SE454883B - Aminoalkylfuranderivat till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av aminoalkylfuranderivat med terapeutisk verkan - Google Patents

Description

454 885 nar =S, =0, =NR5 eller =CHR6, där R5 betecknar en väteatom, en nitrogrupp, en cyanogrupp, en lågalkylgrupp, en arylgrupp, en alkylsulfonylgrupp eller en arylsulfonylgrupp och R6 betecknar en nitrogrupp, en arylsulfonylgrupp eller en alkylsulfonyl- QYUPP- _ Föreningarna med formeln I är selektiva H2-antagonis- ter, eftersom de hämmar magsaftsekretionen, när denna stimule- ras via histamin-H2-receptorer. Föreningarnas förmåga att hämma magsaftsekretion stimulerad av histamin-H2-receptorer kan påvisas vid försök med råttor enligt en modifikation av den metod som har beskrivits av Ghosh och Schild (Brit J Pharmacol 1958, 13, 54), och vid försök med medvetna hundar försedda med Heidenhein-påsar enligt den metod som har beskrivits av Black et al (Nature 1972, 236, 385). Föreningarna-modifierar icke histaminframkallade kontraktioner av isolerade glatta muskler från mag-tarmkanalen. Föreningar med histamin-H2-blockerande verkan kan användas vid behandling av sjukdomstillstånd, vid vilka man har en hypersekretion av magsaft, t ex magsår, och vid behandling av allergiska tillstånd, där histamin är känd mediator. Föreningarna kan också användas, antingen ensamma eller i kombination med andra aktiva föreningar, vid behandling av allergiska och inflammatoriska tillstånd, såsom urtikaria.

När uttrycket "låg" användes i samband med alkyl- grupper, innehåller dessa grupper företrädesvis 1-8 kolatomer, och när uttrycket användes i samband med alkenylgrupper, inne- håller dessa grupper företrädesvis 3-6 kolatomer. Med uttrycket "aryl" avses företrädesvis fenyl eller fenyl substituerad med t ex alkyl, alkoxi eller halogen.

De nya mellanprodukterna enligt uppfinningen kan fram- ställas enligt ett antal olika metoder, vilka beskrives nedan.

Aminerna med formeln II kan sålunda framställas genom att skyddsgruppen avlägsnas från föreningar med den allmänna formeln Kr « 454 883 Q> o R n 1\ , , . . rum-Ky ((zuz)ll,\(nfl¿¿)lxl~m L R / š/ (111) 2 . l O där R1, R2, Alk, n, X och m har de ovan angivna betydelserna.

Detta kan ske pá nedan beskrivet sätt genom behandling med hydrazinhydrat.

De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan framställas genom att furfuryltiol med formeln [Ûfltnzsn ¶ < Iv) omsättes med en m-bromalkylftalimíd med formeln O Bron N \ ( )/ /I 2'“\(\ (v) O I den resulterande föreningen med formeln O “a *Kg/_ CH2S( ÉHQNKÄJ (VI) 454 883 1 kan gruppen N-Alk införas genom t ex en Mannich-reaktion R _ med användninázav en lämplig aldehyd och sekundär amin eller salt av en primär eller sekundär amin.

Efter avlägsnande av skyddsgruppen genom omsättning med t ex hydrazinhydrat erhålles en amín med formeln II.

De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan enligt en alternativ metod framställas med användning av 2-furfurylklorid såsom utgângsmaterial. Genom reaktion mellan furfurylklorid och enig-aminoalkyltiol i vilken aminogruppen är skyddad, t ex såsom en ftalimid med formeln s /l HQ(CH2)mN x 1 (VII) erhålles en mellanprodukt med formeln VI. Denna mellanprodukt behandlas på samma sätt som ovan till bildning av en amin med formeln II.

De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan även framställas genom att en förening med formeln \ | I N-Alk - O CHQOH (VIII) R / 2 under sura betingelser behandlas med en cn~aminoalkyltio1, i vilken aminogruppen eventuellt är skyddad. Alternativt kan föreningen med formeln VIII omvandlas till motsvarande acetat före reaktionen med w-aminoalkyltiol under basiska betingelser. 454 883 De primära aminerna med formeln II (förutom de-förenin- gar där X betecknar svavel och n betecknar 0) kan framställas genom att furan omsättes med butyllítium till bildning av ett lítiumderivat med formeln U--íL_Li ' (IX) \O/ Detta lítiumderivat omsättes därefter först med en d,w-dihalo- förening med formeln Hal(CH2)nX(CH2)mHal, där Hal betecknar klor, brom eller jod, och därefter med kalíumftalimid. Den här- vid bildade produkten med formeln Ü -u-(°H2)nX(°H2)mU\ Äï' (x) n/ O \,:Q underkastas sedan t ex en Mannich-reaktion, och skyddsgruppen avlägsnas genom omsättning med t ex hydrazinhydrat.

De mellanprodukter med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 0, kan också framställas genom att en furan med formeln nl\\ N-A1k_Jl\o ll Ra /I (XI) där R1 icke kan beteckna väte, omsättes med litium och elemen- tärt svavel och därefter med en m-bromalkylftalimid med formeln V. Den resulterande föreningen med formeln R1 O . - \ . || )\ N-Aik \0 s(cn2)mN | :3 (xn) / \¿/"\ Ra kan sedan omsättas med hydrazinhydrat för avlägsnande av skyddsgruppen.

De mellanprodukter med formeln II, där X betecknar en syreatom och n betecknar 1, kan framställas genom' att en alkohol med formeln VIII i ett lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid, omsättes med en förening med formeln Hal(CH2)mNH2, där Hal betecknar en halogenatom, företrädesvis klor, i närvaro av en bas, särskilt kalium-tert.butoxid.

De mellanprodukter med formeln II, där n betecknar 2 och X betecknar syre eller svavel, kan också framställas med användning av etylenimin. Denna förening omsättes härvid med en förening med formeln VIII eller med den isosteriska tiolen.

Aminerna med formeln II kan också framställas genom att [Lo Ü-(cH2)nx(cH2)m_lcN (XIII) där n, m och X har de ovan angivna betydelserna, underkastas en förening med formeln en Mannich-reaktion och efterföljande reduktion med litium- aluminiumhydrid. När en Mannich-reaktion användes, kan gruppen Rl N-Alk inforas 1 vilket som helst lampligt steg, men detta Rz införande genomföres företrädesvis på föreningar med någon av nedanstående formler: 454 883 7 Å [LO ILCHEOH ko (CH2)nX(CH2)mN /lQi/ \ i * äs (XIV) (XV) o För att framställa föreningar, där Alk betecknar en metylengrupp eller en förgrenad alkylengrupp, genomföres en Mannich-reaktion med användning av en lämplig aldehyd och en lämplig amin. När Alk betecknar metylen, användes formaldehyd.

Enligt en alternativ metod för framställning av föreningar, där Alk betecknar metylen, användes furan-2- -karboxylsyra såsom utgàngsmaterial. Denna syra omsättes med en amin med formeln R1RåNH till bildning av en amid med nedan- stående formel XVI, varefter denna amid reduceras med t ex litiumaluminiumhydrid till bildning av en förening med nedan- stående formel XVII: 1\N h R1\ u ll / š'“\o/ /NcH2-\O H2 H2 (XVI) (XVII) För att omvandla en förening med formeln XVII till en förening med formeln VIII, kan hydroximetylgruppen införas med användning av formaldehyd och ättiksyra.

Om R1 icke betecknar väte, kan hydroximetyleríngen al- ternativt genomföras genom omsättning med butyllitium och där- efter med formaldehyd.

När Alk betecknar en rak alkylengrupp innehållande 2 eller flera kolatomer, kan följande två metoder tillämpas.

Enligt en lämplig metod för framställning av etylen- derivat analog med den ovan beskrivna metoden för framställning av metylenderivat användes en karboxylsyra med formeln 454 883 Il ll - HOOCCH2 O (XVIII) i stället för furan-2-karboxylsyra.

När alkylenkedjan Alk innehåller mera än tvâ kolatomer, kan litiumderivatet med formeln IX omsättas först med en dihaloalkan med formeln Hal Alk Hal, där Hal betecknar klor, brom eller jod, och därefter med en amin RIRZNH till bildning av en förening med formeln XI, där Alk innehåller 3-6 kol- atomer.

Om man önskar föreningar, där R1 har en annan betydelse än väte, kan de fria aminoföreningarna omvandlas till förenin- gar innehàllande på lämpligt sätt snbstituerade aminogrupper, t ex genom användning av formaldehyd och myrsyra enligt Eschweiler-Clarks metod, varvid dimetylaminoföreningar er- hálles. Man föredrager emellertid att använda en substituerad amin i ett lämpligt reaktionssteg.

De aminer med formeln II, där n betecknar 2, kan framställas genom att en förening med formeln H ii-CH2CH2Z (XIX) där Z betecknar en avspjälkbar grupp, t ex tosyloxi, mesyloxi eller brom, omsättes med en m-ftalimidoalkyltiol med formeln VII. Den resulterande föreningen underkastas en Mannich-r -reaktion, varefter skyddsgruppen avlägsnas till bildning av den önskade aminen med formeln II.

Slutprodukterna med formeln I kan framställas genom att mellanprodukterna enligt uppfinningen med formeln II omsättes e med en förening som kan införa gruppen -CNHR3, där R3 och Y har II Y de ovan angivna betydelserna. Aminen med formeln II kan användas antingen såsom fri bas eller i form av ett salt med en svag syra, såsom ättiksyra. Föreningar som kan införa gruppen -ENHR Y 3 är isocyanater R3NCO, isotiocyanater R3NCS och förenin- 454 883 gar med formeln R3NH%-P eller k3NH%-P, där P betecknar en NR5 CHR6 avspjälkbar grupp. Reaktionen med ett ísocyanat eller isotio- cyanat kan ske genom att aminen och isocyanatet eller isotio- cyanatet får stå i ett lösningsmedel, såsom acetonitril.

Reaktíonen med en förening med formeln R3NHC~P eller R3NH%-P ll NR CBR kan ske genom att reaktíonskomponenterna smäfëes vid förhöjg temperatur, t ex 100-120°C. Alternativt kan reaktionen mellan aminen med formeln II och föreningen med formeln R3NH%-P genom- NR5 föras i ett lösningsmedel, t ex acetonitril, vid förhöjd tempe- ratur och i närvaro av silvernitrat. Enligt ett annat alterna- tív kan aminen med formeln II och en förening med formeln R3NHfi-P omröras i en vattenhaltig lösning vid rumstemperatur.

CHR När R3 límetalltiocyanater. Såsom exempel på den avspjälkbara gruppen 6 betecknar väte, användes alkalimetallcyanater och alka- P kan man nämna halogen, metyltio, 3,5-dimetylpyrazolyl och alkoxi, företrädesvis metyltio. Införandet av gruppen -%NHR3 Y kan också ske genom att aminen med formeln II först omsättes med en förening med formeln eller P P P P \C/ \C/ gHR6 ÉRS där P är en avspjälkbar grupp enligt ovan. Denna reaktion kan genomföras i ett lösningsmedel, t ex eter eller acetonitril, vid en temperatur mellan rumstemperatur och àterflödestempera- turen. När den resulterande föreningen med formeln 1 \N-A11< J OJ. (cn2)nx(c112)mNn<|:l-P / Q.

R (XX) Re 454 883 10 där Q betecknar =NR5 eller =CHR6, behandlas med en primär amin med formeln R3NH2 vid en temperatur mellan rumstemperatur och återflödestemperatur, erhålles den önskade slutprodukten.

Enligt en alternativ metod för framställning av de föreningar med formeln I, där Y betecknar svavel, upphettas aminen med formeln II med koldisulfid och omsättes sedan med en klorformiatester, t ex etylklorformiat, till bildning av ett isotiocyanat med formeln 1 .

\\ . / N-Alk [l ll (cnånnucnåmncs 0 (xxï) R .R2 Detta isotiocyanat omsättes sedan med en amin R3NH2, företrädesvis i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex etanol.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begrän- sande exempel. I exemplen A-D beskrives framställning av utgångsmaterial. I exemplen 1-10 beskrives framställning av aminer med formeln II och skyddade derivat därav. I exemplen 11-33 illustreras framställning av föreningar med formeln I utgående från aminer med formeln II.

Exempel A (a) 5-(metylamino)metyl-2-furanmetanol En blandning av 49 g 2-furanmetanol, 51,5 g metylamin- -hydroklorid och 50 ml av en 36-procentig formaldehydlösning omrördes vid 0-3°C under 3 h och fick sedan stå under 16 h. Ett överskott av natriumkarbonat tillsattes, och uppslamningen extraherades med etylacetat. Efter avlägsnande av lösnings- medlet destíllerades återstoden, varvid man erhöll 36,2 g 5-(metylamino)metyl-2-furanmetanol med en kokpunkt av 111~113°C vid 0,2 mm Hg. 454 883 11 Utgående från 2-furanmetanol och lämpliga aminhydro- klorider framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) 5~[(2-fenyletyl)amino]-2-furanmetanol; olja. Rf 0,45 (kiseldioxid/aceton). NMR (CCl4): 7,29, br s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 S (2H); 5,62 S (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (5H). (c) 5-[(1~metyletyl)aminolmetyl-2-furanetanol; olja. Rf 0,55 (kiseldioxid/metanol). Analys: Funnet: C 63,35; H 8,78; N 8,09. Beräknat för C9H15NO2: C 63,88; H 8,94; N 8,28%. (d) 5-(etylmetylamino)metyl-2-furanmetanol. Rf 0,32 (kisel- dioxid/aceton). NMR (CDCl3): 8,93 t (3H); 7,80 s (3H); 7,55 kv (2H); 6,50 s (2H); 6,33 br s (1H); 5,47 s (2H); 3,80 m (2H). (e) 5-[[2-(dímetylamino)etyl]amino]metyl-2-furanmetanol- -bis-maleat-salt; smp 119-121°C.

Exempel B 5-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-2~furanmetano1.

En blandning av 9,8 g N,N-dimetyl-2-furanetanamin, 17,5 g av en 30-procentig vattenlösning av formaldehyd och 18 ml isättika värmdes vid 70°C under 5 h. Reaktionsblandningen kyldes därefter, alkaliserades med natriumhydroxid och extra- herades med eter. Det organiska extraktet destillerades, varvid man erhöll en olja med en kokpunkt av 90-100°C vid 0,5 mm Hg.

Funnet: C 64,0; H 8,9; N 8,0. Beräknat för C9H1SNO2: c 63,9; H 8,9; N 8,2%. ' Exempel C 2[1-(4-brombutyl)]furan. 375 ml av en 1,6 M hexanlösning av n-butyllitium sattes till en lösning av 40,8 g furan i 375 ml torr tetrahydrofuran, varefter den resulterande blandningen omrördes vid 40°C under 3 h. Man tillsatte sedan 129,6 g 1,4-dibrombutan vid -30OC, och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 h.

Därefter tillsattes vatten, och reaktionsblandningen extra- herades med etylacetat. Efter destillering av extraktet erhölls en klar, färglös vätska med en kokpunkt av 60-62°C vid 0,5 mm Hg. 454 885 12 N,N-dimetyl-4-(2-furanyl)butanamin. 56 g dimetylamin sattes till en lösning av 82 g 2-[1-(4-brombutyl)]furan i 500 ml toluen. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 2 dygn och sur- gjordes sedan med saltsyra. Syraskiktet avskildes, tvättades med eter, alkaliserades med natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet destillerades, varvid man erhöll en klar färglös olja med en kokpunkt av 55-5800 vid 0,8 mm Hg.

Föreningens hydrokloridsalt smälte vid 133-136°C.

' Funnet= c 59,01; H 9,02; H 6,87. Beräknat för C10H17NO.HCl: C 58,96; H 8,91; N 6,88%. 5-I4-(dimetylamino)butyl]-2-furanmetanol. 125 ml av en 1,6 M n-hexanlösning av n-butyllitium sattes till en iskyld lösning av 33,4 g N,N-dimetyl-4-(2- -furanyl)butanamin i. 125 ml torr tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 h. Därefter tillsattes 6,0 g paraformaldehyd, och den resulterande bland- ningen omrördes under ytterligare 1 h. Reaktionen avbröts genom tíllsättning av vatten, och reaktíonsblandningen extra- herades med kloroform. Det organiska extraktet destillerades, varvid man erhöll en klar,° färglös olja med en kokpunkt av 100-105°C vid 0,1 mm Hg. Produkten hade en smältpunkt av 26-28,5°c. ' Funnet: C 67,09; H 10,01; N 7,06. Beräknat för C11H19NO2: C 66,97; H 9,71; N 7,10%.

Pà liknande sätt framställdes även 5-[3-(dimetylamino)- propyl]-2-furanmetanol, som hade en kokpunkt av 160°C vid 0,08 mm Hg och en smältpunkt av ca 24°C.

Funnet: C 64,66; H 9,36; N 7,39. Beräknat för c H No2.%H 0; c 64,28; H 9,39; N 7,50%. 10 17 2 Exempel D [5-[4-[N,N-dimetylamino]butyl]-2-furanyl]metyletanoat.

En blandning av 4,9 g 5-[4-(dimetylamino)butyl]-2- -furanmetanol, 25 g ättíksyraanhydrid och 10 g smält och pul- veriserat natríumacetat i 25 ml bensen omrördes vid rumstempe- ratur under 24 h. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med 100 454 885 13 ml vatten och extraherades med etylacetat. De förenade extrak- ten destillerades, varvid man erhöll en klar, färglös olja med en kokpunkt av 100°C vid 0,5 mm Hg.

Funnet: C 65,62; H 9,03; N 5,95. Beräknat för C H NO C 65,24; H 8,85; N 5,85%. 13 21 3* Exempel 1 (a) 2-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllmetylltíoletanamin. 15,5 g 5-(dimetylamino)metyl-2-furanmetanol sattes droppvís till en omrörd och iskyld lösning av 11,36 g cyste- amin-hydroklorid i 40 ml koncentrerad saltsyra. Sedan reak- tionsblandningen fått stå vid 0°C under 18 h tillsattes ett överskott av vattenfritt natriumkarbonat, och det resulterande fasta ämnet extraherades med dietyleter. Efter avlägsnande av lösníngsmedlet och efterföljande destilleríng av återstoden erhölls 11,6 g 2-II[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin med en kokpunkt av 104-106°C vid 0,1 mm Hg. Förenin- gens pikratsalt smälte vid 142-144°C.

Utgående från cysteamin~hydroklorid och lämpliga furanmetanoler framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) 2-[[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin.

Föreningens monopikratsalt smälte vid 116-118°C. (c) 2-[[[5-[(1-metyletyl)amino]metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin. Olja med ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskíktskroma- tografi pá kiseldioxid; elueríng med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhållandet 79:1. (d) 2-[[[5-(dietylamínometyl)-2-furanyl]metyl]tio]etanamin; kokpunkt 134-13s°c vid 1 mm ng. (e) 2-[[[5-(1-piperidinyl)metyl-2-furanyl]mety1]tio]etan- amin. Olja med ett Rf-värde av 0,37 vid tunnskíktskromatografí pá kiseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhàllandet 79:1. (f) N-[5~[Ii(2-aminoetyl)tio]metyl]-2-furanyl]metyl]bensen- etanamin. Olja med ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskiktskroma- tografi på kiseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhållandet 79:1. (g) 2-[[I5-12-(dimetylamino)etyl]-2-furanyl]metyl]tio]etan- 454 883 14 amin; kokpunkt 150-155°C vid 0,04 mm Hg. . (h) 2-[[[5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-furanyl]metyl]tio]~ etanamin; kokpunkt 150°C vid 0,05 mm Hg. V (i) 2-[[[5-(etylmetylamino)metyl-2~furanyl]metyl]tio]etan- amin. Rf = 0,34 vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxíd; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhållandet 79:1. (j) 1 2-[[[5-[(2-dimetylaminoetyl)amino]metyl-2-furanyl]- metyl]tio]etanamin. Trísmaleatsaltet smälter vid 132-135°C. (k) 2-[[[S-(1-pyrrolídino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etan- amin. Bisoxalatsaitet smälter vid 136,5-13a,s°c.

Exempel 2 2-[[[5-[4-(dimetylamino)butyl]-2-furanyl]metyl]tio]etan- amin- 4,5 g cysteamin-hydroklorid sattes till en kyld lösning av 8,98 g kalium-t-butoxid i 125 ml torr dimetylformamid.

Blandningen omrördes under 20 min, varefter 9,6 g [5-[4-(di- metylamino)butyl]-2-furanyl]metyletanoat tillsattes. Reak- tionsblandníngen värmdes vid 90°C under 4 h, hälldes därefter i en blandning av is och vatten och extraherades med kloroform.

Efter destillering av det organiska extraktet erhölls en gul olja, vilken kromatograferades på en kolonn, av kiseldioxid, varvid man såsom elueringsmedel använde en blandning av metanol och ammoniak (O,880) i volymförhållandet 9:1. Efter en ytter- ligare destillering erhölls en färglös olja med en kokpunkt av 14o°c vid o,os mm ng.

Funnet: C 60,81; H 9,86; N 10,44. Beräknat för C H H OS: C 60,91; H 9,44; N 10,93%. 13 24 2 Exemgel 3 (a) 2-[2-[[(2-furanyl)metylItioletyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- -dion. 1,58 g 80-procentig natriumhydrid sattes i portioner till en lösning av 6 g furfurylmerkaptan i 50 ml torr dimetyl- formamid. Efter 30 min tillsattes en lösning av 16,71 g 2-brom- etylftalimid i 65 ml torr dimetylformamid, och den resulterande lösningen värmdes vid 110°C under 2 dygn. Efter avlägsnande av ...___..._.........___- . __... __.._...--._..__.,._,....~.-». . - ...___ _.._....-.._..., 454 883 15 lösningsmedlen tvättades återstoden med vatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatextrakten förenades, lösningsmedlet avlägsnades, och återstoden omkristalliserades i cyklohexan.

Man erhöll härvid 7,8 g 2-[2-I[(2-furanyl)metyl]tio]etyl]-1H- -isoindol-1,3(1H)-dion med en smältpunkt av 62-63°C.

På liknande sätt framställdes den nedan angivna föreningen utgående från furfurylmerkaptan och lämplig(u-brom- alkylftalimid: (b) 2-[3-[[(2-furanyl)metyl]tio]propyl]-1H-isoindol-1,3- (2H)-dion; NMR (CDCl3): 7,7-8,3 m (2H); 7,2-7,7 m (2H); 6,29 s (2H); 6,23 t (2H); 2,7 m (1H); 2,4 m (4H).

Exempel 4 (a) 2-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion.

En blandning av 10 g 2-[2-[[(2-furanyl)-metyl]tio]- etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 3,1 g dimetylammoninmklorid och 3 ml 36-procentig formaldehydlösning i 50 ml ättiksyra värmdes på ett ångbad under 9 h. Reaktíonsblandningen kyldes därefter och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden alkali- serades med en 5 N natriumhydroxidlösning och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen behandlades med träkol, torka- des och indunstades, varvid man erhöll en olja. Denna olja renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar etanol och etyl- acetat. Man erhöll 5,7 g produkt med ett Rf-värde 0,4.

NMR (CDCI3/DMSO): 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s (2H); 6,2 s (2H); 6,1 (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4fl).

På liknande sätt framställdes de nedan angivna förenin- garna utgående från formaldehyd, en lämplig amin och en lämplig 2-[w-[[(2-furanyl)metyl]tio]alkylI-1H-isoindol-1,3(2H)-dion: (b) 2-[2-[I[(1-pyrrolidinyl)metyl]-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-díon. NMR (CDCl3): 8-8,4 m (4H): 7-7,6 m (6H); 6-6,5 m (6H); 3,7-4,0 m (2H); 2-2,4 m (4H). (c) 2-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,45 (kiseldioxid/metanolL 454 883 16 id) 2'[4'[lI5-(dimetylamino)mety1-2-furanyllmetylltiol-buty1]- 1H-isoindol-1,3(2H)-dion. af 0,26 zxiselaioxia/metanol).

“MR (CDC13>= 8,85 m <4H>: 7.7 S (sa); 7,42 t (zu), 6,52 S (2H); 6,29 m (4H); 3,9 m (2H); 2-2,4 m (45). (9) 2'[2~[L{5-[(4~metyl-1-piperazinyl)metyl]-2-furany1]- metylltioletylI-1H-isoinaol-1,3(2fl)-diam. NMR 7,75 S (3H): 7,52 S (au), 7-7,5 m (zu), 6,5 s (zu), 6-6,3 m (4H); 3,85 m (2H); 2-2,4 m (4H)_ _ if) 2-{2-{[[S-[(4-morfolínyl)metyl]-2-furanyl]mety1]tio]- ety1]f1H-isoinaoi-1,3(2H)~ai0n. NMR (cnc13)= 7,54 m (4n>; 7,24 m (2H); 6,50 s (2H); 6,22 m (8H); 3,8 m (2H); 2,0-2,4 m (4n)._ Exemgel 5 2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metoxi]etanamin.

Metod 1 Till en lösning av 6,2 g 5-(dímetylamino)metyl-2~furan- metanol och 2,82 g etylenimin i torr tetrahydrofuran sattes en lösning av 11,6 g metansulfonsyra i 40 ml tetrahydrofuran.

Reaktionsblandningen indunstades, och den oljiga återstoden värmdes vid 98-100°C under 10 min. Efter 18 h tillsattes 60 ml 5_ N natriumhydroxidlösning, och lösningen indunstades till torrhet. Man tillsatte vattenfritt natriumsulfat och 150 ml etylacetat, och efter 2 h filtrerades den erhållna suspen- sionen. Filtratet behandlades med avfärgningskol och indunsta- des. Den resulterande oljan kromatograferades på kiseldíoxid, varvid man först eluerade med en blandning av etanol och ammoniak (0,88) i volymförhàllandet 79:1. Det härvid erhållna eluatet bortkastades. Man eluerade sedan med en blandning av metanol och ammoniak (0,88) i volymförhállandet 19:1. Det här- vid erhållna eluatet indunstades, varvid man erhöll en olja.

Denna olja behandlades med en etanollösning av oxalsyra, varvid man erhöll 0,2 g av bisoxalatsalt av 2-[[5-(dimetylamino)metyl- -2-furanyl]metoxiletanamin med en smältpunkt av 125-128°C.

Metod 2 En lösning av 6,25 g 2-kloretylamin-hydroklorid i torr dimetylformamíd sattes droppvis till en omrörd och kyld lösning 454 883 17 av 8,96 g kalium-tert-butoxid och 0,4 g 5-(dimetylamino)metyl- -2-furanmetanol i samma lösningsmedel. Efter 2 km avlägsnades lösningsmedlet, och återstoden alkaliserades och extraherades med etylacetat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet behandlades återstoden med en etanollösning av oxalsyra. Det bildade kristallina saltet omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 3,05 g 2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metoxi]etan- amin-bisoxalat med en smältpunkt av 130-133°C.

Pâ samma, sätt som gi metod 2 ovan framställdes även 2-[[5-(metylamino)metyl-2-furanyllmetoxi]etanamin-bisoxalat med en smältpunkt av 162-164°C.

Exempel 6 2-[4-(2-furanyl)butyl]1H-isoindol-1,3(2H)-dion. 406 mg 2-[1-(4-brombutyl)]furan omrördes tillsammans med 370 mg kaliumftalimid i torr dimetylformamid vid rums- temperatur över natten. Reaktionslösningen hälldes därefter i isvatten, och det resulterande vita fasta ämnet avfiltrerades, torkades och omkristalliserades i en blandning av kloroform och petroleumeter (kokpunkt 60-80°C). Man erhöll härvid 430 mg 2-[4-(2-furanyl)butyl]1H-isoindol~1,3(2H)~dion såsom vita mik- rokristaller med en smältpunkt av 61-63°C.

På liknande sätt framställdes även 2-[5-(2-furanyl)- pentyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion med en smältpunkt av 54-56°C.

ExemEel 7 2-[4-[5-(dimetylamíno)metyl~2-furanyl]butyl]-1H-iso- indol-1,3(2H)-dion.

En blandning av 5,38 g 2-[4-(2-furany1)butyl]-1H-iso- indol-1,3(2H)-dion, 1,2 g paraformaldehyd och 3,26 g dimetyl- amin~hydroklorid i 100 ml absolut etanol kokades under åter- flöde. Efter 6 h tillsattes ytterligare 0,6 g paraformaldehyd och 1,6 g dimetylamin-hydroklorid, varpå kokningen fortsattes under ytterligare 20 kn Lösningsmedlet avdunstades därefter, återstoden gjordes kraftigt basisk med 5 N natriumhydroxid- lösning och extraherades med etylacetat. Det organiska skíktet indunstades. Den härvid erhållna orena produkten renades genom kolonnkromatografi, varvid man erhöll 3,25 g av en bärnstens- färgad olja. 454 sss 18 Rf 0,4 (kiseldioxid/metanol). NMR (CDCl3): -8-8,6 m (4H); 7,75 s (6H); 7,3 m (2H); 6,55 s (2H); 6,3 m (2H); 4,0 m (2H); 1,9-2,4 m (4H).

På liknande sätt framställdes även 2-[5-[5-(dimetyl- amino)metyl-2-furanyllpentyl]-1H-isoíndol-1,3(2H)dion.

TLC: Rf 0,4 (kiseldioxid/metanol). NMR: 8,0-8,8 m (6H); 7,70 m (6H); 7,37 t (2H); 6,52 S (2H); 6,30 t (2H); 4,0 m (2H); 2,2 m (48).

I Exempel 8 5-(dimetylamíno)metyl-2-furanpropanamin.

En blandning av 1,21 g furanproprionitril, 1,62 g di- metylamin-hydroklorid och 0,7 g paraformaldehyd i 20 ml etanol kokades under' âterflöde i 24 h., Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden alkaliserades till pH 12 och extra- herades med etylacetat. Efter avdunstning av lösningsmedlet renades den kvarvarande oljan genom kolonnkromatografi pà kiseldioxid, varvid metanol användes såsom elueríngsmedel.

Man isolerade härvid 0,6 g 5-(dimetylamino)metyl-2-furan- proprionitril. Rf 0,55 (kiseldioxid/metanol).

En lösning av 6,0 g av en enligt ovan framställd nitril í 40 ml torr eter sattes droppvís under omrörning till 2,0 g lítiumaluminiumhydrid i eter vid 0°C. Sedan tillsattes vatten, varefter lösningsmedlen avlägsnades. Efter rening genom kolonn- kromatografi erhölls 3,33 g 5-(dimetylamino)metyl-2-furan- propanamin såsom en ljus olja.

NMR (CDCl3): 8,2 m (2H); 7,6 br (2H); 7,75 s (6H); 7,30 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).

Exempel 9 2-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]tio]propyl]]- -1H-isoindol-1,3(2H)-dion. 1,9 g svavel sattes i portioner till en lösning av 7,5 g av litiumderivat av N,N-dimetylfuranmetanamin vid -40°C.

Reaktionsblandningen omrördes vid -10°C under 20 min, varefter 16 g 2-(3-brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-díon tillsattes.

Reektiensblendningen fick stå vid o°c över natten, varefter lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Återstoden upptogs i etyl- 454 883 19 acetat, avfiltrerades och extraherades med 2 N svavelsyra.

Vattenskiktet alkaliserades och extraherades på nytt med etylacetat, varefter den organiska fasen torkades. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ett krístallint fast ämne, vilket omkristalliserades i etanol. Man erhöll härvid 7,59 g 2-[3-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]tio]propyl]]-1H- -isoindol-1,3(2H)-dion med en smältpunkt av 64-65°C.

Exemgel 10 (a) 4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butanamin. 2,9 g 2-[[4-(5-dimetylamino)metyl-2~furanyllbutyl]-1H- -isoindol-1,3(2H)-dion och 0,55 ml hydrazinhydrat kokades under återflöde i etanol under 6 h. Lösningsmedlet avlägsnades där- efter, och den kristallína återstoden löstes i. 5 N natrium- hydroxídlösning. Den erhållna lösningen extraherades med etylacetat. Efter avdunstning av lösningsmedlet från den organiska fasen erhölls 1,68 g produkt såsom en lättrörlig gul olja. Vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av metanol såsom elueríngsmedel erhölls en enda fläck vid Rf 0,15.

NMR (CDCl3): 8,0-8,8 m (4H); 7,7 s (6H); 7,6 br (2H); 7,3 m (4H); 6,58 s (2H); 4,0 m (2H).

Pâ liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: I (b) 5-I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]pentanamin. NMR (CDCl3): 8,0-8,8 m (6H); 7,75 s (6H); 7,0-7,6 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (21%). (c) 5-[I(3-aminopropyl)tio]metyl]-N,N-dimetylfuran-2-metan- amin. NMR (CDCl3): 8-8,5 m (2H); 7,75 s (6H); 7,42 t (2H); 7,25 (2H); 6,58 s (2H); 6,3 S (2H); 3,88 S (2H).

Exemgel 11 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl~2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid.

En blandning av 5,3 g 2-[2-[[[5-(dimetylaminO)metyl~2- -furan§1JmetyiJtialetyil-:H-isainaoi-1,s(2a)-aion och 0,85 g hydrazinhydrat i etanol kokades under âterflöde i 30 h. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls. ftalhydrazidsaltet av 2-[[[S-(dímetylamino)metyl~2-furanyllmetylltioletanamin. 454 883 20 1 g av det erhållna saltet suspenderades i acetonitril, och 0,21 g metylisotiocyanat tillsattes. Suspensionen omrördes vid rumstemperatur under 5 h och vid 60°C under 2 h, varefter den filtrerades och fíltratet indunstades. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi på kiseldíoxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll 0,3 g' N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metyltiokarbamid såsom en ljus olja.

Analys: Funnet: C 49,68; H 7,52; N 14,22. Beräknat för C12H21N30S2: C 50,14; H 7,37; N 14,62%.

På liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-metyl-N'-[2-[[15-(L¶yrnmidinyl)metyl-2-furanyl]me- tyl]tio]etylltiokarbamid. Analys: Funnet: C 52,33; H 7,12; N 13,17. Beräknat för C14H23N3OS2.1/2 H20: C 52,14; H 7,50; N 13,03%. (c) N-[4-[[[5-(dimetylamino)metyl-2~furanyl]metyl]tio]- butyl]-N'-metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,69; H 8,53; N 12,83. Beräknat för C14H25N3OS2: C 51,82; H 8,08; N 12,95%. (d) ° N-[3-[[5~(dímetylamino)metyl-2-furanyl]tío]propyl]-N'- -metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 49,71; H 7,33; N 14,35.

Beräknat för C12N21N3OS2: C 50,10; H 7,30; N 14,62%. (e) N-metyl-N'-[2-H[5-K4-morfolínyl)metyl]-2-furanylJ-me- tyl]tio]etyl]tiokarbamíd. Analys: Funnet: C 51,26; H 7,08; N 12,51. Beräknat för C14H23N3O2S2: C 51,03; H 7,04; N 12,75%. (f) N~metyl-N'-[2-[[[5-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2-fu- ranyllmetyl]tio]etyl]tíokarbamid. Analys: Funnet: C 50,93; H 7,74; N 15,82. Beräknat för C15H26N4OS2: C 51,25; H 8,03; N 15,94%. (g) N-[2-[[2-[5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyl]etyl]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 50,19; H 7,20; N 13,18. Beräknat för C13H23N3O2O.1/2 H20: C 50,32; H 7,74; N 13,54%.

Ekempel 12 (a) N-[5{5~(dimetylamino)metyl-2-furanylIpentyl]-N'-metyltio- karbamid. 7 .

En blandning av 0,5 9 5-[5-(dimetylamino)metyl-2~ « -furanyllpentanamin och 0,25 g metylisotíocyanat.omrördes i ace~ 454 883 21 tonitril vid rumstemperatur under 24 h. Lösningsmedlet av- lägsnades därefter, och produkten renades genom kolonn- kromatografi pá kiseldíoxíd med användning av metanol såsom elueringsmedel. Efter rivning med eter erhölls N-[5-[5-(dime- tylamino)metyl-2-furanyllpentyl]-N'-metyltiokarbamid såsom vit- aktiga kristaller med en smältpunkt av 66-69°C. Utgående fràn metylisotiocyanat och lämpliga aminer framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- -propyl]4N'-metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,38; H 7,93; N 13,41. Beräknat för C13H23N2OS2: C 51,79; H 7,69; N 13,94%. '(c) N-[4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]-N'-metyl- tiokarbiamid. NMRT (cnc13n s-s,6 m um; 7,72 s (en), 7,35 t (2H); 6,98 d (3H); 6,2-6,8 m (4H); 4,0 d (2H); 3-3,8 m (2H). (d) N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanylImetoxi]ety1]-N'- -metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,91; H 8,14; N 14,98.

Beräknat för C12H21N3O2S.1/2 H20: C 51,40; H 7,91; N 14,99%.

Exemgel 13 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-(2-metoxíetyl)tiokarbamid.

En blandning av 1,17 g 1-(isotiocyanato)-2-metoxietan och 2,14 g 2-I[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etan- amin i acetonítril fick stå över natten. Lösningsmedlet av- dunstades därefter, och den kvarvarande oljan kromatograferades på kiseldíoxid med användning av metanol såsom elueringsmedel.

Man erhöll härvid N-[2-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyl]me- tyl]tio]etyl]-N'-(2-metoxietyl)tiokarbamid såsom en ljus olja (Rf 0,45).

Analys: Funnet: C 50,64; H 7,51; N 12,58. Beräknat för C14H25N3O2S2: C 50,75; H 7,55; N 12,69%.

Utgående från 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metyl]tio]etanamin och lämpliga isotiocyanater framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-[2-[[[5-(dimetylamino)-metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-(2-propenyl)tiokarbamid. Analys: Funnet: C 52,68; N 7,58; N 13,16. Beräknat för C14H23N3OS2.1/ZHZO; C 52,14; H 7,50; N 13,03%. 454 S85 22 (c) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-N-(1-metyletyl)tiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,84; H 7,88; N 13,00. Beräknat för C14H25N3OS2. 1/2H2O: C 51,90; H 8,09; N 12,97%.

Exempel 14 N-[2-[[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]~ N'-metylkarbamid.

Till en omrörd lösning av 1,5 g 2-[[[5-(metylamino)- metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin i. 24 ml acetonitril sattes droppvis en lösning av 0,45 g metylisocyanat i 15 ml ace- tonitril. Efter 30 min indunstades lösningen till torrhet, var- vid man erhöll en olja. Denna olja underkastades kolonn- kromatografi, först på kiseldioxid, varvid man såsom eluerings- medel använde en blandning av metanol och ammoniak (0,88), i volymförhållandet 79:1, och därefter pá aluminiumoxid, varvid Wman såsom elueringsmedel använde metanol. Man erhöll. härvid 0,25 g N-[2-[[[5-(metylamino)metyl~2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metylkarbamid i form av en olja. Analys: Funnet: C 51,00; H 7,38; N 15,91. Beräknat för C11H19N3O2S: C 51,33; H 7,44; N 16,33%. 3 Exempel 15 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metylkarbamid. 0,33 g metylisocyanat sattes till en suspension av 2 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin-ftal- hydrazid-komplex i 50 ml acetonitril. Efter 2 li filtrerades lösningen, och filtratet indunstades. Man erhöll härvid en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi på kiseldíoxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Härvid erhölls den önskade produkten N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl~2-furanyl]- metyl]tio]etyl]-N'-metylkarbamid. Analys: Funnet: C 52,38; H 7,61; N 15,25. Beräknat för C12H2]N3O2S _ 1/4H2O: C 52,24: H 7,76; N 15,32%.

Pâ liknande sätt framställdes även följande förening: 454 885 23 (b) N-metyl-N'-[2-[[[5-11-pyrrolidinyl)metyl-2-furanyl]- metyl]tio]etyl]karbamid. Analys: Funnet: C 54,70; H 7,33; N 14,07. Beräknat för C14H23N3O2S _ 1/ZHZO: C 54,87; H 7,89; N 13,71%.

Exempel 16 (a) N-[2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tío]- etyl]~N'-(1-metyletyl)karbamid. 2,14 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin och 0,89 g isopropylisocyanat löstes i acetonitríl, varefter den erhållna lösningen fick stå över natten. Lösnings- medlet avlägsnades därefter, och återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och eter. Man erhöll härvid 2,8 9 N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-- -(1-metyletyl)karbamid såsom kristaller med en smältpunkt av es-e7°c.

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- propyl]-N'-metylkarbamid; smältpunkt 69-69,50C.

Exempel 17 N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyllkarbamid. ' En lösning av 2,8 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamín-dihydroklorid och 3,75 g kalium- cyanat i 50 ml vatten värmdes på ett ångbad under 8 h. Ett överskott av fast natriumkarbonat tillsattes därefter, och det organiska materialet extraherades kontinuerligt med dietyleter.

Extrakten indunstades, och återstoden renades genom kolonn- kromatografi. Man erhöll härvid 1,28 N-[2-[[[5-(dimety1amino)- metyl-2~furanyl]metyl]tio]etyl]karbamid såsom ett vaxartat fast ämne. Analys: Funnet: C 48,22; H 7,50; N 15,61. Beräknat för C11H19N3O2S . H20: C 48,00; H 7,65; N 15,27%. 454 883 24 Exemgel 18 - N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tío]- etyl]fN'-nitroguanidín.

En lösning av 1,5 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamin och 1,5 g S-metyl-N-nitroisotio- karbamid i 10 ml etanol värmdes till 40°C under 5 min. Den re- sulterande fällníngen avfiltrerades och omkristalliserades i etylacetat och petroleumeter (kokpunkt 80-100°C). Man erhöll härvid N-[2-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furany1]metyl]tío]etyl]- -N'-nitroguanidin med en smältpunkt av 103-104°C. I Exempel 19 (a) N~cyan-N'-L2-[[[5-(metylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]-N"-metylguanídin.

En blandning av 2,0 g 2-[[[5-(metylamíno)metyl-2- -furanyl]metyl]tío]etanamin och, 1,25 g N-cyan-N'-metylkarba- mímídotiosyra-metylester värmdes på ett àngbad under 6,5 h.

Blandningen underkastades vakuum med regelbundna intervall för avlägsnande av metantiol. Den orena produkten renades' genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, varvid man såsom eluerings- medel använde en blandning av metanol och ammoniak i volym- förhàllandet 79:1 (Rf 0,65). Man erhöll härvid 1,05 g N-cyan- -N'-[2-III5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N"- -metylguanidin med en smältpunkt av 81-85°C.

Utgående från N-cyan-N'-metylkarbamimidotiosyra-metyl- ester och lämpliga aminer framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-cyan-N'-[2-[I[S-[0-metyletyl)amino]metyl-2-furanyl]- metylltioletyl]-N"-metylguanidin. Analys: Funnet: C 54,73; H 7,82; N 22,31. Beräknat för C14H23N50S: C 54,34; H 7,49; N 22,64%. _ (C) N-cyan-N'-[2-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tíoletyl]-N"-metylguanidin. Analys: Funnet: C 53,54; H 7,82; N 20,65. Beräknat för C15H25N5OS.3/4 H20: C 53,46; H 7,70; N 2o,7s%. (d) N-cyan-N'-[2-[[[5-(1-pyrrolidinyl)metyl-2-furänyl]-me- tyl]tio]etyl]-N"-metylguanídin. Analys: Funnet:C 53,97; H 6,87; N 21,06. Beräknat för C H N OS.3/4H2O:.C_ï 53,79; H 7,37; 15 23 5 N 20,91%. 454 883 25 (e) N-cyan-N'-[3~[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]- tiolpropyl]-N"-metylguanidin. Analys: Funnet: C 52,86; H 7,49; N 20,64. Beräknat för C14H23N5OS.1/2H2O: C 52,80; H 7,59; N 21,20%.

Exempel 20 N-cyan-N'-[2-[[[5-(dímetylamino)metyl-2~furanyl]metyl]- etyl]-N"-metylguanidin.

Till en omrörd_suspension av 20,7 g kaliumkarbonat i en lösning av 10,7 g 2-[[[5-(dimetylamino)mety1~2~furanyl1- metyl]tio]etanamin och 7,1 g N-cyan-N'-metylkarbamimidotiosyra- -metylester i 107 ml acetonitril sattes vid 70OC under en tid av 1 h en lösning av 9,35 g silvernitrat i 20 ml acetonitril.

Reaktionsblandningen omrördes under 16 h, varefter det fasta ämnet avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Återstoden löstes i 250 ml etylacetat. 10,5 ml av den erhållna lösningen tvättades med 6 ml vatten, varefter etylacetat~ skíktet indunstades. Härvid erhölls ett fast ämne, vilket kristalliserades i 1,75 ml isopropylacetat. Man erhöll 0,35 g N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio}- etyl]-N"-metylguanidin med en smältpunkt av 79-81,500.

Till en annan portion (225 ml) av etylacetatlösningen sattes en lösning av 9,09 g sebacinsyra i 30 ml etanol. Efter filtrering erhölls 13,74 g sebakatsalt med en smältpunkt av 92,5-94°c. Analys: funnet; c 54,91; H 7,94; N 14,02. Beräknat för C13H21N5OS.C10H1804: C 55,51; H 7,90: N 14,07%.

Exempel 21 N-cyan-N'-(2-metoxietyl)karbamimidotiosyra-metylester. 4,2 g cyanamid i pulverform sattes till en omrörd lösning av 2,3 g natrium i absolut etanol. Efter 30 min sattes en lösning av 11,7 g metoxietylisotiocyanat i absolut etanol till den kylda lösningen. Efter ytterligare 1 h vid rumstempe- ratur tillsattes 12,66 g dimetylsulfat pà en tid av 30 min, varefter den resulterande blandningen omrördes över natten.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och det kvarvarande fasta ämnet tvättades grundligt med vatten. Man erhöll härvid 454 883 26 12,37 g N-cyan-N'~(2-metoxíetyl)karbamimidotiosyra-metvlester i form av ett vitt krístallint fast ämne med en smältpunkt av g94,s-9s,s°c.

På liknande sätt framställdes även cyan-N'-(2-pro- penyl)karbamimidotiosyra-metylester med en smältpunkt av 109-11o°c. (a) N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]-N"-(2-metoxietyl)guanidín.

En blandning av 2,14 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamín och 1,73 g N-cyan-N'-(2-metoxi- etyl)karbamimidotiosyra-metylester upphettades på ett àngbad under 6,5 h. Blandningen underkastades vakuum då och då för avlägsnande av metantiol. Den orena produkten renades genom kromatografi på silikagel med användning av metanol som elueringsmedel. Man erhöll härvid 1,4 g N-cyan-N'-[2~[[[5- -(dimetylamino)metyl-2-furanylImetylltio]etyl]-N"-(2-metoxi- etyl)guanídin. Analys: Funnet: C 50,51; H 7,20; N 19,41. Be- räknat för C15H25N5O2S.H2O: C 50,42; H 7,50; N 19,60%.

Utgående från 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metyl]tio]etanamin och lämpliga N-alkyl-N'-cyankarbamimidotio- syra-metylestrar framställdes pà liknande sätt även de nedan angivna föreningarna: (b) N-cyan-N'-[2-[[{5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]-N"~(2-propenyl)guanidin. Analys: Funnet: C 53,33; H 7,01; N 20,70. Beräknat för C15H23N5OS.H2O: C 53,09; H 7,37; N 20,64%. (c) N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tioletyl]-N"-(1-metyletyl)guanidin. Analys: Funnet: C 52,97; H 7,70; N 20,57. Beräknat för CTSHZSNSOS. H20: C 52,78; H 7,91; N 20,52%.

Exempel 22 (a) N-[Z-[[[5~(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metylguanidin.

En blandning av 2,14 g 2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamin och N,S-dimetylisotiouroniumjodid upphettades på ett ångbad under 3 h. Återstoden kromatografera- des på jonbytaren Amberlyst A26, varvid man eluerade med -» 454 883 27 metanol. Man erhöll härvid 1,5 g N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl- -2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metylguanidin såsom en bärnstens- färgad olja. Analys: Funnet: C 50,92; H 8,23; N 19,90. Beräknat för C12H22N4OS.3/4H2O: C 50,76; H 8,34; N 19,74%.

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-,N"-dímetylguanidin. NMR (CDCl3): 7,75 s (6H); 6,8-7,3 m (8H); 6,5 m (4H); 6,22 S (2H); 3,80 m (2H); 2,0-3,5 br (2H).

Exempel 23 N-metyl-1-metyltio~2-nitroetenamin.

En lösning av metylamin i en blandning av etanol och etylendiklorid (112,5 ml av en 33-procentíg etanollösning av metylamin i 0,8 l etylendiklorid (0,94 mol)) sattes under en tid av 5,5 h vid 70°C till en omrörd lösning av 99,0 g (0,6 mol) 1,1-bismetyltio-2-nitroeten i 1,5 l etylendiklorid. Reak- tionsblandningen upphettades till kokning och 0,7 l lösnings- medel avdestillerades. Efter kylning tvättades reaktionsbland- ningen med 0,25 1 2 N saltsyra och därefter med 0,25 l salt- lösning. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden kristalli- serades i 0,5 1 isopropylacetat, varvid den varma lösningen behandlades med 10,0 g träkol. Man erhöll 35,0 g produkt i form av gula prismor med en smältpunkt av 114°C. _ N-[2-[[[5-(metylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin-hydroklorid. 7 En lösning av 10 g (0,05 mol) 2~[[[5-(metylamino)metyl- -2-furanyl]metyl]tio]etanamín och 7,4 g N-metyl-1~metyltio-2- -nitroetenamin i 25 ml vatten omrördes vid 50°C under 2 h. 350 ml aceton tillsattes därefter, och lösningsmedlet avdes- tillerades vid atmosfärstryck till dess att 275 ml destillat hade uppsamlats. Till återstoden sattes 27,5 ml av en 2 M eta- nollösning av vätekloríd, och lösningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Man uppsamlade 11,0 g produkt med en smältpunkt av 161°C. Denna produkt omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 10,1 g av ett färglöst, mikrokristallint fast ämne med en smältpunkt av 162°C. Analys: Funnet: C 42,6; H 6,3; 454 883 28 N 16,4; Beräknat för C H N O S.HCl: C 42,8; H 6,2;-N 16,6%. 12 20 4 3 Exempel 24 (a) N-[2-[[[5~(metylamíno)metyl-2-furanyllmetylltioletyll- -N'-metyl-2-nítro-1,1-etendiamin.

En blandning av 0,9 g 2-[[[5-(metylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamin och 0,6 g N-metyl-1-metyltio-2- -nitroetenamín upphettades vid 100-120°C under 30 min, varvid en, vattenpump användes för inställning av reaktionstrycket. Återstoden renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av metanol och ammoniak (0,88). Efter omkrístallisering i acetonitril erhölls 0,65 g N-[2-[[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl- 42~nitro-1,1-etendiamin med en smältpunkt av 106-108°C.

På liknande sätt framställdes ävenl nedanstående föreningar: (b) N-[2-[[[S-H1-meqdet¶Uamíno]metyl-2-furanyl]-metyl]tio]- etvl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamín. Analys: Funnet: C 49,75; H 7,21; N 16,36. Beräknat för c14n24N4o3s.1/2a2o= c 49,83; H 7,47; N 16,60%. (c) N-metyl-2-nitro-N'-[2-[[[5-I(2-fenyletyl)amino]metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 57,19; H 6,53; N 13,83. Beräknat för C19H26N4O3s.1/ZHZO: C 57,12; H 6,81; N 14,02%. (Ö) N“metY1'2“nítr0'N'“[2"[[[5-[(1-piperidinyl)metyl]-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 53,36; H 7,51; N 14,23. Beräknat för C16H26N4O3S.1/4H2O: C 53,33; H 7,44; N 15,61%. (e) N~[2-[[[5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Smp 95,5-96°C. (f) N-[2-[[[5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-furanyl]metyl]~ tio}etyl]~N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamín. NMR'f (CDCl3): 8,1- 7,1 m (6H); 7,65 s (6H); 7,1 s (3H); 6,5 m (2H); 6,28 s (2H); 4,0 m (2H); 3,38 s (1H). . (9) N-[2-[[[5-(4-[dimetylaminolbutyl)-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin; vaxartat fast ämne. Ana- lys: Funnet: C 53,90; H 7,95; N 15,64. Beräknat för C16H28N4O3S: C 53,91; H 7,92; N 15,72%. 454 883 29 (h) N-[2-[[[5-(etylmetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tío]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendíamin. NMR'f (CDCl3): 8,90 t (3H); 7,76 S (3H)7 6,8~7,5 m (7H); 6,5 br (2H); 6,42 S (2H); 6,25 s (2H); 3,77 S (2H); 3,35 S (1H). (i) N-[2-[I[5-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.

NMR't (cDc13)= 7,79 s (6fl); 7-7,6 m (1oH); 6,6 m (2H); 6,22 s (2H); 3,85 m (2H); 3,37 s (1H); 2-3,2 br (1H); 0,8-0,2 br (1H). (j) N-[2-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanylmetoxi]etyl]-N'- -metyl-2-nitro-1,1~etendiamin; smp 110-112°C.

Exemgel 25 N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. 230 g N-metyl-1-(metyltio)-2-nitroetenamin omrördes i 40 ml vatten under värmning vid en temperatur av 45-50°C. 321 g 2-[II5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin till- sattes droppvis och under en tid av 4 h, varefter den resul- terande reaktionsblandningen omrördes under ytterligare 3,5 h.

Blandningen kokades under återflöde i å h, varefter den kyldes till 70°C och 2 l 4-metylpentan-2-on tillsattes. Vattnet av- lägsnades genom azeotropisk destillation under förminskat tryck (260 torr), och den resulterande lösningen behandlades med 10 g träkol vid 50°C. Lösningen filtrerades och kyldes till 10°C.

Den härvid utfällda produkten avfiltrerades och torkades. Man .erhöll 380 g N-[2-[[[(dímetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2~nitro-1,1~etendiamin med en smältpunkt av 69~7o°c.

Exempel 26 N~metyl~2-nítro-N'-[2-[[[5-[(1-pyrrolidinyl)metyl]-2- -furanyllmetylltioletyl]-1,1-etendiamin.

En blandning av 2,1 g 2-[[[5-(1-pyrrolidino)metyl-2- ~furanylImetylltioletanamin-bisoxalatsalt, 1,12 g kaliumhyd- roxid och 0,9 g N-metyl~(1-metyltío)~2-nitroetanamin omrördes i 9 ml vatten vid rumstemperatur under 18 h. Vattnet avlägsnades genom avdunstning under förminskat tryck, och återstoden extraherades med etylacetat i närvaro av ett överskott av vat- tenfritt natriumkarbonat. Efter avdunstníng av lösningsmedlet 454 883 so erhölls en återstod, vilken kristalliserades i isopropylacetat.

Härvid erhölls 0,9 g produkt såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 79-82°C. Analys: Funnet: C 52,78; H 7,05; N 16,57. Beräknat för C15H24N4O3S: C 52,92; H 7,11; N 16,46%.

Exempel 27 N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tioletyl]-N"-metylguanidin.

N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]karbamimidotiosyra-metylester. 1,07 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin sattes till en lösning av 0,73 g N-cyanimídokarbamdi~ tiosyra-dimetylester i eter, varefter den resulterande bland- ningen omrördes över natten. Det bildade krístallína fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med eter och torkades. Man erhöll härvid 1,14 g N-cyan-N'-[2-I[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetyl]tio]etyl]karbamimidotiosyra-metylester med en smältpunkt av 78-79°c. I 'N-cyan-N'-[Z-[[[5-(dimetylamino)metyl~2-furanyl]metyl]- tíoletyl]-N"-metylguanidin.

En lösning av 1,06 g N'-cyan-N-[2-[[[5-(dimetylamino)- metyl-2~furanyllmetylltioIetyl]karbamimidotíosyra-metylester i 10 ml av en 33-procentig etanollösníng av metylamin omrördes vid rumstemperatur under 4 h. Lösningen indunstades därefter till torrhet, och den oljiga återstoden krístalliserades i en blandning av etylacetat och lättbensin (kokpunkt 80-100°C). Man erhöll härvid den önskade produkten med en smältpunkt av 77- so°c.

Exempel 28 N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.

En blandning av 4,25 g 2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamin och 3,3 g 1,1-bis (metyltio)-2- -nitroeten i 50 ml acetonitril kokades under återflöde i 14 h.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och återstoden löstes i 454 883 31 50 ml av en 36-procentíg metanollösning av metylamin. Den erhållna lösningen kokades under âterflöde i 8 h. lösnings- medlet avlägsnades, och återstoden behandlades med träkol i metanol. Efter filtrering och avdunstning av lösningsmedlet er- hölls 5,0 g av den önskade produkten, vilken var identisk med den i exempel 25 framställda produkten.

Exempel 29 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-(2-metoxietyl)-2-nitro-1,1-etendiamin.

En blandning av 2,14 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metylltioletanamin och 1,65 g 1,1-bis(metyltio)-2- -nitroeten kokades under återflöde i acetonitril under 8 h.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och till återstoden sattes en etanolisk lösning av 0,75 g 2-metoxietylamin. Den resul- terande blandningen kokades under återflöde i 8 h, varefter lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi. Man erhöll 1,0 g N-[2-[[[5- -(dimetylamino)metyl~2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-(2~metoxi- etyl)-2-nitro-1,1-etendiamin.

NMR'I (CDCl3): 7,73 s (6H); 7-7,5 m (2H); 6,2-7 m (11H); 6,23 S (2H)7 3,81 S (2H); 3,42 s (1H).

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-2-nitro-1,1-etendiamin; smp 100-101°C.

Exempel 30 (a) N-[4-[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllbutyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etendiamin.

En blandning av 0,7 g 4-I5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllbutanamin och 0,6 g 1,1~bis(tiometyl)-2-nitroeten i 12 ml acetonitril kokades under àterflöde i 22 h. Lösningsmedlet avlâgsnades, och till återstoden sattes en 33-procentig etanol- lösning av metylamin. Den härvid erhållna blandningen kokades under áterflöde i 2 h. Lösningsmedlet avlägsnades sedan, och återstoden renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid med användning av nætanol såsom elueringsmedel. Man erhöll härvid 310 mg N-[4~[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]-N'-metyl-2- 454 ses 32 -nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 55,54; H 8,23;N 17,75.

Beräknat för C14H24N4O3.1/2H2O: C 55,26; H 8,22; N 18,42%.

På liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-[5-[5~(dimetylamino)metyl-2-furanyl]pentyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 56,76; H 8,36; N 17,37. Beräknat för C15H26N4O3.1/2 H20: C 56,43; H 8,46; N 17,55%. (c) N-[3-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]tío]propyl]-N'- ~metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 49,36; H 7,19; N 17,45. Beräknat för C13H22N403S: C 49,66; H 7,05; N 17,84%. (d) N-[3-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]propyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etendíamin. Analys: Funnet: C 55,09; H 7,84. Be- räknat för C13H22N4O3: C 55,31; H 7,72%. (e) N-[2-[[[5-(dietylamino)metyl-2~furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 51,38; H 7,44; N 15,66. Beräknat för C15H26N4O3S.1/2H2O: C 51,26; H 7,74; N 15,94%. (f) N-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- propyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: c 49,57; H 7,20; N 15,59. Beräknat för c o3s.1/2H2o= C 49,86; H 7,47; N 16,61%. 14H24N4 Exemgel 31 (a) N-cyan-N'-[4-[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]N"- -metylguanidin.

En blandning av 0,4 g 4-[5-(dimetylamino)metyl-2- ~furanyl]butanamin och 0,3 g N-cyanimidokarbamditiosyra-díme- tylester omrördes i etanol vid rumstemperatur under 3 h. En 33-procentig lösning av metylamin i etanol tillsattes därefter, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 2 h.

Lösningsmedlet avdunstades sedan under förmínskat tryck, och den bildade produkten renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, med användning av metanol såsom elueringsmedel.

Man erhöll härvid den önskade produkten såsom en ljusgul olja.

NMR'E (cDc13)= 8-8,5 br (4H); 7,77 s (6H>; 6,61-7,5 m (9H); 4,0 m (2H); 2,8-3,7 m (2H).

På liknande sätt framställdes även följande förening: 454 883 33 (b) N-cyan-N'-[5-[5-(dimetylamino)mety1-2-furanyl]pentyl]- -N'-metylguanidin. NMR (CDCl3): 8-8,7 br (6H); 7,68 S (6H): 7,32 t (2H); 7,10 d (3H); 6,7 kv (2H); 6,48 s (2H); 3,8-4,3 m (4H).

Exempel 32 (a) N~[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]~N'-metansulfonyl-N"-metylguanidin.

En blandning av 1,9 g metansulfonyliminoditiokarbam- syra-dimetylester och 2,14 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tío]etanamin omrördes i etanol vid rumstempera- tur under 3 h. 20 ml av en 33-procentig etanollösning av metyl- amin tillsattes därefter, och den resulterande blandningen kokades under återflöde i 16 h. Produkten renades genom kolonn- kromatografi på kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll härvid 2,7 g N-[2-[[[5-(dimetylami- no)metyl~2-furanyl]metyl]tío]etyl]-N'-metansulfonyl-N“-metyl- guanidin såsom en ljus olja. Analys: Funnet: C 43,54; H 7,05; N 15,48. Beräknat för c13f124N4o3s.1/2H2o= c 43,70; H 7,00; N,15,69%.

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-bensensulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tío]etyl]-N"-metylguanidin. Analys: Funnet: C 50,30; H 6,25; N 12,93. Beräknat för C18H26N4O3S. H20: C 50,47; H 6,54; N 13,08%.

Exemgel 33 N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamíd. 1,52 g koldisulfid sattes under omrörning till en kyld lösning av 0,8 g natriumhydroxíd i 1,7 ml vatten. 4,28 g 2- -[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamín till- sattes långsamt, och efter avslutad tillsättning värmdes den resulterande blandningen vid 100°C under 2 IL Efter kylning till en temperatur under 40°C tillsattes 1,94 ml etylklor- formíat, och omrörningen fortsattes under ytterligare 30 min.

Den undre tjocka gula oljan extraherades med kloroform, var- efter kloroformextraktet torkades och indunstades. Man erhöll 454 885 34 härvid N,N-dimetyl-5-[[[2-(isotiocyanato)etyl]tio]metyl]furan- metanamid såsom en olja. Rf=0,43 (kiseldioxid/metanol). 0,46 9 av det orena isotiocyanatet löstes i 25 ml av en 33-procentig etanollösning av metylamin, och den resulterande lösningen fick stå över natten. Man isolerade 0,16 g N-[2-[[[5- -(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyltiokar- bamid såsom en ljus olja. Denna produkt var identisk med en produkt framställd utgående från 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetyl]tio]etanamin och metylisotiocyanat.

De nya föreningarna med formeln I har visat sig kunna hämma den magsaftsekretion som framkallas av histamin. Detta har påvisats vid försök med råttor enligt en modifikation av den metod som har beskrivits av hl N Ghosh och Ii O Achild, British Journal of Pharmacology 1958, Vol 13, s S4.

Såsom försöksdjur användes honråttor med en vikt av ca 150 g. Råttorna får svälta över natten och ges sedan en 8-procentig lösning av sackaros i normal saltlösning i stället för dricksvatten.

Råttorna bedövas genom en enda intraperitoneal inji- cering av en lösning innehållande 25 g uretan per 100 ml.

Uretanlösningen injiceras i en mängd av 0,5 ml per 100 g kroppsvikt, Efter bedövningen införes kanyler i luftstrupen och halsvenerna.

Magsäcken frilägges genom ett snitt mitt i bukväggen, och magsäcken separeras från levern och mjälten genom att de sammanbindande vävnaderna avskäres. En liten öppning göres i den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken, och magsäcken tvättas med en 5-procentig dextroslösning. I matstrupen införes en kanyl bestående av en gummislang, och matstrupen och ner- verna avskäres sedan ovanför kanylen.

En liten öppning göres därefter i magporten. En stor plexiglaskanyl införes sedan i magsäcken via öppningen i den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken, och denna kanyl placeras på sådant sätt, att kanylens inloppsände sticker ut ur magsäcken genom öppningen i magporten. Denna kanyl har sådan form, att den minskar magsäckens effektiva volym och åstad- kommer en turbulent strömning av perfusionsvätskan över slem- hinnan. En dräneringskanyl införes sedan genom öppningen i den i? (x 454 883 35 övre säckformiga utvidgningen av magsäcken. Båda kanylerna hàlles på plats med hjälp av ligaturer anbragta pà sådant sätt att de icke kommer i kontakt med huvudblodkärlen. Kanylerna sträcker sig ut genom hål i kroppsväggen. Genom kanylerna i matstrupen och magporten ledes en 5~procentig dextroslösning genom magsäcken. Dextroslösningen har en temperatur av 39°C, och strömningshastigheten genom varje kanyl är 1,5 ml per min.

I den utgående dextroslösningen bestämmes pH-värdet.

Den normala magsaftsekretionen bestämmes genom att man mäter pH-värdet i perfusionseffluenten. Man framkallar därefter en ökad magsaftsekretion genom en kontinuerlig intravenös infusion av en sub-maximal dos histamin, På detta sätt uppnås en stabil förhöjd nivå av magsaftsekretionen, och när detta stabila tillstànd har uppnåtts, mäter man pá nytt pH-värdet i perfusionseffluenten.

Man administrerar därefter provförening genom en intravenös” injicering, och den genom denna administrering åstadkomna förändringen av magsaftsekretionen bestämmes genom att man mäter förändringen av perfusionseffluentens pH-värde.

Med hjälp av pH-mätningarna beräknas den ökning av mag- saftsekretionen, som àstadkommes medelst histamin, och denna ökning uttryckes sàsom mol vätejoner per liter. Den minskning av denna förhöjda magsaftsekretion, som àstadkommes genom administrering av provförening, beräknas också såsom mol väte- joner per liter. Den procentuella minskning av den förhöjda magsaftsekretionen som àstadkommes genom administreringen av provföreningen kan därefter beräknas.

Provföreningen administreras i tre eller flera doser, och man använder minst fyra råttor per dos. Man beräknar ED50, dvs den dos av den provade föreningen, som med 50% minskar den förhöjda magsaftsekretion som framkallas medelst histamín. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.

Claims (6)

454 885 36 Förening enligt exempel En50 mg/kg 12 (c) ' 1,5 18 0,65 19 (a) 2,30 20 1,39 24 (a) 9,23 24 (f) 0,3 24 (h) 0,48 25 0,18 29 (a) 1,82 30 (a) 0,55 P a t e n t k r a v s

1. Mellanprodukt till användning vid framställning av föreningar med den allmänna formeln R* \ / \ Ü :e-Alk-J \_ (en ) men ) NHCNHR (I) // \O/ 2 n 2 m 3 122 ' där R1, R2, Alk, n, X och m har de nedan angivna betydelserna, där R3 betecknar en väteatom, en lâgalkylgrupp, en lágalkenyl- grupp eller en alkoxialkylgrupp, och där Y betecknar =S, =O, =NR5 eller =CHR6, där R5 betecknar en väteatom, en nitrogrupp, en cyanogrupp, en làgalkylgrupp, en arylgrupp, en alkylsulfo- nylgrupp eller en arylsulfonylgrupp och R6 betecknar en nitro- grupp, en arylsulfonylgrupp eller en alkylsulfonylgrupp, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R1 ;::N-Alk _JL\0 J- (CH2)nX(CH2)mNH2 (11) Rz h) :w 454 883 37 " ' där R1 betecknar en väteatom eller en lágalkylgrupb; där R2 betecknar en lågalkylgrupp, en fenetylgrupp eller en lågalkyl- grupp avbruten av en grupp -I'\I-, där R4 betecknar làgalkyl; R4 eller där symbolerna R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en piperidino~, pyrrolidino-, morfolino- eller N-alkylpiperazinoring; där X betecknar CH2, O eller S; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylen- kedja innehållande 1-6 kolatomer; där m betecknar ett heltal från 2 till 4; där n betecknar 1 eller 2; eller där n betecknar 0, 1 eller 2 när X betecknar S eller CH2; samt skyddade derivat därav; eventuellt i form av syraadditionssalt.

2. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä nun e t e c k n a d a v att R] betecknar väte eller lågalkyl, R2 betecknar låg- alkyl, eller R1 och R2 tillsammans med den angränsande kväve- atomen bildar en pyrrolidino- eller piperidinoring, Alklbéteck- nar metylen, X betecknar svavel eller metylen, n betecknar 1 och m betecknar 2.

3. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 2-I[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio] ~etanamin.

4. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 2-[II5-(metylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio] -etanamin.

5. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a V att den är 2-I[[5-(1~piperidiny1)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etanamin.

6. Mellanprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllbutanamin.