SE454882B - Forfarande for framstellning av aminoalkylfuranderivat med terapeutisk verkan - Google Patents

Description

454 882 Y II (Cfi2)nx( cnâmuucmmj (1 ) R1\ N-Auc / a o Re samt fysiologiskt godtagbara salter och hydrat därav, där symbolerna RI och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en làgalkylgrupp, en aralkylgrupp eller en làgalkylgrupp avbruten av en grupp -§-, där R4 betecknar en H4 väteatom eller en lågalkylgrupp, eller där symbolerna R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en heterocyklisk ring, vilken dessutom kan innehålla en syre- atom eller en grupp -h-; där R R3 i betecknar en väteatom, en lägalkylgrupp, en lágalkenyl- grupp eller en alkoxialkylgrupp; där X betecknar CH2, 0 eller S; där Y betecknar = S, = Y, = NR5 eller = CHR6; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedja innehål- lande 1-6 kolatomer; där R5 betecknar en väteatom, en nitrogrupp, en cyangrupp, en làgalkylgrupp, en alkylsulfonylgrupp eller en arylsul- fonylgrupp; där ' R6 betecknar en nitrogrupp; där betecknar ett heltal från 2 till 4; och där n betecknar 1 eller 2, eller där n betecknar 0, 1 eller 2, när X betecknar S eller CH2; med den begränsningen att Y icke kan beteckna gruppen CHN02 när R1, R2 och R3 betecknar metyl, Alk betecknar metylen, X be- tecknar S, n betecknar 1 och m betecknar 2.

När uttrycket "låg" användes i samband med alkyl- grupper, innehåller dessa grupper företrädesvis 1-8 kol- atomer, och när uttrycket användes i samband med alkenylgrup- per, innehåller dessa grupper företrädesvis 3-6 kolatomer. Med uttrycket “aryl" avses företrädesvis fenyl eller fenyl substi- tuerad med t ex alkyl, alkoxi eller halogen.

H 454 882 De nya föreningarna med formeln I har den fördelen att de är lätta att framställa utgående fràn lättillgängliga ut- gángsmaterial.

Alla föreningarna med formeln I kan uppvisa tautomeri, och formeln avses täcka alla tautomerer. När Alk betecknar en förgrenad alkylenkedja, kan optiska isomerer förekomma, och formeln avses täcka alla diastereoisomerer och optiska enantio- merer.

I en föredragen klass av föreningar med formeln I har de olika symbolerna följande betydelser: Symbolerna R1 och R2 betecknar var för sig en väte- atom, en alkylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en dialkylamino- alkylgrupp eller de bildar tillsammans med kväveatomen en 5- eller 6-ledad mättad heterocyklisk ring, såsom morfolino, píperídino, pyrrolídino eller N-alkylpiperazino; Alk betecknar en rak alkylenkedja innehållande 1-4 kolatomer; Y betecknar en = S, = O, = CHNO2 eller = NR5, där R5 betecknar väte, nitro, cyan, lågalkyl, alkylsulfonyl eller bensensulfonyl; och X, m, n och R3 har de ovan angivna betydelserna.

I en särskilt föredragen klass av föreningar med for- meln I har de olika symbolerna följande betydelser: Symbolerna R1 och R2 betecknar oberoende av varandra en väteatom, en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer eller en fenetylgrupp eller de bildar tillsammans med kväveatomen en pyrrolidínring; Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 1-3 kolatomer; Y betecknar = S, = CHNO2 eller = NR5, där R5 be- tecknar nitro, cyan, metylsulfonyl eller bensensulfonyl; R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande 1-3 kol- atomer, en propenylgrupp eller en alkoxialkylgrupp innehållande 3-kolatomer; n + m är 3 eller 4, och X har den ovan angivna betydelsen. _ I en annan föredragen klass av föreningar med formeln I har de olika symbolerna följande betydelser: Symbolerna R1 och R2 betecknar oberoende av varandra en väteatom, en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer eller en fenetylgrupp, eller de bildar tillsammans med kväveatomen en pyrrolídinring; Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 1-3 kolatomer; Y betecknar en = S, = CÉNO2 eller = NR5, där R5 be- 454 882 tecknar nitro, cyan, metylsulfonyl eller bensensulfonyl; X betecknar S eller CH2; R3 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en metoxíetylgruPP; n betecknar 1, och m betecknar 2 eller 3.

I en annan särskilt föredragen klass av föreningar med formeln I har de olika symbolerna följande betydelser: R1 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; R2 betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp; Alk betecknar en metylengrüppï Y betecknar en =NCN, =NNO2 eller =CHNO2; R3 tecknar S eller CH2; n betecknar 1 och m betecknar 2. betecknar en väteatom eller en metylgrupp; X be- Nedan anges specifika exempel pà föredragna föreningar med formeln I: N-[2~[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]mety1]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid N“CyäH-N'-[2-[[[5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]~ tioletyl]-N"-metylguanidin .

N-Cyan-N'-[2-I[[5-(metylamino)-metyl-2-furanyllmetyl]- tío]ety1]-N"-metylguanidin N-[2-[[[5-(dietylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metyl-2-nitro-1,1~etendiamin N-[2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-(2-metoxietyl)-2-nítro-1,1-etendiamin N-[2-[[I5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metyl-2-nítro-1,1-etendiamin N-[3-[[5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyl]tio]propyl]-N'- -metyl-2-nítro-1,1-etendiamin N-[2-[I[5-(etylmetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tío]- etyl]-N'-metyl-2-nítro-1,1-etendiamín N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio1etyl]- -N'-nitroguanidín N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metansulfonyl-N"-metylguanidin ¿ N-[4~[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butyl}-N'-metyl- -tíokarbamid N-bensensulfonyl-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetyl]tio]etyl]-N"-metylguanídín N-[5-[5-(dímetylamíno)metyl-2-furanyl]pentyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etandiamín un m» 454 882 N-cyan-N'-[5-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]pentyl]- -N'-metylguanidín N-[4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]-N'-metyl-2- -nitro-1,1-etendiamin N-cyan-N'-[4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]-N"- -metylguanidin N-[2-[[[5-[3-(dimetylamino)propyl]-2-furanyl]metyl]- tio]metyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etandiamin N-[2-[[[5-[[2-(dímetylamino)etyl]amino]metyl-2-furanyl]- metyl]tio]ety1]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.

Föreningarna med formeln I bildar lätt fysiologiskt godtagbara salter. Dylika salter kan vara salter med antingen oorganiska eller organiska syror, såsom hydroklorider, hydro- bromider eller sulfater. Särskilt användbara salter av orga- niska syror bildas med alifatiska mono- eller dikarboxylsyror.

Exempel på dylika salter är acetater, maleater och fumarater.

Föreningarna kan också bilda hydrat. Såsom ovan har angivits innefattar de nya föreningarna även N-oxider, när både R1 och R2 har en annan betydelse än väte.

Föreningarna med formeln I kan administreras oralt, topiskt eller parenteralt, eller de kan administreras i form av suppositorier. Företrädesvis användes oral administrering.

Föreningarna kan användas antingen i form av bas eller i form av fysiologískt godtagbart salt. Föreningarna blandas vanligen med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel under bildning av farmaceutiska kompositioner.

Föreningarna med formeln I kan administreras i kombi- nation med andra aktiva ämnen, t ex konventionella anti- histaminer. För oral administrering har de farmaceutiska kompositionerna lämpligen formen av kapslar eller tabletter, vilka kan vara tabletter med lång utsöndríngstid. Komposi- tionerna kan också ha formen av dragéer eller föreligga i form av sirap. Såsom exempel på lämpliga kompositioner för lokal administrering kan man nämna salvor, tinkturer, krämer, pulver- 'preparat och sprejpreparat.

En lämplig dygnsdos vid oral administrering är från 100 mg till 1,2 g per dygn, vanligen i form av doseringsenheter innehållande 20-200 mg aktiv förening per doseringsenhet. Vid 454 882 användning av tabletter med lång utsöndringstid sker admi- nistreringen lämpligen två eller tre gånger per dygn.

Parenteral administrering kan ske genom upprepade in- jektíoner eller genom kontinuerlig infusion. Injektions- lösningar kan innehålla från 10 till 100 mg aktiv beståndsdel per ml.

För lokalt anbringande kan man använda sprejpreparat, salvor, krämer eller tinkturer. Dessa kompositioner innehåller en verksam mängd av den aktiva bestándsdelen, t ex av stor- leksordningen 1,5-2 vikt-%, räknat pá kompositionens totala vikt.

Föreningarna med formeln I kan enligt uppfinningen framställas genom att en primär amin med formeln l _ \N-An< _!! (cnånxwnâmnua (n) / o _ ' 2 R R där R1, R2, X, n och m har de ovan angivna betydelserna, om- sättes med en förening som kan införa gruppen -fiNHR3, där R3 och Y har de ovan angivna betydelserna. Aminen med formeln II kan användas antingen såsom fri bas eller i form av ett salt med en svag syra, såsom ättiksyra. Föreningar som kan införa gruppen -%NHR3 är isocyanater R3NCO, isotiocyanater R3NCS och Y föreningar med formeln R3NH%-P eller RBNHÉ-P, där P betecknar NR5 CHR6 halogen, 3,5-dimetylpyrazolyl, metyltio eller alkoxi, företrä- desvis metyltio. Reaktionen med ett isocyanat eller isotio- cyanat kan ske genom att aminen och isocyanatet eller isotio- cyanatet får stå i ett lösningsmedel, såsom acetonitril.

Reaktionen med en förening med formeln R3NH%-P eller R3NHfi-P NR5 CHR6 kan ske genom att reaktionskomponenterna smältes vid förhöjd temperatur, t ex 100-120°C. Alternativt kan reaktionen mellan 454 882 7 "“ aminen med formeln II och föreningen med formeln R3NH%fP genom- NR5 föras i ett lösningsmedel, t ex acetonitril, vid förhöjd temperatur och i närvaro av silvernitrat. Enligt ett annat alternativ kan aminen med formeln II och en förening med formeln R3NH%-P omröras i en vattenhaltig lösning vid rums- CHR6 temperatur. När R3 betecknar väte, användes alkalimetallcyana- ter och alkalimetalltiocyanater. Införandet av gruppen -%NHR3 Y kan också ske genom att aminen med formeln II först omsättes med en förening med formeln e\\Cl/P P\\ó/F || ll Cans _ NRS eller där P har den ovan angivna betydelsen. Denna reaktion kan genomföras i ett lösningsmedel, t ex eter eller acetonitril, vid en temperatur mellan rumstemperatur och áterflödestempera- tur. När den resulterande föreningen med formeln 1 \ N-Aik .il '1- (cnz) among) mNHfi-P (III) ~ o R Q \ där Q betecknar =NR5 eller =CHR6, behandlas med en primär amin med formeln R3NH2 vid en temperatur mellan rumstemperatur och återflödestemperatur, erhålles den önskade slutprodukten.

Enligt en alternativ metod för framställning av de föreningar med formeln I, där Y betecknar svavel, upphettas aminen med formeln II med koldisulfid och omsättes sedan med en- 454 882 klorformíatester, t ex etylklorformiat, till bildning av ett isotiocyanat med formeln R 1 >N-A1k Ü (cH2)nX(cH2)mNcs (rv) O Ra Detta isotiocyanat omsättes sedan med en amin R3NH2, företrädesvis i ett lösningsmedel, såsom en alkanol, t ex etanol.

De föreningar med formeln I, där X betecknar svavel och n betecknar 1, och där Y har en annan betydelse än =CHNO2 när både R1 och R betecknar väte, kan också framställas ut- 2 gående från en förening med någon av nedanstående formler: _ _ O a " | V1 H1' \ i kan-L i cn2ci \ / 0 N-An: H20F7 \ / ° o (V) (VI) där R7 betecknar en väteatom eller en acylgrupp, såsom acetyl eller p-nitrobensyl. Om både R] och R2 i produkten betecknar väte, kan dessa väteatomer skyddas i en förening med formeln V, t ex i form av en ftalimidogrupp- Föreningen med formeln V eller föreningen med formeln VI omsättes med en tiol med for- meln nsmnzrrïl Nncànans (VII) y varefter den eventuella skyddsgruppen avlägsnas. När man använder en förening med formeln V, genomföras reaktionen 454 882 Q - 'u företrädesvis vid 0°C i koncentrerad saltsyra. När man använder en förening med formeln VI, genomföres reaktionen vid rums- temperatur i ett organiskt lösningsmedel, t ex dimetylformamid.

Klormetylföreningen med formeln VI kan framställas utgående fràn motsvarande alkohol, t ex med användning av tionylklorid eller koncentrerad saltsyra.

De föreningar med formeln I, där Y betecknar en grupp NCN, kan också framställas genom att en förening med formeln I, där Y betecknar svavel, upphettas tillsammans med en tungmetallcyanamid, såsom sílvercyanamid, blycyanamid, kadmium- cyanamid eller kvicksilvercyanamid, företrädesvis i en vatten- haltig lösning.

De föreningar med formeln I, där Y betecknar =NR5 och Alk betecknar en metylengrupp eller förgrenad alkylenkedja, kan också framställas genom att en förening med formeln I l Lo J. (cnzgnxwuahnnnlclmmj NR (VIII) 5 underkastas en Mannich-reaktion med användning av en lämplig aldehyd och en sekundär amin eller ett salt av en primär amin eller en sekundär amín. Gruppen (CH3)2NCH2- kan t ex införas med användning av dímetylamin och formaldehyd. Förfarandet kan genomföras genom att aminsaltet omsättes med en vattenlösning av formaldehyd och med en förening med formeln VIII eller genom att aminsaltet kokas under återflöde tillsammans med para- formaldehyd och en förening med formeln VIII.

De såsom utgángsmaterial använda primära aminerna med formeln II är nya föreningar, vilka kan framställas enligt ett antal olika metoder, som beskrivas nedan.

De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan framställas genom att furfuryltiol med formeln 454 882 10 í || _-' - \o -cazsn (Ix) omsättes med en w-bromalkylftalimid med formeln O / / Bz-(c1¶2)m' N I \ (X) O I den resulterande föreningen med formeln o 1 l I en s(cn ) (XI) [Q/r 2 zmw/Q _ O kan gruppen N-Alk införas genom t ex en Manních~reaktíon.

R1\ / Rz Efter avlägsnande av skyddsgruppen genom omsättning med t ex nydrazinhydrat erhålles en amin med formeln II.

De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan enligt en alternativ metod framställas med användning av 2-furfurylkloríd såsom utgàngsmateríal. Genom reaktion mellan furfurylklorid och en m-aminoalkyltíol i vilken amínogruppen är skyddad, t ex såsom en ftalimid med formeln o "P~(ÛH ) Nß 2 m (XII) o 1 erhålles en mellanprodukt med formeln XI. Denna mellanprodukt behandlas pà samma sätt som ovan till bildning av en amin med formeln II. 454 882 11 De aminer med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 1, kan även framställas genom att en förening med \ N-Aik -Ü- en ou i 2 I O I R /// XIII ( ) 2 formeln under sura betingelser behandlas med en en-aminoalkyltiol, i skyddad. Alternativt kan föreningen med formeln XIII omvandlas till motsvarande acetat vilken aminogruppen eventuellt är före reaktionen med w-aminoalkyltiol under basiska betingelser.

De primära aminerna med formeln II (förutom de förenin- gar där X betecknar svavel och n betecknar 0) kan framställas genom att furan omsättes med butyllitium till bildning av ett litiumderivat med formeln flm \O/ (XIV) Detta lítiumderivat omsättes därefter först med en a,w~dihalo- förening med formeln Hal(CH2)nX(CH2)mHa1, där Hal betecknar klor, brom eller jod, och därefter med kaliumftalimid. Den här- vid bildade produkten med formeln O || o / Q l,..~\ := l O (XV) underkastas sedan t ex en Mannich~reaktion, och skyddsgruppen avlägsnas i en reaktion med t ex hydrazinhydrat. 454 882 12 De mellanprodukter med formeln II, där X betecknar svavel och n betecknar 0, kan också framställas genom att en :n-Anfw furan med formeln H1 (XVI) Ra där icke vare sig R1 eller R2 kan beteckna väte, omsättes med litium och elementärt svavel och därefter med en w-bromalkyl- ftalimid med formeln X. Den resulterande föreningen med formeln nl . i \N-A11< -Ll o l s(crxe)muå\| ”\ _ \ / (XVII) Ra ' 1 kan' sedan omsättas med hydrazinhydrat för avlägsnande av skyddsgruppen.

De mellanprodukter med formeln II, där X betecknar en syreatom och n betecknar 1, kan framställas genom att en alko- hol med formeln XIII í ett lösningsmedel, såsom dimetyl- formamid, omsåttes med en förening med formeln Hal(CH2)mNH2, där Hal betecknar en halogenatom, företrädesvis klor, i närvaro av en bas, särskilt kalium-tert.butoxid.

De mellanprodukter med formeln II, där n betecknar 2 och X betecknar syre eller svavel, kan också framställas med användning av etylenimín. Denna förening omsättes härvid med en förening med formeln XIII eller med den isosteríska tiolen.

Amínerna med formeln II kan också framställas genom att en förening med formeln 454 882 13 där n, m och X har de ovan angivna betydelserna, underkastas en Mannich-reaktion och efterföljande reduktion med litium- aluminiumhydrid. När en Mannich~reaktion användes, kan gruppen R1\ N-Alk införas i vilket som helst lämpligt steg, men Rz/ detta införande genomföres företrädesvis på föreningar med någon av nedanstående formler: o I I V; I i ßf, LO I cngofl |\o (cflynxwnaimu 0 (xxx) (xx) För att framställa föreningar, där Alk betecknar en metylengrupp eller en förgrenad alkylengrupp, genomföres en Mannich-reaktion med användning av en lämplig aldehyd och en lämplig amin. När Alk betecknar metylen, användes formaldehyd.

Enligt en alternativ metod för framställning av föreningar, där Alk betecknar metylen, användes furan-2-kar- boxylsyra såsom utgàngsmaterial. Denna syra omsättes med en amin med formeln R1R2NH till bildning av en amid med nedan- stående formel XXI, varefter denna amid reduceras med t ex litiumaluminiumhydríd till bildning av en förening med nedan- stående formel XXII: R1\ N h Rl\NcH2-Ü ¶'-\/ R/o 0 H2/ (XXI) (XXII) 454 882 14 För att omvandla en förening med formeln XXII till en förening med formeln XIII, kan hydroximetylgruppen införas med användning av formaldehyd och ättiksyra. Om både R1 och R2 betecknar väte, skyddas aminogruppen såsom en ftalimid under hydroximetyleringen. I ett sista steg avlägsnas därefter skyddsgruppen med användning av hydrazinhydrat.

Om icke vare sig R1 eller R2 betecknar väte, kan hydroximetyleringen alternativt genomföras genom omsättning med butyllitium och därefter med formaldehyd.

När Alk betecknar en rak alkylengrupp innehållande 2 eller flera kolatomer, kan följande två metoder tillämpas.

Enligt en lämplig metod för framställning av etylen- derivat analog med den ovan beskrivna metoden för framställning av metylenderivat användes en karboxylsyra med formeln |ul s HOOCCHQ l 0 (XXIII) i stället för furan-2-karboxylsyra.

När alkylenkedjan Alk innehåller mera än två kolatomer, kan litiumderivatet med formeln XIV omsättas först med en dihaloalkan med formeln Hal Alk Hal, där Hal betecknar klor, brom eller jod, och därefter med en amin R1R2NH till bildning av en förening med formeln XVI, där Alk innehåller 3-6 kol- atomer.

När R1 och R2 betecknar väte, användes kaliumftalium- imid i stället för aminen R1R2NH i de ovan angivna reaktioner- na. Den erhållna produkten hydroximetyleras på samma sätt som har beskrivits ovan, varefter skyddsgruppen avlägsnas till bildning av en förening med formeln XIII.

Om aman önskar föreningar, där R1 och R2 har andra betydelser än väte, kan de fria aminoföreningarna omvandlas till föreningar innehållande på lämpligt sätt substituerade aminogrupper, t ex genom användning av formaldehyd och myrsyra enligt Eschweiler-Clarke's metod, varvid dimetylamincföreningar erhålles. Man föredrager emellertid att använda en substituerad 454 882 15 amin i ett lämpligt reaktionssteg.

De amíner med formeln II, där n betecknar 2, kan framställas genom att en förening med formeln [I IL-cflacfizz (xxlv) \\o,/ där Z betecknar en avspjälkbar grupp, t ex tosyloxi, mesyloxi eller brom, omsättes med en w-ftalimídoalkyltiol med formeln XII. Den resulterande föreningen underkastas en Mannich-reak- tion, varefter skyddsgruppen avlägsnas till bildning av den önskade aminen med formeln II. ' För framställning av föreningar med formeln I kan man omsätta en förening med formeln V med en tiol med formeln VII, där Y bl a kan beteckna =CHNO2. De föreningar med formeln VII, där Y betecknar =CHNO2 kan framställas genom att en tiazolidinmellanprodukt med for- och m betecknar 2, är nya föreningar som meln CHNOQ (xxv) omsättes med en amin med formeln R3NH2. Tiazolidínen med formeln XXV kan framställas utgående från cysteamin och en bis-metyltioförening med formeln CH3SCSCH3 (XXVI) I CHNO2 454 882 16 H .

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begrän- sande exempel. I exemplen d-6 beskríves framställning av ut- gàngsmaterial. I exemplen A-L beskrives framställning av aminer med formeln II och besläktade mellanprodukter. I exemplen 1-27 beskrives framställning av föreningar med formeln I. Exempel 28 exemplifierar farmaceutiska kompositioner.

Exempel a (a) 5-(metylamino)metyl-2-furanmetanol_ En blandning av 49 g 2-furanmetanol, 51,5 g metylamin- -hydroklorid och 50 ml av en 36-procentig formaldehydlösníng omrördes vid 0-3°C under 3 h och fick sedan stå under 16 h. Ett överskott av natriumkarbonat tillsattes, och uppslamningen extraherades med etylacetat. Efter avlägsnande av lösnings- medlet destillerades återstoden, varvid man erhöll 36,2 g 5-(metylamino)metyl-2-furanmetanol med en kokpunkt av 111-11306 vid 0,2 mm Hg.

Utgående från 2-furanmetanol och lämpliga aminhydro- klorider framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) 5~[(2-fenyletyl)amino]-2-furanmetanol; olja. Rf 0,45 (kiseldioxid/aceton). NMR (CCl4): 7,29, br s (4H); 6,8 s (2H); 6,40 S (2H); 5,62 S (2H); 4,0 br (2H); 2,87 s (SH). (c) 5-[(1-metyletyl)amínolmetyl-2-furanetanol; olja. Rf 0,55 (kiseldioxid/metanol). Analys: Funnet: C 63,35; H 8,78; N 8,09. Beräknat för C9H15NO2: C 63,88; H 8,94; N 8,28%. (d) 5-(etylmetylamino)metyl~2-furanmetanol. Rf 0,32 (kisel- dioxid/aceton). NMR (CDCl3): 8,93 t (3H); 7,80 s (3H); 7,55 kv (28): 6,50 s (28): 6,33 br s (1H); 5,47 s (2H); 3,80 m (ZH). (e) 5-[[2-(dimetylamino)etyl]amino]metyl-2~furanmetanol- -bis-maleat-salt; amp 119-121°c. 454 882 17 Exemgel ß 5-[2-(N,N-dimetylamino)etyl1-2-furanmetanol.' En blandning av 9,8 g N,N-dimetyl-2-furanetanamin, 17,5 g av en 30-procentig vattenlösning av formaldehyd och 18 ml isättíka värmdes vid 70°C under S h. Reaktionsblandningen kyldes därefter, alkaliserades med natriumhydroxid och extra- herades med eter. Det organiska extraktet destillerades, varvid man erhöll en olja med en kokpunkt av 90-100°C vid 0,5 mm Hg.

Funnet: C 64,0; H 8,9: N 8,0. Beräknat för C9H15N02: C 63,9; H 8,9; N 8,2%.

Exemgel I 2l1-(4-brombutyl)]furan. 375 ml av en 1,6 M hexanlösning av n-butyllitium sattes till en lösning av 40,8 g furan i 375 ml torr tetrahydrofuran, varefter den resulterande blandningen omrördes vid 40°C under 3 h. Man tillsatte sedan 129,6 g 1,4~dibrombutan vid -30°C, och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 h.

Därefter tillsattes vatten, och reaktionsblandningen extra- herades med etylacetat. Efter destillering av extraktet erhölls en klar, färglös vätska med en kokpunkt av 60-62°C vid 0,5 mm Hg.

N,N-dimetyl-4-(2-furanyl)butanamin. 56 g dimetylamin sattes till en lösning av 82 g 2-[1-(4-brombutyl)]furan i 500 ml toluen. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 2 dygn och sur- gjordes sedan med saltsyra. Syraskiktet avskildes, tvättades med eter, alkaliserades med natriumhydroxid och extraherades med eter. Eterextraktet destillerades, varvid man erhöll en klar färglös olja med en kokpunkt av 55-58°C vid 0,8 mm Hg.

Föreningens nyarokioriasait smäite vid 133-1as°c.

Funnet: C 59,01; H 9,02; H 6,87. Beräknat för C1oH17NO.HCl: C 58,96; H 8,91; N 6,88%. 454 882 18 S-[4-(dimetylamíno)butyl]-2-furanmetanol. 125 ml av en 1,6 M n-hexanlösning av n-butyllitium sattes till en ískyld lösning av 33,4 g N,N-dimetyl-4-(2- -furanyl)butanamin i 125 ml torr tetrahydrofuran. Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 h. Därefter tillsattes 6,0 g paraformaldehyd, och den resulterande bland- ningen omrördes under ytterligare 1 h. Reaktionen avbröts genom tillsättning av vatten, och reaktionsblandningen extra- herades med kloroform. Det organiska extraktet destillerades, varvid man erhöll en klar, färglös olja med en kokpunkt av 100-105°C vid 0,1 mm Hg. Produkten hade en smältpunkt av 26-2a,s°c.

Funnet: C 67,09; H 10,01; N 7,06. Beräknat för H NO C 66,97; H 9,71; N 7,10%. 19 2* Pâ liknande sätt framställdes även 5-[3-(dimetylamino)- C11 propyl]-2-furanmetanol, som hade en kokpunkt av 160°C vid 0,08 mm Hg och en smältpunkt av ca 24°C.

Funnet: C 64,66; H 9,36; N 7,39. Beräknat för 1 C10H17N02.šH2p. C 64,28, H 9,39, N 7,50%.

Exemgel 6 [5-[4-[N,N-dimetylaminolbutyl]-2-furanyllmetyletanoat.

En blandning av 4,9 g S-[4-(dimetylamino)butyl1-2- -furanmetanol, 25 g ättíksyraanhydrid och 10 g smält och pul- veriserat natriumacetat i 25 ml bensen omrördes vid rumstempe- ratur under 24 h. Reaktionsblandningen utspäddes sedan med 100 ml vatten och extraherades med etylacetat. De förenade extrak- ten destillerades, varvid man erhöll en klar, färglös olja med en kokpunkt av 100°C vid 0,5 mm Hg." Funnet: C 65,62; H 9,03; N 5,95. Beräknat för C H NO C 65,24; H 8,85; N 5,85%. 13 21 3* 454 882 19 " ' Exemgel A (a) 2-[[I5-(dimetylamíno)metyl-2-furanylJmetylltioletanamin. 15,5 g 5-(dimetylamino)metyl~2-furanmetanol sattes droppvis till en omrörd och iskyld lösning av 11,36 g cyste- amin-hydroklorid i 40 ml koncentrerad saltsyra. Sedan reak- tionsblandningen fått stå vid 0°C under 18 h tillsattes ett överskott av vattenfritt natriumkarbonat, och det resulterande fasta ämnet extraherades med dietyleter. Efter avlägsnande av lösningsmedlet och efterföljande destillering av återstoden erhölls 11,6 9 2~[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etanamin med en kokgunkt av 104-106°C vid 0,1 mm Hg. Förenin- gens pikratsalt smälte vid 142-144°C.

Utgående från cysteamin-hydroklorid och lämpliga furanmetanoler framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) 2f[[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin.

Föreningens monopikratsalt smälte vid 116-118°C. (c) 2-II[5-[(1-metyletyl)amino]metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin. Olja med ett Rf-värde av 0,4 vid tunnskiktskroma- tografi på kiseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhållandet 79:1. (d) 2-[[[5-(dietylaminometyl)-2-furanyl]metyl]tio]etanamin; kokpumkt 134-13s°c vid 1 mm Hg. (e) 2-[[[5-(1-piperidinyl)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etan- amin. Olja med ett Rf-värde av 0,37 vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (O,880) i volymförhållandet 79:1. (f) 2-[[[5-(aminometyl)-2-furanyllmetyl]tio]etanamin-dihydro- klorid; smältpunkt 222-224°C under sönderdelning. (9) N-[5-[II(2-aminoetyl)tío]metyl]-2-furanyl]metyl]bensenetan- amin. Olja med ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskiktskromatografi på kíseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhållandet 79:1. (h) 2-[I[5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-furanyl]metyl]tio]etan- amim; xokpumxr 150-1ss°c via o,o4 mm ng. (i) 2~[[[5-I3-(dimetylamino)propyl]-2-furanyl]metyl]tio]- etamamim; kokpumkt 1so°c vid 0,05 mm Hg. 454 882 20 (j) 2-[[I5-(etylmetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etan- amin. Rf = 0,34 vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid; eluering med en blandning av metanol och ammoniak (0,8B0) i volymförhàllandet 79:1. (k) 2-[IIS-[(2-dimetylaminoetyl)amino]metyl-2-furanyl]- metylltioletanamin. Trismaleatsaltet smälter vid 132-135°C. (1) 2-[[[5-(1-pyrrolidino)metyl-2-furanyllmetylltioletan- amin. Bisoxalatsaltet smälter vid 136,5-138,S°C.

Exemgel B 2-[[IS-[4-(dimetylamino)butyl]-2-furanyllmetyl]tio]etan- amin. 4,5 g cysteamin-hydroklorid sattes till en kyld lösning av 8,98 g kalium-t-butoxid i 125 ml torr dimetylformamid.

Blandningen omrördes under 20 min, varefter 9,6 g [5-[4-(di- metylamino)butyl1-2-furanyllmetyletanoat tillsattes. Reak- tionsblandningen värmdes vid 90°C under 4 h, hälldes därefter i en blandning av is och vatten och extraherades med kloroform.

Efter destillering av det organiska extraktet erhölls en gul olja, vilken kromatograferades på en kolonn av kiseldioxid, varvid man såsom elueringsmedel använde en blandning av metanol och ammoniak (0,880) i volymförhàllandet 9:1. Efter en ytter- ligare destillering erhölls_en färglös olja med en kokpunkt av 14o°c vid 0,05 mm Hg.

Funnet: C 60,81; H 9,86; N 10,44. Beräknat för H H OS: C 60,91; H 9,44; N 10,93%.

C13 24 2 Exemgel C 2-[[2-(2-furanyl)etyl]tio]etyl-1H-isoindol-1,3(2H¥díon. 0,155 g 80-procentig natriumhydrid sattes portionsvis till en lösning av 1,03 g 2-ftalimido-etantiol i torr dimetyl- formamíd vid 0°C. Efter 20 min tillsattes droppvis en lösning av 1,33 g 2-furanetanol-4-metylbensensulfonat i torr dimetylformamid, och den resulterande lösningen omrördes under natten vid rumstem- peratur. Reaktionsblandningen hälldes därefter i en blandning av is och vatten. Man isolerade 1,3 g 2-[[2-(2-furanyl)etyl]tio]- etyl-IH-isoindol-1,3(2H)-dion såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 53-55°C. 454 882 21 Exemgel D (a) 2-[2-II(2-furanyl)mety1]tio]etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)- -dion. 1,58 g 80-procentig natriumhydrid sattes i portioner till en lösning av 6 g furfurylmerkaptan i 50 ml torr dimetyl- formamid. Efter 30 min tillsattes en lösning av 16,71 g 2-brom- etylftalimid i 65 ml torr dímetylformamid, och den resulterande lösningen värmdes vid 110°C under 2 dygn. Efter avlägsnande av lösningsmedlen tvättades återstoden med vatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatextrakten förenades, lösningsmedlet avlågsnades, och återstoden omkristalliserades i cyklohexan.

Man erhöll härvid 7,8 g 2-[2*[[(2-furany1)metyl]tío]etyl]-IH- -isoindol-1,3(1H)-dion med en smältpunkt av 62-63°C.

På liknande sätt framställdes den nedan angivna föreningen utgående från furfurylmerkaptan och lämp1ig«n-brom- alkylftalimidz (b) 2~[3-[I(2-furanyl)metylltíolpropyl]-1H-isoindol-1,3- (ZH)-dion; NMR (CDCl3): 7,7-8,3 m (2H); 7,2-7,7 m (2H); 6,29 s (2H); 6,23 t (2H); 2,7 m (1H); 2,4 m (4H).

(C) 2-[4-[[(2-furanyl)mety1]tio]butyl]-1H-ísoindol-1,3(2H)- -dion; NMR (cDc13)= 8-8,5 m (4H); 7,49 t (2H); 6,33 (4H), 3,7 n (25): 2,7 m (18): 2,3 m (4H).

Exemgel E (a) 2-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]~ etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.

En blandning av 10 9 2-[2-[I(2-furany1)-mety1]tio]- etyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 3,1 g dimetylammoniumklorid och 3 ml 36-procentig formaldehydlösníng i 50 ml ättiksyra värmdes på ett ängbad under 9 h. Reaktionsblandningen kyldes därefter och lösníngsmedlet avlägsnades i vakuum. Aterstoden alkali- serades med en 5 N natriumhydroxídlösning och extraherades med etylaeetat. Den organiska fasen behandlades med träkol, torka- des och indunstades, varvid man erhöll en olja. Denna olja renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar etanol och etyl- acetat. Man erhöll 5,7 g produkt med ett Rf-värde 0,4. 454 882 22 " ' NMR (CDCI3/bMS0): 7,71 S (5H)7 7,22 t (2H)7 5:52 5 (za), 6,2 S (zu), 6,1 (2n); 3,8 m (2a); 2,2 m (4n).

Pà liknande sätt framställdes de nedan angivna förenin- garna utgående fràn formaldehyd, en lämplig amín och en lämplig 2-[w-[I(2-furanyl)metyl]tío]alkyl]-1H-ísoindol-1,3(2H)-dion: (b) 2-[2*[l[(1-pyrrolídinyllmetyl]-2-furanyl]mety1]tio]- etyll-1H-ísoíndol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl3): 8-8,4 m (4H); 7-7,6 m (6H); 6-6,5 m (6H): 3,7-4,0 m (2H): 2-2,4 m (4H).

(C) 2-[3-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- propyl]-1H-ísoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,45 (kiseldioxid/metanoll (6) 2-[4-[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]-butyl]- 1H-ísoindol-1,3(2H)-dion. Rf 0,26 (kiseldioxid/metanol).

NMR (CDCl3): 8,85 m (4H); 7,7 S (63): 7,42 t (2H); 6,52 S (23): 6,29 m (45): 3,9 m (2H); 2-2,4 m IÅH). (e) 2-[2-[I[S-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-2-furanyl]- metylltíoletyll-1H-ísoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl3) 7,75 S (33): 7,52 S (8H); 7-7,5 m (2H): 6,5 S (2H); 6-6,3 m (49): 3,85 m (2H): 2-2,4 m (4H). (f) 2-[2-II[5-[(4-morfolinyl)metyl]-2-furanyllmetyl]tío]- etyl]-15-ísoindol-1,3(2H)-dion. NMR (CDCl3): 7,54 m (49): 7,24 m (2H); 6,50 S (28): 6,22 m (8H); 3,8 m (2H); 2,0-2,4 m (ÅH).

Exemgel F 2-[2-[[2-[5-(dímetylamíno)metyl-2-furanyl]etyl]tío]ety1]- 1H-ísoindol-1,3(2H)~díon.

En blandning av 0,5 g 2-[[2-(2-furanyl)etyl]tio]etyl-1H- -isoindol-1,3(2H)-dion, 0,27 g dimetylamin-hydrokloríd och 0,102 g paraformaldehyd kokades under àterflöde i etanol. Efter 5 h till- sattes ytterligare 0,27 g dimetylamín-hydroklorid och 0,102 g paraformaldehyd, och kokningen fortsattes under ytterligare 16 h.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och återstoden alkaliserades och extraherades med etylacetat. Man utvann härvid en olja, vil- ken underkastades kolonnkromatografi på kíseldioxíd med metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll härvid 0,43 g 2-[2-[[2-[5-(di- metylamino)metyl-2-furanylletyl]tío]etyl]-1H-isoíndol-1,3(2H)-dion såsom en ljus olja.

Funnet: C 61,48; H 6,13; N 7,63. Beräknat för 454 882 23 C19H22N203S.3/4H2O: C 61,35; H 6,37; N 7,53%.

Exemgel G 2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetoxiletanamin.

Metod 1 Till en lösning av 6,2 g S-(dimetylamino)metyl-2-furan- metanol och 2,82 g etylenimín i torr tetrahydrofuran sattes en lösning av 11,6 g metansulfonsyra i 40 ml tetrahydrofuran.

Reaktionsblandningen indunstades, och den oljiga återstoden värmdes vid 98-100°C under 10 min. Efter 18 h tillsattes 60 ml” 5 N natriumhydroxidlösning, och lösningen indunstades till torrhet. Man tillsatte vattenfritt natriumsulfat och 150 ml etylacetat, och efter 2 h filtrerades den erhållna suspen- sionen. Filtratet behandlades med avfärgningskol och indunsta- des. Den resulterande oljan kromatograferades på kiseldioxid, varvid man först eluerade med en blandning av etanol och ammoniak (0,88) i volymförhållandet 79:1. Det härvid erhållna eluatet bortkastades. Man eluerade sedan med en blandning av metanol och ammoniak (0,88) i volymförhàllandet 19:1. Det här- vid erhàllna eluatet indunstades, varvid man erhöll en olja.

Denna olja behandlades med en etanóllösning av oxalsyra, varvid man erhöll 0,2 g av bisoxalatsalt av 2-I[5-(dimetylamino)metyl- -2~furanyllmetoxíletanamin med en smältpunkt av 125-128°C.

Metod 2 En lösning av 6,25 g 2-kloretylamin-hydroklorid i torr dimetylformamid sattes droppvis till en omrörd och kyld lösning av 8,96 g kalium-text-butoxid och 0,4 g 5-(dimetylamino)metyl- -2-furanmetanol i samma lösningsmedel. Efter 2 11 avlägsnades lösningsmedlet, och återstoden alkaliserades och extraherades med etylacetat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet behandlades återstoden med en etanollösning av oxalsyra. Det bildade kristallina saltet omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 3,05 g 2-I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetoxiletan- amin-bisoxalat med en smältpunkt av 130-133°C.

Pâ samma sätt som i metod 2 ovan framställdes även 2-[[5-(metylamino)metyl-2-furanyllmetoxiletanamin-bisoxalat med en smältpunkt av 162-164°C. 454 882 24 Exemgel H 2-[4-(2-furanyl)butyl]18-isoindol-1,3(2H)-dion. 406 mg 2-[1-(4-brombutyl)]furan omrördes tillsammans med 370 mg kaliumftalimid i torr dimetylformamid vid rums- temperatur över natten. Reaktionslösningen hälldes därefter i isvatten, och det resulterande vita fasta ämnet avfiltrerades, torkades och omkristalliserades i en blandning av kloroform och petroleumeter (kokpunkt 60-80°C). Man erhöll härvid 430 mg 2-[4-(2-furanyl)butyl]IH-isoindol-1,3(2H)-dion såsom vita mik- rokristaller med en smältpunkt av 61-63°C.

På liknande sätt framställdes även 2-[S-(2-furanyl)- pentyl]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion med en smältpunkt av 54-56°C.

Exemgel I 2-I4-[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllbutyl]-1H-iso- indol-1,3(2H)-díon.

En blandning av 5,38 g 2-[4-(2-furanyl)butyl]-1H-iso- indol-1,3(2H)-dion, 1,2 g paraformaldehyd och 3,26 g dimetyl- amin-hydrokloríd i 100 ml absolut etanol kokades under åter- flöde. Efter 6 h tillsattes ytterligare 0,6 g paraformaldehyd och 1,6 g dimetylamin-hydroklorid, varpå kokningen fortsattes under ytterligare 20 h. Lösningsmedlet avdunstades därefter, återstoden gjordes kraftigt basisk med 5 N natriumhydroxíd- lösning och extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet indunstades. Den härvid erhållna orena produkten renades genom kolonnkromatografi, varvid man erhöll 3,25 g av en bärnstens- färgad olja.

Rf 0,4 (kiseldioxid/metanol). NMR (CDCl3); 3-3,5 m (4H>; 7,7s s (6H>; 7,3 m (za), 6,55 s (za), 6,3 m (za), 4,0 m (2H); 1,9-2,4 m (4H).

Pâ liknande sätt framställdes även 2-[5-[5-(dimety1- amino)metyl-2-furanyllpentyl1-15-isoindol-1,3(2H)dion.

TLC: Rf 0,4 (kiseldioxid/metanol). NMR: 8,0-8,8 m (6H): 7,70 m (en), 7,37 t (2n); 6,52 s (za), 6,30 t (zu), 4,0 m (zu), 2,2 m (4H). , fi 454 882 ExemRe1J g 5-(dimetylamino)metyl-2-furanpropanamin.

En blandning av 1,21 g furanproprionitril, 1,62 g di- metylamin-hydroklorid och 0,7 g paraformaldehyd i 20 ml etanol kokades under áterflöde i 24 h. Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden alkaliserades till pH 12 och extra- herades med etylacetat.° Efter avdunstning av lösningsmedlet renades den kvarvarande oljan genom kolonnkromatografi på kiseldioxid, varvid metanol användes såsom elueringsmedel.

Man isolerade härvid 0,6 g 5-(dimetylamino)metyl-2-furan- proprionitril. Rf 0,55 (kiseldioxid/metanol).

En lösning av 6,0 g av en enligt ovan framställd nitril i 40 ml torr eter sattes droppvis under omrörning till 2,0 g litiumaluminiumhydrid i eter vid 0°C. Sedan tillsattes vatten, varefter lösningsmedlen avlägsnades. Efter rening genom kolonn- kromatografi erhölls 3,33 g 5-(dimetylamíno)metyl~2-furan- propanamin såsom en ljus olja.

NMR (CDCl3): 8,2 m (25): 7,6 br (2H); 7,75 s (6H); 7,30 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (2H).

ExemEelK 2-[3-I[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]tio]propy1]1- -IH-ísoindol-1,3(2H)-Gion. 1,9 g svavel sattes i portioner till en lösning av 7,5 g av litiumderivat av N,N-dimetylfuranmetanamin vid -40°C.

Reaktionsblandningen omrördes vid -10°C under 20 min, varefter 16 g 2-(3-brompropyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion tillsattes.

Reaktionsblandningen fick stå vid 0°C över natten, varefter lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Återstoden upptogs i etyl- acetat, avfiltrerades och extraherades med 2 N svavelsyra.

Vattenskiktet alkaliserades och extraherades på nytt med etylacetat, varefter den organiska fasen torkades. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ett kristallint fast ämne, vilket omkristalliserades i etanol. Man erhöll härvid 7,59 g 2-[3-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanylltiolpropyl]]-1H- -isoindol-1,3(2H)-dion med en smältpunkt av 64-65°C. 454 882, 26 Exemgel L (a) 4-[S-(dimetylaminolmetyl-2-furanyl]butanamin. 2,9 g 2-I[4-(5-dímetylamino)metyl-2-furanyl]butyl]~1H- -ísoindol-1,3(2H)-díon och 0,55 ml hydrazinhydrat kokades under återflöde i etanol under 6 h. Lösningsmedlet avlägsnades där- efter, och den kristallina återstoden löstes i 5 N natrium- hydroxidlösning. Den erhållna lösningen extraherades med etylacetat. Efter avdunstning av lösníngsmedlet från den organiska fasen erhölls 1,68 g produkt såsom en lättrörlig gul olja. Vid tunnskiktskromatografi på kíseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel erhölls en enda_fläck vid Rf 0,15.

NMR (CDCl3): 8,0-8,8 m (4H); 7,7 s (6H); 7,6 br (2H); 7,3 m (4H); 6,58 s (2H); 4,0 m (ZH).

På liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) 5-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllpentanamin. NMR (CDCl3): 8,0-8,8 m (6H); 7,75 s (6H); 7,0-7,6 m (4H); 6,60 s (2H); 4,0 m (ZH). (c) 5-[I(3-aminopropyl)tio]metyl]-N,N-dimetylfuran-2-metan- amin. NMR (CDCl3): 8-8,5 m (2H); 7,75 S (6H); 7,42 t (2H); 7,25 (2H); 6,58 s (2H); 6,3 s (2H); 3,88 s (ZH).

Exemgel 1 (a) N-[2*[II5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid.

En blandning av 5,3 g 2-[2*[I[5-(dímetylamino)mety1-2- -furanyllmetylltioletyl]-IH-isoindol-1,3(2H)-dion och 0,85 g hydrazinhydrat i etanol kokades under återflöde i 30 h. Efter avdunstning av lösníngsmedlet erhölls ftalhydrazidsaltet av 2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylltioletanamin. 1 g av det erhållna saltet suspenderades i acetonitril, och 0,21 g metylisotiocyanat tillsattes. Suspensíonen omrördes vid rumstemperatur under 5 h och vid 60°C under 2 h, varefter den filtrerades och filtratet indunstades. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi på kiseldioxid med användning av. metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll 0,3 g N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylltioletyll- -N'-metyltiokarbamid såsom en ljus olja. 454 882 27 ~- v Analys: Funnet: C 49,68; H 7,52; N 14,22. Beräknat för c12n21n3os2= c 50,14; H 7,37; N 14,s2%. ' På liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-metyl-N'~12-1I[5-(%1Urnflidinyl)metyl-2-furanyl]me- tyl]tio]etyl]tiokarbamíd. Analys: Funnet: C 52,33; H 7,12; N 13,17. Beräknat för C14H23N3OS2.1/2 H20: C 52,14; H 7,50; N 13,03%. (c) N-[4-I[15-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]mety11tío]- butyl]-N'-metyltiokarbamíd. Analys: Funnet: C 51,69; H 8,53; N 12,83. Beräknat för C14H25N3OS2: C 51,82; H 8,08; N 12,95%. (d) N-[3-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]tio]propyl]-N'- -metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 49,71; H 7,33; N 14,35.

Beräknat för C12N21N3OS2: C 50,10; H 7,30; N 14,62%. (e) N-metyl-N'-[ZÅI[5{(4-morfolinyl)metyl]-2-furanyl]-me- tyl]tio]etyl]tiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,26; H 7,08; N 12,51. Beräknat för C14H23N3O2S2: C 51,03; H 7,04; N 12,75%. (f) N-metyl-N'-[2-[[[5-[(4-metyl-piperazinyl)metyl]-2-fu- ranyllmetyl]tio]etyl]tiokarbamid. Analys: Punnet: C 50,93; H 7,74; N 15,82. Beräknat för C15H26N4OS2: C 51,25; H 8,03; N 15,94%. (9) N-[2-I[2-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]etyl]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 50,19; H 7,20; N 13,18. Beräknat för C13H23N3O2O.1/2 H20: C 50,32; H 7,74; N 13,54%.

Exemgel 2 (a) N-[5-I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllpentyl]~N'-metyltio- karbamid.

En blandning av 0,5 g 5-[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllpentanamin och 0,25 g metylisotiocyanat umikdes i ace- tonitril vid rumstemperatur under 24 h. Lösníngsmedlet av- lägsnades därefter, och produkten renades genom kolonn- kromatografi på kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Efter rivning med eter erhölls N-[5-[5-(díme- tylamíno)metyl-2-furanyllpentyl1-N'-metyltiokarbamid såsom vit- akfiga kristaller med en smältpunkt av ss-e9°c. utgående fran metylisotíocyanat och lämpliga amíner framställdes även de nedan angivna föreningarna: 454 882 28 (b) N-[3-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- -propyl]~N'-metyltíokarbamid. Analys: Funnet: C 51,38; H 7,93; N 13,41. Beräknat för C13H23N20S2: C 51,79; B 7,69; N 13,94%. (c) N-I4~[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllbutyl]-N'-metyl- fiokarbamid. NMR't (cnc13)= 8-8,6 m (4H); 7,72 s (6H); 7,35 t (2H): 6,98 d (3H); 6,2-6,8 m (48): 4,0 å (2H); 3-3,8 m (ZH). (d) N-[2-[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetoxí]etyl]-N'- -metyltiokarbamid. Analys: Funnet: C 51,91; H 8,14; N 14,98.

Beräknat för C12H21N30 S.1/2 H20: C 51,40; H 7,91; N 14,99%.

Exemgel 3 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-fnranyllmetyl]tio]- etyl]-N'-(2-metoxietyl)tiokarbamid.

En blandning av 1,17 g 1-(isotíocyanato)-2-metoxietan och 2,14 g 2-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylltioletan- amín i acetonítril fick stå över natten. Lösníngsmedlet av- dunstades därefter, och den kvarvarande oljan kromatograferades på kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel.

Man erhöll härvid N-[2~[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]me- tylltioletyll-N'-(2-metoxietyl)tíokarbamid såsom en ljus olja (Rf 0,45).

Analys: Funnet: C 50,64; H 7,51; N 12,58. Beräknat för C14H25N3O2S2: C 50,75; H 7,55; N 12,69%.

Utgående från 2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metyl]tio]etanamin och lämpliga isotiocyanater framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-[2-I[[5-(dimetylamino)-metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-N'-(2-propenyl)tiokarbamid. Analys: Funnet: C 52,68; N 7,58; N 13,16. Beräknat för C14H23N3OS2.1/2H2O: C 52,14; H 7,50; N 13,03%.

(C) N-[2-I[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylltiol- etyl]-N-(1-metyletyl)tiokarbamíd. Analys: Funnet: C 51,84; H 7,88; N 13,00. Beräknat för c14n25N3os2. 1/2n2o= c 51,90; H 8,09; N 12,97%. fa 454 882 29 Exemgel 4 ~ N-[2-[[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metylltioletyl1- N'-metylkarbamid.

Till en omrörd lösning av 1,5 g 2-[[[5-(metylamino)- metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin i 24 ml acetonitril sattes droppvis en lösning av 0,45 g metylisocyanat i 15 ml ace- tonitril. Efter 30 min indunstades lösningen till torrhet, var- vid man erhöll en olja. Denna olja underkastades kolonn- kromatografi, först på kiseldioxid, varvid man såsom eluerings- medel använde en blandning av metanol och ammoniak (0,88), i volymförhàllandet 79:1, och därefter på aluminiumoxid, varvid man såsom elueringsmedel använde metanol. Man erhöll härvid 0,25 g N-[2-III5-(metylamino)metyl-2~furanyl]metyl]tio]ety11- »-N'-metylkarbamid i form av en olja. Analys: Funnet: C 51,00; H 7,38; N 15,91. Beräknat för C11H19N3O2S: C 51,33; H 7,44; N 16,33%.

Exemgel 5 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metylkarbamid. 0,33 g metylisocyanat sattes till en suspension av 2 g 2-llI5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyllmetyl]tio]etanamin-ftal- hydrazid-komplex i 50 ml acetonitril. Efter 2 h filtrerades lösningen, och filtratet indunstades. Man erhöll härvid en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi pà kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Härvid erhölls den önskade produkten N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metyl]tío]etyl]-N'-metylkarbamid. Analys: Funnet: C 52,38; H 7,61; N 15,25. Beräknat för C12H21N3O2S . 1/4H20: C 52,24: H 7,76; N 15,32%.

Pá liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-metyl-N'-[2~II[5-(1-pyrrolidinyl)mety1-2-furanyl]- metylltioletyllkarbamid. Analys: Funnet: C 54,70; H 7,33; N 14,07. Beräknat för C14H23N302S . 1/2H20: C 54,87; H 7,89; N 13,71%. 454 882 30 ._ i Exemgel 6 (a) N-[2*[[[5-(dimetylamíno)mety1-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-N'-(1-mety1etyl)karbamid. 2,14 g 2-llIS-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etanamin och 0,89 g isopropylisocyanat löstes i acetonitril, varefter den erhållna lösningen fick stå över natten. Lösnings- medlet avlägsnades därefter, och återstoden omkristalliserades i en blandning av metanol och eter. Man erhöll härvid 2,8 g N-[2-[II5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'- -(1-mety1ety1)karbamid såsom kristaller med en smältpunkt av ss-67°c.

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-[3-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylltiol- propyl]-N'-metylkarbamid; smältpunkt 69-69,5°C.

Exemgel 7 N-[2-[I[S-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]karbamid.

En lösning av 2,8 g 2-[I[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetyl]tio]etanamin~dihydroklorid och 3,75 g kalium- cyanat i 50 ml vatten värmdes på ett àngbad under 8 IL Ett överskott av fast natriumkarbonat tillsattes därefter, och det organiska materialet extraherades kontinuerligt med dietyleter.

Extrakten indunstades, och återstoden renades genom_ kolonn- kromatografi. Man erhöll härvid 1,28 N-[2-[I[5-(dimetylamino)- metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]karbamid såsom ett vaxartat fast ämne. Analys: Funnet: C 48,22; H 7,50; N 15,61. Beräknat för C11H19N3O2S . H20: C 48,00; H 7,65; N 15,27%.

Exemgel 8 N-I2-III5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyll-N'-nitroguanidin.

Eh lösning av 1»5 9 2-III5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamin och 1,5 g S-mety1-N-nitroisotío- karbamid i 10 ml etanol värmdes till 40°C under 5 min. Den re- sulterande fällningen avfiltrerades och omkristalliserades i etylacetat och petroleumeter (kokpunkt 80-100°C). Man erhöll härvid N-[2-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]ety1]- -N'-nitroguanidin med en smältpunkt av 103-104°C.

(I 454 882 Exemgel 9 (a) N-cyan-N'-[2-[II5~(mety1amíno)metyl-2~furanyllmetyll- tioletylI-N"-metylguanídin.

En blandning av 2,0 g 2-Il[5-(metylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamín och_ 1,25 g N-cyan-N'-metylkarba- mimidotiosyra-metylester värmdes på ett àngbad under 6,5 h.

Blandningen underkastades vakuum med regelbundna intervall för avlägsnande av metantíol. Den orena produkten renades genom kolonnkromatografí på kiseldioxíd, varvid man såsom elueríngs- medel använde en blandning av metanol och ammoniak i volym- förhällandet 79:1 (Rf 0,65). Man erhöll härvid 1,05 g N-cyan- ~N'-[2-I[[5-(metylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N"- -metylguanidín med en smältpunkt av 81-85°C.

Utgående från N-cyan-N'-metylkarbamimidotiosyra-metyl- ester och lämpliga aminer framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-cyan-N'-[2-[I[5-[Ü-metyletyl)amino]metyl-2-furanyl]- metylltioletyl]-N"-metylguanídin. Analys: Funnet: C 54,73; H 7,82; N 22,31. Beräknat för C14H23N5OS: C 54,34; H 7,49; N 22,64%. (c) N-cyan-N'-[2-I[[S-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tioletyl]-N"-metylguanídin. Analys: Funnet: C 53,54; H 7,82; N 20,65. Beräknat för C. OS.3/4 H O: C 53,46; H 7,70; N 20,78%. (d) N-cyan-N'-[2-[I[5-(1-pyrrolidinyl)metyl-2jfuranyl]-me- tylltioletyl]-N"-metylguanídin. Analys: Funnet:C 53,97; H 6,87; N 21,06. Beräknat för C15H23N50S.3/4H2O: C 53,79; H 7,37; N 20,91%. 1sH2sNs 2 (e) N-cyan-N'-[3-IIIS-(dímetylamíno)metyl-2-furanyllmetyll- tiolpropyl1-N"-metylguanídin. Analys: Funnet: C 52,86; H 7,49; N 20.64. Beräknat för C14H23N5OS.1/2820: C 52,80: H 7,59; N 21,20%. 454 882 32 ~ a Exemgel 10 N-cyan-N'-[2-[I[S-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- etyl]-N"-metylguanidin.

Till en omrörd suspension av 20,7 g kaliumkarbonat i en lösning av 10,7 g 2-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metylltíoletanamin och 7,1 g N-cyan-N'-metylkarbamimidotiosyra- -metylester i 107 ml acetonitríl sattes vid 70°C under en tid av 1 h en lösning av 9,35 g silvernitrat i 20 ml acetonítril.

Reaktionsblandningen omrördes under 16 h, varefter det fasta ämnet avfiltrerades och filtratet indunstades till torrhet. Återstoden löstes i 250 ml etylacetat. 10,5 ml av den erhållna lösningen tvättades med 6 ml vatten, varefter etylacetat- skiktet indunstades. Härvid erhölls ett -fast ämne, vilket kristalliserades i 1,75 ml isopropylacetat. Man erhöll 0,35 g N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N"-metylguanidin med en smältpunkt av 79-81,5°C.

Till en annan portion (225 ml) av etylacetatlösningen sattes en lösning av 9,09 g sebacinsyra i 30 ml etanol. Efter filtrering erhölls 13,74 g sebakatsalt med en smältpunkt av 92,5-94°C. Analys: Funnet: C 54,91; H 7,94; N 14,02. Beräknat för C13H21N5OS.C10H18O4: C 55,51; H 7,90; N 14,07%.

Exemgel 11 N-cyan-N'-(2-metoxietyl)karbamimidotiosyra-metylester. 4,2 g cyanamid i pulverform sattes till en omrörd lösning av 2,3 g natrium i absolut etanol. Efter 30 min sattes en lösning av 11,7 g metoxietylisotiocyanat i absolut etanol till den kylda lösningen. Efter ytterligare 1 h vid rumstempe- ratur tillsattes 12,66 g dimetylsulfat på en tid av 30 min, varefter den resulterande blandningen omrördes över natten.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och det kvarvarande fasta ämnet tvättades grundligt med vatten. Man erhöll härvid 12,37 g N-cyan-N'-(2-metoxietyl)karbamimídotiosyra-metylester i form av ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 94,5-9s,s°c.

På liknande sätt framställdes även cyan-N'-(2-pro- penyl)karbamimidotiosyra-metylester med en smältpunkt av 109-11o°c. ' 454 882 33 (a) N-cyan-N'-[2-[IIS-(dimetylamíno)metyl-2-furanyllmetyl]- tioletyl1-N"-(2-metoxíety1)9uanidin. ' En blandning av 2,14 g 2-III5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamin och 1,73 g N-cyan-N'-(2-metoxi- etyl)karbamimidotiosyra-metylester upphettades på ett ángbad under 6,5 n. Blandningen underkastades vakuum då och då för avlägsnande av metantiol. Den orena produkten :enades genom kromatografi på silikàgel med användning av metanol som elueringsmedel. Man erhöll härvid 1,4 g N-cyan-N'-[2-[[[5- -(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]etyl]-N"-(2-metoxi- etyl)guanidin. Analys: Funnet: C 50,51; H 7,20; N 19,41. Be- räknat för C15H25N5O2S.H2O: C 50,42; H 7,50; N 19,50%.

Utgående från 2-[II5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]- metylltioletanamin och lämpliga N-alkyl-N'-cyankarbamimidotio- syra-metylestrar framställdes på liknande sätt även de nedan angivna föreningarna: (b) N-cyan-N'-[2-I[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllmetyll- tioletyl]-N"-(2-propeny1)guanidín. Analys: Funnet: C 53,33; H 7,01; N 20,70. Beräknat för C15H23N5OS.H2O: C 53,09; H 7,37; N 20,64%. (c) N-cyan-N'-[2-[I[5-(dimetylamino)mety1-2-furanyl]metyl]- tío]etyl]-N"-(1-metyletyl)guanídin. Analys: Funnet: C 52,97; H 7,70; N 20,57. Beräknat för C15H25N5OS. H20: C 52,78; H 7,91; N 20,52%.

Exemgel 12 (a) N-[2-[[[5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metylguanidin.

En blandning av 2,14 g 2-II[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamín och N,S-dimetylisotiouroniumjodíd upphettades på ett àngbad under 3 h. Återstoden kromatografera- des på jonbytaren Amberlyst nA26, varvid man eluerade med metanol. Man erhöll härvid 1,5 g N-[2-ll[5-(dimetylamino)metyl- -2-furany1]mety1]tiQ]ety1]-N'-metylguanídin såsom en bärnstens- färgad olja. Analys: Funnet: C 50,92; H 8,23; N 19,90. Beräknat för c121a22N4os.3/4H2o= c 50.76; H 8.34: N 19.749;- Pá liknande sätt framställdes även följande förening: (b) ' N-[2-III5-(dimetylaminolmetyl-2-furanyllmetylltiol- etyl]~N'-,N"-dimetylguanidin. NMR (CDC13)= 7,75 s (6H): 6,8-7,3 m (an), 6,5 m 1411); 6,22 s (211): 3,80 m 12H>;-2.0-3.S br (211)- 454 882 34 Exempel 13 N-metyl-1-metyltio-2-nitroetenamin.

En lösning av metylamin i en blandning av etanol och etylendiklorid (112,5 ml av en 33-prooentig etanollösning av metylamin i 0,8 1 etylendiklorid (0,94 mol)) sattes under en tia av 5,5 n via 7o°c :in en anföra lösning av 99,0 g (0,6 mol) 1,1-bismetyltio-2-nitroeten i 1,5 1 etylendiklorid. Reak- tionsblandningen upphettades till kokning och 0,7 l lösnings- medel avdestillerades. Efter kylning tvättades reaktionsbland- ningen med 0,25 1 2 N saltsyra och därefter med 0,25 l salt- lösning. Lösningsmedlet avdunstades, och återstoden kristalli- serades i 0,5 l isopropylacetat, varvid, den varma lösningen behandlades med 10,0 g träkol. Man erhöll 35,0 g produkt i form av gula prismor med en smältpunkt av 114°C. ' N-[2-[I[5-(metylamino)mety1-2-furanyl]metyl]tio]etyl]- -N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin-hydroklorid.

En lösning av 10 g (0,05 mol) 2-I[[5-(metylamíno)metyl- -2-furanyl]metyl]tio]etanamin och 7,4 g N-metyl-1-metyltio-2- -nitroetenamin i 25 ml vatten omrördes vid 50°C under 2 h. 350 ml aceton tillsattes därefter, och lösníngsmedlet avdes- tillerades vid atmosfärstryck till dess att 275 ml destillat hade uppsamlats. Till återstoden sattes 27,5 ml av en 2 M eta- nollösning av väteklorid, och lösningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Man uppsamlade 11,0 g produkt med en smältpunkt av 161°C. Denna produkt omkristallíserades i etanol, varvid man erhöll 10,1 g av ett färglöst, mikrokristallint fast ämne med en smältpunkt av 162°C. Analys: Funnet: C 42,6; H 6,3; N 16,4. Beräknat för C12H20N4O3S.HCl: C 42,8; H 6,2; N 16,68.

Exempel 14 (a) N-[2-[I[5-(metylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]etyl1- -N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.

En blandning' av 0,9 g 2-[I{5-(metylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamin och 0,6 g N-metyl-1-metyltio-2- -nitroetenamin upphettades vid 100-120°C under 30 min, varvid en vattenpump användes för inställning av reaktionstrycket.

Aterstoden renades genom kolonnkromatografí på kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av metanol och ammoniak (0,88). Efter omkristallisering i acetonitril erhölls 0,65 9 454 882 35 .. .

N-[2-III5-(metylamino)mety1-2-furanyl]mety1]tío]etyl]-N'-mety1- -2-nitro-1,1-etendiamín med en smältpunkt av 106-10806.

Pà liknande sätt framställdes även nedanstående föreningar: (b) N-[2-[I[5-[(Fnetyhfiylmmino]metyl-2-furanyl]-metyl]tio]- ety1]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 49,75; H 7,21; N 16,36. Beräknat för C14H24N4O3S.1/2H2O: C 49,83; H 7,47; N 16,60%. (c) N-metyl-2-nitro-N'-[2-IIIS-I(2-fenyletyl)amino]metyl-2- -furanyllmetylltioletyl]-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 57,19; H 6,53; N 13,83. Beräknat för C19H26N403S.1/2H20: C 57,12; H 6,81; N 14,02%. (d) N-metylflï-flifro-IW-lz-l I [s-I t upiperidinynmetyl 1-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: c 53,36; H 7,51; N 14,23. Beräknat för c16H26N4o3s.1/4H2o= C 53,33; H 7,44; N 15,61%. (e) N-[2-I[[5-[2-(dimetylamino)etyl]-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamín. Smp 95,5-96°C. (f) N-[2~[[I5~[3-(dimetylamino)propy1]-2-furanyl]metyl]- tioletyll-N'-metyl-2-nitro-1,I-etendiamin. NMR'C (CDC13): 8,1- 7,1 m (6H); 7,65 s (6H); 7,1 s (3H); 6,5 m (28): 6,28 s (2H); 4,0 m (2H); 3,38 s (1H). (9) N-[2-[II5-(4-ldimetylaminolbutyl)-2-furanyl]metyl]tio]- etyl]-N-metyl-2-nítro-1,1-etendíamín; vaxartat fast ämne. Ana- lys: Funnet: C 53,90; B 7,95; N 15,64. Beräknat för c16H28N4o3s} c 53,91; H 7,92; N 1s,72%. (h) N~[2-III5-(etylmetylamíno)metyl-2-furanyllmetylltiol- etyl]-N'-metyl-2-nítro-1,1-etendiamin. NMR'f (CDCl3): 8,90 t (3H); 7,76 S (3H): 6,8-7,5 m (7H)7 6,5 br (281: 6,42 S (2H); 6,25 s (2H); 3,77 s (2H); 3,35 s (1H). (i) N-[2-[[[5-I[2-(dimetylamino)etyl]amino]metyl-2- -furanyllmetylltioletyl]-N'-metyl-2-nítro-1,1-etendiamin.

NMRT (cnc13n 7,79 s (en), 7-7,s m nom; 6,6 m (zu), 6,22 s (2H); 3,85 m (2H): 3,37 s (1H); 2-3,2 br (1H); 0,8-0,2 br (1H). (j) N-[2-[5-(dimetylamino)mety1-2~furany1metoxi]ety1]-N'- -metyl-2-nitro-1,1-etendíamin; smp 110-112°C. 454 882 36 Exempel 15 N-metyl-2-nitro-N'-[2-II[5-[(1-pyrrolidinyl)mety1]-2- -furanyllmetyl]tio]etyl]-1,1-etendiamin.

En blandning av 2,1 g 2-ll[5-(1-pyrrolidíno)metyl-2- -furanyllmetylltio]etanamin-bisoxalatsalt. 1,12 g kaliumhyd- roxid och 0,9 9 N-metyl-(1~metyltio)-2-nitroetanamin omrördes i 9 ml vatten vid rumstemperatur under 18 h. Vattnet avlägsnades genom iavdunstning under förminskat tryck, och återstoden extraherades med etylacetat i närvaro av ett överskott av vat- tenfritt natriumkarbonat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls en återstod, vilken kristalliserades i isopropylacetat.

Härvid erhölls 0,9 g produkt såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 79-82°C. Analys: Funnet: C 52,78; H 7,05; N 16,57. Beräknat för C15H24N4O3S: C 52,92; H 7,11; N 16,46%. _ Exempel 16 N-[2-[[[S-(metylamino)metyl~2-furanyl]metyl]tio]etyl1- -N'-metylkarbamid.

Till en omrörd lösning av 2,0 g N-[2-merkaptoetyl]-N'- -metylkarbamid i koncentrerad saltsyra sattes droppvis vid 0°C en lösning av 2,0 g 5-(metylamino)metyl42-furanmetanol i 3 ml vatten. Efter 24 h tillsattes 100 ml etylacetat och ett över- skott av vattenfritt natriumkarbonat. Suspensionen filtrerades, filtratet indunstades till torrhet, och den oljiga återstoden underkastades kolonnkromatografí på kiseldioxid, varvid man eluerade med en blandning av metanol och ammoniak (0,88) i volymförhàllandet 79:1. De eluatfraktioner, vilka innehöll den önskade produkten, indunstades till torrhet. Man erhöll härvid 0,42 g av en olja, vilken var identisk med den i exempel 4 framställda produkten.

Exempel 17 N-cyan-N'-[2-[II5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]~N"-metylguanidin.

Till en omrörd lösning av 1 g N-cyan-N'-(2-merkapto- etyl)-N"-metylguanidín i koncentrerad saltsyra sattes vid OOC 0,98 g 5-(dimetylamino)-2-furanmetanol droppvis under en tid av 10 min. Efter 3 h vid rumstemperatur neutraliserades få 454 882 37 "- lösningen med ett överskott av vattenfritt natriumkarbonat, och det resulterande fasta ämnet extraherades med etylacetat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls en olja, vilken efter rening genom kolonnkromatografi gav en produkt, som var identisk med den i exempel 10 framställda produkten.

Exempel 18 N-[2~[[5-(aminometyl)-2-furanylmetyl]tio]etyl]-N"-cyan- -N'-metylguanídin. 2-(5-klormetyl-2-furanylmetyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)- -dion. 10 g 2-(hydroximetyl-2-furanylmetyl)-1H-isoindol~1,3- -(ZH)-dion löstes i 15 ml tionylklorid under svag värmning. Den erhållna lösningen indunstades till torrhet, och den fasta återstoden upptogs i en blandning av lika volymdelar cyklohexan och bensen, varefter den på nytt indunstades till torrhet. Den härvid erhållna återstoden suspenderades i eter, varpå sus- pensionen filtrerades. Det avfiltrerade ämnet tvättades med eter och torkades. Man erhöll härvid 10,1 g 2-(5-klormetyl-2- -furanylmetyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion med en smältpunkt av 119-1zz°c (sönderaeining). Analys; runner; c 61,32; u 3,71; N 5,00. Beräknat för C14H10ClNO4: C 60,99; H 3,66; N 5,08%.

N"-cyan-N-[2-[[5-I(1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)metyl]-2- -furanylmetyl]tio]etyl]-N'-metylguanidin.

Till en omrörd lösning av 1,0 g N"-cyan-N-(2-merkapto- etyl)-N'-metylguanidin och 0,152 g natriumhydrid i 4 ml torr dimetylformamid sattes långsamt vid rumstemperatur en lösning av 1,74 g 2-(5-klormetyl-2-furanylmetyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)- -dion i 8 ml torr dimetylformamid. Efter omrörning under 2 h indunstades reaktionsblandningen till torrhet, och den oljíga återstoden suspenderades i en blandning av 25 ml etylacetat och 20 ml vatten. Det bildade fasta ämnet avfíltrerades och om- kristalliserades i metanol, varvid man erhöll 1,4 g av den önskade föreningen med en smältpunkt av 179-182°C.

N-[2-[[5-(aminometyl)-2-furanylmetyl]tio]etyl]-N"-cyan- -N'-metylguanidin.

En suspension av 4,45 g N"-cyan-N-[2-[[5-[(1,3~dioxo- ~2H-isoíndol-yl)metyl]-2-furanylmetylltioletyl]-N'-metylguani- din och 0,6 g hydrazinhydrat i 35 ml metanol kokades under 454 882 återflöde i 4 h. Suspensionen indunstades därefter till torr- het, och återstoden löstes i 15 ml vatten vid 0°C och neutra- liserades med 5 N saltsyra. Den bildade suspensionen filtrera- des, ett överskott av vattenfritt natriumkarbonat tillsattes, och lösningen indunstades till torrhet. Aterstoden blandades med vattenfritt natriumsulfat och den fasta massan extra- herades med etanol. Efter indunstníng av extraktet erhölls ett halvfast ämne, vilket blandades med vattenfritt natrium- sulfat och extraherades med etylacetat. Härvid erhölls 2,12 g av en olja, vilken underkastades kolonnkromatografi på kisel- dioxid, varvid man eluerade med en blandning av metanol och ammoniak (0,88) i volymförhállandet 79:1. Man indunstade de fraktioner, vilka innehöll den önskade produkten, och erhöll härvid en olja, vilken långsamt stelnade. Härvid erhölls 1,88 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 80-82°C.

Analys: Funnet: C 49,57; H 6,66; N 25,93. Beräknat för C11H17N50S: C 49,41; H 6,41; N 26,20%.

Exemgel 19 N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetylJ- tioletyl]-N"-metylguanidin.

N-cyan-N'-[2-[[[5-(äimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]- tio]etyl]karbamimidotiosyra-metylester. _ 1,07 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]- etanamin sattes till en lösning av 0,73 g N-cyanimidokarbamdi- tiosyra-dimetylester i eter, varefter den resulterande bland- ningen omrördes över natten. Det bildade kristallina fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med eter och torkades. Man erhöll härvid 1,14 g N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)mety1-2- -furanyllmetyl]tio]etyl]karbamimidotiosyra-metylester med en smältpunkt av 78-79°C.

N'CYaU'N"[2~{[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tioletyl]~N"-metylguanídin.

En lösning av 1,06 g N'-cyan-N-[2-I[[5-(Öimêty1amin0)- metyl-2-furanyl]mety1]tio]etyllkarbamimidotiosyra-metylester i 10 ml av en 33-procentiä etanollösning av metylamin omrördes vid rumstemperatur under 4 h. Lösningen indunstades därefter till torrhet, och den oljiga återstoden kristalliserades i en 4 54 882 39 blandning av etylacetat och lättbensín (kokpunkt 80-100°C). Man erhöll härvid den önskade produkten med en smältpunkt av 77- ao°c. ' Exemgel 20 N-cyan-N'-[2-lII5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]~ tioletyl]-N”-heptylguanidin.

En blandning av 1,15 g heptylamin och 3,12 g N-cyan- -N'-[2~[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tío]etyl]kar- bamimidotiosyra upphettades pà ett oljebad vid 100°C under 12 h. Den bildade produkten kromatograferades på kiseldioxid med användning av metanol (Rf=0,49). Man erhöll härvid 2,31 g N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-N"-heptylguanidin-hydrat. Analys: Funnet: C 56,99; H 8,32; N 17,53. Beräknat för C19H33N5OS.H2O: C 57,43; H 8,81; N 17,63%. såsom elueringsmedel Exemgel 21 ia) N-[2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]~N'-(2-metoxietyl)-2-nítro-1,1-etendiaminl En blandning av 2,14 g 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamin och 1,65 g 1,1-bis(metyltio)-2- -nitroeten kokades under áterflöde i acetonitril under 8 h.

Lösningsmedlet avlägsnades därefter, och till återstoden sattes en etanolisk lösning av 0,75 g 2-metoxietylamín. Den resul- terande blandningen kokades under àterflöde i 8 h, varefter lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom kolonnkromatografi. Man erhöll 1,0 g N-[2-[[[5- -(dimetylamino)metyl~2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-(2-metoxí- etyl)-2-nitro-1,1-etendiamin.

NMRI (CDc13h 7,73 s (6H); 7-7,s m (211): š,2-7 m (HH) 6,23 s (2H); 3,81 s (2H): 3,42 S (TH).

Pâ liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-[2~[lI5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]~ etyl]-2-nitro-1,1-etendiamin; smp 100-101°C. so 454 882 Exemgel 22 (a) N-[4-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllbutyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etendiamín.

En blandning av 0,7 g 4-[5-(dímetylamíno)metyl-2- -furanyllbutanamín och 0,6 g 1,1-bis(tiometyl)-2-nitroeten i 12 ml acetonitril kokades under àterflöde i 22 h. Lösníngsmedlet avlägsnades, och till återstoden sattes en 33-grocentig etanol- lösning av metylamin. Den härvid erhållna blandningen kokades under áterflöde i 2 h. Lösningsmedlet avlägsnades sedan, och återstoden renades genom kolonnkromatografi på kíseldioxíd med användning av metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll härvid 310 mg N-[4-[5-(dímetylamíno)metyl-2-furanyl]butyl]-N'-mety1-2- -nítro-1,1-etendiamín. Analys: Funnet: C 55,54; H 8,23;N 17,75.

Beräknat för C14H24N4O3.1/2H2O: C 55,26; H 8,22; N 18,42%.

På liknande sätt framställdes även de nedan angivna föreningarna: (b) N-[5-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllpentyl1-N'-mety1- -2-nítro-1,1-etendiamín. Analys: Funnet: C 56,76; H 8,36; N 17,37. Beräknat för c15n26N4o3.1/2 a2o= c 56,43; M p,46; N 17,55%. (c) N-[3-[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyl]tio]propy1]-N'- -metyl-2-nitro-1,1-etendiamín. Analys: Funnet: C 49,36; H 7,19; N 17,45. Beräknat för C13H22N4O3S: C 49,66; H 7,05; N 17,84%. (d) N-I3-[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllpropyl]-N'-metyl- -2-nitro-1,1-etendiamín. Analys: Funnet: C 55,09; H 7,84. Be- räknat för C13H22N4O3: C 55,31: H 7,72%. (e) N-[2-[I[5-(díetylamino)metyl-2-furanyllmetylltiol- etyll-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: C 51,38; H 7,44; N 15,66. Beräknat för C15H26N403S.1/2H20: C 51,26; H 7,74; N 15,94%. (f) N-[3*[[[5-(dímetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- propyl]-N'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Analys: Funnet: c 49,57; H 7,20; N 15.59. Beräknat för c14n24N4o3s.1/2H2o= C 49,86; H 7,47; N 16,61%. 454 882 41 --- Exemgel 23 (a) N-cyan-N'-I4-[5-(dimetylamino)mety1-2-furanylIbUtyl]N"- -metylguanidin.

En blandning av 0,4 g 4-I5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyllbutanamin och 0,3 g N-cyanimidokarbamditiosyra-dime- tylester omrördes i etanol vid rumstemperatur under 3 h. En 33-procentig lösning av metylamín i etanol tillsattes därefter, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 2 h.

Lösningsmedlet avdunstades sedan under förminskat tryck, och den bildade produkten renades genom kolonnkromatografi pà kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel.

Man erhöll härvid den önskade produkten såsom en ljusgul olja.

NnnT (9H); 4,0 m (2H); 2,8-3,7 m (2H). _ På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-cyan-N'-[5-[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllpentyl]- -N'-metylguanidin. NMR (CDCl3): 8-8,7 br (63): 7,68 S (6H); 7,32 t (2H); 7,10 d (3H); 6,7 kv (2H); 6,48 s (2H); 3,8-4,3 m (45).

Exemgel 24 (a) N-[2-[I[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyllmetyl]tio]- etyl]-N'-metansulfonyl-N"-metylguanidin.

En blandning av 1,9 g metansulfonyliminoditiokarbam- syra-dimetylester och 2,14 g 2-Il[5-(dimety1amino)metyl-2- -furanyllmetylltioletanamín omrördes i etanol vid rumstempera- tur under 3 h. 20 ml av en 33-procentig etanollösning av metyl- amin tillsattes därefter, och den resulterande blandningen kokades under àterflöde i 16 h. Produkten renades genom kolonn- kromatografi på kiseldioxid med användning av metanol såsom elueringsmedel. Man erhöll härvid 2,7 g N-[2-[[[5-(dimetylami- no)metyl-2-furanyllmetyl]tio]ety1]-N'-metansulfonyl-N“-metyl- guanidin såsom en ljus olja. Analys: Funnet: C 43,54; H 7,05; N 15,48. Beräknat för C13H24N4O3S.1/ZHZO: C 43,70; H 7,00; N 15,69%.

På liknande sätt framställdes även följande förening: (b) N-bensensulfonyl-N'-[2~[lI5-(dimetylamino)mety1-2- -furanyllmetylltioletyl]fN"-metylguanidin. Analys: Funnet: C 50,30; H 6(25; N 12,93. Beräknat för C18H26N4O3S. H20: C 50,47; H 6,54; N 13,08%. 454 882 42 Exemgel 25 _ N-cyan-N'-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tíoletyl]-N"-metylguanidin.

En lösning av _8,5 g silvernitrat i 50 ml dimetyl- formamíd sattes droppvis till en lösning av 6,1 g N-cyan-N'- -metylkarbamimidotiosyra-metylester, 4,8 g trietylamin och 7,8 g 2-[[[2-furanyllmetylltioletanamin i 150 ml metanol. Efter 42 h vid 50°C filtrerades reaktionsblandningen, och filtratet indunstades. Aterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet torkades och indunstades, varvid man erhöll en olja. Denna olja gav 3,9 g kristallin N~cyan-N'- -[2-[[[2-furanyllmetylltioletyl]~N"-metylguanidin med en smält- punkt av 78-82°C.

En lösning av 4,5 g av den framställda aminen, 3,1 g dimetylamin-hydroklorid och 3,16 g av en 36-procentig vatten- lösning av formaldehyd i 20 ml etanol värmdes i 50°C under 60 h. Återstoden fördelades mellan etylacetat och en vatten- haltig bas. De organiska extrakten förenades, torkades och indunstades. Man erhöll härvid en olja, vilken vid behandling med sebacinsyra i isoprohanol gav sebacinsyra-saltet av den önskade föreningen. Man erhöll 2 g salt med en smältpunkt av 93-94°c.

Exemgel 26 N-[2-[[I5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]mety1]tio]- etyl]-N'-metyltiokarbamid. 1,52 g koldisulfid sattes under omrörning till en kyld lösning av 0,8 g natriumhydroxid i 1,7 ml vatten. 4,28 g 2-II[5-(dimetylamíno)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etanamin till- sattes långsamt, och efter avslutad tillsättning värmdes den resulterande blandningen vid 100°C under 2 h. Efter kylning till en temperatur under 40°C tillsattes 1,940 ml etylklor- formiat, och omrörningen fortsattes under ytterligare 30 min.

Den undre tjocka gula oljan extraherades med kloroform, var- efter kloroformextraktet torkades och indunstades. Man erhöll härvid N,N-dimetyl-5-[[[2-(isotiocyanato)etyl]tio]metyl]furan- metanamid såsom en olja. Rf=0,43 (kiseldioxid/metanol). 454 882 43 0,46 g av det orena isotiocyanatet löstes i 25-ml av en 33-procentig etanollösning av metylamin, och den resulterande lösningen fick stå över natten. Man isolerade 0,16 g N~[2-[[[5- -(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyltiokar- bamid såsom en ljus olja. Denna produkt var identisk med en produkt framställd utgående från 2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etanamin och metylisotiocyanat.

Exempel 27 N-cyan-N'-[2-I[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]- tio]etyl]~N"-metylguanidin.

En lösning av 1,3 g N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2- -furanyl]metyl]tio]etyl]-N'-metyltiokarbamid kokades under återflöde tillsammans med 1,5 g blycyanamid. Lösningen filtre- rades därefter, och filtratet indunstades. Vid behandling av återstoden med en lösning av sebacinsyra i isopropanol erhölls den önskade föreningen i form av monosebakatsalt. Man erhöll 0,7 g av detta salt med en smältpunkt av 90-92°C.

Exempel 28 Farmaceutiska kompositioner. (a) Tabletter för oral administrering, vardera innehållande 50 mg aktiv beståndsdel.

För framställning av 10 000 tabletter blandas följan- de ämnen: Aktiv beståndsdel 500 g Vattenfri laktos U S P 2,17 kg Stärkelse Sta-Rx 1500* 300 g Magnesiumstearat BP 30 g * En form av direkt komprimerbar stärkelse från A E Stanley Mfg Co (London) Limited, Orpington, Kent.

Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 250 um, varefter de fyra komponenterna blandas intimt i en blandare. Den erhållna blandningen komprimeras till tabletter i en tablett~maskin försedd med stansar med en dia- meter av 8,5 mm. 454 882 44 (b) Injektionspreparat för intravenös administrering inne- hållande 200 mg aktiv beståndsdel per 2 ml.

Den aktiva bestándsdelen löses under omrörning i vatten av en kvalitet lämpad för injicering, och utspädd saltsyra tillsättes till dess att pH-värdet blir 5,0. Den aktiva bestándsdelen löses i sådan mängd, att lösningen kommer att innehålla 10,0 vikt~% aktiv beståndsdel. Lösningen genombubblas med kvävgas och klargöres sedan genom filtrering genom ett membranfilter med en porstorlek av 1,35 um. Lösningen fylles på 2 ml glasampuller (2,2 ml i varje), och varje ampull för- seglas under kvävgasatmosfär. Ampullerna steriliseras i en autoklav vid 121°C under 30 min. g(c) Orala tabletter med lång utsöndringstid vardera inne- hållande 150 mg aktiv beståndsdel.

För framställning av 10 000 tabletter blandas följande ämnen: Aktiv beståndsdel ' 1,50 kg Cutina HR** 0,40 kg vattenfri laktos U S P 2,060 kg Magnesiumstearat BP 7 40 g ** Cutina HR är en kvalitet av mikrofin, hydrerad ri- cinolja från Sipon Product Limited, London.

Den aktiva bestàndsdelen, den vattenfria laktosen och huvuddelen av Cutina HR blandas intimt, varpå den erhållna blandningen fuktas genom tillsättning av en 10-procentig lösning av resten av Cutina HR i industriell metylerad sprit (OP 74). Den fuktade massan granuleras genom en sikt med öpp- ningen 1,2 mm, varefter granulerna torkas vid 50°C i en fluidiserad bädd. Granulerna ledes sedan genom en sikt med öppningen 0,85 mm och blandas med magnesiumstearatet. Den resulterande blandningen komprimeras till tabletter med en hårdhet av minst 10 kp (enligt Schleuniger) på en tablettmaskin försedd med stansar med diametern 12,5 mm. fi» 454 882 as (d) Sirap för oral administrering. _ Man framställer en vattenhaltig sirap innehållande aktiv beståndsdel i en mängd av 2,0 g per 100 ml och sorbitol- lösning EPC i en mängd av 60 vol-% samt erforderliga mängder utspädd saltsyra och smakämnen. Den aktiva beståndsdelen löses i en del av vattnet under omrörning, och man tillsätter salt- syra gradvis till dess att pH-värdet har sjunkit till 5,0.

Därefter tillsättes sorbitollösningen, smakämnena och resten av vattnet, och pH-värdet inställes på nytt på 5,0. Sirapen klargöres genom filtrering genom ett lämpligt cellulosafilter. (e) Kapslar för oral administrering, vardera innehållande 50 mg aktiv beståndsdel.

För framställning av 10 000 kapslar blandas följande ämnen: _ Aktiv beståndsdel 500 g Stärkelse Sta-Rx 1500 1 700 g Magnesiumstearat BP 20 mg Den aktiva bestàndsdelen siktas genom en sikt med öpp- ningen 250 pm och blandas därefter med de andra komponenterna.

Den erhållna pulverblandningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 3 medelst en lämplig maskin. (f) Salva.

Man framställer en salva innehållande 2,0 vikt-% aktiv beståndsdel och 98 vikt-% vit mjuk paraffin BP. Den aktiva beståndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 150 pm och blandas därefter likformigt med paraffinen i en blandare ar- betande med hög skjuvspänning. (g) Kräm.

Man framställer en kräm innehållande följande ämnen: Aktiv beståndsdel 2,0 vikt-% Cetomacrogol emulgerande salva BP 30,0 vikt-% Klorkresol 0,1 vikt-% Destillerat vatten resten Den aktiva bestàndsdelen siktas genom en sikt med öppningen 150 pm och blandas därefter intimt med Cetomacrogol- -salvan vid 65°C. Klorkresolen löses i vattnet vid 65°C, och 454 882 46 den erhållna lösningen blandas med den oljiga läkemedelsbland- ningen. Den resulterande emulsionen omröres kontinuerligt under kylning, varvid man erhåller en kräm.

Den aktiva bestándsdelen i ovanstående kompositioner är en förening med formeln I. Särskilt användbar är föreningen enligt exempel 10.

De nya föreningarna med formeln I har visat sig kunna hämma den magsaftsekretion som framkallas av histamin. Detta har påvisats vid försök med råttor enligt en modifikation av den metod som har beskrivits av bl N Ghosh och Ii O Achild, British Journal of Pharmacology 1958, Vol 13, s 54.

Såsom försöksdjur användes honràttor med en vikt av ca 150 g. Råttorna får svälta över natten och ges sedan en 8-procentig lösning av sackaros i normal saltlösning i stället för dricksvatten.

Ràttorna bedövas genom en enda~intraperitoneal inji- cering av en lösning innehållande 25 g uretan per 100 ml.

Uretanlösningen injiceras i en mängd av 0,5 ml per 100 g kroppsvikt. Efter bedövningen införes kanyler i _luftstrupen och halsvenerna.

Magsäcken frilägges genom ett snitt mitt i bukväggen, och magsäcken separeras från levern och mjälten genom att de sammanbindande vävnaderna avskäres. En liten öppning göres i den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken, och magsäcken tvättas med en 5-procentig dextroslösning. I matstrupen in- föres en kanyl bestående av en gummislang, och matstrupen och nerverna avskäres sedan ovanför kanylen.

En liten öppning göres därefter i magporten. En stor plexiglaskanyl införes sedan i magsäcken via öppningen i den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken, och denna kanyl placeras på sådant sätt, att kanylens inloppsände sticker ut ur magsäcken genom öppningen i magporten. Denna kanyl har sådan form, att den minskar magsäckens effektiva volym och åstad- kommer en turbulent strömníng av perfusionsvätskan över slem- hinnan. En dräneringskanyl införes sedan genom öppningen i den övre säckformiga utvidgningen av magsäcken. Båda kanylerna hålles pà plats med hjälp av ligaturer anbragta på sådant sätt att de icke kommer i kontakt med huvudblodkärlen. Kanylerna hy 454 882 47 sträcker sig ut genom hål i kroppsväggen. Genom kanylerna i matstrupen och magporten ledes en 5-procentig dextroslösning genom magsäcken. Dextroslösningen har en temperatur av 39°C, och strömningshastigheten genom varje kanyl är 1,5 ml per min.

I den utgående dextroslösningen bestämmes pH-värdet.

Den normala magsaftsekretionen bestämmes genom att man mäter pH-värdet i perfusionseffluenten. Man framkallar därefter en ökad magsaftsekretion genom en kontinuerlig intravenös infusion av en sub-maximal dos histamin. På detta sätt uppnås en stabil förhöjd nivå av nægsaftsekretionen, och när detta stabila tillstånd har uppnåtts, mäter man pá nytt pH-värdet i perfusionseffluenten.

Man administrerar därefter provförening genom en intravenös injícering, och den genom denna administrering ástadkomna förändringen av magsaftsekretionen bestämmes genom att man mäter förändringen av perfusionseffluentens pH~värde.

Med hjälp av pH-mätningarna beräknas den ökning av mag- saftsekretionen, som àstadkommes medelst histamin, och denna ökning uttryckes såsom mol vätejoner per liter. Den minskning av denna förhöjda magsaftsekretion, som àstadkommes genom administrering av provförening, beräknas också såsom mol väte- joner per liter. Den procentuella minskning av den förhöjda magsaftsekretionen som åstadkommas genom administreringen av provföreningen kan därefter beräknas.

Provföreningen administreras i tre eller flera doser, och man använder minst fyra råttor per dos. Man beräknar ED50, dvs den dos av den provade föreningen, som med 50% minskar den förhöjda magsaftsekretion som framkallas medelst histamin. De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell.

Förening enligt exempel ED50 mg/kg 2 (c) 1,5 8 0,65 9 (a) 2,30 10 1,39 14 (a) 0,23 14 (f) 0.8 14 (h) 0,48 21 (a) 22 (a) 0,55

Claims (7)

.'454 882 48 W . P a t e n t k r a v

1. Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln } Y 11 \ \_ ll _ = :xx-Anka > (CH¿JnX(CHQHJWICNHM; m / O H2 samt fysiologiskt godtagbara salter och hydrat därav, där symbolerna R1 och R2, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en làgalkylgrupp, en aralkylgrupp eller en làgalkylgrupp avbruten av en grupp -n-, där R4 betecknar R4 väte eller lågalkyl, eller där symbolerna R1 och R2 tillsammans med den kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en hetero- cyklisk ring, vilken dessutom kan innehålla en syreatom eller en grupp -h-; där R3 betecknar en väteatom, en lâgalkylgrupp, R4 en lågalkenylgrupp eller en alkoxialkylgrupp; där X betecknar CH2, O eller S; där Y betecknar =S, =O, =NR5 eller =CHR6; där Alk betecknar en rak eller förgrenad alkylenkedja innehållande 1-6 kolatomer; där R5 betecknar en väteatom, en nitrogrupp, en cyangrupp, en lâgalkylgrupp, en alkylsulfonylgrupp eller en arylsulfonylgrupp; där R6 betecknar en nitrogrupp; där m be- tecknar ett heltal från 2 till 4 och där n betecknar 1 eller 2, eller där n betecknar 0, 1 eller 2 när X betecknar S eller CH2; med den begränsningen att Y icke kan beteckna gruppen CHNO2 när R1, R. och R 2 3 nar S, n betecknar 1 och m betecknar 2, k ä n n e t e c k n a t betecknar metyl, Alk betecknar metylen, X beteck- a v att ia) en förening med formeln / Fa n 1. \ n-Anç JN) L (<'H;»)rf<(°“2)ml'"12 (m - (i, v 454 882 49 ~- där R1, R2, Alk, n, X och m har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en förening som kan införa en grupp med formeln -CNHR där R u 3, 3 och Y har de ovan angivna betydelserna; Y eller att (b) en förening med formeln R 1 \ N A k I I (III) / - 1 i O 1- (cllâhguclxæmranfi-p H2 Q där Q betecknar =NR5 eller =CHR6, där P betecknar halogen, 3,5-dimetylpyrazolyl, metyltio eller alkoxi, och där R1, R2, Alk, X, n och m har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en primär amin med formeln RBNHZ, där R3 har den ovan angivna betydelsen, till bildning av föreningar med formeln I, där Y _betecknar en grupp =NR5 eller =CHR6; eller att (c) en förening med någon av följande formler R . l~\\ - I n \ [Ü * N-Alk_l\\o//__ CHÉOH7 J N_^1k //L_CHqCl / . o = n? - ' o (V) (VI) där R1 och R2 har ovan angivna betydelser, och R7 betecknar en väteatom eller en acylgrupp, varvid dessutom symbolerna R1 och R2 kan vara skyddade när de betecknar väteatomer, omsättes med en tíol med formeln HS(CH2)mNH%NHR3 (VII) Y varefter en eventuell skyddsgrnpp avlägsnas, till bildning av föreningar med formeln I, där X betecknar svavel och n beteck- .#54 882 50 nar 1, och där Y har en annan betydelse än =CHNO2 när både RI och R2 betecknar väte; eller att (d) en förening med formeln I, där Y betecknar sva- vel, omsättes med en tungmetallcyanamid till bildning av föreningar med formeln I, där Y betecknar en grupp NCN; eller att (e) en förening med formeln L\0/J..(CH2)nX(CU2)mNHñNHR3 NR 5 (vili) underkastas en Mannich-reaktion med en lämplig aldehyd och en sseknndär amin eller ett salt av en primär amin eller en sekun- där amin till bildning av föreningar med formeln I, där Y be- tecknar en =NR5 och Alk betecknar en metylengrupp eller en förgrenad alkylengrupp; eller att (f) en förening med formeln ni _ ::;N-Alu h\0/J___(cn2)nx(cH2)mncs (mv) n. Q där R1, R2, Alk, X, m och n har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en amin med formeln R3NH2, där R3 har ovan angivna betydelse, till bildning av föreningar med formeln I, där Y betecknar svavel; varvid i samtliga fall slutprodukten eventuellt isoleras såsom ett fysiologiskt godtagbart salt eller omvandlas från ett dylikt salt till ett annat.

2. Förfarande enligt krav 1, alternativ (a), k ä n n e - t e c k n a t. a v att den förening som kan införa gruppen -fiNHR är ett alkalimetallcyanat, ett alkalimetalltiocyanat, 3 ett isocyanat med formeln R3NCO, ett isotiocyanat med formeln R NCS, en förening med formeln R3NH¶-P~eller en förening med 3 NR5 454 882 51 formeln R3NHfi-P, där P betecknar halogen, 3,5-dimetylpyrazolyl, CHR 6 metyltio eller alkoxí.

3. Förfarande enligt krav 1, alternativ (b), k ä n n e - t e c k n a t a v att föreningen med formeln II omsättes med en förening med formeln där P, R5 och R6 har de i krav 1 angivna betydelserna, varefter den resulterande föreningen III omsättes med en primär amin med formeln R3NH2, där R3 har den i krav 1 angivna bety- delsen.

4. Förfarande enligt krav 1, alternativ (f), k ä n n e - t e c k n a t a v att föreningen med formeln II omsättes med koldisulfid och därefter med en klorformiatester, varefter den resulterande föreningen IV omsättes med en amin med formeln R3NH2, där R3 har den i krav 1 angivna betydelsen.

5. Förfarande enligt krav 1 för framställning av förenin- gar med formeln I, där R1 och R2 oberoende av varandra beteck- nar en väteatom, en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer eller en fenetylgrupp, eller där R1 och R2 tillsammans med kväve- atomen bildar en pyrrolidinring; Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 1-3 kolatomer; Y betecknar = S, = CHNO eller = NR5, där R betecknar 2 5 nitro, cyan, metylsulfonyl eller bensensulfonyl; R3 betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, en propenylgrupp eller en alkoxialkylgrupp innehållande 3 kolatomer; n + m är 3 eller 4; och X har den i krav 1 angivna betydelsen. w '454 882 _ 52 ""

6. Förfarande enligt krav 1 för framställning av förenin- gar med formeln I, där _ R1 betecknar en väteatom, en metylgrupp eller en etylgrupp; R2 betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp; Alk betecknar en metylengrupp; Y betecknar en =NCN, =NNO2 eller =CHNO2; R3 betecknar en väteatom eller en metylgrupp; X betecknar S eller CH2; n betecknar 1 och m betecknar 2.

7. Förfarande enligt krav 1 för framställning av N-[2- -[I[5-(metylamino)metyl-2-furanylJmetyl]tío]etyl]-N'#metyl-2- -nitro-1,1-etendiamin.