DK148258B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK148258B DK148258B DK337977AA DK337977A DK148258B DK 148258 B DK148258 B DK 148258B DK 337977A A DK337977A A DK 337977AA DK 337977 A DK337977 A DK 337977A DK 148258 B DK148258 B DK 148258B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- dimethylamino
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
148258
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt aminoalkylfuranderivat eller salte deraf med syrer, hvilke forbindelser har selektiv virkning på histaminreceptorer, hvorfor der med disse forbindelser kan fremstilles farmaceutiske præparater.
En underinddeling af histaminreceptorer (H-receptorer) i to grupper, der betegnes som H^- og H2“receptorer, er blevet foreslået af Ash og Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, Z7, 427) og Black et al. (Nature 1972, 236, 385). Stimulation af den bløde muskulatur i bronchial- og gastrointestinal-området formidles af H^-receptorer, og virkningen deraf kan forhindres med sædvanlige histaminantagonister såsom mepyramin. Stimulation af mavesyresekretio-nen og hjertefrekvensen formidles af H2_receptorer; disse virk 2 148258 ninger modificeres ikke af mepyramin, men forhindres eller ophæves af ^-antagonister såsom metiamid. Histamin stimulerer H^- og H2-receptorer.
Det har vist sig, at det her omhandlede, hidtil ukendte aminoalkyl-furanderivat er en selektiv ^-antagonist, hvilket vil sige, at det inhiberer sekretionen af mavesyre, når denne stimuleres via histamin-H2-re-ceptorer (Ash og Schild loc. cit.). Dets evne til at forhindre sekretion af mavesyre, når denne stimuleres via histamin-^-re-ceptorer, kan demonstreres på en perfuseret rottemave under anvendelse af den af Ghosh og Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958 13 54) beskrevne metode, modificeret på den nedenfor beskrevne måde, og på vågne hunde, der er udstyret med Heidenhain-lommer under anvendelse af samme metode som beskrevet af Black et al. (Nature 1972 236 385). Den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse modificerer ikke histamin-inducerede kontraktioner i isoleret nlød muskulatur fra gastrointestinalom-rådet.
En forbindelse med histamin-H2-blokerende virkning kan anvendes til behandling af tilstande, hvor der er en hypersekretion af mavesyre, f.eks. ved gastrisk og peptisk ulceration, og til behandling af allergiske tilstande, hvor histamin er en kendt mediator. Forbindelsen kan anvendes enten alene eller i kombination med andre aktive stoffer til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, f.eks. urticaria.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-[2-[[[5-(dimethyl-amino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1--ethendiamin· med formlen I
CHo /-v HCN0o 3 ^ η \λ - 2 /\-CH2-(. )-CH2S (CH2) 2NHCNHCH3 i ch3 \</ eller fysiologisk tolerable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 1Λ8258 3
a) den primære amin med formlen II
c"3\ ri
n-ch2—v0/-ch2s(ch2)2nh2 II
ch3 omsættes med en forbindelse med den almene formel CH,NHC-U , JL, hvor U betegner en fraspaltelig enhed, eller b) en eventuelt ved omsætning af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med den almene formel U\ /°
C
II
HCN02
hvor U har den ovenfor anførte betydning, vundet forbindelse med den almene formel III
CH _, 3 jl
t«-ch2-CH2S(CH2)2NHJ-U III
CB / HCNOj hvor D har den ovenfor anførte betydning, omsættes med methylamin, eller c) 2-nitromethylen-thiazolidin omsættes med methylamin og derefter med 5-(dimethylamino)methyl-2-furanmethanol i nærværelse af en syre, hvorefter til fremstilling af fysiologisk tolerable salte, forbindelsen med formlen I behandles med en fysiologisk tolerabel uorganisk eller organisk syre, eller et vundet salt omdannes til et andet salt deraf med en fysiologisk tolerabel syre.
Forbindelsen med formlen I har den fordel, at den let kan fremstilles ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer.
ΙΑ8258 4 • Forbindelsen med formlen I kan udvise tautomeri.
Forbindelsen med formlen I danner let fysiologisk tolerable salte. Sådanne salte omfatter salte med uorganiske og organiske syrer såsom hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Særlig værdifulde salte af organiske syrer omdannes med aliphatiske mono- eller di--carboxylsyrer. Eksempler på sådanne salte er acetatet, maleatet og fumaratet.
Forbindelsen med formlen I kan administreres oralt, topisk eller parenteralt eller som suppositorier, og den foretrukne administrationsvej er den orale. Den kan anvendes i form af basen eller som fysiologisk tolerabelt salt. Forbindelsen blandes sædvanligvis med et farmaceutisk tolerabelt bærestof eller en diluent til dannelse af et farmaceutisk præparat.
Forbindelsen med formlen I kan administreres i kombination med andre aktive bestanddele, om nødvendigt f.eks. sædvanlige antihistaminer.
Til oral administration kan det farmaceutiske præparat være i form af kapsler eller tabletter, der kan være tabletter med langsom frigivelse. Præparatet kan også have form af en dragée eller kan være i sirupform. Egnede topiske præparater omfatter salver, lotioner, cremer, pulvere og spraymidler.
En bekvem daglig dosis til oral administration ligger i området mellem 100 mg og 1,2 g/dag i form af dosisenheder indeholdende mellem 20 og 200 mg pr. dosisenhed. En bekvem kur i tilfælde af anvendelse af tabletter med langsom frigivelse kan være administration to eller tre gange daglig.
Parenteral administration kan udføres ved injektioner med mellemrum eller som kontinuerlig infusion. Injektionsopløsninger kan indeholde 10 - 100 mg/ml aktivstof.
Til topisk applikation kan anvendes en spray, salve, creme eller lotion. Disse præparater kan indeholde en virksom mængde af den aktive bestanddel, f.eks. i størrelsesordenen 1 1/2 - 2 vægtprocent af det totale præparat.
5 148258
Ved fremgangsmådevariant a) kan aminen anvendes som den frie base eller i form af et salt med en svag syre, f.eks. eddikesyre. Forbindelsen med den almene formel CH^NHjj-U, hvor U betegner hcno2 en fraspaltelig enhed, indfører gruppen -CNHCH-.
il HC-N02
Omsætningen med CH-.NHC-U
CHN02 kan udføres ved at kondensere reaktanterne ved forhøjet temperatur, f.eks. 100 - 120°C.
Aminen med formlen II og forbindelsen CH,NHC-U kan alternativt 3 il CHN02 omrøres i en vandig opløsning ved stuetemperatur. Eksempler på fraspaltelige enheder er halogen, methylthio, 3,5-dimethylpyra-zolyl eller alkoxy, fortrinsvis methylthio. Indføringen af gruppen -CNHCH^ kan også udføres ved først at omsætte aminen med formlen hcno2 II med en forbindelse med den almene formel D\/°
C
II
CHN02
hvor U betegner en fraspaltelig enhed som ovenfor anført. Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. ether eller acetonitril, ved en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Behandling af den resulterende forbindelse med den almene formel III
ch3\ ni
N-CH-—IL -CH0S(CH0) 0NHC-U III
/ Δ o 1 1 1 jj CE3 - HCN02 med methylamin (fremgangsmådevariant b)) f.eks. ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur fører til det ønskede slutprodukt.
6 148258
Forbindelsen med formlen I adskiller sig strukturelt fra de i britisk patentskrift nr. 1.307.539, nr. 1.338.169, nr. 1.397.436 og nr. 1.421.792 beskrevne forbindelser ved at være aminoalkylfuran-derivater og ikke forbindelser indeholdende en nitrogenholdig heterocyclisk ring. De kendte forbindelser, som på trods heraf må siges at være forbindelsen I nærmestliggende, er beskrevet i de britiske patentskrifter nr. 1.338.169 og nr. 1.421.792 og har den almene formel ch3 N—T--CH2S (CH2) 2NH //nhch3 ™ Ji \ i
Forbindelsen cimetidin (X = NCN) og det tilsvarende nitrovinyl-derivat deraf (X = CHNO2) har dog langt større ED^Q-værdier end forbindelsen I, hvilket indicerer svagere virkning.
Ved de ovennævnte fremgangsmådevarianter til fremstilling af forbindelsen med formlen I er der henvist til den primære amin med formlen II. Dette mellemprodukt kan fremstilles på forskellige måder, som er illustreret nedenfor.
Aminen med formlen II kan fremstilles ud fra furfurylthiol med formlen VI
IM-CH2SH VI
ved omsætning med ω-bromalkylphthalimidet med formlen VII
Λ*!
Br(CH,),N I
2 2'γΛ^
O
7 148258 CH3\
Gruppen N-CH~ kan indføres i den resulterende forbindelse CH3 λ med formlen VI11 r-η ^^°Η28(°η2,2"ν1Γ| V111 ved f.eks. en Mannich-reaktion.
Fjernelse af phthaloylbeskyttelsesgruppen ved reaktion med f.eks. hydrazinhydrat fører til aminen med formlen II.
Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af aminen med formlen II kan der som udgangsmateriale anvendes 2-furfurylchlo-rid. Reaktionen mellem furfurylchlorid og 2-aminoethylthiol, i hvilken aminogruppen er beskyttet, f.eks. som et phthalimid med formlen IX
ns'^vX^j) IX
o fører til mellemproduktet med formlen VIII. Dette behandles på den ovenfor beskrevne måde til dannelse af en amin med formlen II.
Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af aminen med formlen II anvendes som udgangsmateriale en forbindelse med formlen X
CH3 --
^)n-CH2 J-CH2-0H X
ch3
Denne forbindelse kan behandles under sure betingelser med 2-amino-ethylthiol, i hvilken aminogruppen, om ønsket, kan være beskyttet. Alternativt kan forbindelsen med formlen X omdannes til det tilsvarende acetat før reaktionen under basiske betingelser med 2-amino-ethylthiol.
148258 ε
Den primære amin med formlen II kan også fremstilles ved omsætning af furan med butyllithium til dannelse af et lithiumderivat med formlen XI
ITJUi o som derefter omsættes, først med i) en α, ω-dihalogenforbindelse HalC^S (CH2) 2Hal, hvor Hal betegner chlor, brom eller iod, og derefter med ii) kaliumphthalimid. Reaktionsproduktet med formlen VIII' 0 U-εΗ?3<εΗ2>2Νγ)0 7111 0 underkastes derefter f.eks. en Mannich-reaktion som beskrevet ovenfor, og phthaloylbeskyttelsesgruppen fjernes med f.eks. hydrazinhydrat.
Mellemproduktet med formlen II kan også fremstilles ved anvendelse af ethylenimin. Denne forbindelse omsættes med den isosteriske thiol af forbindelsen med formlen X.
Aminen med formlen II kan også fremstilles ved at gå ud fra forbindelsen med formlen XII
1 i!
-CH2SCH2CN XII
En Mannich-reaktion som beskrevet ovenfor udføres på denne nitrilforbindelse efterfulgt af reduktion med lithiumaluminiumhydrid, hvorved forbindelsen med formlen II fås.
5 148258 CH3\ Når der anvendes en Mannich-reaktion, kan gruppen ^N-CH~ CH3
indføres på et hvilket som helst bekvemt trin, men reaktionen udføres fortrinsvis på forbindelser med de almene formler XIII eller VIII
0 Ϊ [TJLch2oh C*- CH2S(CH2)# XIII VIII 5 under anvendelse af formaldehyd og dimethylamin.
En anden fremgangsmåde går ud fra furan-2-carboxylsyre som udgangsmateriale. Denne omsættes med dimethylamin (CH^^NH til dannelse af et amid med formlen XIV, som derefter reduceres med f.eks. lithiumaluminiumhydrid til dannelse af en forbindelse med formlen XV
/nj-0 >2-U
CH-. " 3 0 CH3
XIV XV
For at omdanne en forbindelse med formlen XV til forbindelsen med formlen X kan hydroxymethylgruppen indføres under anvendelse af formaldehyd og eddikesyre.
Hydroxymethyleringen kan også udføres under anvendelse af butyl-lithium efterfulgt af formaldehyd.
2-Nitromethylen-thiazolidin med formlen XVI
148253 ίο ΛΛ
S NH
Y
CHN02
der ved fremgangsmådevariant, c) omsættes med methylamin, kan frem-stilles ud fra cysteamin og en bis-methylthioforbindelse med formlen XVII
CH,SCSCH,
II
chno2 ^11
Forbindelsen med formlen I har som nævnt vist sig at inhibere mave-syresekretion, der induceres af histamin. Dette er påvist på rotter under anvendelse af en modifikation af den fremgangsmåde, der er beskrevet af M.N. Ghosh og H.O. Schild i British Journal of Pharmacology 1958, bind 13, side 54.
Hunrotter med en vægt på ca. 150 g suites natten over og gives derefter 8%'s saccharose i normalt saltvand i stedet for drikkevand.
Rotterne anæstetiseres ved en enkelt intraperitoneal injektion af en 25 vægt/volumenprocent*s urethanopløsning (0,5 ml/100 g), og der lægges kanyler i trachea og halsvenerne.
Der lægges et midtlinjesnit i abdomenvæggen for at blotlægge maven, som skilles fra leveren og milten ved overskæring af bindevævet. En lille åbning laves i fundusregionen i maven, og maven vaskes med en 5%'s dextroseopløsning. Oesophagus drænes med en gummislange, og oesophagus og vagi overskæres derefter over kanylen.
Der laves derefter en lille åbning i pylorusregionen i maven.
Der anbringes en stor perspex-kanyle i maven via åbningen i fundusregionen på en sådan måde, at indgangsenden af kanylen går ud af maven gennem åbningen i pylorusområdet. Kanylen er af en sådan form, at den reducerer det effektive rumfang i maven, og at der fremkaldes en turbulent strøm i perfusionsvæsken hen over slimhindeoverfladen. Der indlægges derefter en drænkanyle gennem åbningen i fundusregionen i maven. Begge kanyler holdes på plads af ligaturer rundt om maven anbragt således, at hovedblodårerne undgås. Der stikkes huller i væggen, og kanylerne stikkes 11 148258 igennem. Maven perfuseres gennem oesephagus- og pylorus-kanylerne med 5%'s dextroseopløsning ved 39°C med en hastighed på 1/5 ml/ minut i hver kanyle. Effluenten ledes igennem en mikroflow pH-elek-trode og måles via et pH-meter og en "flat-bed"-recorder.
Den basale mængde syresekretion fra maven bestemmes ved måling af pH-værdien i perfusionseffluenten, og derefter induceres forøget syresekretion ved en fortsat intravenøs infusion af en submaksimal histamindosisj dette fremkalder et stabilt højt niveau af syresekretion, og pH-værdien i perfusionseffluenten bestemmes, når denne tilstand er nået.
Porsøgsforbindelsen administreres derefter til rotten ved intravenøs injektion, og ændringen i "mavesyre"-sekretion bestemmes ved måling af ændringen i pH-værdien i perfusionseffluenten.
Ud fra ændringen i pH-værdieri i perfusionseffluenten beregnes forskellen i syresekretion imellem den basale mængde og det histaminstimulerede niveau som hydrogenionkoncentration i mol/L. Reduktionen i syresekretion fremkaldt af administration af forsøgsforbindelsen beregnes også som ændringen i hydrogenionkoncentration i mol/L ud fra forskellen i pH-værdien i perfusionseffluenten. Den procentvise reduktion i syresekretion, der fremkaldes af administration af forsøgsforbindelsen, kan derefter beregnes ud fra de to vundne værdier.
ED^q-værdier for inhibering af syresekretion bestemmes ved at administrere én dosis af forsøgsforbindelsen til én rotte og gentage dette i mindst 4 rotter for hvert af tre eller flere dosisniveauer. De vundne resultater anvendes derefter til at beregne ED5Q-værdien ved de mindste kvadraters metode, som anvendes for en hvilken som helst dosis-respons-linje.
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne teknik er der opnået en ED5g-værdi på 0,18 mg/kg.
Under de samme forsøgsbetingelser er der for den i britisk patentskrift nr. 1.338.169 nævnte forbindelse cimetidin opnået en 148258 12 ED^q-værdi på 1,12 .mg/kg, og for det tilsvarende nitrovinylderivat deraf er der opnået en EDj-g-værdi på 1,75 mg/kg. Da en lav EDgg--værdi angiver et mere aktivt produkt, er den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse de tidligere beskrevne forbindelser virkningsmæssigt overlegen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler 1 - 5, og fremstillingen af aminen med formlen II belyses i eksempel A.
Eksempel A.
2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin.
15,5 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furanmethanol sættes dråbevis til en omrørt, iskold opløsning af 11,36 g cysteamin-hydrochlorid i 40 ml koncentreret saltsyre. Efter henstand ved 0°C i 18 timer tilsættes en overskydende mængde vandfrit natriumcarbonat, og det resulterende faste stof ekstraheres med diethylether. Afdampning af opløsningsmidlet efterfulgt af destillation af remanensen fører til 11,6 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, kogepunkt 104 - 106°C/0,1 mm Hg. Picratsaltet smelter ved 142 - 144°C.
Eksempel 1 · N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl- 2-nitro-1,1-ethendiamin.
230 g N-methyl-1-(methylthio)-2-nitroethenamin i 400 ml vand omrøres og opvarmes til 45 - 50°C. 321 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl--2-furanyl]methyl]thio]ethanamin tilsættes dråbevis i løbet af 4 timer, og den resulterende opløsning omrøres i yderligere 31/2 time. Opløsningen opvarmes derefter under tilbagesvaling i 1/2 time, hvorefter den afkøles til 70°C, og der tilsættes 2 liter 4-methyl--pentan-2-on. Vandet fjernes ved azeotropisk destillation under reduceret tryk (260 mm Hg), og den resulterende opløsning behandles 148258 . 13 ved 50°C med 10 g aktivkul. Opløsningen filtreres og afkøles til 10°C. 380 g N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin frafiltreres og tørres, smeltepunkt 69 - 70°C.
Eksempel 2.
N- [2- [ [ [5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'--methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.
2-Nitromethylenthiazolidin.
En blanding af 11,36 g cysteamin-hydrochlorid, 5,61 g kaliumhydroxid og 16,52 g 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen i 30 ml vand og 100 ml ethanol opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 1 time. Suspensionen inddampes til tørhed, remanensen suspenderes i vand og filtreres, og remanensen krystalliseres af methanol, hvorved der fås 9,2 g 2-nitromethylenthiazolidin, smeltepunkt 141 - 142°C.
Analyse:
Beregnet for C^HgN^S: C 32,87 H 4,14 M 19,17 Fundet : C 32,91 H 4,13 N 19,10.
N-(2-Mercaptoethyl)-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.
En opløsning af 5 g 2-nitromethylen-thiazolidin i en opløsning af 33% methylamin i 40 ml ethanol holdes ved stuetemperatur i 65 timer. Det udskilte faste stof frafiltreres, vaskes med ethanol og tørres, hvorved der fås 4,98 g N-(2-mercaptoethyl)-N'-methyl--2-nitro-l,l,-ethendiamin, smeltepunkt 174 - 175°C, sønderdeling ved 209 - 211°C.
Analyse:
Beregnet for C5HnN3°2S: C 33,88 H 6,26 N 23,71 Fundet : C 34,05 H 5,87 N 23,85.
14 148258 N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylJmethyl]thio]ethyl]-N'--methyl-2-nitro-l, 1-ethendiamin.
354 mg N-(2-mercaptoethyl)-Ν'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin i 2 ml koncentreret saltsyre sættes dråbevis til 428 mg 5-(dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol ved 0°C. Efter henstand ved 0°C i 7 dage fortyndes reaktionsblandingen med 3 ml vand, et overskud af kalium-carbonat tilsættes, og det faste stof ekstraheres med 50 ml ethyl-acetat.
Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen renses ved præparativ tyndtlagschromatografi, hvorved der fås 100 mg af den i overskriften nævnte forbindelse, som er den samme som den ifølge eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Eksempel 3.
N-[2-t[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'--methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin.
4,25 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin og 3,3 g 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen koges under tilbagesvaling i, 50 ml acetonitril i 14 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen opløses i 50 ml 36%'s methanolisk methylamin, og opløsningen koges under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningsmidlerne fjernes, og remanensen behandles i methanol med aktivkul. Ved filtrering og inddampning af opløsningsmidlet fås 5,0 g af den i overskriften nævnte forbindelse, som er den samme som den ifølge eksempel 1 fremstillede.
Eksempel 4.
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin-hydrochlorid.
50 g (0,16 mol) N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin opløses i 200 ml industrielt, denatureret sprit, 74° (indeholdende mere alkohol end
Claims (2)
148258 normalt)/ indeholdende 0,16 ækvivalent hydrogenchlorid. 200 ml ethylacetat sættes langsomt til opløsningen. Hydrochloridet krystalliserer og frafiltreres, vaskes med en blanding af 50 ml af det ovenfor beskrevne denaturerede sprit og 50 ml ethylacetat og tørres ved 50°C. Der fås 50 g produkt i form af et off-white fast stof, smeltepunkt 133 - 134°C. Patentkrav.
1. Analogifr^mgangsmåde til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat med formlen I “3\ r\ T2 . N-CH2 (f y>-CH2s (ch2) 2nhcnhch3 i ch3^ ^cr eller fysiologisk tolerable salte deraf med syrer, kendetegnet ved, at a) den primære amin med formlen II CH, .-- . \ m. N-CH2—Vo>j-CH2S(CH2)2NH2 II CH3 omsættes med en forbindelse med den almene formel CH,NHC-U , 0 li hcno2 hvor U betegner en fraspaltelig enhed, eller
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK427282A DK149813C (da) | 1976-08-04 | 1982-09-24 | Aminoalkylfuranderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre aminoalkylfuranderivater |
| DK427182A DK149812C (da) | 1976-08-04 | 1982-09-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkylfuranderivater |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3246576 | 1976-08-04 | ||
| GB32465/76A GB1565966A (en) | 1976-08-04 | 1976-08-04 | Aminoalkyl furan derivatives |
| GB5068576 | 1976-12-06 | ||
| GB5068576 | 1976-12-06 | ||
| GB2018777 | 1977-05-13 | ||
| GB2018777 | 1977-05-13 | ||
| KR770001808 | 1977-08-04 | ||
| KR7701808A KR810000355B1 (ko) | 1977-05-13 | 1977-08-04 | 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK337977A DK337977A (da) | 1978-02-05 |
| DK148258B true DK148258B (da) | 1985-05-20 |
| DK148258C DK148258C (da) | 1985-10-14 |
Family
ID=27448487
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK337977A DK148258C (da) | 1976-08-04 | 1977-07-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
| DK416384A DK149952C (da) | 1976-08-04 | 1984-08-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK416384A DK149952C (da) | 1976-08-04 | 1984-08-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT375931B (da) |
| CH (2) | CH642072A5 (da) |
| CY (1) | CY1077A (da) |
| DE (2) | DE2759959C2 (da) |
| DK (2) | DK148258C (da) |
| ES (2) | ES461334A1 (da) |
| FI (1) | FI72318C (da) |
| HK (1) | HK55780A (da) |
| IE (1) | IE45456B1 (da) |
| IT (2) | IT1126759B (da) |
| KE (1) | KE3080A (da) |
| NZ (2) | NZ184759A (da) |
| PH (1) | PH13540A (da) |
| PT (1) | PT66874B (da) |
| SE (3) | SE437373B (da) |
| YU (2) | YU40006B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151255B (da) * | 1978-09-26 | 1987-11-16 | Bristol Myers Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkynyl-n'-(omega-((5-substituerede-2-furyl)-alkylthio)alkyl)-derivater af nae-(substitueret)-guanidin eller af 1,1-diamino-2-(substitueret)-ethylen. |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU52598A (sh) * | 1998-11-19 | 2001-05-28 | D.D. Zdravlje- sektor za istraživanje i razvoj | POSTUPAK ZA sintezu N-[2[[[5=[(DIALKILAMINO)METIL]-2= FURANIL]METIL]TIO]ETIL]-N'-ALKIL-2-NITRO 1,1 ALKENDIAMINA I NJIHOVIH HIDROHLORIDA |
-
1977
- 1977-07-22 CY CY1277A patent/CY1077A/xx unknown
- 1977-07-22 FI FI772264A patent/FI72318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-07-25 IE IE1536/77A patent/IE45456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-07-25 SE SE7708521A patent/SE437373B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-26 DK DK337977A patent/DK148258C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-27 NZ NZ184759A patent/NZ184759A/en unknown
- 1977-07-27 NZ NZ191383A patent/NZ191383A/xx unknown
- 1977-07-28 DE DE2759959A patent/DE2759959C2/de not_active Expired
- 1977-07-28 DE DE2760097A patent/DE2760097C2/de not_active Expired
- 1977-07-29 CH CH938077A patent/CH642072A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-01 PT PT66874A patent/PT66874B/pt unknown
- 1977-08-02 PH PH20057A patent/PH13540A/en unknown
- 1977-08-03 IT IT50551/77A patent/IT1126759B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-08-03 YU YU1911/77A patent/YU40006B/xx unknown
- 1977-08-03 ES ES461334A patent/ES461334A1/es not_active Expired
- 1977-08-04 AT AT0574077A patent/AT375931B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-06-15 ES ES470836A patent/ES470836A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-08-30 KE KE3080A patent/KE3080A/xx unknown
- 1980-10-02 HK HK557/80A patent/HK55780A/xx unknown
-
1982
- 1982-08-27 CH CH509282A patent/CH641176A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-03 YU YU2000/82A patent/YU40088B/xx unknown
- 1982-09-28 SE SE8205533A patent/SE454882B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-11-17 SE SE8206556A patent/SE454883B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-30 DK DK416384A patent/DK149952C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-01 IT IT48437/85A patent/IT1221058B/it active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151255B (da) * | 1978-09-26 | 1987-11-16 | Bristol Myers Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alkynyl-n'-(omega-((5-substituerede-2-furyl)-alkylthio)alkyl)-derivater af nae-(substitueret)-guanidin eller af 1,1-diamino-2-(substitueret)-ethylen. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2734070C2 (de) | Aminoalkylfuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| SU1184443A3 (ru) | Способ получени производных тиазола (его варианты) | |
| IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| SU1380614A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей | |
| JPH0220639B2 (da) | ||
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| IE46886B1 (en) | Aminoalkyl-benzene derivatives | |
| JPH0150700B2 (da) | ||
| FI72974B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| HU181408B (en) | Process for preparing substituted furan derivatives | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| DK148258B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat | |
| US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
| US4169855A (en) | N'-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| JPS595581B2 (ja) | 潰瘍抑制化合物類の製造に有用な新規中間体 | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| GB1598628A (en) | Guanidine derivatives | |
| IE50228B1 (en) | Nitrosourea derivatives,process for preparing them,and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |