DE2759959C2

DE2759959C2 -

Info

Publication number: DE2759959C2
Application number: DE2759959A
Authority: DE
Inventors: Barry John Price; John Watson Clitherow; John Bradshaw
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-07-28
Publication date: 1988-08-04
Also published as: YU191177A; DK148258B; DK416384A; YU40006B; SE454882B; IT1126759B; IT1221058B; FI72318B; DK416384D0; FI72318C; PT66874A; DK148258C; IE45456L; CH642072A5; CY1077A; ATA574077A; ES470836A1; SE8205533L; PH13540A; SE8206556L

Description

Die Erfindung betrifft Aminoalkylfurane. Die Erfindung steht im Zusammenhang mit der Erfindung gemäß der DE-OS 27 34 070.

Gegenstand der DE-OS 27 34 070 sind Verbindungen der allgemeinen Formel I:

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Niedrigalkenyl, Aralkyl oder Niedrigalkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe

unterbrochen ist, worin R⁴ die Bedeutung Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, stehen oder worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome

enthalten kann, R³ für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -CH₂-, O oder S steht, Y für =S, =O, =NR⁵ oder =CHR⁶ steht, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R⁵ für H, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R⁶ für Nitro, Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat oder, wenn X=S oder -CH₂-, n den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie die physiologisch annehmbaren Salze, N-Oxide und Hydrate davon.

In der genannten Anmeldung heißt es, daß die darin beanspruchten Verbindungen aus bestimmten neuen Aminen der folgenden For mel:

worin R¹, R², Alk, n, X und m die angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind solche Amine, d. h. Aminoalkylfurane.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel

in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, C₁ bis C₈-Alkyl, Cycloalkyl, C₃ bis C₆-Alkenyl, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenylalkyl oder C₁ bis C₈-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

unterbrochen ist, worin R⁴ die Bedeutung Wasserstoff oder C₁ bis C₈-Alkyl hat, stehen oder worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom oder die Gruppe

enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, X für CH₂, O oder S steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat oder n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wenn X für S oder CH₂ steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X für O oder CH₂ steht, mindestens einer der Reste R¹ und R² kein Wasserstoffatom ist, die Säureadditionssalze und die geschützten Derivate dieser Amine.

Die erfindungsgemäßen Aminoalkylfurane können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die nachstehend beschrieben werden.

Die Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, können aus dem Furfurylthiol der Formel:

durch Umsetzung mit einem ω-Bromalkylphthalimid V:

hergestellt werden.

Die Gruppe

kann in die resultierende Verbindung der allgemeinen Formel VI:

beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion, eingeführt werden, wobei ein geeigneter Aldehyd und ein sekundäres Amin oder ein Salz eines primären Amins oder sekundären Amins verwendet wird.

Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert ein Aminoalkylfuran der allgemeinen Formel II.

Bei einem Alternativverfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranen der allgemeinen Formel II, worin X und S steht und n den Wert 1 hat, kann 2-Furfurylchlorid als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung zwischen Furfurylchlorid und einem ω-Aminoalkylthiol, bei dem die Amingruppe, beispielsweise als Phthalimid VII:

geschützt ist, liefert ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI. Dieses wird in der oben beschriebenen Weise behandelt, wodurch ein Aminoalkylfuran der allgemeinen Formel II erhalten wird.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Aminoalkylfurane II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, wird ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VIII verwendet:

Diese Verbindung kann bei sauren Bedingungen mit einem ω-Aminoalkylthiol behandelt werden, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel VIII in das entsprechende Acetat vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem ω-Aminoalkylthiol verwandelt werden.

Primäre Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel II (ausgenommen solche, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat) können in der Weise hergestellt werden, daß man Furan mit Butyllithium unter Bildung eines Lithioderivats IX:

umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer α,ω-Dihalogenverbindung Hal(CH₂)nX(CH₂)mHal (worin Hal für Chlor, Brom oder Iod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel X:

wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterworfen und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat abgespalten.

Aminoalkylfurane, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat, können aus einem Furan der allgemeinen Formel XI:

worin keiner der Substituenten R¹ und R² die Bedeutung Wasserstoff hat, hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit Lithium und elementarem Schwefel umsetzt und dann mit einem ω- Bromalkylphthalimid V reagieren läßt. Das resultierende Produkt der allgemeinen Formel XII:

kann sodann zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.

Bei der Herstellung eines Aminoalkylfurans, bei dem X für ein Sauerstoffatom steht und n den Wert 1 hat, wird ein Alkohol der allgemeinen Formel VIII in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit einer Verbindung Hal(CH₂)mNH₂, worin Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht, in Gegenwart einer Base, insbesondere von Kalium-tert.-butoxid, umgesetzt.

Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel II, worin m den Wert 2 hat und X für S oder O steht, können auch unter Verwendung von Äthylenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder dem isosterischen Thiol umgesetzt.

Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel II können auch in der Weise hergestellt werden, daß man von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII:

worin n, m und X die angegebenen Bedeutungen haben, ausgeht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbindung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert.

Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe

in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die Reaktion vorzugsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV oder XV durchgeführt:

Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden Aldehyds und Amins wird dazu verwendet, um Verbindungen herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Methylen steht, dann wird Formaldehyd verwendet.

Ein Alternativverfahren zu Verbindungen, bei denen Alk für Methylen steht, verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial. Diese Verbindung wird mit einem Amin der allgemeinen Formel R¹R²NH zu einem Amid der allgemeinen Formel XVI umgesetzt, das sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII reduziert wird:

Um eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII in eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden. Wenn beide Substituenten R¹ und R² die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird die Aminogruppe während der Hydroxymethylierung als Phthalimid geschützt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt anschließend unter Verwendung von Hydrazinhydrat.

Alternativ, wenn keiner der Substituenten R¹ oder R² die Bedeutung Wasserstoff hat, kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.

Wenn Alk für eine geradkettige Alkylengruppe, die 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, steht, dann sind die folgenden zwei Verfahren anwendbar.

Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Äthylenderivaten, die den obengenannten Methylenderivaten analog sind, wird die Carbonsäure XVIII:

anstelle der Furan-2-carbonsäure verwendet.

Wenn die Alkylenkette Alk länger als 2 Kohlenstoffatome ist, dann kann das Lithioderivat der allgemeinen Formel IX nacheinander mit (1) einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel Hal-Alk-Hal, worin Hal für Chlor, Brom oder Iod steht, und (2) einem Amin R¹R²NH umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten wird, worin Alk 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.

Wenn R¹ und R² die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird das Amin R¹R²NH bei den beiden obigen Reaktionen durch Kaliumphthalimid ersetzt. Das Produkt von beiden Reaktionen wird, wie oben beschrieben, hydroxymethyliert, wonach gegebenenfalls die Abspaltung einer Schutzgruppe durchgeführt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII zu erhalten.

Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel II, worin n den Wert 2 hat, können hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX:

worin Z eine abspaltende Gruppe, z. B. Tosyloxy, Mesyloxy oder Brom, bedeutet, verwendet. Diese Verbindung wird mit einem ω-Phthalimidoalkylthiol der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Die resultierende Verbindung wird sodann einer Mannich-Reaktion unterworfen, und anschließend wird die Schutzgruppe abgespalten, wodurch das gewünschte Aminoalkylfuran der allgemeinen Formel II erhalten wird.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Den Beispielen gehen Herstellungsbeispiele A bis D voraus, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreiben.

Herstellungsbeispiel A

a) 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol:
Ein Gemisch aus 2-Furanmethanol (49 g), Methylaminhydrochlorid (51,5 g) und einer 36%igen Formaldehydlösung (50 ml) wurde 3 h lang bei 0 bis 3°C gerührt und 16 h stehen gelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol (36,2 g), Kp 111 bis 113°C (0,26 · 10^-3 bar) erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem entsprechenden Aminhydrochlorid die folgenden Substanzen her gestellt:
b) 5-[(2-Phenyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CCl₄) 7,29, br.s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 s (2H); 5,62 s (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (5H).
c) 5-[(1-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert 0,55 (Kieselsäure/Methanol). Analyse gefunden: C 63,35; H 8,78; N 8,09. C₉H₁₅NO₂ - theoretische Werte: C 63,88; H 8,94; N 8,28%.
d) 5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanmethanol. Rf-Wert 0,32 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CDCl₃) 8,93 t (3H); 7,80 s (3H); 7,55 q (2H); 6,50 s (2H); 6,33 br.s (1H); 5,47 s (2H); 3,80 m (2H).
e) 5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furan methanol-bismaleatsalz, Fp 119 bis 121°C.

Herstellungsbeispiel B 5-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol

N,N-Dimethyl-2-furanäthanamin (9,8 g), 30%iger wäßriger Formaldehyd (17,5 g) und Eisessig (18 ml) wurden 5 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein Öl, Kp 90 bis 100°C (0,66 · 10^-3 bar), erhalten wurde. Gefunden: C 64,0; H 8,9; N 8,0; theoretische Werte für C₉H₁₅NO₂: C 63,9; H 8,9; N 8,2%

Herstellungsbeispiel C 2-[1-(4-Brombutyl)]-furan

n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 375 ml) wurde zu einer Lösung von Furan (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (375 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei 40°C gerührt. 1,4-Dibrombutan (129,6 g) wurde sodann bei -30°C zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Destillation des Extrakts ergab eine klare farblose Flüssigkeit, Kp 60 bis 62°C (0,66 · 10^-3 bar).

N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin

Dimethylamin (56 g) wurde zu einer Lösung von 2-[1-(4- Brombutyl)]-furan (82 g) in Toluol (500 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Salzsäure angesäuert. Die saure Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl, Kp 55 bis 58°C, 1,06 · 10^-3 bar, erhalten wurde. Hydrochloridsalz Fp 133 bis 136°C. Gefunden: C 59,01; H 9,02; N 6,87; theoretische Werte für C₁₀H₁₇NO · HCl: C 58,96; H 8,91; N 6,88%.

5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol

a) n-Butyllithium (1,6M in n-Hexan, 125 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)- butanamin (33,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Paraformaldehyd (6,0 g) wurde sodann zugegeben, und das Gemisch wurde 1 weitere h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein farbloses klares Öl erhalten wurde, Kp 100 bis 105°C, 0,13 · 10^-3 bar, Fp 26 bis 28,5°C. Gefunden: C 67,09; H 10,01; N 7,06; theoretische Werte für C₁₁H₁₉NO₂: C 66,97; H 9,71; N 7,10%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge stellt:
b) 5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanmethanol, Kp 160°C/0,11 · 10^-3 bar, Fp ca. 24°C. Gefunden: C 64,66; H 9,36; N 7,39; theoretische Werte für C₁₀H₁₇NO₂ · 1/5 H₂O: C 64,28; H 9,39; N 7,50%.

Herstellungsbeispiel D [5-[4-[N,N-Dimethylamino]-butyl]-2-furanyl]-methyläthanoat

Ein Gemisch aus 5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol (4,9 g), Essigsäureanhydrid (25 g) und geschmolzenem und gepulverten Natriumacetat (10 g) in Benzol (25 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl erhalten wurde, Kp 100°C, 0,66 · 10^-3 bar. Gefunden: C 65,62; H 9,03; N 5,95; theoretische Werte für C₁₃H₂₁NO₃: C 65,24; H 8,85; N 5,85%.

Beispiel 1

a) 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin:
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cy steaminhydrochlorid (11,36 g) in konzentrierter Salzsäure (40 ml) gegeben. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei 0°C wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt, und der resultierende Feststoff wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschließende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5- (Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]äthanamin (11,6 g), Kp 104 bis 106°C (0,13 · 10^-3 bar). Picratsalz Fp 142 bis 144°C.
In ähnlicher Weise wurden aus entsprechenden Furanmethanolverbindungen und Cysteaminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin. Monopicratsalz Fp 116 bis 118°C.
c) 2-[[[5-[(1-Methyläthyl)-amino]methyl-2-furanyl]-me thyl]-thio]-äthanamin. Öl Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/ Methanol 0,880, Ammoniak 79 : 1).
d) 2-[[[5-(Diäthylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin, Kp 134 bis 135°C (1,33 · 10^-3 bar).
e) 2-[[[5-(1-Piperidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin. Öl Rf-Wert 0,37 (Kieselsäure/Methanol: 0,880, Ammoniak 79 : 1).
f)2-[[[5-(Aminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Dihydrochlorid, Fp 222 bis 224°C (Zers.).
g) N-[5-[[[2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-2-furanyl]-me thyl]-benzoläthanamin. Öl Rf-Wert 0,33 (Kieselsäure/ Methanol 0,880, Ammoniak 79 : 1).
h) 2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin, Kp 150 bis 155°C (0,05 · 10^-3 bar).
i) 2-[[[5-[3-(Dimethylamino)propyl]-2-furanyl]methyl]-thio]- äthanamin, Kp 150°C (0,066 · 10^-3 bar).
j) 2-[[[5-(Äthylmethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin, Rf-Wert 0,34 (Kieselsäure/Methanol 0,880, Ammoniak 79 : 1).
k) 2-[[[5-[(2-Dimethylaminoäthyl)-amino]-methyl-2-fura nyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Trismaleatsalz Fp 132 bis 135°C.
l) 2-[[[5-(1-Pyrrolidino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin. Bisoxalatsalz Fp 136,5 bis 138,5°C.

Beispiel 2 2-[[[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]- äthanamin

Cysteaminhydrochlorid (4,5 g) wurde zu einer gekühlten Lösung von Kalium-t-butoxid (8,98 g) in trockenem Dimethylformamid (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt und mit [5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyläthanoat (9,6 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 90°C erhitzt, in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Destillation des organischen Extrakts ergab ein gelbes Öl, das nach der Säulen chromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Metha nol/0,880 Ammoniak (9 : 1) als Eluierungsmittel und durch anschließende Destillation ein farbloses Öl mit einem Kp von 140°C/0,066 · 10^-3 bar ergab. Gefunden: C 60,81; H 9,86; N 10,44; theoretische Werte für C₁₃H₂₄N₂OS: C 60,91; H 9,44; N 10,93%.

Beispiel 3

a) 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]äthyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion:
80%iges Natriumhydrid (1,58 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 2-Bromäthylphthalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylform amid (65 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Tage auf 110°C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]- äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 62 bis 63°C (7,8 g), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde aus dem ω-Bromalkylphthalimid und Furfurylmercaptan die folgende Substanz hergestellt:
b) 2-[3-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-propyl]-isoin dol-1,3(2H)-dion, NMR (CDCl₃) 7,7 bis 8,3 m (2H); 7,2 bis 7,7 m (2H); 6,29 s (2H); 6,23 t (2H); 3,7 m (2H); 2,7 m (1H); 2,4 m (4H).

Beispiel 4

a) 2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1 g) und 36%iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essigsäure (50 ml) wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthanol: Äthylacetat 1 : 1) (5,7 g) ge reinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCl₃/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s (2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4H).
In ähnlicher Weise wurden aus 2-[l-[[(2-Furanyl)-methyl]- thio]-alkyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, dem entsprechenden Amin und Formaldehyd die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 2-[2-[[[5-[(1-Pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl₃) 8 bis 8,4 m (4H); 7 bis 7,6 m (6H); 6 bis 6,5 m (6H); 3,7 bis 4,0 m (2H); 2 bis 2,4 m (4H).
c) 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,45 (Kieselsäure/Methanol).

Beispiel 5

a) 2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin:
Weg (1):
Zu einer Lösung von 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (6,2 g) und Äthylenimin (2,82 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (11,6 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde eingedampft, und der ölige Rückstand wurde 10 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Nach 18 h wurde 5N-Natriumhydroxidlösung (60 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Wasserfreies Natriumsulfat und Äthylacetat (150 ml) wurden zugesetzt. Nach 2 h wurde die Suspension filtriert, mit entfärbender Holzkohle behandelt und eingedampft. Das re sultierende Öl wurde auf Kieselsäure zuerst mit Methanol- Ammoniak (0,88 79/1), wobei das Eluat verworfen wurde, und sodann mit Methanol-Ammoniak (0,88 19 : 1) chromatographiert. Dieses Eluat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, aus dem das Bisoxalatsalz von 2-[[5-(Dimethylamino)- methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin (aus Äthanol), 0,2 g, Fp 125 bis 128°C, erhalten wurde.
Weg (2):
Eine Lösung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid (6,25 g) in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (8,96 g) und 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (12,4 g) in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels wurde in Äthanol mit äthanolischer Oxalsäure behandelt. Das kristalline Salz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch 2-[[5-(Dimethylamino)- methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 130 bis 133°C, (3,05 g) erhalten wurde.
Auf ähnliche Weise wurde nach dem Weg (2) folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[[5-(Methylamino)-methyl-2-furan]-methoxy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 162 bis 164°C.

Beispiel 6

a) 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[1-(4-Brombutyl)]-furan (406 mg) und Kaliumphthalimid (370 mg) wurden miteinander bei Raumtemperatur über Nacht im trockenen Dimethylformamid verrührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in Form von weißen Mikrokristallen (430 mg), Fp 61 bis 63°C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[5-(2-Furanyl)-pentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, Fp 54 bis 56°C.

Beispiel 7

a) 2-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (5,38 g), Paraformaldehyd (1,2 g) und Dimethylaminhydrochlorid (3,26 g) wurden in absolutem Äthanol (100 ml) am Rückfluß erhitzt. Nach 6 h wurden weiterer Paraformaldehyd (0,6 g) und Dime thylaminhydrochlorid (1,6 g) zugesetzt, und es wurde weitere 20 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Er wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein bernsteinfarbenes Öl (3,25 g) erhalten wurde. Rf-Wert 0,4 (Kie selsäure/Methanol). NMR (CDCl₃) 8 bis 8,6 m (4H); 7,75 s (6H); 7,3 m (2H); 6,55 s (2H); 6,3 m (2H); 4,0 m (2H); 1,9 bis 2,4 m (4H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf-Wert bei der Dünn schichtchromatographie 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,70 m (6H); 7,37 t (2H); 6,52 s (2H); 6,30 t (2H); 4,0 m (2H); 2,2 m (4H).

Beispiel 8 5-(Dimetylamino)-methyl-2-furanpropanamin

Furanpropionitril (1,21 g), Dimethylaminhydrochlorid (1,62 g) und Paraformaldehyd (0,7 g) in Äthanol (20 ml) wurden 24 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 12 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das zurückgebliebene Öl durch Säulen chromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Es wurde 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropionitril (0,6 g) Rf 0,55 (Kieselsäure/Methanol) isoliert.

Das Nitril (0,6 g) in trockenem Äther (40 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu Lithiumalumimiumhydrid (2,0 g) in Äther von 0°C gegeben. Die Zugabe von Wasser und die anschließende Entfernung der Lösungsmittel ergab nach der Säulenchromatographie 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin als helles Öl (3,33 g). NMR (CDCl₃) 8,2 m (2H); 7,6 br (2H); 7,75 s (6H); 7,30 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).

Beispiel 9 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Schwefel (1,9 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Lithioderivat von N,N-Dimethylfuranmethanamin (7,5 g) bei -40°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei -10°C gerührt und mit 2-(3-Brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (16 g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C stehengelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, und die Lösung wurde filtriert und mit 2N-Schwefelsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat wieder extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen kristallinen Feststoff, der aus Äthanol (Holzkohle) umkristallisiert wurde, wodurch 2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]- thio]-propyl]]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (7,59 g), Fp 64 bis 65°C, erhalten wurde.

Beispiel 10

a) 4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin:
2-[[4-(5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-1H-isoin dol-1,3(2H)-dion (2,9 g) und Hydrazinhydrat (0,55 ml) wurden 6 h in Äthanol am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der kristalline Rückstand wurde in 5N- Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt als bewegliches gelbes Öl (1,68 g) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie mit Kieselsäure/Methanol wurde ein einziger Flecken mit einem Rf-Wert von 0,15 erhalten. NMR (CDCl₃) 8,0 bis 8,8 m (4H); 7,7 s (6H); 7,6 br (2H); 7,3 m (4H); 6,58 s (2H); 4,0 m (2H).
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Phthalimid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin. NMR (CDCl₃) 8,0 bis 8,8 m (6H); 7,75 s (6H); 7,0 bis 7,6 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).
c) 3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propanamin. NMR (CDCl₃) 8 bis 8,5 m (2H); 7,75 s (6H); 7,42 t (2H); 7,25 m (2H); 6,58 s (2H); 6,3 s (2H); 3,88 s (2H).

Claims

1. Aminoalkylfurane der allgemeinen Formel in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, C₁ bis C₈-Alkyl, Cycloalkyl, C₃ bis C₆-Alkenyl, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenylalkyl oder C₁ bis C₈-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom oder die Gruppe unterbrochen ist, worin R⁴ die Bedeutung Wasserstoff oder C₁ bis C₈-Alkyl hat, stehen oder worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom oder die Gruppe enthalten kann, Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, X für CH₂, O oder S steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat oder n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wenn X für S oder CH₂ steht, mit der Maßgabe, daß, wenn X für O oder CH₂ steht, mindestens einer der Reste R¹ und R² kein Wasserstoffatom ist, die Säureadditionssalze und die geschützten Derivate dieser Amine.

2. Aminoalkylfurane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R² für Methyl oder Äthyl steht, Alk für eine Methylengruppe steht, X für S oder CH₂ steht, n den Wert 1 hat und m den Wert 2 hat, sowie die Säureadditionssalze und die geschützten Derivate dieser Salze.

3. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin.

4. 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin.

5. 2-[[[5-(1-Piperidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]- thio]-äthanamin.

6. 4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin.