KR810000356B1

KR810000356B1 - 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000356B1
Application number: KR1019810000272A
Authority: KR
Inventors: 죤 프라이스 바리; 왓트슨 트리더로우 죤; 브라드셔 죤
Original assignee: 알렌 앤드 한버리스 리밋티드; 아롤드 월터 마틴
Priority date: 1981-01-29
Filing date: 1981-01-29
Publication date: 1981-04-22

Abstract

내용 없음.

Description

아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법

본 발명은 히스타민 접수체에 선택적으로 작용하는 신규한 아미노알킬푸란 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

에쉬와 쉴드씨 블랙씨 등은 히스타민 접수체(H-접수체)를 H₁-접수체와 H₂-접수체로 세분하였다.

(에쉬와 쉴드씨에 의한 분류는 「Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966,

,

」을 참고로 하고, 블랙씨 등에 의한 분류는 「Nature, 1972,

, 385」를 참고로 할 것)

기관지와 위장명활근의 자극은 H₁-접수체를 통해서 조정되며 이러한 영향은 메피라진 같은 종래의 히스타민 길항제에 의해서 예방될수 있었다.

위산분비나 심박동수의 자극은 H₂-접수체를 통해서 조정되는데 이러한 영향은 메피라진으로는 완화되지 않고 메티아미드 같은 H₂-길항제에 의해서 예방되거나 사라지게 된다. 히스타민은 H₁-접수체와 H₂-접수체를 자극한다.

본 발명인은, 몇몇 새로운 아미노알칼푸란 유도체들이 선택적인 H₂-길항제로서 작용을 하기 때문에 히스타민 H₂-접수체들이 위산의 분비를 자극할때에는 본 발명의 아미노알킬푸란 유도체들이 위산의 분비를 방해한다는 사실을 발견하였다.

히스타민 H₂-접수체들이 위산의 분비를 자극할 때 위산의 분비를 방해하는 이들의 능력은 고쉬와 쉴드가 기술한 방법(Brit. J. Pharmacol. 1958

. 54)을 후술하는 바와같이 수정해서 사용함으로써 관류(灌流), perfuse)된 쥐의 위장에서 증명되고, 블랙씨등이 기술한 동일한 방법(Nature 1972

385)을 사용하여 하이덴하인 소위가 장치된 의식이 있는 개에서 증명될수 있다.

본 발명에 의한 화합물은 분리된 위장평활근의 수축으로 유발되는 히스타민을 조절하지 않는다.

히스타민 H₂-차단작용을 하는 화합물은 위궤양이나 소화성궤양같이 위산이 과도로 분비되는 상태를 치료할때나 또는 히스타민이 공지된 조정기로서 작용하는 알레르기 상태를 치료할 때 사용될수 있다. 이들 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 다른 활성 성분과 혼합된 상태로 사용되어서 담마진 같은 알레르기아 또는 염증성 상태를 치료할수도 있다.

따라서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 생리학적으로 허용된 이들의 염 및 N-산화물과 수화물 등을 제조하는 방법을 제공한다.

일반식(Ⅰ)에서 R₁과 R₂는 동일하거나 상이한 것으로서 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 저급알케닐, 아랄킬이거나 또는 산소원자나

기로 가로막힌 저급알킬을 나타낸다.

(R₄는 수소나 저급알킬)또는 R₁과 R₂가 질소원자에 서로 부착되어서 산소와

중에서 선택된 다른 이종원자를 함유하는 헤테고리를 형성할 수도 있다;

R₃는 수소, 저급알킬, 저급알케닐 또는 알콕시 알킬이며;

X는 -CH₂-, O, S이고 : Y는 =S, =O, =NR₅또는 =CHR₆를 나타내며 : Alk는 곧은사슬 또는 측쇄형태를 이루는 C₁-C₆알킬렌을 나타낸다.

R₅는 H, 니트로, 시아노, 저급알킬, 아릴, 알킬술포닐, 아릴술포닐이며 : R₆는 니트로, 아릴술포닐, 알킬술포닐을 나타내고 : m은 2-4의 정수이고 : n은 1 또는 2인데 X가 =S나 -CH₂-인 경우에 n은 0,1 또는 2이다.

＂저급＂이란 용어가 알킬기에 사용될때는 가급적 1-8개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 뜻하며, 알케닐기에 사용될때는 가급적 3-6개의 탄소원자를 갖는 알케닐기를 뜻한다.

＂아릴＂이란 용어는 가급적 페닐이거나 또는 알킬, 알콕시, 할로겐으로 치환된 페닐기를 나타내거나 또는 이러한 기의 일부를 나타낸다.

본 발명에 의한 화합물은 쉽게 구할수 있는 출발물질로부터 쉽게 제조할수 있는 잇점이 있다.

구조식(Ⅰ)의 모든 화합물들은 토오토메리 현상을 나타내며 이 구조식은 모든 토오토머를 포함한다. Alk가 측쇄알킬렌기를 나타낼 때는 광학이성질체가 존재하며 이때 이 구조식은 부분입체 이성질체와 광학적인 거울상 이성질체를 망라한 것이 된다.

본 발명에 의한 화합물의 보다 나은 부류는 다음과 같은 기를 갖는 것이다.

R₁과 R₂는 수소, 알킬, 페닐알킬, 디알킬아미노알킬을 나타내거나 또는 R₁과 R₂모두가 질소원자를 가지고 5- 나 6-각형의 포화헤테로고리 즉, 몰포리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-알킬피페라지노 등을 형성한다.

Alk 는 곧은 사슬의 C₁-C₄알킬렌을 나타내며, Y는 =O, =S, =CHNO₂이거나 또는 R₅가 수소, 니트로, 시아노, 저급알킬, 알킬술포닐, 벤젠술포닐인 =NR₅이다.

X,m,n과 R₃는 상술한 바와같은 것으로 이루어진다.

본 발명에 의한 화합물로서 특히 좋은 부류는 다음과 같은 기를 갖는 것이다.

R₁과 R₂는 수소, C₁-C₃알킬, 펜에틸을 나타낵나 또는 R₁과 R₂모두가 질소원자를 가지고 피롤리딘 고리를 형성한다.

Alk는 C₁-C₃알킬렌사슬을 나타내고, Y는 =S, =CHNO₂이거나 또는 R₅가 니트로, 시아노, 메틸술포닐, 벤젠술포닐인 =NR₅이며, R₃는 수소, C₁-C₃알킬, 프로페닐 또는 C₃알콕시알킬이며, n+m은 3 또는 4이고, X는 위에서 규정한 바와같다.

본 발명에 의한 화합물로서 또다른 좋은 것으로는, R₁과 R₂가 H, C₁-C₃알킬, 펜에틸이거나 또는 R₁과 R₂모두가 질소원자를 가지고 피롤리딘 고리를 형성하며, Alk는 C₁-C₃알킬렌기를 나타내고, Y는 =S, =CHNO₂이거나 또는 R₅가 니트로, 시아노, 메틸술포닐, 벤젠술포닐인 =NR₅이며, X는 S나 -CH₂-이고, R₃는 수소, 메틸, 메톡시에틸이며, n가 1이고 m이 2 또는 3인 것이다.

또한 본 발명에 의한 화합물로서 특별히 좋은 것으로는;

R₁이 수소, 메틸, 에틸이고, R₂는 메틸, 에틸이며, Alk는 메틸렌기를 나타내고, X는 =NCN, =NNO₂, =CHNO₂이며, R₃가 수소, 메틸이고, X가 S나 -CH₂-이며, n이 1이고 m이 2인 것이다.

특별히 좋은 화합물의 실예는 : N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸티오우레아-N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘.

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-시아노-N'-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N＂-메틸구아니딘.

N-[2-[[[5-(디에틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐 메틸]티오]에틸]-N'-(2-메톡시에틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]티오]프로필]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[2-[[[5-(에틸메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-니트로구아니딘.

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메탄술포닐-N＂-메틸구아니딘.

N-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N'-메틸-티오우레아.

N-벤젠술포닐-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘.

N-[5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-시아노-N'-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2푸라닐]부틸]-N＂-메틸구아니딘.

N-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-시아노-N'-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2푸라닐]부틸]-N＂-메틸 구아니딘.

N-[2-[[[5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

N-[2-[[[5-[[2-(디메틸아미노)에틸 아미노]메틸-2 푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민.

본 발명에 의한 화합물은 생리학적으로 허용된 염을 쉽게 형성한다. 이러한 염은 염산염, 취하수소산의 부가염, 황산염 같이 무기 또는 유기산으로 된 염이다.

특히 유기산의 염으로 유용한 것은 아세트산염, 말레산염 및 푸마르산염 같이 지방족의 모노-, 디-카르복시산으로 된 염이다. 이 화합물들은 수화물을 형성할수도 있다. 지적한 바와같이 본 발명에 의한 화합물은 R₁과 R₂모두가 수소인 화합물을 포함한다.

본 발명에 의한 화합물은 경구적이나 국소적으로 또는 비경구적이나 좌약형태로 투여될수 있지만 보다 나은 투여방법은 경구적인 투여법이다. 또한 이들은 염기나 혹은 생리학적으로 용인된 염의 형태로 사용될수도 있다. 일반적으로 이들 화합물은 제약적으로 용인된 매개체나 희석제와 함께 혼합되어서 제약조성물을 제공하게 된다.

본 발명에 의한 화합물은 만일 필요하다면 종래의 항히스타민제 같은 다른 활성성분과 혼합되어져서 투여될수 있다. 경구투여시에 제약조성물은 대개 캡슐제나 정제의 형태로서 투여되는 것이 편리하며 정제는 완용성 정제(slow-release tablet)로 될수도 있다. 이 조성물은 당의정이나 시럽제의 형태로 될수도 있고 적당한 국소제로는 연고, 로우션, 크림, 분말 또는 분무제 등이 있다. 경구투여시에 적당한 1일 투여량은 투약단위당 20-200㎎을 함유하는 투약단위의 형태로 1일에 100㎎-1.2g 정도이다. 완용성정제의 경우에 적당한 양생법은 1일에 2-3회 복용하는 것이다.

비경구적투여는 일정한 간격으로 주사하거나 지속주입법으로 행하여지며 주사액은 활성성분을 10-100㎎/㎖ 함유한다.

국소제로는 분무제, 연고, 크림이나 로우션등이 사용되며 이들 조성물은 활성성분을 유효량만큼 함유하는데 무게로 전체 조성물의 1.5-2%를 활성성분이 차지하게 된다.

본 발명에 의해서, 구조식(Ⅱ)의 1급 아민과

기를 도입할수 있는 화합물을 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할수 있다.

구조식(Ⅱ)에서 R₁과 R₂, n, X, m은 전술한 바와같으며,

기에서 R₃와 Y도 전술한 바와같다.

이 아민은 유리염기나 아세트산 같은 약산의 염 형태로 사용된다. 또한

기를 도입할수 있는 화합물은 R₃NCO 이소시안산염, R₃NCS 이소티오시안산염이나 구조식

또는

의 화합물로서 P는 이탈기이다.

이소시안산염이나 이소티오시안산염의 경우에 반응은, 아민과 이소시안산염이나 이소티오시안산염을 아세토니트릴 같은 용매에서 방치시킴으로 일어나며,

나

의 경우에 반응은, 반응물을 섭씨 100-120도의 고온에서 용융시킴으로 일어나게 된다. 또한 아민(Ⅱ)와

의 반응은 질산은이 존재하는 가운데 고온에서 아세토니트릴 같은 용매중에서 일어날수도 있으며, 아민(Ⅱ)와

를 실온에서 수용액중에 교반시킴으로 일어날수도 있다.

R₃가 수소일때는 알칼리 금속의 시안산염과 티오시안산염이 사용된다. 이탈기는 할로겐, 티오메틸, 3,5-디메틸피라조릴이나 알콕시인데 가급적 티오메틸이 좋다.

또한

기의 도입은 먼저 아민(Ⅱ)와 다음 구조식의 화합물을 반응시킴으로 효과적일수도 있다.

여기서 P는 전술한 바와같은 이탈기이다.

이 반응은 주위 온도에서 에테르나 아세토니트릴 같은 용매중에서 환류시킴으로 효과적이 된다.

생성된 구조식(Ⅲ)의 화합물을 주위 온도에서 환류시키며 1급아민 R₃NH₂로 처리하면 소정의 최종 생성물을 수득할수 있다.

구조식(Ⅲ)에서

는 =NR₅나 =CHR₆를 나타낸다.

Y가 황인 생성물을 제조하는 또 다른 방법으로는, 아민(Ⅱ)를 이황화탄소와 함께 가열한 다음 클로로포름산 에틸 클로로포름산 에스테르와 반응시켜서 형성된 이소티오시안산염(Ⅳ)를 가급적 에탄올 같은 알칸올 용매중에서 아민 R₃NH₂와 반응시킨다.

또 다른 방법으로, X가 황이고 n이 1이며 R₁과 R₂모두가 수소이고 Y가 =CHNO₂가 아닌 화합물은 구조식(Ⅴ) 또는 구조식(Ⅵ)의 출발물질로부터 제조할수 있다.

구조식(Ⅴ)에서 R₇은 수소나 또는 아세틸 같은 아실기나 P-니트로벤조일기이다.

만일 생성물중에서 R₁과 R₂모두가 수소일 경우에, 생성물은 구조식(Ⅴ)의 화합물 내에서 프탈이미도기로서 보호를 받게된다. 따라서 상기 화합물을 구조식(Ⅶ)의 티올과 함께 반응시킨 다음 적당한 단계에서 보호기를 이탈시킨다.

구조식(Ⅴ)의 화합물이 사용될 때 반응은 가급적 진한 염산과 함께 섭씨 0도에서 반응시키는 것이 좋으며, 구조식(Ⅶ)의 화합물이 사용될 때 반응은 실온에서 디메틸포름아미드 같은 유기용매중에서 실시한다.

클로로메틸화합물(Ⅵ)은 염화티오닐이나 진한염산을 사용해서 유사한 알코올로부터 제조될수 있다.

Y가 NCN기인 생성물은 Y가 황인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 은, 납, 카드뮴이나 수은 같은 중금속의 시안아미드와 함께 가급적 수용액 중에서 가열함으로 제조될수 있다.

또한 Y가 =NR₅이고 Alk 가 메틸렌기나 또는 측쇄의 알킬렌기인 화합물은 적당한 알데히드와 2급 아민 또는 1급 아민이나 2급 아민의 염을 사용해서 만니히 반응(Mannich)에 의하여 구조식(Ⅷ)의 화합물로부터 제조할수 있다.

예를들면, 디메틸아민과 포름알데히드를 사용해서 (CH₃)₂NCH₂-기를 도입할 수가 있다. 이 반응은 아민염과 구조식(Ⅷ)의 화합물을 포름알데히드 수용액과 함께 반응시키거나 또는 아민염과 구조식(Ⅷ)의 화합물을 파라포름 알데히드와 함께 환류시킴으로 실시될수 있다.

본 발명에 의한 화합물을 제조하는데 유효한 방법을 상술한 과정에서 구조식(Ⅱ)의 1급아민을 논의한 바있다. 이들 화합물은 신규한 것으로서 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법도 포함한다. 이들 중간체들은 다음과 같은 여러방법에 의해서 제조될수 있다.

X가 S이고 n이 1인 구조식(Ⅱ)의 아민은 구조식(Ⅸ)의 푸르푸틸티올과 구조식(X)의 ω-브로모 알킬프탈이미드를 반응시켜서 제조할수 있다.

만니히 반응에 의해서,

기를 생성된 구조식(Ⅸ)의 화합물안으로 도입시킨다.

그런 다음 히드라진 수화물과 함께 반응시켜 보호기를 제거하면 구조식(Ⅱ)의 아민이 생성된다.

X가 S이고 n이 1인 구조식(Ⅱ)의 아민을 제조하는 또다른 방법에서는 염화 2-푸라푸릴이 출발물질로 사용될수 있다.

아민기가 프탈이미드(ⅩⅡ)로서 보호되는 ω-아미노알킬티올과 염화푸르푸릴을 반응시키면 구조식(ⅩⅠ)의 중간체가 생성된다. 이것을 상술한 바와같이 처리하면 구조식(Ⅱ)의 아민을 수득할수 있다.

X가 S이고 n이 1인 아민(Ⅱ)를 제조하는 다른 방법에서는 구조식(ⅩⅢ)의 출발물질이 사용된다.

이 화합물을 산성 상태에서 ω-아미노알킬티올로 처리한다. 이때 만일 원한다면 아민기를 보호할수도 있다.

또는 구조식(ⅩⅢ)의 화합물을 ω-아미노알킬티올과 함께 반응시키기 전에 염기성 상태에서 유사한 아세트산염으로 전환시킬수도 있다.

구조식(Ⅱ)의 1급 아민은 (X=S이고 n=0 인 것은 제외) 푸란을 리듐 부틸과 함께 반응시켜 리티오유도체(ⅩⅣ)을 제조한 다음, 계속해서 α, ω-디할로-화합물 Hal(CH₂)nX(CH₂)mHal(Hal은 염소, 브롬, 요오드)과 반응시키고 (ⅰ)프탈이미드화 칼륨으로 처리해서 (ⅱ)생성된 반응 생성물인 구조식(ⅩⅤ)의 화합물을 만니히 반응시킥 히드라진 수화물과 반응시켜 보호기를 제거하므로써 제조된다.

X 가 S이고 n이 0인 중간체는 R₁과 R₂가 수소가 아닌 구조식(ⅩⅥ)의 푸란을 리듐 및 황원자와 반응시키고 ω-브로모알킬프탈아미드(Ⅹ)과 반응시킨 다음 생성된 구조식(ⅩⅦ)의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시켜서 보호기를 제거하므로써 제조할수 있다.

X가 산소원자이고 n이 1인 중간체를 제조하려면, 디메틸포름 아미드 같은 용매중에서 특히 3급 부톡시화 칼륨 같은 염기가 존재하는 가운데 Hal 이 할로겐 원자, 가급적 염소를 나타내는 Hal(CH₂)mNH₂화합물을 구조식(ⅩⅢ)의 알코올과 반응시키면 된다.

m이 2이고 X가 황 또는 산소인 구조식(Ⅱ)의 중간체는 에틸렌이민을 구조식(ⅩⅢ)의 화합물이나 등비용티올과 반응시킴으로써 제조할수 있다.

또한, 구조식(Ⅱ)의 아민은 n과 m, X 가 전술한 바와같은 구조식(ⅩⅧ)의 화합물을 출발물질로 해서 제조할수 있다.

이 니트릴 화합물을 만니히 반응시키고 LiAlH₄로 환원하여 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조한다. 만니히 반응을 사용할 때, 적당한 단계에서

기를 도입할 수도 있으나 가급적 이 반응은 구조식(ⅩⅨ) 이나(ⅩⅩ)의 화합물을 가지고 행하는 것이 좋다.

적당한 알데히드와 아민을 사용하는 만니히 반응은 Alk가 메틸렌기나 측쇄알킬렌기를 나타내는 화합물을 제조할 때 사용되며 특히Alk가 메틸렌일때는 포름알데히드를 사용한다.

Alk가 메틸렌이 화합물을 제조하는 다른 방법에서는, 출발물질로서 푸란-2-카르복시산을 사용한다.

이것을 구조식 R₁R₂NH의 아민과 함께 반응시키서 생성된 구조식(ⅩⅩⅠ)의 아미드를 LiAlH₄로 환원하여 구조식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 제조한다.

구조식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 구조식(ⅩⅢ)의 화합물로 전환시키기 위해서 포름알데히드와 아세트산을 사용하여 히드록시메틸기를 도입시킨다.

만일 R₁과 R₂모두가 수소일 경우에, 아미노기는 히드록시메틸화가 일어나는 동안 프탈이미드로서 보호되어진다.

실제로 탈보호기를 반응은 히드라진 수화물을 사용하므로서 효과적이다.

R₁과 R₂모두가 수소가 아닌 경우에 히드록시메틸화는 리륨부틸을 사용하고 포름알데히드를 가함으로써 효과적이 된다.

Alk가 C₂이상의 곧은사슬 알킬렌기일 경우에는 다음의 두 방법이 적당한다.

편리한 한가지 방법은 푸란-2-카르복시산 대신에 카르복시산(ⅩⅩⅢ)을 사용해서 상기에 메틸렌유도체와 유사한 에틸렌 유도체를 제조하는데 사용된다.

알킬렌사슬 즉, Alk가 C₂이상인 경우, 구조식(ⅩⅣ)의 리티오 유도체를 Hal이 염소나 브롬 또는 요오드인 구조식 Hal Alk Hal의 디할로알칸으로 처리하고 (i) 아민 R₁R₂NH로 처리해서(ⅱ) Alk가 C₃-C₆인 구조식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조한다.

R₁과 R₂가 수소일 때 아민R₁R₂NH는 상기 두 개의 반응에서 프탈이미드화 칼륨으로 치환된다. 양쪽반응의 생성물을 상술한 바와 같이 히드로시메틸화 시키고 적당한 단계에서 보호기를 이탈시켜 구조식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조한다.

만일 R₁과 R₂가 수소가 아닌 화합물을 얻고저 한다면, 프롬알데히드와 포름산을 사용해서 애쉬와 일러-크라크(Eschweiler-Clarke)법에 의하여 유리아미노 화합물을 적당한 치환된 아미노기로 전화시켜 디메틸아미노 화합물을 수득할 수도 있으나 반응중 적당한 단계에서 치환된 아민을 사용하는 것이 바람직하다. n이 2인 구조식(Ⅱ)의 아민은 Z가 이탈기 즉, 토시록시, 메시록시나 브롬인 구조식(ⅩⅩⅠⅤ)의 화합물을 출발물질로 사용함으로서 제조될 수 있다.

이 화합물을 구조식(ⅩⅡ)의 ω-프탈이미도-알킬티올과 함께 반응시켜서 생성된 화합물을 만니히 반응시키고 보호기를 이탈시켜 원하는 구조식(Ⅱ)의 아민을 제조해낸다.

본 발명의 화합물들을 제조하는 중에, 구조식(Ⅴ)의 화합물을 Y가 특별히=CHNO₂인 구조식(Ⅶ)의 티올과 함께 반응시킬 수 있다.

Y가=CHNO₂이고 m이 2인 구조식(Ⅶ)의 화합물은 구조식(ⅩⅩⅤ)의 티아졸리딘 중간체를 아민 R₃NH₂와 반응 시킴으로서 제조할 수 있다.

티아졸리딘(ⅩⅩⅤ)는 시스테아민과 비스메틸티오 화합물(ⅩⅩⅥ)로부터 제조된다.

Y가=CHNO₂이고 m이 2인 구조식(Ⅶ)의 티올은 신규한 화합물로서 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법도 포함한다.

본 발명을 보다 잘 이해하기 위해서 다음의 실시예를 설명한다. 제조방법 1-4는 출발물질을 제조하는 방법을 기술한 것이고, 실시예 A-L은 구조식(Ⅱ)의 아민 및 관련된 중간체를 제조하는 방법의 예이며, 실시예 1-32는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조법을 기술한 것이고 실시예 33은 제약조성물의 제조예이다.

[제조방법1]

(a) 5-(메틸아미노)메틸-2-푸란메탄올

2-푸란메탄올(40g), 염산메틸아민(51.5g)과 36%-포름알데히드용액(50㎖)의 혼합물을 섭씨 0-3도에서 3시간 동안 교반하고 16시간동안 정치시켰다. 과량의 탄산나트륨을 여기에 가하고 이 슬러리를 아세트산에틸로 추출시켰다.

용매를 제거한 후에 잔류물을 증류해서 5-(멜틸아미노)메틸-2-푸란메탄올(36.2g)을 수거하였다.

비점 섭씨 111-113도 (0.2㎜Hg).

2-푸란메탄올과 유사한 염산아민으로부터 다음의 물질을 동일한 방법으로 제조하였다.

(b) 5-[(2-페닐에틸)아미노]메틸-2-푸란메탄올. 기름.

Rf : 0.45 (실리카/아세톤)

NMR(CCl₄) 7.29, br.s(4H) : 6.8 s (2H) : 5. 62 s (2H) : 4.0 br(2H) : 2. 87 s (5h)

(c) 5-[(1-메틸에틸)아미노]메틸-2-푸란메탄올. 기름.

Rf : 0.55(실리카/메탄올)

분석실측치: C, 63.55 : H, 8.78 : N, 8.09

C₉H₁₅NO₂의 계산치 : C, 63.88 : H, 87.94 N, 8.28%

(d) 5-(에틸메틸아미노)메틸-2- 푸란메탄올.

Rf : 0.32 (실리카/아세톤)

NMR(CDCl₃) 8.93 t (3H) : 7.80 s (3H) : 7.55 q (2H) : 6.50 s (2H) : 6.33br, s (1H) : 5.47 s (2H)= 3.80(2H).

(e) 5[[(2-디메틸아미노)에틸]아미노]메틸-2-푸란-메탄올 비스말레산염

융점 : 섭씨 119-121도

[제조방법2]

5-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-2-푸란메탄올

N,N-디멜틸-2-푸란에탄아민(9.8g), 포름알데히드 30% 수용액(17.5g), 빙초산(18㎖)를 섭씨 70도의 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 수산화나트륨을 가해서 염기성으로 만들어 에테르로 추출했다. 유기추출물을 증류해서 기름상의 상기물질을 수거하였다.

비점 : 섭씨 90-100

분석실측시 : C, 64.0 : H, 8.9 : N,8.0

C₉H₁₅NO₂의 계산치 : C, 63.9 : H, 8.9 : N, 8.2%

[제조방법 3]

2[1-(4-브로모부틸)]푸란

헥산중에 1.6M 용해된 n-리튬부틸(375㎖)를 푸란(40.8g)을 함유하는 건성 테트라히드로푸란(375㎖) 용액에 가했다. 이 혼합물을 섭씨 40도에서 3시간 동안 교반한 다음 1,4-디브로모부탄(129.6g)을 섭씨-30도에서 가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

여기에 물을 가하고 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출물을 증류해서 투명한 무색액체를 수득하였다.

비점 ; 섭씨 60-62도(0.5mmHg)

N,N-디메틸-4-(2-푸라닐) 부탄아민

2-[1-(4-브로모부틸)] 푸란(82g)을 함유하는 톨루엔(500㎖)용액에 디메틸아민(56g)을 가했다. 이용액을 실온에서 2일 동안 교반하고 염산을 가해서 산성으로 만들었다.

산층이 분리되면 에테르로 세척하고 수산화나트륨을 가해서 염기성으로 한다음 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 증류해서 무색투명한 기름상의 상기물질을 얻었다.

비점 ; 섭씨 55-58도(0.8mmHg)

염산염의 융점 ; 섭씨 133-136도

분석 실측치 ; C, 59.01 ; H,9.02 ; N,6.87

C₁₀H₁₇NO·HCl의 계산치 ; C, 58.96 ; H,8.91 ; N, 6.88%

5-[4-(디메틸아미노)부틸]-2-푸란메탄올

(a) n-헥산중에 1.6몰 용해된 n-리튬부틸(125㎖)를 N,N-디메틸-4-(2푸라닐)부탄아민(33.4g)을 함유하는 건성 테트라히드로푸란(125㎖)의 한냉용액에 가했다.

이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 파라포름알데히드(6.0g)을 여기에 가한다음 이 혼합물을 1시간동안 더 교반하였다. 반응물을 수냉시키고 클로로포름으로 추출한 다음 유지추출물을 증류해서 무색투명한 기름상의 상기 화합물을 수거하였다.

비점 ; 섭씨 100-105도(0.1mmHg).

융점 ; 섭씨 26-28.5도

분석실측치 ; C, 67.09 ; H, 10.01 ; N, 7.06

C₁₁H₁₉NO₂의 계산치 ; C,66.97 ; H,9.71 ; N, 7.10%

동일한 방법으로 제조된 것으로는;

(b) 5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-푸란메탄올

비점 ; 섭씨 160도(0.08mmHg)

융점 ; 섭씨 24도

분석 실측치 ; C, 64.66 ; H, 9.36 ; N, 7.39.

C₁₀H₁₇NO₂, 1/5H₂O의 계산치 ; C, 64.28; H,9.39 ; N, 7.50%

[제조방법 4]

아세트산[5-[4-N,N-디메틸아미노]부틸]-2-푸라닐메틸

5-[4-(디메틸아미노)부틸]-2-푸란메탄올 (4.9g)과 무수아세트산(25g), 용융 분말상의 아세트산 나트륨(10g), 벤젠(25㎖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.

반응물을 물(100㎖)로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 증류해서 무색 투명한 기름상의 상기 물질을 수거하였다.

비점 ; 섭씨 100도(0.5mmHg)

분석 실측치 ; C, 65.72 ; H, 9.03 ; N,5.95

C₁₃H₂₁NO₃의 계산치 ; C,65.24 ; H,8.85 ; N,5.85%

[실시예 A]

(a) 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민

염산시스테아민(11.36g)을 함유하는 진한염산(40㎖) 빙냉용액에 5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸란메탄올(15.5g)을 적하하면서 교반하였다.

섭씨 0도에서 18시간 동안 정치시킨 후에 과량의 무수탄산나트륨을 여기에 가하고 생성된 고체를 디에틸에테르로 추출하였다. 잔류물을 증류해서 용매를 제거하여 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(11.6g)을 수거하였다.

비점 ; 섭씨 104-106도(0.1mmHg)

피크르산염의 융점 ; 섭씨 142-144도

유사한 푸란메탄올과 염산시스테아민으로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b) 2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민,

모노프크르산염의 융점 ; 섭씨 142-144도

(c) 2-[[[5-(1-메틸에틸)아미노]메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에탄아민. 기름.

Rf ; 0.4(실리카/메탄올 : 0.880 암모니아 79:1)

(d) 2[[[5-(디에틸아미노메틸)-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민.

비점 ; 섭씨 134-135도(1mmHg)

(e) 2-[[[5-(1-피페리디닐)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민. 기름.

Rf ; 0.37(실리카/메탄올 : 0.880암모니아 79:1)

(f) 2-[[[5-(아미노메틸)-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민.

중염산염의 융점 ; 섭씨 222-224도(분해).

(g) N[-5-[[[(2-아미노에틸)티오] 메틸]-2-푸라닐]메틸]-벤젠 에탄아민 기름.

Rf ; 0.33 (실리카/메탄올 : 0.880 암모니아 79:1)

(h) 2-[[[5-(2-디메틸아미노)에틸]-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민.

비점 ; 섭씨 150-155도(0.04mmHg)

(i) 2-[[[5-(3-디메틸아미노)프로필]-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민.

비점 ; 섭씨 150도(0.05mmHg)

(j) 2-[[[5-(에틸메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민.

Rf ; 0.34(실리카/메탄올 : 0.880 암모니아 79: 1)

(k) 2-[[[5-(2-디메틸아미노에틸)아미노]메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에탄아민.

트리말레산염의 융점 ; 섭씨 132-135도

(l) 2-[[[5-(1-피롤리디노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민.

비스옥살산염의 융점 ; 섭씨 136.5-138.5 도

[실시예 B]

2-[[[5-4(디메틸아미노)부틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민

칼륨-3급-부톡시화물(8.98g)을 함유하는 건성 디메틸포름아미드 (125㎖)냉용액에 염산시스테아민(4.5g)을 가했다. 이 혼합물을 20분동안 교반한 다음 아세트산 [5-[4-(디메틸아미노)부틸]-2-푸라닐] 메틸(9.6g)을 가했다. 이 반응물을 섭씨 90도에서 4시간 동안 가열한 다음 얼음과 물의 혼합물에 쏟아붓고 클로로포름으로 추출하여 얻어진 유기 추출물을 증류해서 황색기름을 얻었다. 용리액으로 메탄올/0.880 암모니아(9 : 1)을 사용하여 실리카 상에서 관크로마토그래피한 다음 더욱 더 증류해서 무색의 기름을 수득하였다.

비점 ; 섭씨 140도(0.05mmHg)

분석 실측치 ; C,60.81 ; H, 9.86 ; N,10.44

C₁₃H₂₄N₂OS의 계산치 ; C, 60.91; H,9.44; N,10.93%

[실시예 C]

2-[[2-(2-푸라닐)에틸]티오]에틸-1H-이소인돌-1,3-(2H)디온

2-프탈아미도-에탄티올(1.03g)을 함유하는 건성 디메틸포름아미드 용액에 80%의 수소화나트륨(0.115g)을 섭씨 0도에서 적하하였다. 20분후에, 2-푸란에탄올과 4-메틸벤젠술폰산염(1.33g)을 함유하는 건성 디메티포름아미드 용액을 여기에 적하하고 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음-물 용액에 쏟자 백색 고체인 2-[[2-(2-푸라닐)에틸]티오]에틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.3g)이 분리되었다.

융점 ; 섭씨 53-55도.

[실시예 D]

(a) 2-[2-[[(2-푸라닐)메틸]티오]에틸-1H-이소인돌-1,3(2H)- 디온

푸르푸릴메르캅탄(6g)을 함유하는 건성 디메틸포름아미드(50㎖)용액에 80%의 수소화나트륨(1.58g)을 적하하였다. 30분 후에 2-브로모에틸 프탈아미드(16.71g)용액을 건성 디메틸포름아미드(65㎖)에 가하고 이 용액을 섭씨 100도에서 2일동안 가열하였다.

용매를 제거한 후에 잔류물을 물로 세척하고 아세트산 에틸로 추출하였다.

얻어진 아세트산에틸 추출물에서 용매를 제거하고 잔류물을 시클로헥산에서 재결정하여 2-[2-[[(2-푸라닐)메틸]티오]에틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(7.8g)을 얻었다.

융점 ; 섭씨 62-63도

W-브로모알킬프탈이미드와 프루프릴메르캅탄으로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b) 2-[3-[[(2-푸라닐)메틸]티오]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

NMR(CDCl₃) 7.7-8.3m(2H); 7.2-7.7m(2H); 6.29s(2H); 6.23t(2H); 3.7m(2H); 2.7m(1H); 2.4m(4H).

(c) 2-[4-[[(2-푸라닐)메틸]티오]부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,

NMR(CDCl₃) 8-8.5m(4H); 7.49t(2H); 6.33m(4H); 3.7n(2H); 2.7m(1H); 2.3m(4H).

[실시예 E]

(a) 2-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸-1H-이소인돌-1,1(2H)-디온.

36% 포름알데히드 용액(3㎖)를 함유하는 아세트산(50㎖)와 2-[2-[[(2-푸라닐)메틸티오]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (10g), 염화디메틸 암모늄(3.1g)의 혼합물을 수증기탕 위에서 9시간 동안 가열하였다.

이 용액을 냉각하고 용매는 진공속에서 제거하였다. 잔류물에 5N의 수산화나트륨을 가해서 염기성으로 만들어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 활성탄으로 처리하고 건조시킨 다음 증발시켜서 관크로마토그래피(실리카/에탄올: 아세트산에틸 1 : 1)로 정제하여 기름(5.7g)을 수거하였다.

Rf ; 0.4

NMR(CDCl₃/DMSO) 7.71s(6H); 7.22t(2H); 6.52s(2H); 6.2s(2H); 6.1t(2H); 3.8m(2H); 2.2m(4H).

2-[W-[[[(2-푸라닐)메틸]티오]-알킬]-1H-이소인돌-1,3-디온과 유사한 아민, 포름알데히드로부터 동알히게 제조된 것으로는;

(b) 2-[2-[[[5-(1-피롤리디닐)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

NMR(CDCl₃) 8-8.4m(4H); 7-7.6m(6H) 6-6.5m(6H); 3.7-4.0m(2H); 2-2.4m(4H).

(c) 2-[3-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-프로필-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

Rf ; 0.45(실리카/메탄올)

(d) 2-[4-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

Rf ; 0.26(실리카/메탄올)

NMR(CDCl₃) 8.85m(4H); 7.7S (6H); 7.42t(2H); 6.52S(2H); 6.29m(4H); 3.9m(2H); 2-2.4m(4H).

(e) 2-[2-[[[5-(4-메틸-1-피페라지닐)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

NMR(CDCl₃)7.75s(3H); 7.52s(8H); 7-7.5m(2H); 6.5S(2H) 6-6.3m (4H); 3.85m (2H); 2-2.4m(4H).

(f) 2-[2-[[[5-[(4-몰포리닐)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

NMR(CDCl₃) 7.54m (4H); 7.24m (2H); 6.50S (2H); 6.22m (6H); 3.8m (2H); 2.0-2.4m(4H).

[실시예 F]

2-[2-[[2-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]에틸]티오]에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

2-[[2-(2-푸라닐)에틸 티오 에틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.5g), 염산디메틸아민(0.27g)과 파라포름알데히드(0.102g)을 에탄올중에서 환류하며 가열했다.

5시간 후에, 염산디메아민(0.27g)과 파라포름알데히드(0.102g)을 여기에 더가하고 16시간동안 계속 해서 가열했다. 용매를 제거한 다음 잔류물을 염기성으로 만들고 아세트산 에틸로 추출하여 기름을 얻었다. 이것을 관크로마토그라피(실리카/메탄올)해서 담색기름인 2-[2-[[2-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]에틸]티오-에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.43g)을 수거하였다.

분석 실측치 ; C, 61.48; H, 6.13; N, 7.63

C₁₉H₂₂N₂O₃S.3/4H₂O의 계산치; C,61.35; H, 6.37; N, 7.53%

[실시예 G]

2-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메톡시]에탄아민

방법(ⅰ)

메탄술폰산 (11.6g)을 함유하는 테트라히드로푸란(40㎖)를 5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란메탄올(6.2g)과 에틸렌아민(2.82g)을 함유하는 건성 테트라히드로푸란 용액에 가하였다. 이 용액을 증발시킨 다음 유성(油性)잔류물을 섭씨 98-100도에서 10분동안 가열했다.

18시간 후에, 5N의 수산화나트륨(60㎖)를 가하고 이 용액을 건조될 때 까지 증발시켰다.

여기에 무수황산나트륨과 아세트산에틸(150㎖)를 가하고 2시간 후에 이 서스펜션을 여과한 다음 탈색 활성탄으로 처리하고 증발시켰다.

생성된 기름을 먼저 메탄올-암모니아 0.88을 79: 1로해서 크로마토그래피하여 용출액은 버리고, 다음으로 메탄올-암모니아 0.88을 19 : 1로 해서 크로마토그래피한 용출액은 증발시켜서 기름을 얻고 이 기름으로부터 2-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메톡시]-에탄아민의 비스-옥살산염(에탄올에서 수득)0.2g을 얻었다.

융점; 섭씨 125-128도

방법(ⅱ)

칼륨-3급-부톡시화물(8.96g)과 5-(디메틸-아미노)메틸-2-푸란메탄올(12.4g)을 함유하는 건성 디메틸포름아미드 냉용액을 교반하면서 여기에 염산 2-클로로에틸아민(6.25g)을 함유하는 건성디메틸 포름아미드 용액을 적하하였다. 2시간 후에 용매를 제거하고 잔류물을 염기성으로 만들어서 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 제거한 후에 에탄올 중에서 잔류물을 에탄올성 옥살산으로 처리하였다.

생성된 결정성염을 에탄올에서 재결정하여 2-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란)메톡시 에탄아민(3.05g)을 수득하였다.

비스옥살산염의 융점; 섭씨 130-133도

방법(ⅱ)에 의해서 동일하게 제조된 것으로는;

(b) 2-[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸란]메톡시]에탄아민,

비스옥살산염의 융점; 섭씨 162-164도

[실시예 H]

(a) 2-[4-(2-푸라닐)부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

2[1-(4-브로모부틸)]푸란 (406㎎)과 프탈이미드화 칼륨(370㎎)을 건성 디메틸포름아미드 중에서 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다.

이 용액을 얼음-물에 쏟아붇고 생성된 백색고체를 여과, 건조시킨 다음 클로로포름/석유 에텔(비점 섭씨 60-80도)중에서 재결정하여 백색의 미(微)결정체인 2-[4-(2-푸라닐)부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (430㎎)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 61-63도

동일한 방법으로 제조된 것으로는;

(b) 2-[5-(2-푸라닐)펜틸]-1H-인소인돌-1,3(2H)-디온.

융점; 섭씨 54-56도

[실시예 I]

(a)2-[4-(5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온.

2-[4-(2-푸라닐)부틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(5.38g), 파라포름 알데히드(1.2g)과 염산 디메틸아민(3.26g)을 무수에탄올(100㎖)중에서 환류시켰다. 6시간 후에 파라포름알데히드(0.6g)과 염산디메틸아민(1.6g)을 더가하고 20시간동안 계속해서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 5N의 수산화나트륨을 가해서 강염기성으로 만들어 아세트산에틸로 추출한 다음 유기층을 증발시켰다. 조생성물을 관크로마토그래피로 정제해서 호박색 기름(3.25g)을 수득하였다.

Rf ; 0.4(실리카/메탄올)

NMR(CDCl₃)8-8.6m(4H); 7.75S (6H); 7.3m(2H); 6.55S(2H); 6.3m(2H) ; 1.9-2.4m (4H).

동일한 방법으로 제조된 것으로로는;

(b) 2-[5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

TLC Rf ; 0.4(실리카/메탄올)

NMR 8.0-8.8m (6H); 7.70m (6H); 7.37t(2H); 6.52S(2H); 6.30t(2H); 4.0m (2H); 2.2m(4H).

[실시예 J]

5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란프로판아민

푸란프로피오니트릴(1.21g), 염산디메틸아민(1.62g), 파라포름알데히드(0.7g), 에탄올(20㎖)를 환류하면서 24시간 동안 가열하였다.

용매를 제거하고, 잔류물을 pH12로 만들어서 아세트산에틸로 추출했다. 용매를 제거한 후에 잔류된 기름을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제해서 5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸란프로피오니트릴(0.6g)을 분리하였다.

Rf ; 0.55(실리카/메탄올).

니트릴(6.0g)을 함유하는 건성 에테르(40㎖)를 수소화리튬 알루미늄(2.0g)을 함유하는 에테르에 적하하면서 섭씨 0도에서 교반하였다. 물을 가하고 용매를 제거해서 관크로마토그래피한 후에 담색기름인 5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸란프로판아민(3.33g)을 얻었다.

NMR(CDCl₃) 8.2m (2H); 7.6br (2H); 7.75S(6H); 7.30m(4H); 6.60S (2H); 4.0m(2H).

[실시예 K]

2-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]티오]프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

N,N-디메틸푸란 메탄아민(7.5g)의 리티오유도체 용액에 황(1.9g)을 섭씨 -40도에서 적하하였다. 혼합물을 섭씨-10도에서 20분동안 교반하고 2-(3-브로모프로필)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(16g)을 가했다. 이 혼합물을 섭씨 0도에서 하룻밤 방치하고 용매를 진공에서 제거한 다음 아세트산에틸중의 잔류물을 여과해서 2N의 황산으로 추출하였다. 수성층을 염기화하고 아세트산 에틸로 재추출한 후 유기층을 건조시켰다. 용매를 제거해서 얻어진 결정상 고체를 에탄올(활성탄)에서 재결정하여 2-[3-[[[5-(디메틸아미노)-메틸-2-푸라닐]티오]프로필]]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(7.59g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 64-65도

[실시예 L]

(a) 4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부탄아민

2-[[4-(5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(2.9g)과 히드라진 수화물(0.5㎖)를 에탄올 중에서 6시간 동안 환류하였다. 용매를 제거해서 얻어진 결정상 잔류물을 5N의 수산화나트륨 용액에 용해하고 이것을 아세트산에틸로 추출한 다음 용매를 제거해서 황색 모빌유(1.68g)을 수득하였다. Rf 값이 0.15인 위치에서 단일점이 나타났다. (TLC 실리카/메탄올)

NMR(CDCl₃) 8.0-8.8m (4H); 7.7S(6H); 7.6br(2H); 7.3m (4H); 6.58S(2H); 4.0m (2H).

유사한 프탈이미드로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b) 5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜탄아민

NMR(CDCl₃) 8,0-8.8m (6H); 7,75s(6H); 7.0-7.6m(2H); 6.60S(2H); 4.0m (2H).

(c) 5-[[[(3-아미노프로필)티오]메틸]-N,N-디메틸푸란-2-메탄아민.

MNR(CDCl₃) 8-8.5m(2H); 7.57s(6H); 7.42t (2H); 7.25m(2H); 6.58s(2H); 6.3s(2H); 3.88s(2H).

[실시예 1]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸티오우레아

2-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸-1H-이소이돌-1,3(2H)-디온(5.3g)과 히드라진 수화물(0.85g)을 에탄올 중에서 30분 동안 환류했다. 용매를 증발해서 2[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민의 프탈히드라지드염을 수득하였다.

이 염(1g)을 아세토니트릴에 부유시키고 이소티오시안산 메틸(0.21g)을 가했다. 이 서스펜션을 실온에서 5시간동안 교반하고 섭씨 60도에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하고 증발시켜서 얻은 기름을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제하여 담색 기름인 N-2-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-메틸티오우레아(0.3g)을 분리시켰다.

분석 실측치 ; C, 49.68; H, 7.52; N, 14.22

C₁₂H₂₁N₃OS₂의 계산치 ; C,50.14; H,7.37; N,14.62%

동일하게 제조된것으로는;

(b) N-메틸-N'-[2-[[[5-(1-피롤리디닐)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]티오우레아

분석 실측치 ; C, 52.33; H, 7.12 ; N,13.17

C₁₄H₂₃N₃OS₂·1/2H₂O의 계산치 ; C, 52.14; H, 7.50; H,13.03%

(c) N-[4-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]부틸]-N'-메틸티오우레아

분석 실측치 ; C, 51.69; H, 8.53 ; N,12.83

C₁₄H₂₅N₃OS₂의 계산치 ; C, 51.82; H, 8.08; N,12.95%

(d) N-[3-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]티오프로필]-N'-메틸티오우레아

분석 실측치 ; C, 49.71; H, 7.33 ; N,14.35

C₁₂H₂₁N₃OS₂의 계산치 ; C, 50.10; H, 7.30; N,14.62%

(e) N-메틸-N'-[2-[[5-(4-몰포리닐)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]티오우레아

분석 실측치 ; C, 51.26; H, 7.08 ; N,12.51

C₁₄H₂₃N₃O₂S₂의 계산치 ; C, 51.03; H, 7.04; N,12.75%

(f) N-메틸-N'-[2-[[[5-[(4-몰포리닐)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]티오우레아

분석 실측치 ; C, 50.93; H, 7.74 ; N,15.82

C₁₅H₂₆N₄OS₂의 계산치 ; C, 51.25; H, 8.03; N,15.94%

(g) N-[2-[[2-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]에틸]티오]에틸]-N'-메틸티오우레아

분석 실측치 ; C, 50.19; H, 7.20 ; N,13.18

C₁₃H₂₃N₃O₂O·1/2H₂O의 계산치 ; C, 50.32; H, 7.74; N,13.54%

[실시예 2]

(a) N-[5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-N'-메틸티오우레아

5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜탄아민(0.5g)과 이소티오시안산메틸(0.25g)을 아세토니트릴 중에서 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제한 후 에테르와 함께 분쇄해서 흔백색 결정인 N-5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-N'-메틸티오우레아를 수득하였다.

융점; 섭씨 66-69도

유사한 아민과 이소티오시안산메틸로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b)N-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-프로필]-N'-메틸티오우레아

분석 실측치 ; C, 51.38; H, 7.93 ; N,13.41

C₁₃H₂₃N₂OS₂의 계산치 ; C, 51.79; H, 7.69; N,13.94%

(c) N-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N'-메틸티오우레아

NMRτ(CDCl₃) 8-8.6m (4H) 7.22 S(6H); 7.35t (2H); 6.98d(3H); 6.2-6.8m (4H); 4.0d(2H); 3-3.8m (2H).

(d) N-[2-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메톡시]에틸]-N'-메틸티오우레아

분석 실측치 ; C, 51.91; H, 8.14 ; N,14.98

C₁₂H₂₁N₃O₂S.1/2H₂O의 계산치 ; C, 51.40; H, 7.91; N,14.99%

[실시예 3]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-(-2메톡시에틸)티오우레아)

1-(이소티오시아나토)-2-메톡시에탄(1.17g)과 2-[[[(5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민(2.14g)을 아세토니트릴중에서 하룻밤 방치하였다. 용매를 제거하고 잔류기름을 크로마토그래피(실리카/메탄올)해서 담색기름인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-(2-메톡시에틸)티오우레아를 수득하였다.

Rf : 0.45

분석 실측치 ; C, 50.64; H, 7.51; N,12.58

C₁₄H₂₅N₃O₂S₂의 계산치 ; C, 50.75; H, 7.55; N,12.69%

유사한 이소티오시안산염과 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민으로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b)N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-(2-프로페닐)티오우레아

분석 실측치 ; C, 52.68; H, 7.58 ; N,13.16

C₁₄H₂₃N₃OS₂·1/2H₂O의 계산치 ; C, 52.14; H, 7.50; H,13.03%

(c) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N-(1-메틸에틸)티오우레아

분석 실측치 ; C, 51.84; H, 7.88 ; N,13.00

C₁₄H₂₅N₃OS₂·1/2H₂O의 계산치 ; C, 51.90; H, 8.09; N,12.97%

[실시예 4]

N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸우레아

2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(1.5g)을 함유하는 아세토니트릴(24㎖)용액을 교반하면서 여기에 이소시안산메틸(0.45g)을 함유하는 아세토니트릴(15㎖)용액을 적하하였다. 30분후에 이 용액을 건조될때까지 증발시켜 얻어진 기름을 먼저 실리카/메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1상에서 판크로마토그래피하고 다음으로 알루미나/메탄올상에서 관크로마토그래피하여 N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N'-메틸우레아(0.25g)으로 이루어지는 기름을 수득하였다.

분석 실측치 ; C,51.00; H,7.38; N,15.91

C₁₁H₁₉N₃O₂S의 계산치 ; C,51.33; H,7.44; N,16.33%

[실시예 5]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸우레아

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민과, 프탈히드라지드착물(2g)을 함유하는 아세토니트릴(50㎖)의 서스펜션에 이소시안산메틸(0.33g)을 가하였다.

2시간후에 이 용액을 여과하고 여액을 증발시켜서 얻어진 기름을 관크로마크로피(실리카/메탄올)로 정제해서 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸우레아를 수득하였다.

분석 실측치 ; C, 52.38; H, 7.61 ; N,15.25

C₁₂H₂₁N₃O₂S·1/4H₂O의 계산치 ; C, 52.24; H, 7.76; N,15.32%

동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-메틸-N'-[2-[[[5-(1-피롤리디닐)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]우레아

분석 실측치 ; C, 54.70; H, 7.33 ; N,14.07

C₁₄H₂₃N₃O₂S·1/2H₂O의 계산치 ; C, 54.87; H, 7.89; N,13.71%

[실시예 6]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민(2.14g)과 이소시안산이소프로필(0.89g)을 아세토니트릴에 용해하고 하룻밤동안 정치하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올 : 에테르에서 재결정하여 결정체인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-(1-메틸에틸)우레아(2.8g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 65-67도

동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]프로필]-N'-메틸우레아

융점 ; 섭씨 69-69.5도

[실시예 7]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]우레아

중염산 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(2.8g)과 시안산칼륨(3.75g), 물(50㎖)를 수증기 탕위에서 8시간동안 가열하였다. 과량의 탄산나트륨 고체를 가하고 유기물질을 디에틸에테르로 연속 추출하였다. 추출물을 증발시키고 잔류물을 관크로마토그래피하여 납(蠟)같은 고체의 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]우레아(1.28g)을 얻었다.

분석 실측치 ; C,48.22; H,7.50; N,15.61

C₁₁N₁₉N₃O₂S.H₂O의 계산치 ; C,48.00; H,7.63; N,15.27%

[실시예 8]

N-[2-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-니트로구아니딘

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에탄아민 (2.14g)과 S-메틸-N-니트로이소티오우레아(1.5g), 에탄올(10㎖)를 섭씨 40도에서 5분동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 아세르산에틸과 석유에테르(비점; 섭씨 80-100도)에서 재결정하여 N-[2-[[[5-디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸-N'-니트로구아니딘을 수득했다.

융점 ; 섭씨 103-104도

[실시예 9]

(a) N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]-에틸-N＂-메틸구아니딘

2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]-티오] 에탄아민(2.0g)과 N-시아노-N'-메틸카르밤이미도-티오산, 메틸에스테르(1.25g)을 수증기탕 위에서 6.5시간동안 가열했다. 일정한 간격으로 진공상태를 만들어서 메탄티올을 제거하고 조생성물을 관크로마토그래피로 정제하여 N-시아노-N'-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘(1.05g)을 수득했다.

Rf ; 0.65(실리카/메탄올 : 암모니아 79 : 1)

융점 ; 섭씨 81-85도

유사한 아민과 N-시아노-N'-메틸카르밤이미도티오산, 메틸에스테르로부터 동일하게 제조된 것으로는

(b) N-시아노-N'-[2-[[[5-(1-메틸에틸)아미노]메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

분석 실측치 ; C, 54.73; H, 7.82 ; N,22.31

C₁₄H₂₃N₅OS의 계산치 ; C, 54.34; H, 7.49; N,22.64%

(c) N-시아노-N'-[2-[[[5-(디에틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

분석 실측치 ; C, 53.54; H, 7.82 ; N,20.65

C₁₅H₂₅N₅OS·3.4H₂O의 계산치 ; C, 53.46; H, 7.70; N,20.78%

(d) N-시아노-N'-[2-[[[5-(1-피롤리디닐)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

분석 실측치 ; C, 53.97; H, 6.87 ; N,21.06

C₁₅H₂₃N₅OS·3/4H₂O의 계산치 ; C, 53.79; H, 7.37; N,20.91%

(e)N-시아노-N'-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]프로필-N＂-메틸구아니딘

분석 실측치 ; C, 52.86; H, 7.49 ; N,20.64

C₁₄H₂₃N₅OS·1/2H₂O의 계산치 ; C, 52.80; H, 7.59; N,21.20%

[실시예 10]

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에탄아민(10.7g)용액에 탄산칼륨(20.7g)이 부유되어 있는 서스펜션과, N-시아노-N'-메틸카르밤-이미도티오산메틸에스테르(7.1g)을 함유하는 아세토니트릴(107㎖)를 교반하면서 여기에 질산은 (9.35g)을 함유하는 아세토니트릴(20㎖)용액을 섭씨 70도에서 1시간동안 가했다.

이 혼합물을 16시간 동안 교반하고 고체성분을 여과한 다음 여액을 건조될 때 까지 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(250㎖)에 용해하고 이것의 일부(10.5㎖)를 물(6㎖)로 씻은 다음 아세트산에틸층을 증발시켜서 얻은 고체를 아세트산이소프로필(1.75㎖)에서 결정화하여 N＂-시아노-N-[2-[[[5-(디메틸아미노메틸)-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N'-메틸구아니딘(0.35g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 79-81.5도

위에서, 잔류물을 아세트산에틸에 용해한 나머지 용액 중(225㎖)에 세바스산(9.09g)을 함유하는 에탄올(30㎖)를 가하고 이를 여과해서 세바스산염(13.74g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 92.5-94도

분석실측치 ; C, 54.91; H, 7.94; N, 14.02.

C₁₃H₂₁N₅OS.C₁₀H₈O₄의 계산치 ; C, 55.51; H,7.90; N,.14.07%

[실시예11]

N-시아노-N'-(2-메톡시에틸)카르밤이미도티오산, 메틸에스테르

나트륨(2.3g)을 함유하는 무수에탄올 용액을 교반하면서 여기에 분말상의 시안아미드(4.2g)을 가했다. 30분후에 이소티오시안산메톡시에틸(11.7g)을 함유하는 무수에탄올 용액을 상기 냉용액을 가하고 또 1시간이 지난 후에 실온에서 황산디메틸(12.66g)을 30분 동안 가한 다음 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류하고 고체를 물로 잘 씻어서 백색 결정상 고체인 N-시아노-N'-2(메톡시에틸)카르밤이미도-티오산, 메틸에스테르(12.37g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 94.5-95.5도

동일하게 제조된 것으로는;

N-시아노-N'-(2-프로페닐) 카르밤이미도티오산, 메틸에스테르

융점 ; 섭씨 109-110도

(a) N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N＂-(2-메톡시에틸)구아니딘

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에탄아민(2.14g)과 N-시아노-N'-(2-메톡시에틸)-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.73g)등의 혼합물을 수증기탕 위에서 6.5시간동안 가열했다. 가끔씩 진공상태를 만들어 메탄티올을 제거하고 조생성물을 크로마토그래피(실리카겔/메탄올)로 정제하여 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N＂-(2-메톡시에틸) 구아니딘(1.4g)을 수거했다.

분석실측치 ; C, 50.51; H, 7.20; N, 19.41

C₁₅H₂₅N₅O₂S·H₂O의 계산치; C,50.42; H,7.50; N, 19.60%

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민과 유사한 N-알킬-N'-시아노카르밤이미도티오산, 메틸에스테르로부터 동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N＂-(2-프로페닐)구아니딘

분석 실측치 ; C, 53.33; H, 7.01 ; N,20.70

C₁₅H₂₃N₅OS·H₂O의 계산치 ; C, 53.09; H, 7.37; N,20.64%

(c) N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N＂-(1-메틸에틸)구아니딘

분석 실측치 ; C, 52.97; H, 7.70 ; N,20.57

C₁₅H₂₅H₅OS·H₂O의 계산치 ; C, 52.78; H, 7.91; N,20.52%

[실시예 12]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸구아니딘

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에탄아민(2.14g)과 요오드화 N,S-디메틸이소티오우로늄의 혼합물을 수증기탕 위에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올 중에 존재하는 잔류물을 앰버리스트 A 26이온교환수지로부터 용리해내서 호박색 기름인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N'-메틸구아니딘(1.5g)을 수득하였다.

분석 실측치 ; C, 50.92; H, 8.23 ; N,19.90

C₁₂H₂₂N₄OS·3/4H₂O의 계산치 ; C, 50.76; H, 8.34; N,19.74%

동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N',N＂-디메틸구아니딘.

NMR(CDCl₃) 7.75 s(6H); 6.8-7.3m(8H); 6.5m(4H); 6.22s(2H); 3.80m(2H); 2.0-3.5br(2H)

[실시예 13]

N-메틸-1-메틸티오-2-니트로에탄아민

1,1-비스메틸티오-2-니트로-에덴(99.0g, 0.6몰)을 함유하는 이염화에틸렌(1.5ℓ)용액을 교반하면서 여기에 메틸아민을 함유하는 에탄올/이염화에틸렌(33%의 에탄올성 메틸아민 112.5㎖를 함유하는 이염화에틸렌 0.8ℓ,0.94몰)용액을 섭씨 70도에서 5시간 30분 동안 가했다.

이 용액을 끊을때까지 가열하고 용매 0.7ℓ를 증류해서 제거한 다음 냉각시킨 용액을 2N-염산(0.25ℓ)로 씻고 소금물(0.25ℓ)로 씻었다. 용매를 제거시키고 그 잔류물을 아세트산 이소프로피(0.5ℓ)에서 결정화한 다음 뜨거운 용액을 활성탄(10.0g)으로 처리해서 노란색 주형의 생성물(35.0g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 114도

염산 N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1, 1-에덴디아민

2-[[[5-(메틸아미노)-메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(10g, 0.05몰) 용액과, N-메틸-1-메틸티오-2-니트로에렌아민(7.4g)을 함유하는 물(25㎖)를 섭씨 50도에서 2시간 동안 교반했다. 여기에 아세톤(350㎖)를 가하고 유출물이 275㎖가 될 때까지 용매를 대기압에서 증류시켜 제거한 다음 이 잔류물에 에탄올성 염화수소(2몰 ; 275㎖)를 가하고 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 융점이 섭씨 161도인 생성물(11.0g)을 수거해서 에탄올로부터 재결정하여 무색의 미정질(微晶質)고체(10.1g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 162도

분석실측치 ; C, 42.6; H, 6.3; N16.4

C₁₂H₂₀N₄O₃S·HCl의 계산치 ; C, 42.8; H,6.2; N, 16.6%

[실시예 14]

(a) N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(0.9g)과 N-메틸-1-메틸티오-2-니트로-에텐아민의 혼합물을 양수압(water pump pressure)중에서 30분 동안 섭씨 100-120도에서 가열하였다. 잔류물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올 : 0.88 암모니아)로 정제하고 아세토니트릴에서 결정화하여 N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸]-2-니트로1,1-에텐디아민 (0.65g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 106-108도

동일한 방법으로 제조된 것으로는;

(b) N-[2-[[[5-[(1-메틸에틸)아미노]메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치 ; C, 49.75; H, 7.21; N, 16.36

C₁₄H₂₄N₄O₃S·1/2H₂O의 계산치 ; C, 49.83; H, 7.47; N, 16.06%

(c) N-메틸-2-니트로-N'-[2-[[[5-[(2-페닐에틸)아미노]메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸-1,1-에텐디아민

분석실측치 ; C, 57.19; H, 6.53; N, 13.83

C₁₉H₂₆N₄O₃S·1/2H₂O의 계산치 ; C, 57.12; H, 6.81; N, 14.02%

(d) N-메틸-2-니트로-N'-[2-[[[5-[(1-피페리디닐)메틸]-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-1,1-에텐디아민.

분석실측치 ; C, 53.36; H, 7.51; N, 14.23

C₁₆H₂₆N₄O₃S·1/4H₂O의 계산치 ; C, 53.33; H, 7.44; N, 15.61%

(e) N-[2-[[[5-[(2-디메틸아미노)에틸]-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,-에텐디아민.

융점 ; 섭씨 95.5-96도

(f) N-[2-[[[5-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

NMR τ(CDCl₃) 7.1-8.1m(6H); 7.65s(6H); 7.1s(3H); 6.5m(2H); 6.28 s(2H); 4.0m(2H); 3.38s(1H)

(g) N-[2-[[[5-[4-(디메틸아미노)부틸]-2-푸라닐]-메틸]-티오]에틸]-N-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

납같은 고체의 분석실측치 ; C, 53.90; H, 7.95; N, 15.64

C₁₆H₂₈N₄O₃O₃S의 계산치 ; C, 53.91; H, 7.92; N, 15.72%

(h) N-[2-[[[5-[(에틸메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

NMR τ(CDCl₃) 8.90t(3H); 7.76s*3H); 6.8-7.5m(7H); 6.5br(2H); 6.25s(2H); 3.77s(2H); 3.35s(1H)

(i) N-[2-[[[5-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미토]메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

NMRτ(CDCl₃) 7.79s(6H); 7-7.76m(10H); 6.6m(2H); 6.26(2H); 6.22s(2H); 3.85m(2H); 3.37s(1H); 2-3.2br(1H); 0.8-0.2br(1H);

(j) N-[2-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐메톡시]에틸-N'-2-니트로-1,1-에텐디아민

융점 ; 섭씨 110-112도

[실시예 15]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

N-메틸-1-(메틸티오)-2-니트로에텐아민(230g)을 함유하는 물(400㎖)를 교반하면서 섭씨 45-50도에서 가열하였다. 여기에 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(321g)을 4시간 동안 적하하고 생성된 용액을 3시간 30분간 동안 더 교반하였다. 그런 다음 이용액을 환류하면서 30분동안 가열하고 섭씨 70도로 냉각한후 4-메틸 -펜탄-2-온(2ℓ)를 가했다. 환산압력(260기압) 하에서 함께 끊는 증류(azeotropic distillation)로 물을 제거하고 생성된 용액을 섭씨 50도에서 활성탄(10g)으로 처리했다. 이 용액을 여과하고 섭씨 10도로 냉각한 다음 다시 여과하고 건조시켜서 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(380g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 69-70도

[실시예 16]

N-메틸-2-니트로-N'-[2-[[[5-[(1-피롤리디닐)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-1,1-에텐디아민

2-[[[5-(1-피롤리디노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오] 에탄아민 비스옥살산염(2.1g)과 수산화칼륨(1.12g), 및 N-메틸-(1-메틸티오)-2-니트로-에텐아민(0.9g)을 함유하는 물(9㎖)등의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

환산압력하에서 물을 증발시켜 제거하고 잔류물은 과량의 무수탄산나트륨이 존재하는 중에 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물을 아세트산 이소프로필에서 결정화하여 백색의 결정상 고체(0.9g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 79-82도

분석실측치 ; C, 52.78; H, 7.05; N, 16.57

C₁₅H₂₄N₄O₃S의 계산치 ; C, 52.92; H, 7.11; N, 16.46%

[실시예 17]

N-[2-[[[5-(메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸우레아

N-[2-메르캅토메틸]-N'-메틸우레아(2.0g)을 함유하는 진한 염산용액을 교반하면서 여기에 5-(메틸아미노)메틸-2-푸란-메탄올(2.0g)을 함유하는 물(3㎖) 용액을 섭씨 0도에서 적하하였다. 24시간 후에 아세트산에틸(100㎖)와 과량의 무수산나트륨을 가하고 이 서스펜션을 여과해서 얻은 여액을 건조될 때 까지 증발시킨 다음 기름상의 잔류물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1) 하였다.

용출액을 건조될때까지 증발해서 실시예 4의 생성물과 동일한 기름(0.42g)을 수득하였다.

NMR(CDCl₃)τ 3.85s(2H); 4.3-4.8m(2H); 6.27s(4H); 6.49q(2H); 7.22d 7.32t 7.54s(8H); 8.50brs(1H)

[실시예 18]

N-시아노-N'-(2-메르캅토에틸)-N＂-메틸구아니딘(1g)을 함유하는 진한 염산용액을 교반하면서 여기에 5-(디메틸아민)-2-푸란메탄올(0.98g)을 섭씨 0도에서 10분동안 적하하였다. 3시간 후에 실온에서 과량의 무수탄산나트륨을 가해서 이 용액을 중화하고 생성된 고체를 아세트산에틸로 추출하였다. 용매를 제거해서 얻은 기름을 관크로마토그래피해서 실시예 10의 화합물과 동일한 생성물을 수득하였다. (0.42g)

NMR(CDCl₃)τ 3.82s 3.6-4.4brm, (4H); 6.28s(2H); 6.57s 6.63q(4H); 7.15d. 7.30t(5H); 7.65s(6H)

[실시예 19]

N-[2-[[5-(아미노메틸)-2-푸라닐메틸]티오]에틸]-N＂-시아노-N'-메틸구아니딘

2-(5-클로로메틸-2-푸라닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온

2-(5-히드록시메틸-2-푸라닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(10g)을 염화티오닐(15㎖)에 용해하되 천천히 가열하면서 용해시켰다. 이 용액을 건조될때까지 증발시키고 고체잔류물을 시클로헥산-벤젠(1 : 1)과 함께 다시 증발시킨 다음, 잔류물을 에테르에 부유시켜서 얻어진 서스펜션을 여과하고 에테르로 세척한 다음 건조시켜서 2-(5-클로로메틸-2-푸라닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(10.1g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 119-122도(분해)

분석실측치 ; C, 61.32; H, 3.71; N, 5.00

C₁₄H₁₀ClHO₄의 계산치 ; C, 60.99; H, 3.66; N, 5.08%

N＂-시아노-N-[2-[[5-[1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸-N'-메틸구아니딘

N＂-시아노-N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸구아니딘(1.0g)과 수소화나트륨(0.152g)을 함유하는 건성 디케틸포름아미드(4㎖)용액을 교반하면서 여기에 2-(5-클로로메틸-2-푸라닐메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.74g)을 함유하는 건성 디메틸포름아미드(8㎖)용액을 실온에서 서시히 가했다. 2시간 동안 교반한 후에 이 용액을 건조될때까지 증발시키고 유성잔류물을 아세트산에틸(25㎖)-물(20㎖) 혼합물에 부유시켰다. 고체잔류물을 여과한 다음 메탄올에서 결정화하여 표제화합물(1.4g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 179-182도

메탄올(35㎖)중에 분산되어 있는 N＂-시아노-N-[2-[[5-[1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸]-N'-메틸-구아니딘(4.45g)과 히드라진수화물(0.6g)의 서스펜션을 건조될 때 까지 증발시키고 잔류물을 섭씨 0도에서 물(15㎖)에 용해한 다음 5N 염산으로 중화하였다. 이 서스펜션을 여과하고 과량의 무수탄산나트륨을 가한 다음 용액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 무수황산나트륨을 혼합하고, 고체물질을 에탄올로 추출해서 얻은 추출물을 증발시켜서 반-고체물을 수득하였다. 이를 무수황산나트륨과 혼합하고 아세트산에틸로 추출하여 얻은 기름(2.12g)을 관크로마토그래피(실리카/메탄올 : 0,88 암모니아 79.1)한 다음 용출액을 증발시켜서 생성된 기름을 서서히 응고시켜 표제화합물(1.88g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 80-82도

분석실측치 ; C, 49.57; H, 6.66; N, 25.93

C₁₁H₁₇N₅OS의 계산치; C, 49.41; H, 6.41; N, 26.20%

[실시예 20]

2-니트로메틸렌 티아졸리딘

염산시스테아민(11.36g), 수산화칼륨(5.61g), 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에텐(16.52g)을 함유하는 물(30㎖)와 에탄올(100㎖)의 혼합물을 환류하면서 1시간 동안 가열하였다. 이 서스펜션을 건조될때까지 증발시키고 잔류물을 물에 부유시킨 다음 이를 여과해서 얻은 잔류물을 메탄올에서 결정화하여 2-니트로에틸렌 티아졸리딘(9.2g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 141-142도

분석실측치 ; C, 32.91; H, 4.13; N, 19.10

C₄H₆N₂O₂S의 계산치; C, 32.87; H, 4.14; N, 19.17%

N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

메틸렌아민 33% 용액과 에탄올(40㎖)중에 함유되어 있는 2-니트로에틸렌 티아졸리딘(5g)용액을 실온에서 65시간 동안 방치하였다. 분리된 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 다음 건조시켜서 N-(2-메르캅토-에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(4.98g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 174-175도, 분해 : 섭씨 209-211도

분석실측치 ; C, 34.05; H, 5.87; N, 23.85

C₅H₁₁N₃O₂S의 계산치; C, 33.88; H, 6.26; N, 23.71%

N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(345㎎)을 함유하는 진한 염산(2㎖)를 섭씨 0도에서 5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란메탄올(428㎎)에 적하하였다. 이 용액을 섭씨 0도에서 7일동안 정치시킨 후에 반응물을 물(3㎖)로 희석하고 과량의 탄산칼륨을 가한 다음 고체성분을 아세트산 에틸(50㎖)로 추출했다.

용매를 증발시키고 잔류물을 준비된 층 크로마토그래피로 정제해서 실시예 15와 같은 표제화합물(100㎎)을 수득하였다.

[실시예 21]

N,N-디메틸-2-푸란메탄아민(125㎎)을 빙초산(1㎖)에 용해하고 파라포름알데히드(30㎎)을 가했다.

N-(2-메르캅토에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(354㎎)을 함유하는 진한 염산(1㎖)와 빙초산(1㎖)를 여기에 적하하고 이 혼합물을 실온엔서 5일동안 정치시켜 놓았다. 그런다음 이 용액을 물(30㎖)로 희석하고 탄산칼륨으로 포화시킨 다음 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 준비된 층 크로마토그래피로 정제해서 실시예 15와 같은 표제화합물(89㎎)을 수득하였다.

[실시예 22]

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸-N＂-메틸구아니딘

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸-티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸에스테르

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민(1.07g)을 N-시아노이미도-카르바모디티오산, 디메틸에스테르(0.73g)을 함유하는 에테르 용액에 가하고 하룻밤 동안 교반하였다. 형성된 결정상 고체를 여과하고 에테르로 세척한 다음 건조시켜서 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(1.14g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 78-79도

N'-시아노-N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]카르밤이미도티오산, 메틸 에스테르(1.06g)을 함유하는 에탄올성 메틸아민 33% 용액(10㎖)를 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

이 용액을 건조될때까지 증발시키고 유성잔류물을 아세트산 에틸-경우(비점 ; 섭씨 80-100도)에서 결정화해서 표제화합물을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 77-80도

[실시예 23]

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N＂-헵틸구아니딘

헵틸아민(1.15g)과 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-카르밤이미도티오산(3.12g)의 혼합물을 유욕(oil bath)상에서 12시간 동안 섭씨 100도에서 가열하였다. 생성물을 크로마토그래피(실리카/메탄올)하여 N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N＂-헵틸구아니딘 수화물(2.31g)을 수득하였다.

Rf ; 0.49

분석실측치 ; C, 56.99; H, 8.32; N, 17.53

C₁₉H₃₃N₅OS.H₂O의 계산치 ; C, 57.43; H, 8.81; N, 17.63%

[실시예 24]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에테디아민

2-[[[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민(4.25g)과 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에텐(3.3g)을 아세토니트릴(50㎖)중에서 14시간동안 환류하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 36%의 메탄올성 메탄아민(50㎖)에 용해한 다음 이 용액을 8시간 동안 환류하였다.

용매를 제거하고 메탄올에 함유되어 있는 잔류물을 활성탄으로 처리한 다음 여과한 후 용매를 증발시켜서 실시예 15와 같은 표제화합물(5.0g)을 수득하였다.

[실시예 25]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-(2-메톡시에틸)-2-니트로-1,1-에텐디아민

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에탄아민(2.14g)과 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에텐(1.65g)을 아세토니트릴 중에서 8시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 2-메톡시에틸아민(0.75g)의 에탄올성 용액을 가한 다음 8시간 동안 더 환류하고 용매를 제거해서 기름을 얻었다. 이것을 관크로마토그래피로 정제해서 N-[2-[[[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-(2-메톡시에틸)-2-니트로-1,1-에텐디아민(1.0g)을 수득하였다.

NMRτ(CDCl₃) 7.73s(6H); 7-7.5m(2H); 6.2-7m(11H); 6.23s(2H); 3.81s(2H); 3.42s(1H)

동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]2-니트로-1,1-에텐디아민

융점 ; 섭씨 100-101도

[실시예 26]

(a) N-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

4-[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸라닐] 부탄아민(0.7g)과 1,1-비스(티오메틸)-2-니트로에텐(0.6g)을 함유하는 아세토니트릴(12㎖)를 22시간동안 환류하였다. 용매를 제거하고 잔류물은 33%의 에탄올성 메틸아민중에서 2시간동안 환류하시켰다. 용매를 제거한 다음 잔유물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제해서 N-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(310㎎)을 수득하였다.

분석실측치 ; C, 55.54; H, 8.23; N, 17.75

C₁₄H₂₄N₄O₃·1/2H₂O의 계산치 ; C, 55.26; H, 8.22; N, 18.42%

(b) N-[5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치; C, 56.76; H, 8.36; N, 17.37

C₁₅H₂₆N₄O₃의 계산치 ; C, 56.43; H, 8.46; N, 17.55%

(c) N-[3-[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]티오]프로필]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치; C, 49.36; H, 7.19; N, 17.45

C₁₃H₂₂N₄O₃의 계산치 ; C, 49.66; H, 7.05; N, 17.84%

(d) N-[3-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]프로필]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치; C, 55.09; H, 7.84

C₁₃H₂₂N₄O₃의 계산치 ; C, 55.31; H, 7.72%

(e) N-[2-[[[5-(디에틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치; C, 51.38; H, 7.44; N, 15.66

C₁₅H₂₆N₄O₃S·1/2H₂O의 계산치 ; C, 51.26; H, 7.74; N, 15.94%

(f )N-[3-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]프로필]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

분석실측치; C, 49.57; H, 7.20; N, 15.59

C₁₄H₂₄N₄O₃S·1/2H₂O의 계산치 ; C, 49.86; H, 7.47; N, 16.61%

[실시예 27]

(a) N-시아노-N'-[4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부틸]-N＂-메틸구아니딘

4-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]부탄아민(0.4g)과 N-시아노이미도카르바모디티오산, 디메틸에스테르(0.3g)을 에탄올중에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다.

그런다음 33%의 메틸아민을 함유하는 에탄올 용액을 가하고 이 혼합물을 2시간 동안 환류하며 가열했다. 용매를 환산압력하에서 제거하고 생성물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제해서 담황색 기름인 생성물을 수득하였다.

NMRτ(CDCl₃)8-8.5br(4H); 7.77s(6H); 6.61-7.5m (9H); 4.0m(2H); 2.8-3.7m(2H)

동일한 방법으로 제조된 것으로는

(b) N-시아노-N'-[5-[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]펜틸]-N'-메틸구아니딘

NMRτ(CDCl₃) 8.0-8.7br(6H); 7.68s(6H); 7.32t(2H); 7.10d(3H); 6.7q(2H); 6.48s(2H); 3.8-4.3m(4H)

[실시예 28]

(a) N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸]-N'-메탄술포닐-N＂-메틸구아니딘

메탄술포닐이미노디티오카르밤산, 디메틸에스테르(1.9g)과 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오-에탄아민(2.14g)을 에탄올중에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 33%의 에탄올성 메틸아민(20㎖)를 가하고 이 용액을 16시간동안 환류시키며 가열하였다. 생성물을 관크로마토그래피(실리카/메탄올)로 정제해서 담색기름인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-메탄술포닐-N＂-메틸구아니딘(2.7g)을 수득하였다.

분석실측치 ; C, 43.54; H, 7.05; N, 15.48

C₁₃H₂₄N₄O₃S₂·1/2H₂O의 계산치; C, 43.70; H, 7.00; N, 15.69%

동일하게 제조된 것으로는;

(b) N-벤젠술포닐-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸[티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

분석실측치 ; C, 50.30; H, 6.25; N, 12.93

C₁₈H₂₆N₄O₃S·H₂O의 계산치 ; C, 50.47; H, 6.54; N, 13.08%

[실시예 29]

N-시아노-N'-메틸카르밤이미도티오산, 메틸에스테르(6.1g), 트리에틸아민(4.8g)과 2-[[[2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(7.8g)을 함유하는 메탄올(150㎖) 용액에 질산은 (8.25g)을 함유하는 디메틸 포름아미드(50㎖)용액을 적하하였다. 42시간 후에 섭씨 50도에서 이 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰더니 잔류물은 아세트산에틸과 물사이에서 구획되어 있었다. 유기층을 건조시키고 증발시켜서 수득한 기름에서 결정성 N-시아노-N'-[2-[[[2-(푸라닐]메틸]티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘(3.9g)을 산출해냈다.

융점 ; 섭씨 78-82도

이 아민(4.5g)과 염산디메틸아민(3.1g), 36%의 포름알데히드수용액(3.16g)의 용액을 에탄올(20㎖) 중에서 60시간동안 섭씨 50도에서 가열하였다.

잔류물은 아세트산에틸과 염기수용액 사이에서 구획되어 있었다. 화합된 유기추출물을 건조, 증발시켜 얻은 기름을 이소프로판올 중에서 세바스산으로 처리하여 표제화합물의 세바스산염(2g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 93-94도

[실시예 30]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N-메틸티오우레아

수산화나트륨(0.8g)을 함유하는 냉수(1.7㎖)를 교반하면서 여기에 이황화탄소(1.52g)을 가했다. 여기에 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민(4.28g)을 서서히 가한 다음 이 혼합물을 섭씨 100도에서 2시간 동안 가열하였다.

혼합물을 섭씨 40도 이하로 냉각한 후에 클로로포름산에틸(ClCOOCH₂CH₃)(1.94㎖)를 가하고 30분동안 더 계속해서 교반하였다. 약간 된 황색기름을 클로로포름으로 추출하고 건조시킨 다음 증발해서 기름인 N,N-디메틸-5-[[[2-(이소티오시아나토)에틸]티오]메틸]푸란메탄아민을 수득하였다.

Rf ; 0.43(실리카/메탄올)

조제한 이소티오시안산염(0.46g)을 33%의 에탄올성 메틸아민(25㎖)에 용해하고 하룻밤 정치시켜서, 2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에탄아민과 이소티오시안산메틸로부터 제조된 물질과 동일한 담색기름인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸티오우레아(0.16g)을 분리해냈다.

[실시예 31]

N-시아노-N'-[2-[[[5-(디메틸아미노) 메틸-2-푸라닐]메틸]-티오]에틸]-N＂-메틸구아니딘

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]-메틸]티오]에틸]-N'-메틸티오우레아(1.3g)을 납시아나미드(1.5g)과 함께 환류하면서 가열했다. 이 용액을 여과하고 여액은 증발시켰으며 잔류물은 이소프로판올 중에서 세바스산용액으로 처리하여 표제화합물의 모노세바스산염(0.7g)을 수득하였다.

융점 ; 섭씨 90-92도

[실시예 32]

염산 N-2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민

염화수소를 0.16g 당량 함유하는 메틸화된 공업용 주정 74도 오.피.(200㎖)에 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(50g, 0.16몰)을 용해하였다. 이 용액에 아세트산에틸(200㎖)를 천천히 가하고 결정화된 염산을 여과해서 메틸화된 공업용 주정 74도 오. 피.(50㎖)와 아세트산에틸(50㎖)의 혼합물로 세척한 다음 섭씨 50도에서 건조시켰다. 이렇게 함으로써 얻어진 생성물은 혼백색의 고체(50g)이었다. 융점 ; 섭씨 133-134도

[실시예 33]

[제약 조성물]

* 직접 압축할수 있는 형태의 녹말로서 에이. 디. 스테이리 엠에프지. 주식회사. (런던) 리밋티드, 올핑톤, 켄트. 의 제품이다.

이 약품을 250㎛의 체를 통해서 거른 다음 4종류의 분말들을 즉시 분쇄기안에서 혼합하고 정제기(tabetting amchine)내의 지름이 8.5㎜인 펀치 사이에서 압축하였다.

활성성분을 주사용 증류수와 혼합하면서 잘 용해시킨 다음 용액의 pH가 5가 될 때까지 염산을 천천히 가했다. 이 용액에 질소를 살포하고 공극크기가 1.35㎛인 박막거르게(membrane filter)를 통해서 여과하여 정제시킨 다음 2㎖의 유리 앰푸울에 (각각 2.2㎖씩) 채워넣었다. 이 앰푸울들을 질소분위기중에서 밀봉한 다음 섭씨 121도에서 30분동안 오오토클레이브안에서 멸균시켰다.

** 큐티나 에이치알은 경화된 아주까리 기름의 미세품(微細品)으로서 런던 시폰 프로덕트 리밋티드의 제품이다.

활성성분과 무수젖당 그리고 큐티나 에이치알의 대부분을 서로 혼합한 다음에 이 혼합물을 나머지 큐티나 에이치알의 10% 용액과 함께 메틸화된 공업용 주정 74도 오피중에서 혼합하여 습윤화시켰다. 습윤화된 물질을 구멍크기가 1.2㎜인 체에 통과시켜 입상(粒狀)으로 만들고 섭씨 50도에서 유동층 건조기로 건조시켰다. 그런 다음 이 과립들을 구멍크기가 0.85㎜인 체로 거르고 스테아르산 마그네숨과 배합한 후에 지름이 12.5㎜인 펀치가 있는 정제기상에서 적어도 10㎏의 경도(쉘레윈지 시험기)로 압축하였다.

약간의 증류수를 교반하면서 활성성분을 용해하고 이때 용액의 pH가 5.0으로 될 때까지 단계적으로 염산을 가했다. 솔비톨용액과 향미 그리고 나머지 증류수를 이 용액에 가한 다음 pH를 다시 5로 조정하였다. 이 시럽을 적당한 셀롤로오스 여과판을 통햇 여과시켜 정제하였다.

활성성분을 250㎛의 그 물체로 거르고 다른 분말과 함께 배합하였다. 이 분말을 적당한 충전기상에서 입자번호 3의 단단한 젤라틴 캡슈울에 충전시켰다.

활성성분을 구멍크기가 150㎛인 체로 거른 다음 고전 단기내에서 백색의 연질파라핀과 함께 균일하게 배합시켰다.

활성성분을 구멍크기가 150㎛인 체로 거르고 섭씨 65도에서 세토마크로골유화연고와 잘 배합하였다. 섭씨 65도에서 클로로크레졸을 물에 용해시키고 이 용액을 상기 유성약제 혼합물과 섞었다. 생성된 에멀션을 계속 교반하면서 냉각시켜 크림을 제조하였다.

활성 성분은 본 발명의 화합물로서 특히 실시예 10과 15의 화합물이나 본 발명에 의한 다음 화합물이 사용될수도 있다.

구조식(Ⅰ)의 화합물들은 히스타민에 의해서 유발된 위산분비의 억제물로 작용한다는 사실이 발견되었다. 이것은 1958년에 출간된 영국 약학회지 13권 54페이지에 기술된 엠. 엔. 고쉬와 에이치. 오. 쉴드의 방법을 변형해서 쥐를 대상으로 시험하므로써 증명되었다.

무게 150g 정도되는 암쥐를 하룻밤 굶기고 음료수 대신에 8%의 설탕을 함유하는 생리식염수를 주었다. 그런 다음 25% W/V 의 우레탄용액(0,5㎖/100g)으로 1회 복강내 주사하여 마취시키고 기관과 경정맥에 카뉴울을 장치하였다. 복벽 중앙을 절개해서 위를 노출시키고 결합조직을 절단해서 간과 비장에서 위를 분리시켰다. 위저부에 소공을 만들어서 이 위를 5%의 포도당 용액으로 세척하였다. 그런 다음 식도에 고무관을 삽관시키고 이 식도와 미주신경을 고무관위에서 절단했다. 위의 유문부에 소공을 만든다음, 커다란 퍼어스펙스 카뉴울을 위 저부의 소공을 통해서 위에 장치하되, 카뉴울의 유입단부가 유문부의 소공을 통해서 위를 통과해 나가는 식으로 장치하였다. 이러한 형태의 카뉴울은 위의 유효부피를 감소시키고 점막위를 흐르는 관류액이 난류(亂流)하도록 한다.

다음단계로, 위저부의 소공을 통해서 배수카뉴울을 삽입하였다. 두 개의 카뉴울의 결찰사로 묶어서 위주변에 고정시키되 주혈관은 피하도록 하였다.

체벽에 자상(刺傷)을 만들어서 이곳을 통해 카뉴울을 통과시켰다. 식도와 유문부의 카뉴울을 통하여 5%의 포도당 용액을 섭씨 39도에서 1.5㎖/분의 속도로 위에 채워넣었다. 유출액이 미세유출 pH 전극(micro-flow pH electrode, 액체의 유출량이 미세할 때 그 액체의 pH를 측정하는 전극) 위로 흐르게 하고 pH 밑와 평판기록계(flat bed recorder)로 기록하였다. 위에서 분비되는 산의 기초방출량을 관류용출액의 pH를 측정해서 검사하고 최저투여량의 히스타민을 정맥내로 지속주입하여 산의 분비를 증가시켰다. 이러한 조작은 위산의 분비가 안정한 고평부(plateau)를 이루게 하며 관류용 출액의 pH는 이러한상태가 얻어졌을 때 결정된다. 이제, 시험화합물을 쥐에 정맥내주사하고 관류용출액의 pH 변화값을 측정항 위산분비의 변화를 검사하였다.

관류용출액의 pH 변화값으로부터, 기초박출량과 히스타민에 의해서 자극된 고평부값 사이의 산분비 차를 수소 이온농도 물/1로 계산하였다. 또한 관류 용출액 pH 차로부터 시험화합물을 투여함으로서 야기된 산분비의 감소치를 수소이온농도 물/1의 변화로서 계산하였다. 이렇게 해서 얻어진 두 개의 계수로부터 시험화합물을 투여함으로서 야기된 산분비의 감소%를 계산할수 있다.

시험화합물을 쥐 한 마리에 1회 투여량만큼 투여해서 산분비를 억제하는데 대한 ED₅₀값을 3회 이상 측정하되 매 측정마다 적어도 4마리의 쥐를 대상으로 반복시험하였다. 얻어진 결과로 최소제곱법인 표준 방법에 의해서 ED₅₀값을 계산하였다. 얻어진 ED₅₀의 값은 다음과 같다.

Claims

[특허청구의 범위]

본문에 상술한 바와같이, 아래의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 아미노알킬푸란 유도체를 제조하는 방법.

이 식에서 R₁과 R₂는 수소이고,

R₃는 수소, 저급알킬, 저급알케닐 또는 알콕시알킬이며,

X는 유황이고,

Y는 =S, =O, =NR₅또는 =CHR₆이다.

Alk는 곧은사슬 또는 분기사슬 형태를 이루는 C₁-C₆의 알킬렌이고,

R₅는 수소, 니트로, 시아노, 저급알킬, 아릴, 알킬술포닐, 또는 아릴술포닐이며,

R₆는 아릴술포닐 또는 알킬술포닐이다.

n은 1이고

m은 2-4의 정수이다.

이 식에서, R₁과 R₂는 수소이며, R₇은 수소이거나 또는 R₁과 R₂가 수소일때에는 보호를 받을수 있는 아실기이다.

이식에서, m, Y, R3은 위 일반식(Ⅰ)에서의 규정과 같다.