virksomme for formålet og.valgt fra forbindelsene angitt i krav 1-3, i forbindelse med oppløsninger som medisin Inntas i (vehicles) og/ eller farmasøytisk'akseptable aktive ingredienser.
12. Farmasøytisk blanding som angitt i krav 11»karakterisert vedat den ytterligere har den aktive ingrediens i en form som gjør den egnet til å inntas gjennom munnen eller parenteralt.
13. Furanderivater og addisjonssalter derav, fremgangsmåter til fremstilling av disse, farmasøytiske blandinger og de terapeutiske anvendelser derav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES511896A ES8303392A1 (es) | 1982-04-16 | 1982-04-16 | Procedimiento para la obtencion de la n-2(5-dimetilamino) metil-2-furanil) metil tio etil-n-(2-etanol)-2-nitro-1,1-etenodiamina. |
| ES512419A ES512419A0 (es) | 1982-05-21 | 1982-05-21 | Procedimiento para la obtencion de la n-2-(5-(dimetilamino) metil-2-furanil)metil tio etil-n'-(2-etanol)-2-nitro-1,1-etenodiamina. |
| ES519287A ES8502431A1 (es) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de furano. |
| ES519286A ES8402587A1 (es) | 1983-01-26 | 1983-01-26 | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados de furano. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831343L true NO831343L (no) | 1983-10-17 |
Family
ID=27443999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831343A NO831343L (no) | 1982-04-16 | 1983-04-15 | Furanderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515806A (no) |
| AU (1) | AU551113B2 (no) |
| CA (1) | CA1185611A (no) |
| CH (1) | CH655721A5 (no) |
| DE (1) | DE3313603A1 (no) |
| DK (1) | DK165583A (no) |
| FI (1) | FI831053L (no) |
| FR (1) | FR2525221B1 (no) |
| GB (1) | GB2118551B (no) |
| GR (1) | GR78560B (no) |
| IL (1) | IL68253A0 (no) |
| IT (1) | IT1164174B (no) |
| NL (1) | NL8301269A (no) |
| NO (1) | NO831343L (no) |
| NZ (1) | NZ203698A (no) |
| PT (1) | PT76557B (no) |
| SE (1) | SE8302045L (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1254212A (en) * | 1982-11-12 | 1989-05-16 | Shiro Hirai | Amine derivatives, salts thereof, process for preparing the same and an anti-ulcer agent containing the same |
| DE3343884A1 (de) * | 1982-12-08 | 1984-06-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue ethendiamin- und guanidin-derivate |
| HU196979B (en) * | 1985-01-11 | 1989-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing basic thioether and salt |
| JPH01131172A (ja) * | 1987-08-28 | 1989-05-24 | Toyama Chem Co Ltd | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 |
| GB8907700D0 (en) * | 1989-04-05 | 1989-05-17 | Fine Organics Ltd | Preparation of substituted ethenes |
| FR2730733B1 (fr) * | 1995-02-17 | 1997-07-04 | Hoechst Lab | Nouveaux derives nitro-ethyleniques soufres et leurs applications en tant qu'inhibiteurs de no-synthase |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4169855A (en) * | 1976-08-04 | 1979-10-02 | Allen & Hansbury, Limited | N'-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4112234A (en) * | 1977-08-22 | 1978-09-05 | Bristol-Myers Company | Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines |
| US4203909A (en) * | 1978-09-26 | 1980-05-20 | Bristol-Myers Company | Furan compounds |
-
1983
- 1983-03-14 PT PT76557A patent/PT76557B/pt unknown
- 1983-03-23 US US06/478,052 patent/US4515806A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-24 AU AU12801/83A patent/AU551113B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 NZ NZ203698A patent/NZ203698A/en unknown
- 1983-03-28 IL IL68253A patent/IL68253A0/xx unknown
- 1983-03-28 FI FI831053A patent/FI831053L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-04-08 GB GB08309645A patent/GB2118551B/en not_active Expired
- 1983-04-08 CA CA000425480A patent/CA1185611A/en not_active Expired
- 1983-04-11 FR FR8305870A patent/FR2525221B1/fr not_active Expired
- 1983-04-11 NL NL8301269A patent/NL8301269A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-13 SE SE8302045A patent/SE8302045L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-04-14 GR GR71082A patent/GR78560B/el unknown
- 1983-04-14 IT IT20588/83A patent/IT1164174B/it active
- 1983-04-14 DE DE19833313603 patent/DE3313603A1/de not_active Ceased
- 1983-04-15 DK DK165583A patent/DK165583A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 CH CH2037/83A patent/CH655721A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NO NO831343A patent/NO831343L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4515806A (en) | 1985-05-07 |
| FR2525221A1 (fr) | 1983-10-21 |
| PT76557B (en) | 1986-01-21 |
| CA1185611A (en) | 1985-04-16 |
| AU1280183A (en) | 1983-10-20 |
| SE8302045D0 (sv) | 1983-04-13 |
| IT1164174B (it) | 1987-04-08 |
| NZ203698A (en) | 1985-07-12 |
| GR78560B (no) | 1984-09-27 |
| IT8320588A0 (it) | 1983-04-14 |
| GB8309645D0 (en) | 1983-05-11 |
| AU551113B2 (en) | 1986-04-17 |
| GB2118551A (en) | 1983-11-02 |
| CH655721A5 (fr) | 1986-05-15 |
| IL68253A0 (en) | 1983-06-15 |
| DK165583D0 (da) | 1983-04-15 |
| GB2118551B (en) | 1985-05-09 |
| DE3313603A1 (de) | 1983-10-20 |
| PT76557A (en) | 1983-05-01 |
| FI831053L (fi) | 1983-10-17 |
| SE8302045L (sv) | 1983-10-17 |
| NL8301269A (nl) | 1983-11-16 |
| DK165583A (da) | 1983-10-17 |
| FI831053A0 (fi) | 1983-03-28 |
| FR2525221B1 (fr) | 1985-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| CA1273933A (en) | Thiazoline derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| JPH01104069A (ja) | １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| NO831343L (no) | Furanderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| FI72974B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| US4492709A (en) | 2-[4(3)-Amino-3(4)-hydroxyphenylimino]-imidazolines, useful in the treatment of gastric hypersecretion and hyperacidity | |
| JPS6081177A (ja) | 潰瘍の治療に活性を有する化合物，この製法及びこれを用いた潰瘍治療剤 | |
| EP0203435A2 (en) | Novel pyridine derivatives and process for preparing the same | |
| GB2078715A (en) | N-(diethylaminoethyl)-2-alkoxybenzamide derivatives | |
| US3963780A (en) | N,N'-disubstituted-p-phenylenediamines | |
| US4117138A (en) | Pyrrolidonecarboxylic acid therapeutic agents | |
| US3228984A (en) | 1, 4-bis-cyclic and aryl-amino-[2.2.2] bicyclooctane derivatives | |
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| US4937252A (en) | 2-thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4163789A (en) | Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides | |
| FI60864C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya foer behandling av allergisjukdomar laempliga substituerade 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivat | |
| US4081551A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| US5116974A (en) | 3-carbalkoxyamino-5-aminoacyl-5H-dibenz[b,f]azepines, and methods for making | |
| JPH02264749A (ja) | （＋）１―〔（３，４，５―トリメトキシ）―ベンジルオキシメチル〕―１―フェニル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｎ―プロピルアミン | |
| US3058982A (en) | Aromatic aminoalkyl-hydrazinium compounds | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |