CH642072A5 - Process for the preparation of aminoalkylfuran derivatives - Google Patents

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CH642072A5
CH642072A5 CH938077A CH938077A CH642072A5 CH 642072 A5 CH642072 A5 CH 642072A5 CH 938077 A CH938077 A CH 938077A CH 938077 A CH938077 A CH 938077A CH 642072 A5 CH642072 A5 CH 642072A5
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methyl
hydrogen
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furanyl
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CH938077A
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Barry John Price
John Watson Clitherow
John Bradshaw
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Allen & Hanburys Ltd
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 60 von Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel I:
Rl\ / \ ^
X-AIk -<o (CH2)nX(CII2)mWI{;N-HH;s (i)
R2
642 072
4
und ihre Hydrate und physiologisch annehmbaren Salze, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Ci_8-Alkyl, Cycloalkyl, C^-Alkenyl, Aralkyl oder Cj_8- '
Alkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder ein Gruppe -N-
R4
unterbrochen ist, worin R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Ci_g-Alkyl hat, stehen oder worin Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden können, der als Heteroatome O und/oder -N-
r4
enthalten kann, worin weiterhin R3 für Wasserstoff, Q_r Alkyl, C3.fi-Alkenyl oder Alkoxyalkyl steht, -X-für-CTk-, -O- oder -S-steht, =Yfür =S, =0, =NR5 oder =CHR6 steht, Alkfür eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 5 Kohlenstoffatomen steht, Rs für H, Nitro, Cyano, C^g-Alkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, R6 für Nitro, Aryl-sulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn -X- für -S- oder -CH2- steht, n den Wert 0,1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet, 10 dass man eine Verbindung der Formel:
R. R NAik x 2
/^o-A
(CH2>nX(CH2>mN
(xx-l)
worin Ri R2, Alk, ri, Xund m die oben angegebene Bedeutung haben; A für Wasserstoff steht und B für Wasserstoff oder für die Gruppe-C-P steht, (worin P für eine abspaltbare Gruppe steht und Q für =NRS oder =CHR6 steht, worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben), oder A und B miteinander für =CS stehen; mit einer Verbindung der Formel R3NZZ' umsetzt, worin Z für Wasserstoff steht, und Z' für Wasserstoff oder die Gruppe -C-P steht, oder Z' und Z miteinander für =CO oder
=CS stehen, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, wobei man das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz oder Hydrat isoliert oder ein solches Endprodukt in ein anderes Salz oder Hydrat umwandelt.
Die Bezeichnung «Aryl» für eine Gruppe oder einen Teil einer Gruppe bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist, z.B. mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben den Vorteil, dass sie ohne weiteres aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien herstellbar sind.
Alle Verbindungen der Formel I können in tautomerer Form vorliegen. Die Formel soll alle tautomeren Verbindungen ein-schliessen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomere vorliegen. Die Formel soll in diesem Falle alle Diastereoisomeren und optischen Enantio-meren umfassen.
Bei einer bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder Dialkylaminoalkyl oder diese Substitu-enten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, z.B. einen Mor-pholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N-Alkylpiperazinoring. Alk steht für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Y stehtfür =S, =0, =CHN02oder =NR5, worinR5 die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat.
X, m, n und R3 haben die oben angegebene Bedeutung.
Bei einer besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenetyl oder diese Substitu-
25
30
35
enten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-ring.
Alk steht für eine Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Y steht für =S, =CHN02 oder =NR5, worin R5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat.
R3 steht für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.
n + m hat den Wert 3 oder 4 und X hat die obige Bedeutung.
Bei einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
Ri und R2 stehen unabhängig voneinander für H, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenetyl oder diese Substituenten bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring. Alk steht für eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. =Y stehtfür =S, =CHN02 oder =NR5, worin R5 für Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl steht.
X steht für S oder -CH2-40 R3 steht für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2 oder 3.
Bei einer weiteren besonders bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen:
45 Ri steht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl.
R2 steht für Methyl oder Äthyl.
Alk steht für eine Methylengruppe.
=Y steht für =NCN, =NN02 oder =CHNOz.
R3 steht für Wasserstoff oder Methyl.
50 X steht für -S- oder -CHr.
n hat den Wert 1 und m den Wert 2.
Besonders bevorzugt hergestellte Einzelverbindungen sind die folgenden:
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-55 äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-thioharnstoff; N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin;
N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin; 60 N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin;
N-[2-[[[5-[3-Dimethylamirto)-propyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin; N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyI-2-furanyl]-butyI]-N'-methyI-65 -2-nitro-l, 1-äthylendiamin ;
N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]methyl-2-furanyl] methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin;
sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere die
642 072
Hydrochloride.
Ein ganz besonders bevorzugtes Aminoalkylfuranderivat ist dasN-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin, sowie seine physiologisch annehmbaren Salze, insbesondere seine Hydrochloride.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bilden ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze sind z.B. Salze mit anorganischen und organischen Säuren, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate. Besonders gut geeignete Salze von organischen Säuren werden mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet. Beispiele für solche Salze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die perorale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbare Salze verabreicht werden. Sie werden im allgemeinen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermengt, um ein Arzneimittel zu ergeben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen
R-,
R,
N-Alk
I I
Antihistaminika, verabreicht werden, wenn es erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel am zweck-mässigsten in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen, die auch Tabletten mit verzögerter Freisetzung sein können. Die 5 Arzneimittel können auch in Form von Dragees oder in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Weg kann z. B. in der Gegend von 100mg bis 1,2 g pro Tag, und zwar in Form von io Dosierungseinheiten, die pro Dosierungseinheit 20 bis 200mg enthalten, betragen. Ein geeignetes Verabreichungsmuster im Falle einer Tablette mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in 15 Intervallen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injizierbare Lösungen können 10 bis 100mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für topische Anwendungszwecke können Sprays, Salben, Cremes oder Lotionen verwendet werden. Diese Zubereitungen können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z. B. in der Grös-20 senordnung von 1 Vi bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.
Als Mittel zur Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens sind Verbindungen der Formel
( CII2 ) nX ( CH2 ) nN1T^~p (IXI>
zu nennen, worin =Q für =NRS oder =CHRé steht, und R1;R?, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese
Verbindungen werden durch Umsetzung einer Amin der Formel
R
N
N-Alk-
R
(cn2)nx(cHc,)„ra
2'm 2
(IX)
l.
mit einer Verbindung der Formel P
oder der Formel
50
p p
\ /
ÏRp worin R5 und R6 und P die oben angegebene Bedeutung haben, temperatur bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden,
hergestellt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z. B. Die Behandlung der resultierenden Verbindung der Formel III Äther oder Acetonitril bei einer Temperatur von Umgebungs-
R-,
R,
N-Alk
(cii2)nx(ch2)antic-p (hi)
worin Q für =NR5 oder =CHR6 steht, mit einem primären Amin Bedeutungen haben, einzuführen. Das Amin kann in Form der R3NH2 bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis freien Base oder in Form des Salzes mit einer schwachen Säure,
Rückflusstemperatur liefert das gewünschte Endprodukt. Eine z-B • Essigsäure, verwendet werden. Verbindungen, die dazu Amin der Formel (II) kann auch direkt verwendet und mit einer imstande sind, die Gruppe -CNHR3 einzuführen, sind z. B. Verbindung umgesetzt werden, welche dazu imstande ist, die 65 II
Gruppe -CHNR3, worin R3 und Y die oben angegebenen Y
Isocyanate R3NCO, Isothiocyanate R3NCS oder Verbindungen
"'842 072
6
der Formel R3NHC-P oder R3NHC-P, worin P für eine abspalt-
L i
NRs CHR6
bare Gruppe steht. Die Reaktion mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt werden, dass man das Amin und das Isocyanat oder Isothiocyanat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen lässt. Die Reaktion mit R3NHC-P oder R3NHC-P kann in der Weise durchgeführt
II II
nr5 chr6
werden, dass man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z. B. 100 bis 120° C, zusammenschmilzt. Alternativ kann die Reaktion zwischen dem Amin II und R3NHC-P in einem nrs
Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, bei erhöhten Temperaturen in 5 Gegenwart von Silbernitrat durchgeführt werden. Alternativ können das Amin II und die Verbindung R3NHC-P in einer chrg wässrigen Lösung bei Raumtemperatur verrührt werden. Wenn io R3 für Wasserstoff steht, dann werden Alkalimetallcyanate und -thiocy anate verwendet. Beispiele für abspaltende Gruppen sind Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, vorzugsweise Thiomethyl.
Als weiteren Mittel zur Ausführung des erfindungsgemässen 15 Verfahren, sind Verbindungen der Formel
X
R,
N-Alk-
(CH2)nX(CH2)mNCS
(IV)
zu nennen. Eine Amin der Formel II kann mit Schwefelkohlenstoff erhitzt werden und sodann mit einem Chloroformiatester, z. B. Äthylchloroformiat, unter Bildung eines Isothiocyanats IV umgesetzt werden, das sodann mit einem Amin R3NH2 vorzugsweise in einem Alkanol als Lösungsmittel, z.B. Äthanol, umgesetzt wird.
Erfindungsgemäss hergestellte Produkte, worin Y für Schwefel steht, können zur Gewinnung von Produkten bei denen = Y eine =NCN-Gruppe ist, verwendet werden, indem man sie mit einem Schwermetallcyanamid, z.B. von Silber, Blei, Cadmium oder Quecksilber, und vorzugsweise in wässriger Lösung umsetzt.
Bei der obigen Beschreibung der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügbar sind, wurden primäre Amine der Formel II genannt. Diese Produkte können durch eine Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die nachstehend näher erläutert werden.
25
kann in die resultierende Verbindung der Formel VII
0
30
35
CH,S(CH2)mN
beispielsweise durch eine Mannich-Reaktion, eingeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppe durch Umsetzung mit beispielsweise Hydrazinhydrat liefert ein Amin der Formel II. 40 Bei einem Älternatiwerfahren zu Aminen der Formel II,
worin X fur S steht und n den Wert 1 hat, kann 2-Furfurylchlorid Amine der Formel II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, als Ausgangsmaterial verwendet werden. Die Umsetzung zwi-
können aus dem Furfurylthiol der Formel (V)
45
I I
iL
sehen Furfurylchlorid und einem co-Aminoalkylthiol,bei dem die Amingruppe, beispielsweise als Phthalimid VIII
0
-CH2SH
(V3
HS(CH2)mN
durch Umsetzung mit einem co-Bromalkylphthalimid VI
0
50
Br(CH2)
hergestellt werden. Die Gruppe
0
tvO
geschützt ist, liefert ein Zwischenprodukt der Formel VII. Dieses .5S wird in der oben beschriebenen Weise behandelt, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird.
Ein weiteres Verfahren zu den Aminen II, worin X für S steht und n den Wert 1 hat, verwendet ein Ausgangsmaterial der Formel
60
R,
L\
R,
R,
N-Alk
:N-Alk
65
R,
/
0
-CH20H
(.ix)
Diese Verbindung kann bei sauren Bedingungen mit einem ct>-
7
rr#>42 Q72
Aminoalkylthiol behandelt werden, bei dem die Amingruppe gewünschtenfalls geschützt sein kann. Alternativ kann die Verbindung der Formel IX in das entsprechende Acetat vor der Umsetzung unter basischen Bedingungen mit dem co-Aminoalkylthiol verwandelt werden.
Primäre Amine der Formel II (ausgenommen solche, bei denen X für S steht und n den Wert 0 hat) können in der Weise hergestellt werden, dass man Furan mit Butyllithium unter Bildung eines Lithioderivats X
•o
Li
(x)
umsetzt, das sodann nacheinander mit (1) einer cc,co-Dihalogen-verbindung Hal(CH2)nX(CH2)mHal (worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht) und (2) Kaliumphthalimid umgesetzt wird. Das Reaktionsprodukt der Formel XI
(CH2)nS(CH,)„N
2'm
(x?J
wird sodann beispielsweise einer Mannich-Reaktion unterwor- 20 Zwischenprodukte, bei denen X für S steht und n den Wert 0 fen und die Schutzgruppe wird durch Umsetzung mit beispiels- hat, können aus einem Furan der Formel XII weise Hydrazinhydrat abgespalten.
Ri
N-Alk-
R;
I I
^0
{XII)
worin keiner der Substituenten Rj und R2 die Bedeutung Wasser- co-Bromalkylphthalimid VI reagieren lässt. Das resultierende Stoff hat, hergestellt werden, indem man diese Verbindung mit Produkt der Formel XIII Lithium und elementarem Schwefel umsetzt und dann mit einem
0
R,
N-Alk
R,
/
0
'S(CH2)mN
(xiii)
kann sodann zur Abspaltung der Schutzgruppe mit Hydrazinhy- Zwischenprodukte der Formel II, worin m den Wert 2 hat und drat umgesetzt werden. 45 X für S oder O steht, können auch unter Verwendung von
Bei der Herstellung eines Zwischenprodukts, bei dem X für ein Äthylenimin hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit Sauerstoffatom steht und n den Wert 1 hat, wird ein Alkohol der einer Verbindung der Formel (IX) oder dem isosterischen Thiol Formel (IX) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgesetzt.
mit einer Verbindung Hal(CH2)mNH2, worin Hai für ein Halo- Amine der Formel II können auch in der Weise hergestellt genatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht, in Gegenwart einer 50 werden, dass man von einer Verbindung der Formel XIV Base, insbesondere von Kalium-tert.-butoxid, umgesetzt.
.(CH2)nX(CH2)n^CN
(rrv)
worin n, m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Verbindung der Formel II reduziert.
ausgeht. Eine Mannich-Reaktion wird mit dieser Nitrilverbin- Bei Anwendung einer Mannich-Reaktion kann die Gruppe dung durchgeführt, worauf man mit Lithiumaluminiumhydrid zu 60
alk in jeder geeigneten Stufe eingeführt werden, doch wird die XVI durchgeführt
Reaktion vorzugsweise mit Verbindungen der Formel XV oder
642 072
-CHgOH
r
(XV)
(XîVl) 0
Die Mannich-Reaktion unter Verwendung eines entsprechenden10 Methylen steht, verwendet Furan-2-carbonsäure als Ausgangs-Aldehyds und Amins wird dazu angewendet, um Verbindungen material. Diese Verbindung wird mit einem Amin der Formel herzustellen, bei denen Alk für eine Methylengruppe oder eine RjR2NH zu einem Amid der Formel XVII umgesetzt, das sodann verzweigtkettige Alkylengruppe steht. Wenn Alk für Methylen mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid zu einer Verbin-steht, dann wird Formaldehyd verwendet. dung der Formel XVIII reduziert wird
... EinAlternatiwerfahrenzu Verbindungen, bei denen Alk für 15
. (XVUJ)
Um eine Verbindung der Formel XVIII in eine Verbindung der Formel (IX) umzuwandeln, kann die Hydroxymethylgruppe unter Verwendung von Formaldehyd und Essigsäure eingeführt werden. Wenn beide Substituenten Ri und R2 die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird die Aminogruppe während der Hydroxymethylierung als Phthalimid geschützt. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt anschliessend unter Verwendung von Hydrazinhydrat.
Alternativ, wenn keiner der Substituenten Ri oder R2 die Bedeutung Wasserstoff hat, kann die Hydroxymethylierung unter Verwendung von Butyllithium und anschliessende Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt werden.
Wenn Alk für eine geradkettige Alkylengruppe, die 2 oder mehr Köhlenstoffatome enthält, steht, dann sind die folgenden zwei Verfahren anwendbar.
Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung von Äthylenderivaten, die den obengenannten Methylenderivaten analog sind, wird die Carbonsäure XIX
25
HOOCCH--
(XIX)
Amine der Formel n, worin n den Wert 2 hat, können hergestellt werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel XX
30
I I
■ch2ch2z
(XX)
anstelle der Furan-2-carbonsäure verwendet.
Wenn die Alkylenkette Alk länger als 2 Kohlenstoffatome ist, dann kann das Lithioderivat der Formel X nacheinander mit (1) einem Dihalogenalkan der Formel Hai Alk Hai, worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, und (2) einem Amin RjR2NH umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel XII erhalten wird, worin Alk 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wenn Ri und R2 die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird das Amin RXR2NH bei den beiden obigen Reaktionen durch Kaliumphthalimid ersetzt. Das Produkt von beiden Reaktionen wird, wie oben beschrieben, hydroxymethyliert, wonach gegebenenfalls die Abspaltung einer Schutzgruppe durchgeführt wird, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten.
Wenn Verbindungen, bei denen Rx und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, erforderlich sind, dann können die freien Aminoverbindungen in geeignet substituierte Aminogruppen, beispielsweise durch Anwendung von Formaldehyd und Ameisensäure, nach dem Eschweiler-Clarke-Verfah-ren umgewandelt werden, wodurch die Dimethylaminoverbin-dungen erhalten werden. Es wird jedoch bevorzugt, das substituierte Amin in einer geeigneten Stufe der Reaktion zu verwenden.
35 worin Z eine abspaltende Gruppe, z.B. Toxyloxy, Mesyloxy oder Bromin, bedeutet, verwendet. Diese Verbindung wird mit einem co-Phthalimidoalkylthiol der Formel VIII umgesetzt. Die resultierende Verbindung wird sodann einer Mannich-Reaktion unterworfen und anschliessend wird die Schutzgruppe abgespal-40 ten, wodurch das gewünschte Amin der Formel II erhalten wird.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Vor den Beispielen werden Herstellungsbeispiele 1 bis 4 angegeben, die die Herstellung der Ausgangsmaterialien beschreibe^ Die Beispiele A bis L beschreiben die Herstellung von Aminen'der 45 Formel II und von verwandten Zwischenprodukten. Die Beispiele 1 bis 25 beschreiben schliesslich Verbindungen der Formel I. •
Herstellungsbeispiel 1
50 a) 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol:
Ein Gemisch aus 2-Furanmethanol (49 g), Methylaminohydro-chlorid (51,5 g) und einer 36 %igen Formaldehydlösung (50 ml) wurde 3 h lang bei 0 bis 3° C gerührt und 16 h stehen gelassen. Überschüssiges Natriumcarbonat wurde zugesetzt und die Auf-55 schlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand destilliert, wodurch 5-(Methylamino)-methyl-2-furanmethanol (36,2 g), Kp 111 bis 113°C (0,2mm), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-Furanmethanol und dem 60 entsprechenden Aminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[(2-Phenyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. ÖlRf-Wert 0,45 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CC14) 7,29, br.s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 s (2H); 5,62 s (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (5H).
c) 5-[(l-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanmethanol. Öl Rf-Wert0,55 (Kieselsäure/Methanol). Analyse gefunden: C63,35; H 8,78; N 8,09. C9H15N02-theoretische Werte: C63,88;H8,94; N 8,28%.
65
d) 5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanmethanol. Rf-Wert 0,32 (Kieselsäure/Aceton). NMR (CDC13) 8,931 (3H); 7,80 s (3H) ; 7,55 q (2H) ; 6,50 s (2H) ; 6,33 br.s (IH) ; 5,47 s (2H) ; 3,80 m (2H).
e)5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-furanme-thanol-bismaleatsalz, Fp 119 bis 121°C.
Herstellungsbeispiel 2
5-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-2-furanmethanol: N,N-Dimethyl-2-furanäthanamin (9,8g), 30 %iger wässriger Formaldehyd (17,5 g) und Eisessig (18 ml) wurden 5 h auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein Öl, Kp 90 bis 100°C(0,5mm), erhalten wurde. Gefunden: C 64,0; H 8,9; N 8,0. Theoretische Werte für G,H15N02: C 63,9; H 8,9; N 8,2%.
Herstellungsbeispiel 3
2-[l-(4-Brombutyl)-furan:
n-Butyllithium (1,6M in Hexan, 375 ml) wurde zu einer Lösung von Furan (40,8 g) in trockenem Tetrahydrofuran (375 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 40° C gerührt. 1,4-Dibrom-butan (129,6g) wurde sodann bei — 30°C zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Äthyl-acetat extrahiert. Die Destillation des Extrakts ergab eine klare farblose Flüssigkeit, Kp 60 bis 62°C (0,5mm Hg).
N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butanamin:
Dimethylamin (56 g) wurde zu einer Lösung von 2-[l-(4-Brombu-tyl)]-furan (82g) in Toluol (500ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Salzsäure angesäuert. Die saure Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl, Kp 55 bis 58°C, 0,8mm Hg, erhalten wurde. Hydrochloridsalz Fp 133 bis 136°C. Gefunden: C 59,01 ; H 9,02; N 6,87; Theoretische Werte für C10H17NO.HC1: C 58,96; H 8,91; N 6,88%.
5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol:
a) n-Butyllithium (1,6M in n-Hexan, 125 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)-butan-amin (33,4g) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Parafor-maldehyd (6,0 g) wurde sodann zugegeben und das Gemisch wurde 1 weitere h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch ein farbloses klares Öl erhalten wurde, Kp 100 bis 105° C, 0,1 mm Hg, Fp 26 bis 28,5°C. Gefunden: C67,09;H10,01;N7,06;theoretische Werte für C„H19N02: C 66,97; H 9,71; N 7,10%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanmethanoI, Kp 160°C/0,08 mm Hg, Fpca.24°C. Gefunden: C 64,66; H 9,36; N 7,39: theoretische Werte für C10H17NOvl/5H2O: C 64,28; H 9,39; N 7,50%.
Herstellungsbeispiel 4
[5-[4-[N,N-Dimethylamino]-butyl]-2-furanyl]-methylätha-noat:
Ein Gemisch aus 5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanmethanol (4,9 g), Essigsäureanhydrid (25 g) und geschmolzenem und gepulverten Natriumacetat (10g) in Benzol (25 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
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Wasser (100 ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden destilliert, wodurch ein klares farbloses Öl erhalten wurde, Kp 100° C, 0,5 mm Hg. Gefunden: C 65,62; H 9,03; N 5,95; theoretische Werte für Cx3H23N03: C 65,24; H 8,85; N 5,85%.
Beispiel A
a)2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin:
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (15,5g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eiskalten Lösung von Cyste-aminhydrochlorid (11,36g) in konzentrierter Salzsäure (40ml) gegeben. Nach 18-stündigem Stehenlassen bei 0° C wurde überschüssiges wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und der resultierende Feststoff wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels und die anschliessende Destillation des Rückstands lieferten 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]äthanamin (11,6g), Kp 104bis 106°C (0,1mm). Picratsalz Fp 142 bis 144° C.
In ähnlicher Weise wurden aus entsprechenden Furanmetha-nolverbindungen und Cysteaminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:
b)2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äth-anamin. Monopicratsalz Fp 116 bis 118°C.
c)2-[[[5-[(l-Methyläthyl)-amino]methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Öl Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/Methanol 0,880, Ammoniak 79:1).
d)2-[[[5-(Diäthylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äth-anamin, Kp 134 bis 135°C (1mm).
e)2-[[[5-(l-Piperidinyl)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-ätha-namin. ÖlRf-Wert0,37(Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79:1).
f)2-[[[5-(Aminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Dihydrochlorid, Fp 222 bis 224° C (Zers.).
g)N-[5-[[[(2-Aminoäthyl)-thio]-methyl]-2-furanyl]-methyl]-benzoläthanamin, Öl Rf-Wert 0,33 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79:1).
h)2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Kp 150 bis 155°C (0,04mm).
i)2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Kp 150°C (0,05mm).
j) 2-[[[5-(Dimethylamino)propyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin, Rf-Wert 0,34 (Kieselsäure/Methanol: 0,880 Ammoniak 79:1).
k)2-[[[5-[(2-Dimethylaminoäthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin. Trismaleatsalz Fp 132 bis 135°C.
l)2-[[[5-(l-Pyrrolidino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äth-anamin. Bisoxalatsalz Fp 136,5 bis 138,5°C.
Beispiel B
2-[[[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin:
Cysteaminhydrochlorid (4,5 g) wurde zu einer gekühlten Lösung von Kalium-t-butoxid (8,98 g) in trockenem Dimethylformamid (125ml)gegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt und mit[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl-äthanoat (9,6g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4h auf 90°C erhitzt, in ein Eis/W asser-Gemisch gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Destillation des organischen Extrakts ergab ein gelbes Öl, das nach der Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol/0,880 Ammoniak (9:1) als Eluierungsmittel und durch anschliessende Destillation ein farbloses Öl mit einem Kp von 140°C/0,05 mm Hg ergab. Gefunden: C 60,81; H 9,86; N 10,44; theoretische Werte für C13H24N2OS: C 60,91; H 9,44; N 10,93%.
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40
Beispiel C
2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-lH-isoindol-l,3(2H)dion: 80%iges Natriumhydrid (0,155 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von 2-Phthalimido-äthanthiol (1,03 g) in trockenem Di-methylformamid von 0°C gegeben. Nach 20min wurde eine Lösung von 2-Furanäthanol-4-methylbenzolsulfonat (1,33 g) in trockenem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und 2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-lH-isoindoI-l ,3(2H)-dion wurde als weisser Feststoff (1,3g), Fp 53 bis 55°C isoliert.
Beispiel D
a)2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion:
80%iges Natriumhydrid (1,58g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Furfurylmercaptan (6 g) in trockenem Dimethylformamid (50ml) gegeben. Nach 30min wurde eine Lösung von 2-Bromäthylphtalimid (16,71 g) in trockenem Dimethylformamid (65 ml) zugesetzt und die Lösung wurde 2 Tage auf 110°C erhitzt. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Cyclohex-an umkristallisiert, wodurch 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, Fp 62 bis 63°C, (7,8g) erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurden aus dem co-Bromalkylphthalimid und Furfurylmercaptan die folgenden Substanzen hergestellt:
b)2-[3-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-propyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, NMR (CDC13) 7,7 bis 8,3 m (2H);7,2bis7,7m (2H); 6,29s (2H); 6,23t (2H); 3,7m (2H); 2,7m (1H); 2,4m (4H).
c)2-[4-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, NMR (CDC13) 8 bis 8,5m (4H); 7,49t (2H); 6.33m (4H); 3,7n (2H); 2,7m (1H); 2,3m (4H).
Beispiel E
a)2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion:
Ein Gemisch aus 2-[2-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (10 g), Dimethylammoniumchlorid (3,1g). und 36 %iger Formaldehydlösung (3 ml) in Essigsäure (50 ml)
wird 9 h am Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Holzkohle behandelt, getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Äthanol:Äthylacetat 1:1) (5,7g) gereinigt wurde. Rf-Wert 0,4. NMR (CDCl3/DMSO) 7,71s (6H); 7,22t (2H); 6,52s (2H); 6,2s (2H); 6,1t (2H); 3,8m (2H); 2,2m (4H).
In ähnlicher Weise wurden aus 2-[o)-[[(2-Furanyl)-methyl]-thio]-alkyl]-lH-isoindol-l ,3(2H)-dion, dem entsprechenden Amin und Formaldehyd die folgenden Substanzen hergestellt.:
b)2-[2-[[[5-[(l-Pyrrolidinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. NMR (CDC13) 8 bis 8,4m (4H) ; 7 bis 7,6m (6H) ; 6 bis 6,5 m (6H) ; 3,7 bis 4,0 m (2H); 2 bis 2,4m (4H).
c)2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyI]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. Rf 0,45 (Kieselsäure/Methanol).
d)2-[4-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. Rf-Wert 0,26 (Kieselsäure/Methanol). NMR (CDC13) 8,85m (4H); 7,7s (6H); 7,42t (2H); 6,52s (2H); 6,29m (4H); 3,9m (2H); 2 bis 2,4m (4H).
e)2-[2-[[[5-[(4-Methyl-l-piperazinyl)-methyl]-2-furanyl]-me-
thyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. NMR (CDC13) 7,75s (3H); 7,52s (8H); 7bis7,5m (2H); 6,5s (2H); 6bis 6,3m (4H); 3,85m (2H); 2 bis 2,4m (4H). f)2-[2-[[[5-[(4-Morpholinyl)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-5 äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. NMR (CDC13) 7,54m (4H); 7,24m (2H); 6,50s (2H); 6,22m (8H); 3,8m (2H); 2,0 bis 2,4m (4H).
10 Beispiel F
2-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]thio]-äthyl]-lH-isoindol-l ,3(2H)-dion:
2-[[2-(2-Furanyl)-äthyl]-thio]-äthyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (0,5 g), Dimethylaminhydrochlorid (0,27 g) und Paraformalde-hyd (0,102 g) wurden miteinander unter Rückfluss in Äthanol erhitzt. Nach 5 h wurden weiteres Dimethylaminhydrochlorid (0,27 g) undParaformaldehyd (0,102 g) zugesetzt und es wurde weitere 16 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat 20 extrahiert, wodurch ein Öl erhalten wurde, das nach der Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) 2-[2-[[2-[5-(Dimethyl-amino)-methyl-2-furanyl]-äthyl]-thio]-äthyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion als helles Öl (0,43g) lieferte.
25 Analyse gefunden: C61,48;H6,13;N7,63; theoretische Werte für C19H22N203S-3/4H20: C 61,35; H 6,37; N 7,53%.
15
Beispiel G
2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methoxy]-äthan-30 amin:
Weg (1):
Zu einer Lösung von 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanme-35 thanol (6,2 g) und Ätyhlenimin (2,82 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (11,6 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Die Lösung wurde eingedampft und der ölige Rückstand wurde 10 min auf 98 bis 100°C erhitzt. Nach 16 h wurde 5N-NatriumhydroxidIösung (60ml) 40 zugesetzt und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Wasserfreies Natriumsulfat und Äthylacetat (150ml) wurden zugesetzt. Nach 2h wurde die Suspension filtriert, mit entfärbender Holzkohle behandelt und eingedampft. Das resultierende Öl wurde auf Kieselsäure zuerst mit Methanol-Ammoniak (0,88 79/ 45 1), wobei das Eluat verworfen wurde, und sodann mit Methanol-Ammoniak (0,8819:1) chromatographiert. Dieses Eluat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, aus dem das Bisoxalatsalzvon2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thoxy]-äthanamin (aus Äthanol), 0,2g, Fp 125 bis 128°C, erhal-50 ten wurde.
Weg (2):
Eine Lösung von 2-Chloräthylaminhydrochlorid (6,25 g) in trockenem Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer ge-55 rührten und gekühlten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (8,96 g) und 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanmethanol (12,4g) in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Nach 2h wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand nach Entfernung des 60 Lösungsmittels wurde in Äthanol mit äthanolischer Oxalsäure behandelt. Das kristalline Salz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-metho-xy]-äthanamin, Bisoxalat, Fp 130 bis 133°C, (3,05 g) erhalten wurde.
65 Auf ähnliche Weise wurde nach dem Weg (2) folgende Verbindung hergestellt:
b)2-[[5-(Methylamino)-methyl-2-furan]-methoxy]-äthan-amin, Bisoxalat, Fp 162 bis 164°C.
.1,1
.642,07?
Beispiel H
a) 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion:
2-[l-(4-Brombutyl)]-furan (406mg) und Kaliumphthalimid
(370 mg) wurden miteinander bei Raumtemperatur über Nacht im trockenen Dimethylformamid verrührt. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen und der resultierende weisse Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Chloroform/Petroläther (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert. Auf dieses Weise wurde 2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-lH-isoindol-l ,3(2H)-dion in Form von weissen Mikrokristallen (430mg), Fp 61 bis 63°C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt:
b) 2-[5-(2-Furanyl)-pentyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, Fp 54 bis 56°C.
Beispiel I
a)2-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-lH-iso-indol-1,3(2H)-dion:
2-[4-(2-Furanyl)-butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (5,38 g), Pa-raformaldehyd (1,2g) und Dimethylaminhydrochlorid (3,26g) wurden in absolutem Äthanol (100 ml) am Rückfluss erhitzt. Nach 6h wurden weiterer Paraformaldehyd (0,6g) und Dimethylaminhydrochlorid (1,6 g) zugesetzt und es wurde weitere 20h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 5N-Natriumhydroxidlösung stark basisch gemacht. Er wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein bernsteinfarbenes Öl (3,25 g) erhalten wurde. Rf-Wert 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR (CDCI3) 8bis 8,6m (4H); 7,75 s (6H); 7,3m (2H); 6,55s (2H); 6,3m (2H); 4,0m (2H); 1,9 bis 2,4m (4H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b)2-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,4 (Kieselsäure/Methanol). NMR 8,0 bis 8,8m (6H); 7,70m (6H); 7,37t (2H); 6,52s (2H); 6,30t (2H); 4,0m (2H); 2,2m (4H).
Beispiel J
5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin:
Furanpropionitril (1,21g), Dimethylaminhydrochlorid (1,62 g) und Paraformaldehyd (0,7g) in Äthanol (20ml) wurden 24h am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden enfernt und der Rückstand wurde auf einen pH-Wert von 12 alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das zurückgebliebene Öl durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Es wurde 5-(Dime-thylamino)-methyl-2-furanpropionitril (0,6g) Rf 0,55 (Kieselsäure/Methanol) isoliert.
Das Nitrii (6,0g) in trockenem Äther (40ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in Äther von 0°C gegeben. Die Zugabe von Wasser und die anschliessende Entfernung der Lösungsmittel ergab nach der Säulenchromatographie 5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanpropanamin als helles Öl (3,33g). NMR (CDCI3) 8,2m (2H); 7,6br (2H); 7,75s (6H); 7,30m (4H); 6,60s (2H); 4,0m (2H).
Beispiel K
2-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion:
Schwefel (1,9 g) wurde portionsweise zu einer Lösung von Lithioderivat von N,N-Dimethylfuranmethanamin (7,5 g) bei -40°C gegeben. Das Gemisch wurde 20min bei -10°C gerührt und mit 2-(3-Brompropyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (16g) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0°C stehen gelassen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wurde filtriert und mit 2N-Schwefelsäure extrahiert. Die wässrige
Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat wieder extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen kristallinen Feststoff, der aus Äthanol (Holzkohle) umkristallisiert wurde, wodurch 2-[3-5 [[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]]-lH-iso-indol-l,3(2H)-dion (7,59g), Fp 64 bis 65°C, erhalten wurde.
Beispiel L
a)4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin:
10 2-[[4-(5-Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-lH-isoin-dol-l,3(2H)-dion (2,9 g) und Hydrazinhydrat (0,55 ml) wurden 6h in Äthanol am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der kristalline Rückstand wurde in 5N-Natriumhy-droxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extra-
15 hiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt als bewegliches gelbes Öl (1,68 g) erhalten. Bei der Dünnschichtchromatographie mit Kieselsäure/Methanol wurde ein einziger Flecken mit einem Rf-Wertvon0,15 erhalten. NMR (CDC13) 8,0 bis 8,8m (4H); 7,7s (6H); 7,6br (2H); 7,3m (4H); 6,58s (2H);
20 4,0m (2H).
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Phthal-imid die folgenden Substanzen hergestellt:
b) 5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin.
25 NMR (CDCI3) 8,0 bis8,8m (6H); 7,75s (6H); 7,0bis7,6m (4H); 6,60s (2H); 4,0m (2H).
c)5-[[(3-Aminopropyl)-thio]-methyl]-N,N-dimethylfuran-2-methanamin. NMR (CDC13) 8 bis 8,5 m (2H) ; 7,75 s (6H) ; 7,421 (2H); 7,25m (2H); 6,58s (2H); 6,3s (2H); 3,88s (2H).
30
Beispiel 1
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff:
2-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-
35 äthyl-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (5,3g) und Hydrazinhydrat (0,85 g) wurden in Äthanol 30 h lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Phthalhydrazidsalz von2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin erhalten.
40 Dieses Salz (lg) wurde in Acetonitril suspendiert und mit Methylisothiocyanat (0,21 g) versetzt. Die Lösung wurde 5 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 60°C gerührt. Sie wurde filtriert und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. N-[2-
45 [[[5-(Dimethylamino)-methyI-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff wurde als helles Öl (0,3 g) erhalten. Analyse: Gefunden: C 49,68; H 7,52; N 14,22; theoretische Werte für C12H2iN3OS2: C 50,14; H 7,37; n 14,62%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen herge-
50 stellt:
b)N-Methyl-N'-[2-[[[5-(l-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 52,33; H 7,12; N 13,17; theoretische Werte für C14H23N30S2-1/2H20: C 52,14; H 7,50; N 13,03%.
55 c)N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-butyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C51,69; H 8,53; N 12,83; theoretische Werte für C^H^OS;,: C 51,82; H 8,08; N 12,95%.
6Q d)N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C49,71; H7,33;N 14,35; theoretische Werte für C12H2iN3OS2: C50,10; H7,30; N 14,62%.
e)N-Methyl-N'-[2-[[5-(4-morpholinyl)-methyl]-2-furanyI]-
65 methyl]-thio]-äthyl]-thioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,26;
H7,08;N 12,51; theoretische Werte für C14H23N302S9: C51,03; H 7,04; N 12,75%.
f)N-Methyl-N'-[2-[[[5-[(4-methylpiperazinyl)-methyI]-2-fur-
642 072
12
anyl]-methyl]-thio]-äthyl]thioharnstoff. Analyse gefunden: C 50,93; H 7,74; N 15,82; theoretische Werte für C15H26N4OS2: C 51,25; H 8,03; N 15,94%.
g)N-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]äthyl]-thio]-äthyl]-N'methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C50,19;H 7,20; N 13,18; theoretische Werte für Ci3H23N302S-1/2H20; C 50,32; H 7,74; N 13,54%.
Beispiel 2
a)N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylthioharnstoff:
5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentanamin (0,5 g) und Methylisothiocyanat (0,25 g) wurden in Acetonitril 24h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Nach dem Verrühren mit Äther wurde N-[5-(5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methylthioharnstoff als grauweisse Kristalle erhalten, Fp 66 bis 69°C.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und Methylisothiocyanat die folgenden Substanzen hergestellt:
b)N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,38; H 7,93; N 13,41; theoretische Werte für C13H23N2OS2: C 51,79; H 7,69; N 13,94%.
c)N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-me-thylthioharnstoff. NMR t (CDC13) 8 bis 8,6 m (4H) ; 7,72s (6H); 7,35t (2H); 6,98 d (3H); 6,2 bis 6,8m (4H); 4,Od (2H); 3 bis3,8m (2H).
d)N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]methoxy]-äthylJ-N'-methylthioharnstoff. Analyse gefunden: C 51,91; H 8,14;N14,98;theoretischeWertefiirCj2H21N302S-l/2H20: C 51,40; H 7,91; N 14,99%.
Beispiel 3
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyI)-thioharnstoff:
l-(Isothiocyanato)-2-methoxyäthan (1,17 g) und2-[[[5-(Dime-thylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) in Acetonitril wurden über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückbleibende Öl wurde chro-matographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-[2-[[[5-(Di-methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-me-thoxyäthyl)-thioharnstoff als helles Öl erhalten wurde. Rf-Wert 0,45. Analyse gefunden: C 50,64; H7,51;N 12,58; theoretische Werte für C14H25N302S2: C 50,75; H 7,55; N 12,69%.
In ähnlicherWeise wurden aus dem entsprechenden Isothiocyanat und 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin die folgenden Substanzen hergestellt:
b)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-propenyl)-thioharnstoff. Gefunden: C 52,68; H 7,58; N 13,16; theoretische Werte fürCi4H23N30S2-l/2H20: C 52,14; H 7,50; N 13, 03%.
c)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N-(l-methyläthyl)-thioharnsto£f. Analyse gefunden: C51,84; H7,88; N 13,00; theoretische Werte für C]4H25N3OS2-l/ 2H20: C 51,90; H 8,09; N 12,97%.
Beispiel 4
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylhamstoff:
Zu einer gerührten Lösung von 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,5 g) in Acetonitril (24ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methylisocyanat (0,45 g) in Acetonitril (15 ml) gegeben. Nach 30 min wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das
25
zuerst mit Kieselsäure/Methanol: 0,88 Ammoniak 79/1 und sodann mit Aluminiumoxid/Methanol chromatographiert wurde, wodurch ein Öl, bestehend aus N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff 5 (0,25g), erhalten wurde. Analyse gefunden:
C 51,00; H 7,38; N 15,91 ; theoretische Werte für CnHi9N302S: C 51,33; H 7,44; N 16,33%.
N.m.r.(CDCl3) 13,85,s, (2H); 4. 3-4.8, m, (2H);
6.27, s, (4H); 6.64, q, (2H); 7.22, d, 7.32, t, 7.54,
10 s, (8H); 8.05, brs, (1H)
Beispiel 5
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff:
15 Methylisocyanat (0,33 g) wurde zu einer Suspension von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan-amin-phthalhydrazidkomplex (2 g) in Acetonitril (50ml) gegeben. Nach 2 h wurde die Lösung filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde, das durch Säulen-20 Chromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furan-yl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylharnstoff erhalten. Analyse gefunden: C 52,38; H 7,61 ; N 15,25 ; theoretische Werte für C12H2IN3Ö2S-1/4H20: C 52,24; H 7,76; N 15,32%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b)N-Methyl-N'-[2-[[[5-(l-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-harnstoff. Analyse gefunden: C54,70; H7,33; N 14,07;theoretischeWertefürCMH23N302S-l/2H,0:C54,87;H 7,89; N 13,71%.
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Beispiel 6
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(l-methyläthyl)-harnstoff:
35 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) und Isopropylisocyanat (0,89 g) wurden in Acetonitril aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Methanol: Äther umkristallisiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl-N'-(l-methyläthyl)-harn-40 stoffinFormvonKristallen,Fp65bis67°C,(2,8g)erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b)N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-45 thio]-propyl]-N'-methylharnstoff, Fp 69 bis 69,5° C.
Beispiel 7
N-[2-[[[5~(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-harnstoff:
J0 Eine Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin-dihydrochlorid (2,8 g) und Kaliumcy-anat (3,75 g) in Wasser (50 ml) wurde 8 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Überschüssiges festes Natriumcarbonat wurde zugesetzt und organisches Material Wurde kontinuierlich mit Diäthyl-55 äther extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand lieferte nach der Säulenchromatographie N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-harn-stoff als wachsartigen Feststoff (1,28 g). Analyse gefunden: C 48,22; H 7,50; N 15,61 ; theoretische Werte für CnHjgNjO^S-60 -H20; C 48,00; H 7,63; N 15,27%.
Beispiel 8
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-nitroguanidin:
65 Eine Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) undS-Methyl-N-nitroisothio-harnstoff (1,5 g) in Äthanol (10 ml) wurde 5 min auf 40°C erhitzt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und aus Ätyhlace-tat und Petroläther, Kp 80 bis 100°C, umkristallisiert, wodurch
13
642 072
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio] äthyl]-N'-nitroguanidin, Fp 103 bis 104°C, erhalten wurde.
Beispiel 9
a)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthanamin (2,0 g) und N-Cyano-N'-methylcarbami-midothiosäure-Methylester (1,25 g) wurde 6,5 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. In regelmässigen Abständen wurde ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Rf-Wert 0,65 (Kieselsäure/Methanol: Ammoniak 79:1). Auf diese Weise wurde N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin (1,05 g), Fp 81 bis 85°C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin und N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-Methylester die folgenden Substanzen hergestellt:
b)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(l-methyläthyl)-amino]-methyl-2-fura-nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 54,73; H 7,82; N 22,31 ; theoretische Werte für Ci4H23N5OS: C 54,34; H 7,49; N 22,64%.
c)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 53,54; H7,82; N 20,65; theoretische Werte für C15H25N5OS-3/ 4H20: C 53,46; H 7,70; N 20,78%.
d)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(l-pyrrolidinyl)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C 53,97;H6,87;N21,06; theoretische Werte für C15H23N5OS-3/4 H20: C 53,79; H 7,37; N 20,91%.
e)N-Cyano-N'-[3-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N"-methyIguanidin. Analyse gefunden: C 52,86; H 7,49 ; N20,64; theoretische Werte für Ci4H23N5OS • 1/ 2HzO: C 52,80; H 7,59; N 21,20%.
Beispiel 10
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Zu einer gerührten Suspension von Kaliumcarbonat (20,7 g) in einer Lösung von 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthanamin (10,7 g) und N-Cyano-N'-methyl-carbam-imidothiosäure-Methylester (7,1g) in Acetonitril (107ml) von 70°C wurde eine Lösung von Silbernitrat (9,35 g) in Acetonitril (20ml) während einer h gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang gerührt und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (250ml) aufgelöst. Ein Teil davon (10,5 ml) wurde mit Wasser (6ml) gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der aus Isopropylacetat (1,751) kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde N"-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylaminomethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin (0,35g), Fp 79 bis 81,5°C, erhalten.
N.m.r. (CDC13) t3,82, s, 3.6-4,4, brm, (4H); 6,28, s, (2H); 6.57, s, 6.63, q, (4H); 7.15, d, 7.30, t, (5H); 7.65, s, (6H)
Zu einem weiteren Teil (225 ml) wurde eine Lösung von Sebacinsäure (9,09 g) in Äthanol (30 ml) gegeben. Die filtrierte Lösung lieferte das Sebacatsalz (13m, 74 g), Fp 92,5 bis 94°C. Analyse gefunden: C 54,91; H7,94; N 14.02; theoretische Werte für C13H21N5OS-C10H18O4: C 55,51; H 7,90; N 14,07%.
Beispiel 11
N-Cyano-N'-(2-methoxyäthyl)-carbamimidothiosäure-Me-thylester:
Gepulvertes Cyanamid (4,2g) wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (2,3 g) in absolutem Äthanol gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von Methoxyäthylisothiocyanat
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(11,7g) in absolutem Äthanol zu der gekühlten Lösung zugesetzt. Nach einer weiteren h bei Raumtemperatur wurde Dime-thylsulfat (12,66 g) im Verlauf von 30 min zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde 5 entfernt und der zurückgebliebene Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen, wodurch N-Cyano-N'-2-(methoxyäthyl)-car-bamimidothiosäure-Methylester als weisser kristalliner Feststoff (12,37g), Fp 94,5 bis 95,5°C, erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 10 N-Cyano-N'-(2-Propenyl)-carbamimidothiosäure-Methylester, Fp 109 bis 110°C.
a)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(2-methoxyäthyl)-guanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-15 methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) undN-Cyano-N'-(2-methoxy-äthyl)-carbamimidothiosäure-Methylester (1,73 g) wurde 6,5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde gelegentlich ein Vakuum angelegt, um Methanthiol zu entfernen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Kieselsäuregel/Methanol) gereinigt, 20 wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-fura-nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(2-methoxyäthyl)-guanidin(l,4g) erhalten wurde. Analyse gefunden: C50,51;H7,20;N19,41; theoretische Werte für C15H25N502S-H20: C 50,42; H7,50; N 19,60%.
In ähnlicher Weise wurden aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-me-thyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und dem entsprechenden N-Alkyl-N'-cyanocarbamimidothiosäure-Methylester die folgenden Substanzen hergestellt: 30 b) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-(2-propenyl)-guanidin. Analyse gefunden: C 53,33; H7,01; N 20,70; theoretische Werte für CjsH^NSOS-HZO: C 53,09; H 7,37; N 20,64%.
c)N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-35 methyl]-thio]-äthyl]-N"-(l-methyläthyl)-guanidin. Analyse gefunden: C 52,97; H7,70; N 20,57; theoretische Werte für Ci5H25N50S-H20: C 52,78; H 7,91; N 20,52%.
Beispiel 12
40 a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl-]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) undN,S-Dimethylisothiouro-niumjodid wurde auf 3 h auf einem Dampfbad erhitzt. Der 45 Rückstand in Methanol wurde von einem Amberlyst-A-26-Ionenaustaüscherharz eluiert, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylami-no)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylguanidin als bernsteinfarbenes Öl (1,5 g) erhalten wurde. Analyse gefunden: C50,92; H 8,23; N 19,90; theoretische Werte für 50 C12H22N4OS-3/4H2Ö: C 50,76; H 8,34; N 19,74%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N',N"-dimethylguanidin. NMR (CDC13) 7,75 s (6H); 6,8 bis 7,3 m (8H); 6,5 m (4H); 6,22 s (2H); 3,80 m (2H); 2,0
55 bis 3,5br (2H).
Beispiel 13
N-Methyl-l-methylthio-2-nitroätheneamin:
Eine Lösung von Methylamin in Äthanol/Äthylendichlorid 6C (112,5 ml von 33%igem äthanolischen Methylamin in 0,81 Äthy-lendichlorid; 0,9 4Mol) wurde im Verlauf von 5'/2h bei 70°Czu einer gerührten Lösung von 1, l-Bismethylthio-2-nitro-äthylen (99,0g 0,6 Mol) in Äthylendichlorid (1,51) gegeben. Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt und es wurden 0,71 Lösungsmittel 65 abdestilliert. Die abgekühlte Lösung wurde mit 2N-Salzsäure (0,251) und sodann mit Kochsalzlösung (0,251) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Isopropylacetat (0,51) kristallisiert, wobei die heisse Lösung mit
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Holzkohle (10,0g) behandelt wurde. Das Produkt (35,0g) bildete gelbe Prismen, Fp 114°C.
N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthylendiamin-hydrochlorid:
Eine Lösung von 2-[[[5-(MethyIamino)-methyI-2-furanyI]-me-thyl]-thio]-äthanamin (10g, 0,05 Mol) und N-Methyl-l-methyl-thio-2-nitroäthylenamin (7,4g) in Wasser (25ml) wurde 2h bei 50°C gerührt. Aceton (350ml) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde bei atmospärischem Druck abdestilliert, bis 275ml Destillat gesammelt worden waren. Äthanolischer Chlorwasserstoff (2M; 27,5ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt (11,0 g), Fp 161°C, wurde gesammelt und aus Äthanol in Form eines farblosen mikrokristallinen Feststoffs umkristallisiert (10,1g), Fp 162°C. Analyse gefunden: C42,6;H6,3;N 16,4; theoretische Werte für C12H,0N4O3S-HCl: C 42,8; H 6,2; N 16,6%.
Beispiel 15
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin: N-Methyl-l-(methylthio)-2-nitroäthylenamin (230 g) in Wasser (400 ml) wurde gerührt und auf 45 bis 50° C erhitzt. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (321 g) wurde tropfenweise im Verlauf von 4h zugesetzt und die resultierende Lösung wurde weitere 3'A h lang gerührt. Die Lösung wurde sodann 'A h lang zum Rückfluss erhitzt, auf 70°C abgekühlt und mit 4-Methylpentan-2-on (21) versetzt. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation bei vermindertem Druck (260 Torr) entfernt und die resultierende Lösung wurde mit Holzkohle ( 10 g) bei 50°C behandelt. Die Lösung wurde filtriert und auf 10°C abgekühlt. Das N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin (380 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 69 bis 70°C.
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Beispiel 14
a)N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthanamin (0,9g) und N-Methyl-l-methylthio-2-ni-troäthylenamin (0,6 g) wurde 30 min auf 100 bis 120°C unter Wasserstrahldruck erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol:0,88 Ammoniak) gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(Methylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin erhalten wurde, das aus Acetonitril kristallisiert wurde, Fp 106 bis 108°C (0,65g).
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b) N-[2-[[[5-[(l-Methyläthyl)-amino]-methyl-2-furanyl]-me- 35 thyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin. Analyse gefunden: C 49,75; H 7,21 ; N 16,36; theoretische Werte für C14H24N4O3S• 1/2H20: C 49,83; H 7,47; N 16,60%.
c)N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-[(2-phenyläthyl)-amino]-me-thyl]-2-furanyl]-methyI]-thio]-äthyl]-l, 1-äthylendiamin. Analyse 40 gefunden : C 57,19 ; H 6,53 ; N13,83 ; theoretische Werte für C19H26N403S-1/2H20: C 57,12; H6,81; N 14,02%.
d)N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-[(l-piperidinyl)-methyl]-2-fur-anyl]-methyl]-thio]-äthyl]-l,1-äthylendiamin. Analyse gefunden: C53,36;H7,51;N14,23;theoretische Wertefür 45 C16H26N403S-1/4H20: C 53,33; H 7,44; N 15,61%. e)N-[2-[[[5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin, Fp 95,5 bis 96°C.
f) N-[2-[[[5-[3-(Dimethylamino)-propyl]-2-furanyl]-methyl]- sg thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthylen-diamin. NMRx (CDCI3) 8,1 bis 7,1m (6H); 7,65 s (6H); 7,1 s (3H); 6,5m (2H); 6,28s (2H); 4,0m (2H); 3,38s (1H).
g)N-[2-[[[5-[4-(Dimethylamino)-butyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin. Wachsartiger 55 Feststoff; Analyse gefunden: C53,90; H 7,95; N 15,64; theoretische Werte für C16H28N403S: C 53,91; H 7,92; N 15,72%.,
h)N-[2-[[[5-(Äthylmethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin. NMR x (CDC1,) 8,901 (3H); 7,76 s (3H); 6,8 bis7,5 m (7H); 6,5 br (2H); eo 6,42 s (2H); 6,25 s (2H); 3,77 s (2H); 3,35 s (IH).
i)N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)-äthyl]-amino]-methyl-2-fur-anyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin. NMR t (CDCl-i) 7,79 s (6H) ; 7 bis 7,6 m (10H) ; 6,6 m (2H) ; 6,26 s (2H); 6,22s (2H); 3,85m (2H); 3,37 s (IH); 2 bis 3,2 br (1 H); 0,8 65 bis 0,2 br (1H).
j) N-[2-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanylmethoxy]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin, Fp 110 bis 112°C.
Beispiel 16
,0 N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-[(l-pyrrolidinyl)-methyl]-2-fur-
anyl]-methyl]-thio]-äthyl]-l, 1-äthylendiamin:
Ein Gemisch aus 2-[[[5-(l-Pyrrolidino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthanamin-Bisoxalatsalz (2,1g) Kaliumhydroxid (1,12 g) und N-Methyl-(l-methylthio)-2-nitro-äthylenamin 25 (0,9 g) in Wasser (9 ml) wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Wasser wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Äthylacetat in Gegenwart von überschüssigem wasserfreien Natriumcarbonat extrahiert. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der aus 30 Isopropylacetat in Form eines weissen kristallinen Feststoffes kristallisiert wurde (0,9 g), Fp 79 bis 82°C. Analyse gefunden : C 52,78; H7,05; N 16,75; theoretische Werte für CI5H->4N403S: C 52,92; H 7,11; N 16,46%.
Beispiel 17
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester: 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthan-amin (1,07 g) wurde zu einer Lösung von N-Cyanoimidocarba-modithiosäure-Dimethylester (0,73 g) in Äther gegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der gebildete kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wodurch N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furan-yl]-methyl]-thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Methylester (1,14g), Fp 78 bis 79°C, erhalten wurde.
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Eine Lösung von N'-Cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)-me-thyl-2-furanyl]-methyl]thio]-äthyl]-carbamimidothiosäure-Me-thylester (1,06g) in äthanolischem Methylamin 33 % (10ml) wurde 4h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand wurde aus Ätyhlacetat/leichtem Petroleum (Kp 80 bis 100°C) kristallisiert, wodurch die obengenannte Verbindung, Fp 77 bis 80°C, erhalten wurde.
Beispiel 18
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-heptylguanidin:
Ein Gemisch aus Heptylamin (1,15 g) undN-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-carba-mimidothiosäure (3,12g) wurde 12h am Ölbad auf 100°C erhitzt. Das Produkt wurde Chromatographien (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-Cyano-N,-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furan-yl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-heptylguanidin-hydrat (2,31 g), Rf-Wert 0,49, erhalten wurde. Analyse gefunden: C 56,99; H 8,32;
N 17,53; theoretische Werte für C19H33N50S-H20: C57,43;H 8,81; N 17,63%.
Beispiel 19
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (4,25 g) und l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen (3,3g) wurden 14hlangin Acetonitril (50ml) am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in 36 % methanolischem Methylamin (50 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde 8h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Methanol mit Holzkohle behandelt. Beim Filtrieren und Eindämpfen des Lösungsmittels wurde die obengenannte Verbindung wie im Beispiel 15 erhalten (5,0g).
Beispiel 20
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-l,1-äthylendiamin:
2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin (2,14g) und l,l-Bis-(methylthio)-2-nitroäthylen ( 1,65 g) wurden 8 h lang in Acetonitril am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde enfernt und es wurde eine äthanolische Lösung von 2-Methoxyäthylamin (0,75 g) zugesetzt. Nach weiterem 8-stündigem Rückflüssen lieferte die Entfernung des Lösungsmittels ein Öl. Dieses wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furan-yl]-methyl]-thio]-äthyl]-N,-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-l,l-äthy-lendiamin (1,0g) erhalten wurde. NMRx (CDC13) 7,73 s (6H); 7 bis 7,5 m (2H); 6,2 bis 7m (11H); 6,23 s (2H); 3,81s (2H); 3,42s (1H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
b)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-l,1-äthylendiamin, Fp 100 bis 101°C.
Beispiel 21
a)N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-me-thyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,7 g) und l,l-Bis-(thiomethyl)-2-nitroäthylen (0,6g) in Acetonitril ( 12 ml) wurden 22h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde 2 h in 33 % ithanoli-schem Methylamin am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Auf diese Weise wurde N-[4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin (310mg) bzw. N-[4-[5-(Dime-thylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin erhalten. Analyse gefunden: C 55,54; H 8,23; N 17,75; theoretische Werte für C14H,4N403-1/2H,0: C 55,26; H 8,22; N 18,42%.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Substanzen hergestellt:
b)N-[5-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pentyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin
Analyse gefunden: C 56,76; H 8,36; N 17,37; theoretische Werte für C15H26N403-1/2H2Ö: C 56,43; H 8,46; N 17,55%.
c) N-[3-[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C 49,36; H 7,19; N 17,45; theoretische Werte für C13H22N403S: C 49,66; H 7,05; N 17,84%.
d)N-[3-[5-(DimethyIamino)-methyl-2-furanyl]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -äthylendiamin
Analyse gefunden: C 55,09; H 7,84; theoretische Werte für C,3H;2N403: C 55,31; H 7,72%.
15 642 072
e)N-[2-[[[5-(Diäthylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C51,38;H7,44;N15,66;theoretische Werte für C15H26N403S-1/2H20: C 51,26; H 7,74; N 15,94%.
5 f) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-l, 1-äthylendiamin
Analyse gefunden: C49,57; H7,20; N 15,59; theoretische Werte für C14H24N403S-1/2H20: C 49,86; H 7,47; N 16,61%.
10 Beispiel 22
a)N-Cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butyl]-N"-methylguanidin:
4-[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-butanamin (0,4g) und N-Cyanoimidocarbamodithiosäure-Dimethylester (0,3 g) 15 wurden 3 h lang in Äthanol bei Raumtemperatur verrührt. Eine Lösung von 33 % Methylamin in Äthanol wurde sodann zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/ 20 Methanol) gereinigt, wodurch das Produkt als hellgelbes Öl erhalten wurde. NMR x (CDC13) 8 bis 8,5 br (4H) ; 7,77 s (6H) ; 6,61 bis 7,5m (9H); 4,0m (2H); 2,8 bis 3,7m (2H).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 25 b) N-Cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-pen-tyl]-N'-methylguanidin. NMRx (CDC13) 8,0 bis 8,7br (6H); 7,68s (6H); 7,32t (2H); 7,10d (3H), 6,7q (2H); 6,48s (2H); 3,8 bis 4,3 m (4H).
30 Beispiel 23
a)N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methansulfonyl-N"-methylguanidin:
Methansulfonyliminodithiocarbaminsäure-Dimethylester (l,9g)und2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-35 thio]-äthanamin (2,14g) wurde in Äthanol bei Raumtemperatur 3 h lang verrührt. 33%iges äthanolisches Methylamin (20 ml) wurde zugesetzt und das Ganze wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde säulenchromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-40 2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methansulfonyl-N"-methyl-guanidin als hellgelbes Öl (2,7 g) erhalten wurde. Gefunden: C 43,54; H 7,05; N15,48; theoretische Werte für C13H24N403S2-1/ 2H20: C 43,70; H 7,00; N 15,69%.
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 45 b) N-Benzolsulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimethylammo)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin. Analyse gefunden: C50,30;H6,25;N 12,93; theoretische Werte für C18H26N403S-H20: C 50,47; H 6,54; N 13,08%.
50 Beispiel 24
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff:
Schwefelkohlenstoff (1,52 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (0,8 g) in 55 Wasser (1,7 ml) gegeben. 2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-fur-anyl]-methyl]-thio]-äthanamin (4,28g) wurde langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf unterhalb 40°C wurde Äthyl-chloroformiat (1,94ml) zugesetzt und es wurde weiter 30 min lang 60 gerührt. Das untere dicke gelbe Öl wurde mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft, wodurch N,N-Dime-thyl-5-[[[2-(isothiocyanato)-äthyl]-thio]-methyl]-furan-methan-amin als Öl erhalten wurde. Rf-Wert 0,43 (Kieselsäure/Methanol).
f>5 Das rohe Isothiocyanat (0,46g) wurde in 33%igem äthanolischen Methylamin (25 ml) aufgelöst, über Nacht stehen gelssen und der N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff wurde als hellgelbes Öl
642 072
16
(0,16g) isoliert. Das Produkt war mit dem Material identisch, das aus2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthanamin und Methylisothiocyanat erhalten worden war.
Beispiel 25
N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-me-thyl]-thio]-äthyl]-N"-methylguanidin:
Eine Lösung von N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-fura-nyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methylthioharnstoff (1,3 g) wurde mit Bleicyanamid (1,5 g) am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Die Behandlung des Rückstandes mit einer Lösung von Sebacinsäure in Isopropanol ergab die genannte Verbindung als Monosebacatsalz (0,7 g), Fp 90 bis 92°C.
Beispiel 26
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthylendiamin-hydrochlorid:
N-[2-[[[5-(Dimethylamino)-methyl-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-äthylendiamin (50 g, 0,16 Mol) wurde in technischem denaturiertem Spiritus 74°C (200ml), welcher 0,16 eines Äquivalents von Chlorwasserstoff enthielt, aufgelöst. Äthylacetat (200ml) wurde langsam zu der Lösung gegeben. Das Hydrochlorid kristallierte und wurde abfiltriert. Es wurde mit einem Gemisch aus technischem denaturiertem Spiritus 75°C (50ml) und Äthylacetat (50 ml) gewaschen und bei 50°C getrocknet. Das Produkt (50 g) wurde als grauweisser Feststoff, Fp 133 bis 134°C, erhalten.
Pharmazeutische Zubereitung a) Orale Tabletten 50mg:
Magnesiumstearat BP
40g
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der grösste Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Sodann wird das 5 Gemisch angefeuchtet, indem es mit einer 10%igen Lösung des Restes des Cutina HR in technischem denaturierten Spiritus OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnungvon 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbettrockner bei 50°C getrocknet. Das Granulat wird solo dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu einer Härte von mindestens 10kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettiermaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert. * Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls, hergestellt von Sipon Products Limited, London.
15
d) Oral verabreichbarer Sirup:
20
Wirkstoff verdünnte Salzsäure BP, wie erforderlich Sorbitlösung BPC 25 Aromatisierungsmittel wie erforderlich destilliertes Wasser auf
% Gewicht/Volumen 2,0
60 Volumen/Vol.
100
30
Wirkstoff wasserfreie Lactose U.S.P. Sta-Rx 1500 Stärke* Magnesiumstearat B.P.
für 10000 Tabletten 500g
2,17kg 300 g 30g
35
Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers unter Rühren aufgelöst, wobei allmähliche Salzsäure zugesetzt wird, bis der pH-Wert auf 5,0 abgefallen ist. Die Sorbitlösung, das Aromatisierungsmittel und der Rest des Wassers werden zugesetzt und der pH-Wert wird auf 5,0 wieder eingestellt. Der Sirup wird durch Filtration durch geeignete Cellulosefilterkissen geklärt, e) Oral verabreichbare Kapseln 50 mg:
Der Wirkstoff wird durch ein 250-[xm-Sieb gesiebt. Sodann werden die vier pulverförmigen Komponenten innig in einem Mischer vermengt und zwischen Stempeln mit einem Durchmes-ster von 8,5mm in einer Tablettierungsmaschine gepresst.
* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke, hergestellt von A. E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung (200mg in ml):
Wirkstoff Sta-Rx 1500* 40 Magnesiumstearat BP
für 10000 Kapseln 500g 1700g 20g
Wirkstoff
Wasser zur Injektion BP auf verdünnte Salzsäure BP auf
% Gewicht/Gewicht 10,0 100,0 pH 5,0
Der Wirkstoff wird unter Vermischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der ph-Wert 5,0 beträgt. Durch die Lösung wird Stickstoff durchgeleitet und die Lösung wird durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 1,35 p,m geklärt. Sie wird in2-ml-Glasampullen (2,2 ml jeweils) abgefüllt. Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in einem Autoklaven bei 121°C 30 min lang sterilisiert.
c) Oral verabreichbare Tabletten mit verzögerter Freisetzung 150 mg:
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit250 [im gesiebt und sodann mit den anderen pulverförmigen Bestandteile^ vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr . 3 iif einer 45 geeigneten Füllmaschine abgefüllt.
f) Salbe:
Gew.-%
Wirkstoff 2,0
50 weisses weiches Paraffin BP auf 100
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 150 (im gesiebt und sodann mit dem weichen weissen Paraffin in einem Hochschermischer gleichförmig vermengt.
g) Creme:
55
Wirkstoff
Cetomacrogol-Emulgierungs-salbe BP 00 Chlorcresol destilliertes Wasser auf
Gew.-% 2,0
30,0 0,1 100
Wirkstoff Cutina HR**
wasserfreie Lactose U.S.P.
für 1000 Tabletten 1,50 kg 0,40kg 2,060 kg
Der Wirkstoff ist eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung. Besondere Beispiele hierfür sind die Verbindungen des 65 Beispiels 10 und des Beispiels 15. Es können auch andere Verbindungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I haben sich als Inhibitoren für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird,
17
642 072
erwiesen. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten Methode beschrieben von M. N. Ghosh und H. O.
Schild in British Journal of Pharmacology 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden dabei über Nacht fasten gelassen und sie erhalten anstelle von Trinkwasser eine 8%ige Saccharoselösung in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten werden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/ 100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und jugularen Venen werden mit einer Kanüle versehen
Ein Einschnitt in der Mittellinie wird in der Abdomen-Wand gemacht, um den Magen freizulegen der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Im Magenhintergrund wird eine kleine Öffnung gemacht und der Magen wird mit einer 5%igen Dextroselösung gewaschen. In den Ösophagus wird ein Kautschukrohr eingeführt. Der Ösophagus und die Vagusnerven werden sodann oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
In dem pylorischen Bereich des Magens wird eine kleine Öffnung gemacht. Eine grosse Sicherheitskanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich in einer solchen Weise eingeführt, dass das Einlassende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung in der pylorischen Gegend herauskommt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, dass das effektive Volumen des Magens vermindert wird und dass ein turbulenter Strom der Durchströmungsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erhalten wird. Eine Ablaufkanüle wird sodann durch die Öffnung in dem Hintergrundbereich des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden durch Bänder um den Magen herum an Ort und Stelle gehalten und sie werden so positioniert, dass die Hauptblutgefässe nicht berührt werden. In der Körperwand werden Messerwunden gemacht und die Kanüle wird hindurchgeleitet. Der Magen wird durch Ösophagus- und Pylorus-Kanüle mit einer 5%igen Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min für jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluss-pH-Elektrode geleitet und mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekor-ders aufgezeichnet.
Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels des pH-Wertes des Durchströmungsabstromes überwacht.
Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Histamindosis induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabstroms wird nach s Erhalt dieses Zustands bestimmt.
Die Testverbindung wird sodann der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
io Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird der Unterschied der Säuresekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 errechnet. Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Test-15 Verbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/1 aus der Differenz des pH-Werts des Durchströmungsabstroms errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhalte-20 nen Zahlen errechnet werden.
Die ED so-Werte für die Inhibierung der Säuresekretion wird in der Weise bestimmt, dass man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten bei jedem der drei oder mehr Dosiswerten wiederholt. Die erhalte-25 nen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um den ED50-Wert durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisbeantwortungskurve verwendet wird, zu errechnen.
Unter Anwendung der obigen Verfahrensweise werden die folgenden ED50-Werte erhalten:
30
35
Verbindung des Beispiels Nr.
ED50mg/kg
2 (c)
1,5
8
0,65
9 (a)
2,30
10
1,39
14 (a)
0,23
14 (f)
0,8
14 (h)
0,48
15
0,18
20 (a)
1,82
21 (a)
0,55
m

Claims (14)

  1. ->642 072 - 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylfuranderivaten der allgemeinen Formel (I):
    Ri r
    \ fr „
    K-Alk (/ \>— (CH-) X (CH ) NHCNHR- (I)
    / \0 2 n 2 m j
    R„ /
    und ihre Hydrate und physiologisch annehmbaren Salze, worin enthalten kann, worin weiterhin R3 für Wasserstoff, C^-Alkyl, R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Wasser- C^-Alkenyl oder Alkoxyalkyl steht, -X-für-CHr-, -O- oder Stoff, Q_rAlkyl, Cycloalkyl, C^-AIkenyl, AralkyloderC^- -S-steht, =Y für =S, =0, =NR5oder =CHR6 steht, Alk für Alkyl, welches durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N- « eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6
    | Kohlenstoffatomen steht, R5 für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Ci_8-R4 Alkyl, Aryl, AlkylsulfonyloderArylsulfonylsteht,R6fürNitro, unterbrochen ist, worin R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Q_8- Arylsulfonyl oder Alkylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 Alkyl hat, stehen oder worin Rj und R2 zusammen mit dem bis 4 ist und n den Wert 1 oder 2 hat, oder wenn X für-S- oder
    Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen -0 -CHr- steht, n den Wert 0,1 oder 2 hat, dadurch gekennzeichnet, Ring bilden können, der als Heteroatome O und/oder -N- dass man eine Verbindung der Formel:
    I
    R4
    (xxi)'
    worinRi,R2, Alk,n,XundmdieobenangegebeneBedeutung substituiertes Phenyl steht.
    haben; A für Wasserstoff steht und B für Wasserstoff oder für die 5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Gruppe -C-P steht, worin P für eine abspaltbare Gruppe steht dass n+m den Wert 3 oder 4 hat.
    II 35 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Q dass Alk für eine Methylengruppe steht.
    und Q für =NR5 oder =CHR6 steht, worin R5 und R6 die oben 7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    angegebene Bedeutung haben, oder A und B miteinander für dass Rj für H oder CM-Alkyl steht und dass R2 für Ci_4-AIkyl
    =CS stehen; mit einer Verbindung der Formel R3NZZ' umsetzt, steht.
    worin Z für Wasserstoff steht, und Z' für Wasserstoff oder die 40 8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Gruppe -C-P steht, oder Z' und Z miteinander für =CO oder dass Ri und/oder R2 für Methyl oder Äthyl stehen.
    I 9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Q dass X für ein Schwefelatom steht.
    =CS stehen, worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, 10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    wobei man das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch 45 dass X für eine -CH2-gruppe steht.
    annehmbares Salz oder Hydrat isoliert oder ein solches Endpro- 11. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dukt in ein anderes Salz oder in ein Hydrat umwandelt. dass A,ZundZ' für Wasserstoff stehen und dassBfür die
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Gruppe -C-P steht.
    dass man als Verbindung R3NZZ' ein Isocyanat der Formel ||
    R3NCO oder ein Isothiocyanat der Formel R3NCS oder eine 50 CHN02
    Verbindung der Formel R3NHC-P oder R3NHC-P verwendet 12. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    II I dass A, Bund Z für Wasserstoff stehen, und dass Z'für die
    NR5 cHR6 Gruppe -C-P steht.
    worin R3, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und II
    P für eine abspaltbare Gruppe steht. CHN02
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 13- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXI), worin Rj und R2 dass man eine Verbindung der Formel (XXI) worin A, B, X und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl, P die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei, Dialkylaminoalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffa- ^ wennB die Gruppe-C-P bedeutet, Q für =CHN02oder =NR5 tom einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring II
    bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 4 Q
    Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel steht und R5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder
    R3NZZ' umsetzt, wobei Q für =NR5 oder =CHNO-, steht, worin Benzolsulfonyl hat, worin Ri und R2, die gleich oder verschieden
    R5 die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, sein können, für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-
    Alkylsulfonyl oder Benzosulfonyl hat, und X, m, n, A, B, Z, Z', 65 men oder Phenethyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoff-
    P und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. atom einen Pyrrolidinring bilden. Alk für eine Alkylenkette mit 1
  4. 4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, bis 3 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel dass Aryl als Gruppe oder als Teil einer Gruppe für Phenyl oder R3NZZ' umsetzt, worin Z für Wasserstoff steht und Z' für
    AoA
    R1R2NAik (CH2)nX(CH2)mN-
    a b
    3
    ,,642 072
    Wasserstoff oder die Gruppe -C-P steht oder Z und Z miteman-
    Q
    der für =CS stehen, wobei P die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Q für =CHN02 oder =NR5 steht und R5 die Bedeutung Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder Benzolsulfonyl hat, worin R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Propenyl oder Alkoxyalkyl mit 3 Kohlenstoffatomen steht und n + m den Wert 3 oder 4 hat.
  5. 14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R], R2, Alk, A, B, P, Z, Z', Q und R5 die im Anspruch 13 angegebene Bedeutungen haben, und dass-X-für-S-oder-CH2 und R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxyäthyl steht, wobei n den Wert 1 und m den Wert 2 oder 3 haben.
  6. 15. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel R3NZZ' umsetzt, worin Rx für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R2 für Methyl oder Äthyl steht, Alk für eine Methylengruppe steht, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, -X- für-S- oder-CH2- steht, n den Wert 1 und m den Wert 2 haben, A und Z für Wasserstoff und eine der Gruppen B oder Z' für Wasserstoff und die andere für die Gruppe -C-P
    Q
    stehen, wobei P die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Q für =NR5 oder =CHN02 steht wobei R5 die Bedeutung Nitro oder Cyano hat.
  7. 16. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel R3NZZ' umsetzt, worin die Rb R2und R3 für Methyl stehen, Alk die Methylengruppe ist, -X-für-S- steht, n den Wert 1 und m den Wert 2 haben, A und Zfür Wasserstoff und eine die Gruppen B oder Z' für Wasserstoff und die andere für die Gruppe-C-P stehen, wobei P die in Anspruch 1 angegebene
    Q
    Bedeutung hat und Q für =CHN02 steht, wobei man das Endprodukt gewünschtenfalls als physiologisch annehmbares Salz isoliert oder ein solches Endprodukt in ein anderes physiologisch annehmbares Salz umwandelt.
  8. 17. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel R3NZZ' umsetzt, worin Rj für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, R2 für eine Methyl- oder Äthylgruppe oder für eine durch -N- unterbrochene Propylgruppe steht, R3
    CH3
    für Wasserstoff, eine Methyl- oder Methoxyäthylgruppe steht, Alk für eine Alkylenkette mit 1 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, X für CH2- oder -S- steht, n den Wert 1 und m den Wert 2 haben, entweder A und Z für Wasserstoff und eine die Gruppen B oder Z' für Wasserstoff und die andere für die Gruppe -C-P
    Q
    stehen, wobei P die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Q für =CHN02 oder =NN02 steht, oder A und B alle beide für Wasserstoff stehen und Z und Z' miteinander für = CS stehen, oder A und B miteinander für = CS stehen und Z und Z' alle beide für Wasserstoff stehen.
  9. 18. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid ist.
  10. 19. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch annehmbare Salz ein Hydrochlorid ist.
    5 20. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Derivaten der Formel I, worin = Y für =NCN steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der Formel I, worin = Y für =S steht, mit einem Schwermetallcyanid umsetzt.
  11. 21. Aminoalkylfuranderivate der allgemeinen Formel I, phy-10 siologisch annehmbaren Salze und Hydrate davon, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
  12. 22. Derivate gemäss Anspruch 21, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 16.
  13. 23. Derivate gemäss Anspruch 21, hergestellt nach dem Verls fahren gemäss Anspruch 17.
  14. 24. Derivate gemäss Anspruch 21, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 19.
    20
    Von Ashund Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966,27, 427) und von Black et al. (Nature 1972,236,385) ist eine Aufteilung von Histaminrezeptoren (H-Rezeptoren) in zwei Gruppen vorgeschlagen worden, die als Hr und H2-Rezeptoren 25 benannt werden. Die Stimulierung der bronchialen und gastroin-testinalen glatten Muskulatur wird durch HrRezeptoren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, wie Mepyramin, verhindert werden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird 30 durch H2-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Mepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H2-Antagonisten, wie Metiamid verhindert oder beseitigt.
    Histamin stimuliert Hi- und H2 Rezeptoren. Es wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Aminoalkylfuranderivate selek-35 tive H2-Antagonisten sind, d.h., dass sie eine Inhibierung der Magensäuresekretion zeigen, wenn diese auf dem Wege über Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird (vgl. Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn diese durch Histamin-H2-Rezeptoren stimuliert wird, 40 kann beim durchströmten Rattenmagen nach der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958,13,54), die-wie nachstehend beschrieben-modifiziert ist, demonstriert werden. Diese Fähigkeit kann weiterhin bei sich bei Bewusstsein befindenden Hunden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, und 45 unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie von Black et al in Nature 1972,236,385 beschrieben wird, gezeigt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen modifizieren histaminindu-zierte Kontraktionen von isolierten gastrointestinalen glatten Muskeln nicht.
    50 Verbindungen mit einer histamin-H2-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, bei denen eine Hypersekretion von Magensäure, beispielsweise bei gastrischen und peptischen Geschwüren, vorliegt, sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, bei denen Histamin 55 eine bekannte Ursache ist. Die Verbindungen können auch weiterhin entweder für sich oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
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