DK149812B

DK149812B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkylfuranderivater

Info

Publication number: DK149812B
Application number: DK427182A
Authority: DK
Inventors: Barry John Price; John Watson Clitherow; John Bradshaw
Original assignee: Allen & Hanburys Ltd
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1982-09-24
Publication date: 1986-10-06
Also published as: DK427182A; DK149812C

Description

U9312

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminoalkylfuranderivater med selektiv virkning på histaminreceptorer, med hvilke forbindelser der kan fremstilles farmaceutiske præparater.

En underinddeling af histaminreceptorer (H-receptorer) i to grupper, der betegnes som H^- og i^-receptorer, er blevet foreslået af Ash og Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) og Black et al. (Nature 1972, 236, 385) Stimulation af den bløde muskulatur i bronchial- og gastrointestinal-området formidles af H^-receptorer, og virkningen deraf kan forhindres med sædvanlige histaminantagonister såsom mepyramin. Stimulation af mavesyresekretio-nen og hjertefrekvensen formidles af I^-receptorer; disse virk- 149312 2 ninger modificeres ikke af mepyramin, men forhindres eller ophæves af H2~antagonister såsom metiamid. Histamin stimulerer H^- og ^-receptorer.

Det har vist sig, at visse hidtil ukendte aminoalkylfuranderivater er selektive ^-antagonister, hvilket vil sige, at de inhiberer sekretionen af mavesyre, når denne stimuleres via histamin-H2-re-ceptorer (Ash og Schild loc. cit.). Deres evne til at forhindre sekretion af mavesyre, når denne stimuleres via histamin-H2-re-ceptorer, kan demonstreres på en perfuseret rottemave under anvendelse af den af Ghosh og Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958 13 54) beskrevne metode, modificeret på den nedenfor beskrevne måde, og på vågne hunde, der er udstyret med Heidenhain-lommer under anvendelse af samme metode som beskrevet af Black et al. (Nature 1972 236 385). De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser modificerer ikke histamin-inducerede kontraktioner i isoleret blød muskulatur fra gastrointestinalom-rådet.

Hidtil kendte ^-antagonister, navnlig burimamid og metiamid, er beskrevet især i britisk patentskrift nr. 1.307.539 og britisk paten tskrift nr. 1.338.169 som værende virksomme histaminreceptorer, der er forskellige fra H-^receptoren. Det fremgår imidlertid klart, at en imidazolring er nødvendig for H2-antagonistvirkningen. Der er således intet forslag om, at denne ring kunne være erstattet med en furanring.

Der er således så væsentlige strukturelle forskelle mellem de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser og tidligere kendte forbindelser, at krav om forskelle i biolo giske data for de nævnte forbindelsesklasser ikke forekommer relevante.

Forbindelser med histamin-H2-blokerende virkning kan anvendes til behandling af tilstande, hvor der er en hypersekretion af mavesyre, f.eks. ved gastrisk og peptisk ulceration, og til behandling af allergiske tilstande, hvor histamin er en kendt mediator. Forbindelserne kan anvendes enten alene eller i kombination med andre aktive stoffer til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, f.eks. urticaria.

149312 3

Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I

r·^ Y

\ _yT\_ i 3

N-Alk-V V^-(CH2) X(CH2)mNHCNHR I

0/ \o/ ΈΓ hvor R1 og R2, der kan have samme eller forskellig betydning, betegner hydrogen, C^g-alkyl, eventuelt med C^_g-alkyl, C^ g-alkoxy eller halogen substitueret phenylalkyl med 1-8 carbonatomer i alkyIdelen eller C2_g-alkyl, der er afbrudt af en gruppe -N-, : i.

hvor Rft betegner hydrogen eller C^g-alkyl, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet ring, der eventuelt indeholder -0- eller -N(C^_g-al-kyl)-, R3 betegner hydrogen, C^_g-alkyl, Cg g-alkenyl eller Cjg-alkoxy-C^_g-alkyl, X betegner 0 eller S; Y betegner =S, =0, =NRS eller =CHNC>2, Alk betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde med 1-6 carbonatomer, R5 betegner hydrogen, nitro, cyano, g-alkyl, C^_g-alkylsulfonyl eller phenylsulfonyl, m betegner et helt tal fra 2 til 4, og n betegner 1 eller 2, eller, når X betegner S eller -Ch^-/ n yderligere kan betegne O, med det forbehold, at Y ikke kan være =CHN02, når R1, R2 og R3 er methyl, Alk er methylen, X er S, n er 1, og m er 2, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte eller hydrater deraf.

149812 4

De omhandlede forbindelser har den fordel, at de let kan fremstilles ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer.

Alle forbindelserne med formlen I kan udvise tautomeri, og den almene formel skal dække alle de tautomere. Når "Alk" betegner en forgrenet alkylengruppe, kan der eksistere optiske isomere, og formlen skal dække alle diastereoisomere og optiske enantiomere.

I en foretrukken forbindelsesklasse har de angivne symboler følgende betydning: 1 2 R og R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, C, „-alkyl, phen- x”° i 2 yl-C^g-alkyl eller di(C^_g-alkyl)amino-C^_g-alkyl, eller R og R danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en 5-eller 6-leddet mættet heterocyclisk ring af den i krav l's indledning angivne art, f.eks. morpholino, piperidino, pyrrolidino og N-alkylpiperazinc

Alk betegner en lige alkylenkæde med 1-4 carbonatomer.

5 5 Y betegner -S, =0, =CHNC>2 eller =NR , hvor R betegner hydrogen, nitro, cyano, C^_g-alkyl, C^_g-alkylsulfonyl eller phenylsulfonyl.

I en særlig foretrukken forbindelsesklasse har de nedenfor anførte symboler følgende betydning: 1 n R og R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, alkyl med 1-3 1 2 carbonatomer'eller phenylethyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidinring. Alk betegner ligekædet alkylen med 1 - 3 carbonatomer. Y betegner =S, =CHN0„ 5 5 ^ eller =NR , hvor R betegner nitro, cyano, methylsulfonyl eller phen- 3 ylsulfonyl. R betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, pro-penyl eller alkoxyalkyl med 3 carbonatomer, n + m er 3 eller 4, og X har den ovenfor anførte betydning. 1 en yderligere foretrukken forbindelseskisse har de nedenfor anførte symboler følgende betydning.

5 149312 1 2 R og R betegner uafhængigt af hinanden hydrogen, alkyl med 1-3 1 2 carbonatomer eller phenylethyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidinring. Alk betegner alkylen med 1-3 carbonatomer. Y betegner =S, =CHNO„ eller 5 5 ^ =NR , hvor R betegner nitro, cyano, methylsulfonyl eller phenylsul- fonyl. X betegner S eller -CH2~. R3 betegner hydrogen, methyl eller methoxyethyl. n betegner 1, og m betegner 2 eller 3.

I en yderligere særlig foretrukken forbindelsesklasse har de nedenfor anførte symboler følgende betydning: i 2 R betegner hydrogen, methyl eller ethyl. R betegner methyl eller ethyl. Alk betegner methylen. Y betegner =NCN, =NN02 eller =CHN02· R^ betegner hydrogen eller methyl. X betegner S eller -CH2~. n betegner 1, og m betegner 2.

Særlig foretrukne specifikke forbindelser er: N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl- 2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--methylthiourinstof N-cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N"-methylguanidin N-cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--Ν''-methylguanidin N-[2-[[[5-(diethylamino)methv1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-methy1--2-nitro-l,1-ethendiamin N-[2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'--(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin N-[2-[t[5-(methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-methy1--2-nitro-l,1-ethendiamin N-[3-[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]thio]propyl]-N'-methy1-2--nitro-1,1-ethendiamin N-[2-[[[5-(ethylmethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N*-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin N-[2- [ [ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'--nitroguanidin N-[2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--methansulfonyl-N"-methylguanidin 6 U9812 N- [4- [5- (dimethylami.no} methyl-2-furanyl] butyl] -N' -methylthiourinstof N-benzensulfony1-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N"-methylguanidin N-15-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-N1-methyl-2-nitro--1,1-ethendiamin N-cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-N'-methyl-guanidin N- [4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1--ethendiamin N-cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-N"-methyl-guanidin N-[2-[[[5-[3- [dimethylamino]propyl]-2-furanylImethyl]thio]ethyl]-N'--methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin og N- [2- [ [ [5- [ [2-(dimethylamino)ethyl]amino]methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

Af disse forbindelser foretrækkes især N-[2-[[[5-(methylamino)methyl- 2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l/1-ethendiamin, og en foretrukken variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går derfor ud på, at denne forbindelse fremstilles.

De omhandlede forbindelser danner let fysiologisk tolerable salte. Sådanne salte omfatter salte med uorganiske og organiske syrer såsom hydrochlorider, hydrobromider og sulfater. Særlig værdifulde salte af organiske syrer dannes med aliphatiske mono- eller di-car-boxylsyrer. Eksempler på sådanne salte er acetater, maleater og fu-marater. Hydrochloriderne foretrækkes. Forbindelserne kan også danne hydrater.

De omhandlede forbindelser kan administreres oralt, topisk eller parenteralt eller som suppositorier, og den foretrukne administrationsvej er den orale. De kan anvendes i form af basen eller som fysiologisk tolerabelt salt. Forbindelserne blandes sædvanligvis med et farmaceutisk tolerabelt bærestof eller en diluent til dannelse af et farmaceutisk præparat.

De omhandlede forbindelser kan administreres i kombination med andre aktive bestanddele, om nødvendigt f.eks. sædvanlige antihistaminer. Til oral administration kan det farmaceutiske præ- 7 149812 parat være i form af kapsler eller tabletter, der kan være tabletter med langsom frigivelse. Præparatet kan også have form af en dragée eller kan være i sirupform. Egnede topiske præparater omfatter salver, lotioner, cremer, pulvere og spraymidler.

En bekvem daglig dosis til oral administration ligger i området mellem 100 mg og 1,2 g/dag i form af dosisenheder indeholdende mellem 20 og 200 mg pr. dosisenhed. En bekvem kur i tilfælde af anvendelse af tabletter med langsom frigivelse kan være administration to eller tre gange daglig.

Parenteral administration kan udføres ved injektioner med mellemrum eller som kontinuerlig infusion. Injektionsopløsninger kan indeholde 10 - 100 mg/ml aktivstof.

Til topisk applikation kan anvendes en spray, salve, creme eller lotion. Disse præparater kan indeholde en virksom mængde af den aktive bestanddel, f.eks. i størrelsesordenen 1 1/2 - 2 vægtprocent af det totale præparat.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I er ejendommelig ved, at en primær amin med den almene formel II

r1\ [j i]

/N-Alk II

R2 hvor R1, R2, Alk, η, X og m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkalimetalcyanat eller -thiocyanat eller et isocyanat med den almene formel R3NCO eller et isothiocyanat med den almene formel R3NCS eller med en forbindelse med den almene formel

R3NHC-U eller R3NHC-E

II 5 » .

NR CHNCU

hvilke formler R3 og R5 har den ovenfor angivne betydning, og U betegner en fraspaltelig enhed,eller 8 149812 b) til fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner =NRS eller =CHNC>2, en eventuelt ved cmsætning af en amin med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel

U U

\/

C

CHW02 eller med den almene formel

U U

\/ NR5

hvor R5 og U har den ovenfor angivne betydning, fremstillet forbindelse med den almene formel III

R1 U-- ''Nl-Alk-L (CH2)nX(CH2)xnNHi'“U 111

R2/ II

Q

hvor Q betegner =NR5 eller =CHN02, og U, R5, R1, R2, Alk, X, n og m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med ammoniak eller en primær amin med den almene formel R3NH2, hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eller

c) til fremstilling af forbindelser, hvor X betegner svovl, og n betegner 1, og når R1 og R2 begge er hydrogen, Y er forskellig fra =CHN02, en forbindelse med den almene formel V eller VI

149812 9 R1 -1

^N-Alk- Ji— CH2OR7 V

y 0 * 0 QC^S-^O- ™2ci 0

hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R7 betegner hydrogen eller acyl, og hvori en primær eller sekundær aminogruppe i forbindelsen med den almene formel V eventuelt er beskyttet, omsættes med en thiol med den almene formel VII

HSiCHjJrøCNHR3 VII

Y' hvor m og R3 har den ovenfor angivne betydning, og Y' har samme betydning som Y bortset fra ^HNOj, når R1 og R2 i den fremstillede forbindelse begge er hydrogen, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupperne, eller d) til fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner en gruppe NCN, en forbindelse med formlen I, hvor Y betegner svovl, omsættes med et tungmetalcyanamid, eller e) til fremstilling af forbindelser, hvor Y er =NRS, og Alk betegner methylen eller forgrenet alkylen, en forbindelse med den almene formel VII! 10 149812

L Jl-(CH2)nX(CH2)mNHCNHR3 VIII

HH5 hvor n, m, X, R3 og Rs har den ovenfor anførte betydning underkastes Mannich-reaktion med et aldehyd R'CHO (hvor R'CH= svarer til 12 12 gruppen Alk) og en amin R 'R 'NH (hvor R 1 og R ' har den ovenfor an- førte betydning for R , henholdsvis R**, bortset fra hydrogen) eller 12 1 ° et salt af en amin R 'R NH (hvor R 1 og R* har den ovenfor anførte betydning), eller

f) til·fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner svovl, en eventuelt ved omsætning af en forbindelse II med carbondisulfid og derefter med en chlormyresyreester fremstillet forbindelse med den almene formel IV

'N-Alk-C3-'CH2>nx(CH2)mNCS IV

/ o R2/ hvor R1, R2, Alk, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel R’Nl·^/ hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, og slutproduktet, om ønsket, omdannes til et fysiologisk tolerabelt salt ved omsætning med en fysiologisk tolerabel, organisk eller uorganisk syre, eller et vundet salt omdannes til et andet salt ved omsætning med en fysiologisk tolerabel syre.

u 149812

Aminen kan anvendes som den frie base eller i form af et salt med en svag syre, f.eks. eddikesyre.

Reaktionen med isocyanat eller isothiocyanat (fremgangsmådevariant a) kan udføres ved at lade aminen og isocyanatet eller isothiocyanatet henstå i et opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril. Reaktionen med R3NHC-U eller R3NHC-U

I! 5 I

NR CHN02 kan udføres ved at kondensere reaktanterne ved forhøjet temperatur, f.eks. 100 - 120°C. Reaktionen mellem aminen med formlen II og

R3NHC-U

« 5 NR

kan alternativt udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved forhøjet temperatur i nærværelse af sølvnitrat. Aminen med form- 3 len II og forbindelsen R NHC-U kan alternativt omrøres i en vandig il CHNO, opløsning ved stuetemperatur. Nar R betegner hydrogen, anvendes alkalimetalcyanater og -thiocyanater. Eksempler på fraspaltelige enheder er halogen, methylthio, 3,5-dimethylpyrazolyl;og alkoxy, fortrinsvis methylthio.

Den eventuelt indledende del af fremgangsmådevariant b), nemlig fremstillingen af forbindelsen med formlen III, kan udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. ether eller acetonitril, ved en temperatur, der ligger mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Behandling af forbindelsen med den almene formel III

R1

^N-Alk-1Γ ji-(CH0) X(CH_} NHC- U III

/ 2 n 2 m fl

R2 Q

5 6 3 hvor Q betegner =NR eller =CHR , med en primær amin R NH^ ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur fører til det ønskede slutprodukt.

12 149812

Ved fremgangsmådevariant c) omsættes et udgangsmateriale med den almene formel V eller VI

Η1 Q^N-AlltjrjLcH2Cl M-A1X—II J>—CB,OR f ,/ O 2 o ir v ' vi 7 hvor R kan være hydrogen eller acyl såsom acetyl eller p-nitro-benzoyl.

1 2

Hvis R og R i produkterne begge er hydrogen, kan aminogruppen beskyttes i en forbindelse med formlen V som f.eks. phthalimido. De ovenfor anførte forbindelser kan omsættes med en thiol med den almene formel VII som ovenfor defineret, med, hvis nødvendigt, påfølgende fjernelse af beskyttelsesgrupperne.

Når forbindelsen med formlen V anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis ved 0°C i koncentreret saltsyre. Når der anvendes en forbindelse med formlen VI, kan reaktionen udføres ved stuetemperatur i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid. Chlormethylforbindelsen med formlen VI kan fremstilles ud fra den -tilsvarende alkohol,·f.eks. ved anvendelse af thionylchlorid eller koncentreret saltsyre.

Ved fremgangsmådevariant d) kan produkter, hvor Y er en gruppe =NCN, fremstilles ud fra forbindelser med formlen I, hvor Y er svovl, ved opvarmning af den sidstnævnte forbindelse med et tungtmetal-cyanamid, f.eks. et cyanamid af sølv, bly, cadmium eller kviksølv, fortrinsvis i vandig opløsning.

c

Ved fremgangsmådevariant e) kan forbindelser, i hvilke Y er =NR , og Alk er en methylengruppe eller en forgrenet alkylenkæde, fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel VIII som ovenfor defineret, ved en Mannich-reaktion. F.eks. kan gruppen (CH^^NC^- indføres under 13 149812 anvendelse af dimethylamin og formaldehyd. Fremgangsmåden kan udføres ved omsætning af aminsaltet med vandigt formaldehyd og forbindelsen med formlen VIII eller ved at koge aminsaltet med para-formaldehyd og forbindelsen med formlen VIII under tilbagesvaling.

Ved de ovennævnte fremgangsmådevarianter til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I er der henvist til primære aminer med formlen II. Disse aminer er hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles på forskellige måder, som er illustreret nedenfor.

Aminer med formlen II, hvor X er S, og n er 1, kan fremstilles ud

fra furfurylthiol med formlen IX

gu- ved omsætning med et ω-bromalkylphthalimid med den almene formel

JU

Br(CH2,m\KJ| X

0 R1

Gruppen ^N-Alk kan indføres i den resulterende forbindelse med den almene formel XI

0 l^^CH2MCH2)mN^S^ X!

O

ved f.eks. en Mannich-reaktion.

Fjernelse af beskyttelsesgruppen ved reaktion med f.eks. hydrazinhydrat fører til en amin med formlen II.

14 U9812

Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af aminer med formlen II, hvor X er S, og n er 1, kan der som udgangsmateriale anvendes 2-furfurylchlorid. Reaktionen mellem furfurylchlorid og

en ω-aminoalkylthiol, i hvilken aminogruppen er beskyttet, f.eks. som et phthalimid med den almene formel XII

HS(CH2)»\JcnJI XI1 o fører til et mellemprodukt med formlen XI. Dette behandles på den ovenfor beskrevne måde til dannelse af en amin med formlen II.

Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af aminer med formlen II, hvor X er S, og n er 1, anvendes som udgangsmateriale en forbindelse med den almene formel XIII

R1 I-

'^N-Alk—i! i-CH,-OH XIII

Denne forbindelse kan behandles under sure betingelser med en ω-aminoalkylthiol, i hvilken aminogruppen, om ønsket, kan være beskyttet. Alternativt kan forbindelsen med formlen XIII omdannes til det tilsvarende acetat før reaktionen under basiske betingelser med ω-aminoalkylthiolen.

Primære aminer med formlen II (bortset fra sådanne, hvor X er S, og n er 0) kan fremstilles ved omsætning af furan med butyllithium til dannelse af et lithiumderivat med formlen XIV

O- Li XIV

() som derefter omsættes først med 15 149812 i) en α,ω-dihalogenforbindelse Hal(CH2)nX(CH2)mHal, hvor Hal betegner chlor, brom eller iod, og derefter med

ii) kaliumphthalimid. Reaktionsproduktet med den almene formel XV

0

^^(CH2)nX(CH2)m/N^jl XV

0 underkastes derefter f.eks. en Mannich-reaktion, og beskyttelsesgruppen fjernes med f.eks. hydrazinhydrat.

Mellemprodukter, hvor X er S, og n er 0, kan fremstilles ud fra en furan med den almene formel XVI

r1\ _o

^ N-Alk-XVI

1 2

hvor hverken R eller R er hydrogen, ved omsætning deraf med lithium og elementært svovl efterfulgt af omsætning med et ω-brom-alkylphthalimid med formlen X. Det resulterende produkt med den almene formel XVII

0

\-AlkJ^-S(CH2)ml/N^| XVII

o kan derefter omsættes med hydrazinhydrat til fjernelse af beskyttelsesgruppen.

16 149812

FrSIIlStilling af et mellemprodukt, hvor X er et oxygenatom, og n er 1, består i omsætning af en alkohol med formlen XIII i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid med en forbindelse Hal hvor

Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis chlor, i nærværelse af en base, især kalium-tert.butoxid.

Mellemprodukter med formlen II, hvor m er 2, og X er S eller 0, kan også fremstilles ved anvendelse af ethylenimin. Denne forbindelse omsættes med en forbindelse med formlen XIII eller den iso-steriske thiol.

Aminer med formlen II kan også fremstilles ved at gå ud fra en forbindelse med den almene formel XVIII

—(CH2)nX(CH2)m-lCN XVIII

hvor n, m og X har den ovenfor anførte betydning. En Mannich-reaktion udføres på denne nitrilforbindelse efterfulgt af reduktion med lithiumaluminiumhydrid, hvorved der fås en forbindelse med formlen II.

Når der anvendes en Mannich-reaktion, kan gruppen ,^Ν-Alk indføres ir

på et hvilket som helst bekvemt trin, men reaktionen udføres fortrinsvis på forbindelser med de almene formler XIX og XX

_I i [lj—CH20H (CH2)nX(CH2)m\^^(^j] XIX XX o

Mannich-reaktionen under anvendelse af et egnet aldehyd og en egnet amin anvendes til at fremstille forbindelser, hvor Alk betegner en methylengruppe eller en forgrenet alkylengruppe. Når Alk betegner methylen, anvendes formaldehyd.

17 U9312

En anden fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser, hvor Alk er methylen, går ud fra furan-2-carboxylsyre som udgangsmateriale.

1 2

Denne omsættes med en amin med den almene formel R R NB til dannelse af et amid med den almene formel XXI, som derefter reduceres med f.eks. lithiumaluminiumhydrid til dannelse af en forbindelse med den almene formel XXII

R O R2

XXI XXII

For at omdanne en forbindelse med formlen XXII til en forbindelse med formlen XIII kan hydroxymethylgruppen indføres under anvendel- 1 2 se formaldehyd og eddikesyre. Hvis R og R begge er hydrogen, beskyttes aminogruppen under hydroxymethyleringen som phthalimid. Fjernelse af beskyttelsesgruppen udføres derefter under anvendelse af hydrazinhydrat.

1 2 Når hverken R eller R er hydrogen, kan hydroxymethyleringen udføres under anvendelse af butyllithium efterfulgt af formaldehyd.

Når Alk betegner en ligekædet alkylengruppe indeholdende to eller flere carbonatomer, kan der anvendes nedenstående to metoder.

En bekvem metode til anvendelse til ethylenderivater, der er analog med den ovenfor beskrevne til methylenderivater, går ud fra carboxylsyren med formlen XXIII

hoocch2 -O XXIII

i stedet for furan-2-carboxylsyre.

Når alkylenkæden, Alk, er på mere end 2 carbonatomer, kan lithio-derivatet med formlen XIV behandles først med 149812 18 i) en dihalogenalkan med formlen Hal-Alk-Hal, hvor Hal betegner chlor, brom eller iod, og derefter med 1 2 il) en amin med formlen R R NH til dannelse af en forbindelse med formlen XVI, hvor Alk indeholder 3-6 carbonatomer.

1 2 Når R og R er hydrogen, erstatter kaliumphthalimid aminen 1 2 R R NH i begge de ovenfor angivne reaktioner. Begge reaktionsprodukterne hydroxymethyleres som beskrevet ovenfor, hvorefter beskyttelsesgruppen, hvis hensigtsmæssigt, fjernes til dannelse af en forbindelse med formlen XIII.

1 2

Hvis der skal fremstilles forbindelser, hvor R og R er forskellig fra hydrogen, kan de frie aminoforbindelser omdannes til egnede substituerede aminoforbindelser, f.eks. ved anvendelse af formaldehyd og myresyre ved en Eschweiler-Clarke-teknik til dannelse af dimethylaminoforbindelser, men det foretrækkes at anvende den substituerede amin på et passende trin i reaktionen.

Aminer med formlen II, hvor n er 2, kan fremstilles ved som udgangsmateriale at anvende en forbindelse med den almene formel XXIV

{J-CH2CH2Z XXIV

hvor Z betegner en fraspaltelig gruppe, f.eks. tosyloxy, mesyloxy eller brom. Denne forbindelse omsættes med en ω-phthalimidoalkyl-thiol med formlen XII. Den resulterende forbindelse underkastes derefter en Mannich-reaktion, hvorefter beskyttelsesgruppen fjernes til dannelse af den ønskede amin med formlen II.

Ved fremstilling af forbindelser med formlen I kan en forbindelse med formlen V omsættes med en thiol med formlen VII, hvor ! bl.a. er =CHN02· Forbindelser med formlen VII, hvor Y er =CHN02, og m er 2, kan fremstilles ud fra et thiazolidin-mellemprodukt med formlen XXV

19 149812 /”Λ

S NH

XXV

Ι!ήνο2 3

ved omsætning med en amin R NHj. Thiazolidinen med formlen XXV kan fremstilles ud fra cysteamin og en bis-methylthioforbindelse med formlen XXVI

CH3S|SCH3 XXVI

chno2

De thioler med formlen VII, hvor Y er =CHN02, og m er 2, er hidtil ukendte forbindelser«

Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler. Fremstillingseksempel 1-4 beskriver fremstillingen af udgangsmaterialer, eksempel A - L beskriver fremstillingen af aminer med formlen II og beslægtede mellemprodukter, og eksempel 1-27 belyser fremstillingen af forbindelser med formlen I.

Fremstillingseksempel 1.

a) 5-(Methylamino)methyl-2-furanmethanol.

En blanding af 49 g 2-furanmethanol, 51,5 g methylamin-hydrochlorid og 50 ml 36%'s formaldehydopløsning omrøres ved 0 - 3°C i 3 timer og lades derefter henstå i 16 timer. Der tilsættes et overskud af natriumcarbonat, og opslæmningen ekstraheres med ethylacetat. Efter fjernelse af opløsningsmiddel destilleres remanensen, hvorved der fås 36,2 g 5-(methylamino)methyl-2-furanmethanol, kogepunkt 111 -113°C/0,2 mm Hg.

På lignende måde fremstilles ud fra 2-furanmethanol og det tilsvarende amin-hydrochlorid: b) 5-[(2-Phenylethyl)amino]methyl-2-furanmethanol, olie med R^-værdi 0,45 (siliciumdioxid/acetone), NMR-spektrum (CCI4): 7,29, bred s (4H); 6,8 S (2H) ; 6,40 s (2H) ; 5,62 s (2H) ; 4,0 bred (2H) ; 2,87 s (5H) .

20 149812 c) 5-[ (1-Methylethyl)amino]methyl-2-furanmethanol, olie med Rf-værdi 0,55 (siliciumdioxid)methanol).

Analyse:

Beregnet for C9H15N02: C 63,88 H 8,94 N 8,28 Fundet : C 63,35 H 8,78 N 8,09.

d) 5-(Ethylmethylamino)methyl-2-furanmethanol, R^-værdi 0,32 (siliciumdioxid/acetone), NMR-spektrum (CDCl^): 8,93 t (3H) ; 7,80 s (3H); 7,55 q (2H) ; 6,50 s (2H) ; 6,33 bred s (IH); 5,47 s (2H) ; 3,80 m (2H).

e) 5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]methyl-2-furanmethanol-bis-ma-leatsalt, smeltepunkt 119 -,121°C.

Fremstillingseksempel 2.

5- [2-(Ν,Ν-Dimethylamino)ethyl]-2-furanmethanol.

9,8 g N,N-dimethyl-2-furanethanamin, 17,5 g 30%'s vandigt formaldehyd og 18 ml iseddike opvarmes til 70°C i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøles, indstilles på basisk reaktion med natriumhydroxid og eks-traheres med ether. De organiske ekstrakter destilleres, hvorved der fås en olie med kogepunkt 90 - 100°C/0,5 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C^H^NC^: C 63,9 H 8,9 N 8,2 Fundet : C 64,0 H 8,9 N 8,0.

Fremstillingseksempel 3.

2-[1-(4-Brombutyl)]furan.

375 ml 1,6M n-butyllithium i hexan sættes til en opløsning af 40,8 g furan i 375 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved 40°C i 3 timer. Der tilsættes derefter 129,6 g 1,4-dibrombutan ved -30°C, 21 149812 og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsættes vand, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ved destillation af ekstrakten fås en klar farveløs væske, kogepunkt 60 - 62°C/0,5 mm Hg.

N,N-Dimethyl-4-(2-furanyl)butanamin.

56 g dimethylamin sættes til en opløsning af 82 g 2-[l-(4-brombu-tyl)3 furan i 500 ml toluen. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 2 dage, hvorefter den syrnes med saltsyre. Den sure fase fraskilles, vaskes med ether, indstilles på basisk reaktion med natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Den etheriske ekstrakt destilleres, hvorved der fås en klar farveløs olie, kogepunkt 55 - 58°C/0,8 mm Hg. Hydrochloridsaltet smelter ved 133 -136°C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO.HCl: C 58,96 H 8,91 N 6,88 Fundet : C 59,01 H 9,02 N 6,87.

5-[4-(Dimethylamino)butyl]-2-furanmethanol.

a) 125 ml 1,6M n-butyllithium i n-hexan sættes til en isafkølet opløsning af 33,4 g N,N-dimethyl-4-(2-furanyl)butanamin i 125 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der tilsættes derefter 6,0 g paraformaldehyd, og blandingen omrøres i yderligere 1 time. Reaktionen standses med vand, og der ekstraheres med chloroform. De organiske ekstrakter destilleres, hvorved der fås en klar farveløs olie, kogepunkt 100 - 105°C/0,1 mm Hg, smeltepunkt 26 - 28,5°C.

v

Analyse:

Beregnet for CnH19N02: C 66,97 H 9,71 N 7,10 Fundet : C 67,09 H 10,01 N 7,06.

På lignende måde fremstilles: b) 5-[3-(Dimethylamino)propyl]-.2-furanmethanol, kogepunkt 160°C/0,08 mm Hg, smeltepunkt ca. 24°C.

22 149812

Analyse:

Beregnet for C10H17NO2.l/5H2O: C 64,28 H 9,39 N 7,50 Fundet : C 64,66 H 9,36 N 7,39.

Fremstillingseksempel 4.

[5- [4- [N,N-Dimethylamino]butyl]-2-furanyljmethylethanoat.

En blanding af 4,9 g 5-[4-(dimethylamino)butyl]-2-furanmethanol, 25 g eddikesyreanhydrid og 10 g smeltet og pulveriseret natriumacetat i 25 ml benzen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand og ekstraheres med ethylacetat.

De samlede ekstrakter destilleres, hvorved der fås en klar farveløs olie, kogepunkt 100°C/0,5 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^: C 65,24 H 8,85 N 5,85 Fundet : C 65,62 H 9,03 N 5,95.

Eksempel A.

a) 2- [ [[5-(Dimethylamino)methyl-2-furany1]methyl]thio]ethanamin.

15,5 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furanmethanol sættes dråbevis til en omrørt, iskold opløsning af 11,36 g cysteamin-hydrochlorid i 40 ml koncentreret saltsyre. Efter henstand ved 0°C i 18 timer tilsættes en overskydende mængde vandfrit natriumcarbonat, og det resulterende faste stof ekstraheres med diethylether. Fjernelse af opløsningsmidlet efterfulgt af destillation af remanensen fører til 11,6 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, kogepunkt 104 - 106°C/0,1 mm Hg. Picratsaltet smelter ved 142 - 144°C.

På lignende måde fremstilles ud fra de tilsvarende furanmethanoler og cysteamin-hydrochlorid: b) 2-[[[5-(Methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, hvis monopicratsalt smelter ved 116 - 118°C.

23 1Λ 9 δ 12 c) 2-[[[5-[(1-Methylethyl)amino]methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, olie, R^-værdi 0,4 (siliciumdioxid/methanol:0,880 ammoniak i forholdet 79:1).

d) 2-ti [5-(Diethylaminomethyl)-2-furanyl]methyl] thio] ethanamin, kogepunkt 134 - 135°C/1 mm Hg.

e) 2-[[t5“(1-Piperidinyl)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanarain, olie, R^-værdi 0,37 (siliciumdioxid/methanoliO,880 ammoniak i forholdet 79:1).

g) N- [5- [ [ [ (2-Aminoethyl)thio]methyl]-2-furany1]methyl]benzenethan-amin, olie, R^-værdi 0,33 (siliciumdioxid/methanol:0,880 ammoniak i forholdet 79:1).

h) 2- [ [ [5-t2-(Dimethylamino)ethyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, kogepunkt 150 - 155°C/0,04 mm Hg.

i) 2-[ [ [5- [3-(Dimethylamino)propyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, kogepunkt 150°C/0,05 mm Hg.

j) 2-[[[5-(Ethylmethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, R^-værdi 0,34 (siliciumdioxid/methanol:0,880 ammoniak i forholdet 79:1) .

k) 2-[[[5-[(2-Dimethylaminoethyl)amino]methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethanamin, tris.-maleatsaltet smelter ved 132 - 135°C.

l) 2-[[[5-(l-Pyrrolidino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin, bis-oxalatsaltet smelter ved 136,5 - 138,5°C.

Eksempel B.

2-[[[5-[4-(Dimethylamino)butyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin.

4,5 g cysteamin-hydrochlorid sættes til en afkølet opløsning af 8,98 g kalium-tert.butoxid i 125 'ml tørt dimethylformamid. Blandingen omrøres i 20 minutter, og der tilsættes 9,6 g [5-[4-(dimethylamino) butyl] -2-f uranyl] methylethanoat. Reaktionsblandingen opvarmes til 90°C i 4 timer, hældes ud på en is/vand-blanding og ekstraheres med chloroform. Ved destillation af den organiske ekstrakt fås en 24 149812 gul olie, som efter søjlechromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af methanol:0.880 ammoniak i forholdet 9:1 som eluent og yderligere destillation giver en farveløs olie med kogepunkt 140°C/0,05 mm Hg.

Analyse:

Beregnet for C13H24N2OS: C 60,91 H 9,44 N 10,93 Fundet : C 60,81 H 9,86 N 10,44.

Eksempel C.

2-[[2-(2-Furanyl)ethyl]thio]ethyl-lH-isoindol-1,3(2H)dion.

0,155 g 80%'s natriumhydrid sættes portionsvis til en opløsning af 1,03 g 2-phthalimido-ethanthiol i tørt dimethylformamid ved 0°C. Efter 20 minutters forløb tilsættes dråbevis en opløsning af 1,33 g 2-furanethanol-4-methylbenzensulfonat i tørt dimethyl-formamid, og opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud i isvand, og der isoleres 1,3 g 2-[[2-(2-fura-nyl)ethyl]thio]ethyl-lH-isoindol-l,3(2H)dion som et hvidt fast stof med smeltepunkt 53 - 55°C.

Eksempel D.

a) 2-[2-[[(2-Furanyl)methyl]thio]ethyl]-IH-isoindol-l,3(2H)dion.

1,58 g 80%'s natriumhydrid sættøs portionsvis til en opløsning af 6 g furfuryImercaptan i 50 ml tørt dimethylformamid. Efter 30 minutters forløb tilsættes en opløsning af 16,71 g 2-bromethylphthal-imid i 65 ml tørt dimethylformamid, og opløsningen opvarmes til 110°C i 2 dage. Efter fjernelse af opløsningsmidler vaskes remanensen med vand og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne sammenhældes, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen omkrystalliseres af cyclohexan, hvorved der fås 7,8 g 2-[2-Γ[(2-furanyl)methyl]thio]-ethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion, smeltepunkt 62 - 63°C.

På lignende måde fremstilles ud fra ω-bromalkylphthalimidet og fur-furyImercaptan: 25 149812 b) 2- [3- [ [ (2-Furanyl) methyl] thio] propyl]-llj-isoindol-l, 3 (2H) dion, NMR-spektrum (CDCl^): 7,7 - 8,3 m (2H); 7,2 - 7,7 m (2H); 6,29 s (2H) ; 6,23 t (2H) ; 3,7 m (2H) ; 2,7 m (1H) ·, 2,4 m (4H) .

c) 2—[4—[[(2-Furanyl)methyl]thio]butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion, NMR-spektrum (CDCl^)s 8 - 8,5 m (4H); 7,49 t (2H); 6,33 m (4H); 3,7 η _(2H); 2,7 m (1H) ; 2,3 m (4H) .

Eksempel E.

a) 2-[2-[I[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-1H--isoindol-1,3(2H)dion.

En blanding af 10 g 2-[2-[[(2-furanyl)methyl]thio]ethyl]-ΙΗ-isoindol--l,3(2H)dion, 3,1 g dimethylammoniumchlorid og 3 ml 36%'s formaldehydopløsning i 50 ml eddikesyre opvarmes på dampbad i 9 timer. Opløsningen afkøles, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen indstilles på basisk reaktion med 5N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase behandles med aktivkul, tørres og inddampes, hvorved der fås 5,7 g af en olie, som renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/ethanol:ethylacetat i forholdet 1:1), R^-værdi 0,4. NMR-Spektrum (CDC1^/dimethy1-sulfoxid) : 7,71 s (6H) ·, 7,22 t (2H) ; 6,52 s (2H) ; 6,2 s (2H) ; 6,1 t (2H) ; 3,8 m (2H) ; 2,2 m (4H) .

På lignende måde fremstilles ud fra 2-[ω-[[(2-furanyl)methyl]thio]-alkyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion, den tilsvarende amin og formaldehyd; b) 2-[2- [ [[5-[ (1-Pyrrolidinyl)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--lH-isoindol-l,3(2H)dion. NMR-Spektrum (CDCIg): 8 - 8,4 m (4H); 7 - 7,6 m (6H) ; 6 - 6,5 m (6H) ; 3,7 - 4,0 m (2H) j 2 - 2,4 m (4H) .

c) 2- [3- [ [ [5- (Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]propyl]-lH--isoindol-1,3(2H)dion, R^-værdi 0,45 (siliciumdioxid/methanol).

d) 2-[4-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]butyl]-1H--isoindol-1,3(2H)dion, R^-værdi 0,26 (siliciumdioxid/methanol). NMR-Spektrum (CDCl-j) : 8,85 m (4H) ? 7,7 s (6H) ; 7,42 t (2H) ; 6,52 s (2H) ; 6,29 m (4H) ; 3,9 m (2H) ; 2 - 2,4 m (4H) .

26 149812 e) 2— 12— £ [ [5-[ (4-Methyl-l-piperazinyl)methyl]-2-furanyl]methyl]thiol-ethyl] -lH~iS0in^0l-l/ 3 (2H) dion. NMR-Spektrum (CDCl^): 7,75 s (3H); 7,52 s (8H); 7 - 7,5 m (2H);v.6,5 s (2H) ; 6 - 6,3 m (4H) ; 3,85 m (2H) ; 2 - 2,4 m (4H).

f) 2- [2- [ [ [ 5- [ (4-Morpholinyl)methyl]-2-furany1]methy1]thio]ethyl]--lH-isoindol-l,3(2H)dion. NMR-Spektrum (CDCl^): 7,54 m (4H) ; 7,24 m (2H) ; 6,50 s (2H) j 6,22 m (8H) ; 3,8 m (2H) ; 2,0 - 2,4 m (4H) .

Eksempel F.

2-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]ethyl]thio]ethyl]-lH-iso-indol-1,3(2H)dion.

0,5 g 2-[[2-(2-furanyl)ethyl]thio]ethyl-lH-isoindol-1,3(2H)dion, 0,27 g dimethylamin-hydrochlorid og 0,102 g paraformaldehyd opvarmes sammen under tilbagesvaling i ethanol. Efter 5 timers forløb tilsættes yderligere 0,27 g dimethylamin-hydrochlorid og 0,102 g paraformaldehyd, og opvarmningen fortsættes i yderligere 16 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen indstilles på basisk reaktion og ekstraheres med ethylacetat, hvorved der fås en olie, af hvilken der efter kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol) fås 0,43 g 2-[2-[[2-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]ethyl]thio]-ethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion i form af en lys olie.

Analyse:

Beregnet for CigH22N203S.3/4 H20: C 61,35 H 6,37 N 7,53 Fundet : C 61,48 H 6,13 N 7,63.

NMR-Spektrum (CDC13) : 2,15, AA BB, (4H) ; 3,90, AB, (2H) ; 6,08, t, (2H) ·, 6,50, s, (2H) ; 7,08, s, 7,15, t, (6H) ; 7,69, s, (6H) .

Eksempel G.

2-[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methoxy]ethanamin, reaktionsvej i).

Til en opløsning af 6,2 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furanmethanol og 2,82 g ethylenimin i tørt tetrahydrofuran sættes en opløsning af 11,6 g methansulfonsyre i 40 ml tetrahydrofuran. Opløsningen inddampes, og den olieagtige remanens opvarmes til 98 - 100°C i 10 mi- 27 149812 nutter. Efter 18 timer tilsættes 60 ml 5N natriumhydroxidopløsning, og opløsningen inddampes til tørhed. Vandfrit natriumsulfat og 150 ml ethylacetat tilsættes, og efter 2 timers forløb filtreres suspensionen, affarves med aktivkul og inddampes. Den resulterende olie chromatograferes på siliciumdioxid, først med methanol/ammoniak 0,88 i forholdet 79:1, hvorefter eluatet kasseres, og derefter med methanol/ammoniak 0,88 i forholdet 19:1. Dette eluat inddampes, hvorved der fås en olie, hvoraf der (af ethanol) fås 0,2 g. bis-oxalatsalt . af 2-[(5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methoxy]-ethanamin, smeltepunkt 125 - 128°C.

Reaktionsvej ii).

En opløsning af 6,25 g 2-chlorethylamin-hydrochlorid i. tørt di-methylformamid sættes dråbevis til en omrørt, afkølet opløsning af 8,96 g kalium-tert.butoxid og 12,4 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furan-methanol i samme opløsningsmiddel. Efter 2 timers forløb fjernes opløsningsmidlet, og remanensen indstilles på basisk reaktion og ekstraheres med ethylacetat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet behandles remanensen i ethanol med ethanolisk oxalsyre. Det krystallinske salt omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås 3,05 g 2-[[5-(dimethylamino)methyl-2~furanyl]methoxy]ethanamin, bis-oxalat, smeltepunkt 130 - 133°C.

På lignende måde fremstilles ad reaktionsvej ii): b) 2- [ [5-(Methylamino)methyl)-2-furan]methoxy]ethanamin, bis-oxalat, smeltepunkt 162 - 164°C.

Eksempel H.

a) 2- [4-(2-Furanyl)butyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion.

406 mg 2-i1-(4-brombutyl)]furan og 370 mg kaliumphthalimid omrøres sammen ved stuetemperatur natten over i tørt dimethylformamid. Opløsningen hældes ud på isvand, og det resulterende hvide faste stof filtreres, tørres og omkrystalliseres af chloroform/petrole-umsether (kogeinterval 60 - 80°C), hvorved der fås 430 mg 2-(4-(2--furanyl)butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion i form af hvide mikrokrystaller med smeltepunkt 61 - 63°C.

28 149812 På lignende måde fremstilles: b) 2- [5-(2-Furanyl)pentyl]-lH-isoindol-1,3(2H)dion, smeltepunkt 54 -56°C.

Eksempel I.

a) 2-[4-[5-(Dimethylamino) methyl-2-furanyl]butyj|-lH-isoindol-l, 3(2H)dion.

5,38 g 2-[4-(2-Furanyl)butyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion, 1,2 g para-formaldehyd og 3,26 g dimethylamin-hydrochlorid koges under tilbagesvaling i 100 ml absolut ethanol. Efter 6 timers forløb tilsættes yderligere 0,6 g paraformaldehyd og 1,6 g dimethylamin-hydrochlorid, og opvarmningen fortsættes i yderligere 20 timer. Opløsningsmidlet fjernes, remanensen gøres stærkt basisk med 5N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ethylacetat, og den organiske fase inddampes. Råproduktet renses ved kolonnechromatografi, hvorved der fås 3,25 g ravfarvet olie med R^-værdi 0,4 (silicium-dioxid/methanol). NMR-Spektrum (CDCl^): 8 - 8,6 m (4H) ; 7,75 s (6H); 7,3 m (2H) ; 6,55 s (2H) ; 6,3 m (2H) ; 4,0 m (2H) ; 1,9 - 2,4 m (4H) .

På lignende måde fremstilles: b) 2-[5-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)dion. R^-Værdi ved tyndtlagschromatografi: 0,4 (siliciumdioxid/me-thanol). NMR-Spektrum: 8,0 - 8,8 m (6H)i 7,70 (6H); 7,37 t (2H); 6,52 s (2H)j 6,3a t (2H) ; 4,0 m (2H) ·, 2,2 m (4H) .

Eksempel J.

5-(Dimethylamino)methyl-2-furanpropanamin.

1,21 g furanpropionitril, 1,62 g dimethylamin-hydrochlorid og 0,7 g paraformaldehyd i 20 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlerne fjernes, og remanensen indstilles på basisk reaktion, pH-værdi 12, og ekstraheres med ethylacetat. Efter fjernelse af opløsningsmidler renses den som remanens vundne olie 29 149812 ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol), og der isoleres 0/6 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furanpropionitril, R^-værdi 0,55 (siliciumdioxid/methanol).

6,0 g af nitrilen i 40 ml tør ether sættes dråbevis under omrøring til 2,0 g lithiumaluminiumhydrid i ether ved 0°C. Der tilsættes vand, opløsningsmidlerne fjernes, og efter kolonnechromatografi fås 3,33 g 5-(dimethylamino)methyl-2-furanpropanamin i form af en lys olie. NMR-Spektrum (CDCl^): 8,2 m (2H); 7,6 bred (2H); 7,75 s (6H) ; 7,30 m (4H) j 6,60 s (2H) j 4,0 m (2H) .

Eksempel K.

2-[3- [ [ [5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]thio]propyl]]-lH-isoindol--1,3(2H)dion.

1.9 g svovl sættes portionsvis til en opløsning af 7,5 g af lithio-derivatet af Ν,Ν-dimethylfuranmethanamin ved -40°C. Blandingen om-røres ved -10°C i 20 minutter, og der tilsættes 16 g 2-(3-brompro-pyl)lH-isoindol-1,3(2H)dion. Blandingen lades henstå ved 0°C natten over, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen i ethylace-tat filtreres og ekstraheres med 2N svovlsyreopløsning. Den vandige fase indstilles på basisk reaktion og tilbageekstraheres med ethyl-acetat, og den organiske fase tørres. Ved fjernelse af opløsningsmidlet fås et krystallinsk fast stof, som ved omkrystallisation af ethanol (aktivkul) giver 7,59 g 2-[3-[[ [5-(dimethylamino)methy1-2--furanyl]thio]propyl]]-lH-isoindol-1,3(2H)dion, smeltepunkt 64 - 65WC.

Eksempel L.

a) 4-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]butanamin.

2.9 g 2- [ [4- (5-dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)dion og 0,55 ml hydrazinhydrat koges under tilbagesvaling i ethanol i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og den krystallinske remanens opløses i 5N natriumhydroxidopløsning. Denne opløsning ekstraheres med ethylacetat, og ved fjernelse af opløsningsmidlet fås produktet i form af 1,68 g flygtig gul olie. Ved tyndtlagschromato-grafi (siliciumdioxid/methanol) fås en enkelt plet, Rf-værdi 0,15.

30 *149812 NMR-Spektrum (CDC13): 8,0 - 8,8 m (4H); 7,7 s (6H) ; 7,6 bred (2H)j 7.3 m (4H) ; 6,58 s (2H) ; 4,0 m (2H) .

På lignende måde fremstilles ud fra det tilsvarende phthalimid: b) 5-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentanamin. NMR-Spektrum (CDC13) : 8,0 - 8,8 m (6H) ; 7,75 s (6H) \ 7,0 - 7,6 m (4H) ; 6,60 s (2H) } 4,0 m (2H) .

c) 5- [ C (3-Aminopropyl) thio]methyl]-N,N-dimethylfuran-2-methanamin. NMR-Spektrum (CDC13): 8 - 8,5 m (2H); 7,75 s (6H); 7,42 t (2H)} 7,25 m (2H) ; 6,58 s (2H) ; 6,3 s (2H) ; 3,88 s (2H) .

Eksempel 1.

a) N-[2-[ [ [5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethyl]-Ν'--methylthiourinstof.

5.3 g 2-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl ]-1Η--isoindol-1,3(2H)dion og 0,85 g hydrazinhydrat koges under tilbagesvaling i ethanol i 30 timer. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås phthalhydrazidsaltet af 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethanamin.

1 g af dette salt suspenderes i acetonitril, og der tilsættes 0,21 g methylisothiocyanat. Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 5 timer og ved 60°C i 2 timer, filtreres og inddampes, hvorved der fås en olie, som renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/ methanol). Der isoleres N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-N'-methylthiourinstof i form af 0,3 g lys olie.

Analyse:

Beregnet for C12H21N3OS2: C 50,14 H 7,37 N 14,62 Pundet : C 49,68 H 7,52 N 14,22.

På lignende måde fremstilles: 31 149812 b) N-Methyl-N’- [2- [ [ [5- (l-pyrrolidinyl)methyl-2-furanyl]methylJ thio] -ethyl]thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C14H23N30S2.1/2H20: C 52,14 H 7,50 N 13,03 Fundet : C 52,33 H 7,12 N 13,17.

c) N- [4- [ [[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]butyl]--N'-methylthiourinstof.

Analyse:

Beregnet for ci4H25N3OS2: c 51,82 H 8,08 N 12,95

Fundet : C 51,69 H 8,53 N 12,83.

d) N-[3-[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]thio]propyl]-N'-methyl-thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C12H21N3OS2: C 50,10 H 7,30 N 14,62

Fundet : C 49,71 H 7,33 N 14,35.

e) N-Methyl-N'—[2—[[5-(4-morpholinyl)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C14H23N302S2: C 51'03 H 7'04 N 12>75

Fundet : C 51,26 H 7,08 N 12,51.

f) N-Methyl-N’-[2-[f(5-[(4-methyl-piperazinyl)methyl]-2-furanyl]methyl]· thio]ethyl]thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C15H2gN4OS2: C 51,25 H 8,03 N 15,94

Fundet : C 50,93 H 7,74 N 15,82.

g) N-[2-[[2-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]ethyl]thio]ethyl]--N’-methylthiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C13H23N30g0.1/2H20: C 50,32 H 7,74 N 13,54

Fundet : C 50,19 H 7,20 N 13,18.

32 149812

Eksempel 2.

a) N-[5-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-Ν'-methylthio-urinstof.

0,5 g 5-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentanamin og 0,25 g methylisothiocyanat omrøres i acetonitril ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og produktet renses ved kolonne-chromatografi (siliciumdioxid/methanol), hvorved der efter triture-ring med ether fås N-[5-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]--N'-methylthiourinstof som off-white krystaller med smeltepunkt 66 - 69°C.

På lignende måde fremstilles ud fra den tilsvarende amin og methylisothiocyanat : b) N-[3-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]propyl]--N'-methylthiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C13H23N2OS2: C 51,79 H 7,69 N 13,94 Fundet : C 51,38 H 7,93 N 13,41.

c) N-[4-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-N1-methylthio-urinstof. NMR-Spektrum (CDC13) τ = 8 - 8,6 m (4H) ; 7,72 s (6H); 7,35 t (2H); 6.98 d (3H); 6,2 - 6,8 m (4H); 4,0 d (2H); 3 - 3,8 m (2H) .

d) N-[2-[[5-(Dimethylamino)methy1-2-furanyl]methoxy]ethyl]-N'-methyl-thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for.C12H21N302S.l/2H20: C 51,40 H 7,91 N 14,99 Fundet : C 51,91 H 8,14 N 14,98.

Eksempel 3.

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N·--(2-methoxyethyl)thiourinstof.

33 149812 1,17 g 1- (isothiocyanato)-2-methoxyethan og 2,14 g 2-[[[5-(dimethyl-amino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin i acetonitril lades henstå natten over. Opløsningsmidlet fjernes, og den som remanens vundne olie chromatograferes (siliciumdioxid/methanol), hvorved der fås N—[2—[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl] methyl]thio]ethyl]--N'-(2-methoxyethyl)thiourinstof i form af en lys olie, R^-værdi 0,45.

Analyse:

Beregnet for cj4H25N3°2S2; c 50,75 H 7,55 N 12,69 Fundet : C 50,64 H 7,51 N 12,58.

På lignende måde fremstilles ud fra det tilsvarende isothiocyanat og 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin: b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N'-(2-propenyl)thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C14H23N30S2.1/2H20: C 52,14 H 7,50 N 13,03

Fundet : C 52,68 H 7,58 N 13,16.

c) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N ' --(1-methylethyl)thiourinstof.

Analyse:

Beregnet for C14H25N30S2.1/2H20: C 51,90 H 8,09 N 12,97

Fundet : C 51,84 H 7,88 N 13,00.

Eksempel 4.

N-[2- [ [[5-(Methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-urinstof.

Til en omrørt opløsning af 1,5 g 2-[[[5-(methylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethanamin i 24 ml acetonitril sættes dråbevis en opløs-^ ning af 0,45 g methylisocyanat i 15 ml acetonitril. Efter 30 minutters forløb inddampes opløsningen til tørhed, hvorved der fås en olie, som kolonnechromatograferes, først på siliciumdioxid/methanol: 34 149812 0,88 ammoniak i forholdet 79:1, derefter på aluminiumoxid/methanol, hvorved der fås 0,25 g af en olie bestående af N-[2-[[[5-(methyl-amino)methyl-2-furany1]methyl]thio]ethyl]-Ν'-methylurinstof.

Analyse:

Beregnet for cnHi9N3°2S: c 51,33 H 7,44 N 16,33 Fundet : C 51,00 H 7,38 N 15,91.

Eksempel 5.

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N *-methylurinstof.

0,33 g methylisocyanat sættes til en suspension af 2 g 2-[[[5-(dimethyl-amino) methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin-phthalhydrazid-complex i 50 ml acetonitril. Efter 2 timers forløb filtreres opløsningen, og filtratet inddampes, hvorved der fås en olie, som renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol), hvorved der fås N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methylurinstof.

Analyse:

Beregnet for 1/41^0: C 52,24 H 7,76 N 15,32

Fundet : C 52,38 H 7,61 N 15,25.

På lignende måde fremstilles: b) N-Methyl-N'-[2-[[[5-(l-pyrrolidinyl)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]urinstof.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^S. 1/25^0: C 54,87 H 7,89 N 13,71

Fundet : C 54,70 H 7,33 N 14,07.

Eksempel 6.

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--(1-methylethyl)urinstof.

35 149812 2,14 g 2-[ [ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl] methyl] thio] ethanamin og 0,89 g isopropylisocyanat opløses i acetonitril og lades henstå natten over. Opløsningsmidlerne fjernes, og remanensen omkrystalliseres af methanol:ether, hvorved der fås 2,8 g N-[2-[[[5-(dimethylami-no)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-(1-methylethyl)urinstof i form af krystaller med smeltepunkt 65 - 67^0.

På lignende måde fremstilles: b) N-[3-[ [ [5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]propyl]-N,--methylurinstof smeltepunkt 69 - 69,5°C.

Eksempel 7.

N-12-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]urinstof .

En opløsning af 2,8 g 2-[[15-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethanamin-dihydrochlorid og 3,75 g kaliumcyanat i 50 ml vand opvarmes på dampbad i 8 timer. En overskydende mængde fast natrium-carbonat tilsættes, og organisk materiale ekstraheres kontinuerligt med diethylether. Ekstrakterne inddampes, og remanensen efter kolonnechromatografi giver 1,28 g N-12-[ [ (5-(dimethylamino)methyl-2--furanyl]methyl]thio]ethyl]urinstof som et voksagtigt fast stof.

Analyse:

Beregnet for CuH19N302S.H20: C 48,00 H 7,63 N 15,27 Fundet : C 48,22 H 7,50 N 15,61.

Eksempel 8.

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-nitro-guanidin.

En opløsning af 2,14 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanylJme-thyl]thio]ethanamin og 1,5 g S-methyl-N-nitroisothiourinstof i 10 ml ethanol opvarmes til 40°C i 5 minutter. Det resulterende udfældede stof frafiltreres og omkrystalliseres af ethylacetat og petro-leumsether (kogeinterval 80 - 100oc)f hvorved der fås N-[2-[[[5-(di- 3δ 149812 methylamino)methy1-2-furany1]methyl]thio]ethyl]-N1-nitroguanidin, smeltepunkt 103 - 104°C.

Eksempel 9.

a) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(methylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

En blanding af 2,0 g 2-[[[5-(methylamino)me thy1-2-furanyl]methyl]-thio]ethanamin og 1,25 g N-cyano-N'-methyIcarbamimidothiosyre-methyl-ester opvarmes på dampbad i 6 1/2 time. Der pålægges vakuum med regelmæssige intervaller til fjernelse af methanthiol. Råproduktet renses ved kolonnechromatografi, R^-værdi 0,65 (siliciumdioxid/me-thanol:ammoniak i forholdet 79:1), hvorved der fås 1,05 g N-cyano-N'--(2-[[[5-(methylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N"-methy1-guanidin, smeltepunkt 81 - 85°C.

På lignende måde fremstilles ud fra den tilsvarende amin og N-cyano-N'-methylcarbamimidothiosyre-methylester: b) N-Cyano-N'-[2-Γ[(5-(1-methylethyl)amino]methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N"-methylguanidin.

Analyse:

Beregnet for C14H23N5OS: C 54,34 H 7,49 N 22,64 Fundet : C 54,73 H 7,82 N 22,31.

c) N-Cyano-N'-[2- [[[5-(diethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

Analyse:

Beregnet for C15H25N50S.3/4H20: C 53,46 H 7,70 N 20,78

Fundet : C 53,54 H 7,82 N 20,65.

d) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(l-pyrrolidinyl)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

Analyse:

Beregnet for C15H23N50S*3/4H20: C 53,79 H 7,37 N 20,91

Fundet : C 53,97 H 6,87 N 21,06.

37 149812 e) N-Cyano-N'-[3-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]-propyl]-N"-methylguanidin.

Analyse:

Beregnet for C14H23N50S.1/2H20: C 52,80 H 7,59 N 21,20 Fundet : C 52,86 H 7,49 N 20,64.

Eksempel 10.

N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

Til en omrørt suspension af 20,7 g kaliumcarbonat i en opløsning af 10,7 g 2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethan-amin og 7,1 g N-cyano-N'-methylcarbamimidothiosyre-methylester i 107 ml acetonitril ved 70°C sættes en opløsning af 9,35 g sølvnitrat i 20 ml acetonitril i løbet af 1 time. Blandingen omrøres i 16 timer, det faste stof frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 250 ml ethylacetat. 10,5 ml heraf vaskes med 6 ml vand, og ethylacetatfasen inddampes, hvorved der fås et fast stof, som krystalliseres af 1,75 ml isopropylacetat, hvorved der fås 0,35 g N"-cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino.)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-N'-methylguanidin, smeltepunkt 79 - 81,5°C.

Til en yderligere portion på 225 ml af ethylacetatfasen sættes en opløsning af 9,09 g sebacinsyre i 30 ml ethanol, og af den filtrerede opløsning fås 13,74 g af sebacatsaltet, smeltepunkt 92,5 - 94°C.

Analyse:

Beregnet for c13H2iN5OS*cioHi8°4: C 55'51 H 7'90 N 14'07 Fundet : C 54,91 H 7,94 N 14,02.

Eksempel 11.

N-Cyano-N’- (2-methoxyethyl) carbamimidothiosyre-methy lester.

4,2 g pulveriseret cyanamid sættes til en omrørt opløsning af 2,3 g 38 149812 natrium i absolut ethanol. Efter 30 minutters forløb sattes til den afkølede opløsning en opløsning af 11,7 g methoxyethyliso-thiocyanat i absolut ethanol. Efter yderligere 1 times forløb ved stuetemperatur tilsættes 12,66 g dimethylsulfat i løbet af 30 minutter, og blandingen omrøres natten over. Opløsningsmidlet fjernes, og det som remanens vundne faste stof vaskes grundigt med vand, hvorved der fås 12,37 g N-cyano-N'-2(methoxyethyl)-carbamimidothiosyre-methylester i form af et hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 94,5 - 95,5°C.

På lignende måde fremstilles: N-Cyano-N'-(2-propenyl)carbamimidothiosyre-methylester, smeltepunkt 109 - 110°C.

a) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-(2-methoxyethyl)guanidin.

En blanding af 2,14 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethanamin·og 1,73 g N-cyano-N'-(2-methoxyethyl)carba-mimidothiosyré-methylester opvarmes på dampbad i 6 1/2 time. Der pålægges lejlighedsvis vakuum til fjernelse af methanthiol. Råproduktet renses ved chromatografi (silicagel/methanol)', hvorved der fås 1,4 g N-cyano-N1-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio]ethyl]-N"-(2-methoxyethyl)guanidin.

Analyse:

Beregnet for C15H25N502S.H20: C 50,42 H 7,50 N 19,60 Fundet : C 50,51 H 7,20 N 19,41.

På lignende måde fremstilles ud fra 2-[[[5-(dimethylamino)methyl--2-furanyl]methyl]thio]ethanamin og den tilsvarende N-alkyl- eller N-al-kenyl-N1-cyanocarbamimidothiosyre-methylester: b) N-cyano-N1-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-N"-(2-propenyl)guanidin.

NMR-Spektrum (CDCI^): τ = 3,83, s, 3,7-4,4, m, (5H); 4,5-4,9, tn, (2H); 6,13, brt, 6,27, s, (4H); 6,55, s, 6,65, q, (4H); 7,29, t, (2H); 7,72, s, (6H).

39 149812

Analyse:

Beregnet for ci5H23N5OS*H20: C 53,09 H 7,37 N 20,64

Fundet : C 53,33 H 7,01 N 20,70.

c) N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N“-(1-methylethyl)guanidin.

Analyse:

Beregnet for ci5H25N5OS*H2®: C 52,78 H 7,91 N 20,52

Fundet : C 52,97 H 7,70 N 20,57.

Eksempel 12.

a) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N'-methylguanidin.

En blanding af 2,14 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethanamin og N,S-dimethylisothiuroniumiodid opvarmes på dampbad i 3 timer. Remanensen i methanol elueres fra en “Amberlyst A26" ® ionbytterharpiks, hvorved der fås 1,5 g N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-methylguanidin i form af en ravfarvet olie.

Analyse:

Beregnet for C12H22N40S.3/4H20: C 50,76 H 8,34 N 19,74 Fundet : C 50,92 H 8,23 N 19,90.

På lignende måde fremstilles: b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N',N"-dimethylguanidin. NMR-Spektrum (CDClg): 7,75 s (6H)j 6,8 - 7,3 m (8H) ; 6,5 m (4H) , 6,22 s (2H) j 3,80 m (2H) ; 2,0 - 2,5 bred (2H) .

Eksempel 13.

N-Methyl-1-methylthio-2-nitroethenamin.

En opløsning af methylamin i ethanol/ethylendichlorid (112,5 ml 33%'s ethanolisk methylamin i 0,8 liter ethylendichlorid; 0,94 mol) 40 149812 sættes i løbet af 5 1/2 time ved 70°C til en omrørt opløsning af 99.0 g (0,6 mol) l,l-bis-methylthio-2-nitroethen i 1,5 liter ethylen-dichlorid. Opløsningen opvarmes til kogning, og 0,7 liter opløsningsmiddel afdestilleres. Den afkølede opløsning vaskes med 0,25 liter 2N saltsyreopløsning og derefter med 0,25 liter saltvand. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen krystalliseres af 1/2 liter isopropylacetat, medens den varme opløsning behandles med 10,0 g aktivkul. Produktet, 35,0 g, danner gule prismer med smeltepunkt 114°C.

N-[2-[[[5-(Methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-methyl- 2-nitro-l,1-ethendiamin-hydrochlorid.

En opløsning af 10 g (0,05 mol) 2-[[[5-(methylamino)methyl-2-furanyl]-methyl]thio]ethanamin og 7,4 g N-methyl-l-methylthio-2-nitroethenamin i 25 ml vand omrøres ved 50°C i 2 timer. 350 ml acetone tilsættes, og opløsningsmidlet fjernes ved destillation ved atmosfæretryk, indtil der er opsamlet 275 ml destillat. 27,5 ml 2M ethanolisk hy-drogenchlorid sættes til remanensen, og opløsningen omrøres natten over ved stuetemperatur. Der isoleres 11,0 g produkt med smeltepunkt 161°C, og dette omkrystalliseres af ethanol, hvorved der fås 10.1 g af et farveløst mikrokrystallinsk fast stof med smeltepunkt 162°C.

Analyse:

Beregnet for C12H20N4O3S.HCl: C 42,8 H 6,2 N 16,6 Fundet : C 42,6 H6,3 N 16,4.

Eksempel 14.

a) N-[2-[[[5-(Methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’--methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

En blanding af 0,9 g 2-[[[5-(methylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethanamin og 0,6 g N-methyl-l-methylthio-2-nitro-ethenamin opvarmes til 100 - 120°C i 30 minutter under vandpumpetryk. Remanensen renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol:0,88 ammoniak), hvorved der fås N-[2-[[[5-(methylamino)methyl-2-furanyl] methyl]-thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin, hvoraf der ved omkrystallisation af acetonitril fås 0,65 g med smeltepunkt 106 -108°C.

41 149812 På lignende måde fremstilles: b) N- [ 2- [ [ [ 5- (1-Methylethyl)amino]methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C14H24N403S.1/2H20: C 49,83 H 7,47 N 16,60 Fundet : C 49,75 H 7,21 N 16,36.

NMR-Spektrum (CDC13): T = -0,3, brs, (1H) ·, 3,0, brs, (1H); 3,38, s, (1H); 3,85, AB, (2H); 6,25, s, (4H); 6,60, m, (2H); 6,90-7,40, m, (6H) j 8,00 brs, (1H); 8,92, d, (6H).

c) N-Methyl-2-nitro-N'-[2-[i[5-[(2-phenylethyl)amino]methyl]-2-fu-ranyl]methyl]thio]ethyl]-1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for CigH26N403S.l/2H20: C 57,12 H 6,81 N 14,02

Fundet : C 57,19. H 6,53 N 13,83.

NMR-Spektrum (CDC13) : T= 2,50-3,00, m, (5H); 3,43, ε, (1H); 3,90, m, (2H); 6,28, s, 6,31, s, (4H); 6,50-7,00, m, (2H); 7,00-7,50, m, (9H) ; 7,90, m, (2H) .

d) N-Methyl-2-nitro-N'- [2- [ [ [5- [ (1-piperidinyl) methyl]-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C^gH2gN403S.l/4H20: C 53,33 H 7,44 N 15,61

Fundet : C 53,36 H 7,51 N 14,23.

NMR-Spektrum (CDC13): T = 0-0,5, brm (1H); 3,35, s, (1H); 3,80, s, (2H); 6,28, s, (2H); 6,50, s, 6,30-6,80, m, (5H); 6,80-7,40, m, (5H); 7,40-7,80, m, (4H); 8,00-8,80, m, (6H) ; 149812 42 e) N-[2-[ [[5-[2-[Dimethylamino]ethyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N,-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin, smeltepunkt 95,5 - 96°C.

f) N-[2-[[[5-[3-[Dimethylamino]propyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin. NMR-Spektrum (CDC13): τ = 8,1 - 7,1 m (6H) ; 7,65 s (6H) } 7,1 s (3H) f 6,5 m (2H) ; 6,28 s (2H) ·, 4,0m (2H); 3,38 s (1H).

g) N-[2-[[[5-[4-[Dimethylamino]butyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin. Voksagtigt fast stof.

Analyse:

Beregnet for ci6H28N4°3S: C 53,91 H 7,92 N 15,72 Fundet : C 53,90 H 7,95 N 15,64.

NMR-Spektrum (CDC13): r= 3,38, s, (1H); 3,83, 4,03, AB, (2H); 6,30, s, (2H); 6,30-7,50, m, (11H); 7,80, s, (6H); 8,00-8,70, m, (4H) .

h) N-[2-[[[5-(Ethylmethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin. NMR-Spektrum (CDCl3): τ = 8,90 t (3H); 7,76 s (3H) j 6,8 - 7,5 m (7H); 6,5 bred (2H); 6,42 s (2H); 6,25 s (2H); 3,77 s (2H); 3,35 s (1H).

i) N-[2-[[[5-[[2-(Dimethylamino)ethyl]amino]methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin. NMR-Spektrum (CDC13): τ = 7,79 s (6H) ; 7 - 7,6 m (10H) f 6,6 m (2H) ; 6,26 s (2H) ; 6,22 s (2H) ; 3,85 m (2H) ; 3,37 s (1H) ·, 2 - 3,2 bred (1H) j 0,8 - 0,2 bred (1H) .

j) N-[2-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethoxy]ethyl]-N'-methyl--2-nitro-l,l-ethendiamin, smeltepunkt 110 - 112°C.

Eksempel 15.

N-Methyl-2-nitro-N'- [2- [ [ [5- [ (1-pyrrolidinyl):methyl]-2-furanyl]methyl] thio]ethyl]-1,1-ethendiamin.

En blanding af 2,1 g 2-[[[5-(l-pyrrolidino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethanamin-bis-oxalatsalt, 1,12 g kaliumhydroxid og 0,9 g N-me- 43 149812 thyl-(1-methylthio)-2-nitroethenamin 1 9 ml vand omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Vandet fjernes ved afdampning under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med ethylacetat i nærværelse af en overskydende mængde vandfrit natriumcarbonat. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås en remanens, som krystalliseres af isopropylacetat, hvorved der fås 0,9 g hvidt krystallinsk fast stof, smeltepunkt 79 - 82°C.

Analyse:

Beregnet for C 52,92 H 7,11 N 16,46

Pundet : C 52,78 H 7,05 N 16,57.

Eksempel 16.

N-[2-[[[5-(Methylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-me-thylurinstof.

Til en omrørt opløsning af 2,0 g N-[2-mercaptoethyl]-N'-methylurin-stof i koncentreret saltsyre ved 0°C sættes dråbevis en opløsning af 2,0 g 5-(methylamino)methyl-2-furanmethanol i 3 ml vand. Efter 24 timers forløb tilsættes 100 ml ethylacetat og et overskud af vandfrit natriumcarbonat. Suspensionen filtreres, filtratet inddampes til tørhed, og den olieagtige remanens underkastes kolonne-chromatografi (siliciumdioxid/methanol:0,88 ammoniak i forholdet 79:1). Det relevante eluat inddampes til tørhed, hvorved der fås 0,42 g af en olie, som er identisk med det ifølge eksempel 4 fremstillede produkt.

NMR-Spektrum (CDCI3): τ = 3,85, s, (2H); 4,3-4,8, m, (2H); 6,27, s, (4H); 6,64, q, (2H); 7,22, d, 7,32, t, 7,54, s, (8H); 8,05, brs, (IH).

Eksempel 17.

N-Cyano-N’-[2-[[[5-(dimethylamino)methy1-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

Til en omrørt opløsning af 1 g N-cyano-N'-(2-mercaptoethyl)-N"--methylguanidin i koncentreret saltsyre ved 0°C sættes dråbevis i løbet af 10 minutter 0,98 g 5-(dimethylamino)-2-furanmethanol.

Efter 3 timer ved stuetemperatur neutraliseres opløsningen med en overskydende mængde vandfrit natriumcarbonat, og det resulte- 44 149812 rends isets s^f ekstraheres med ethylacetat. Ved inddampning af opløsningen fås en olie, hvoraf der efter kolonnechromatografi fås et produkt, som er identisk med den ifølge eksempel 10 fremstillede forbindelse.

NMR Spektrum (CDCI3): τ = 3,82, s, 3,6-4,4, brm, (4H); 6,28, s, (2H); 6,57, s, 6,63, q, (4H); 7,15, d, 7,30, t, (5H); 7,65, s, (IH).

Eksempel 18· tø- [2- [ [5- (Aminomethyl)-2-furanylmethyl] thio] ethyl]-N"-cyano-N'-methy 1-guanidin.

2-(5-Chlormethyl-2-furanylmethyl)-lH-isoindol-1,3(2H)dion.

10 g 2-(5-hydroxymethyl-2-furanylmethyl)-lH-isoindol-1,3(2H)dion opløses i 15 ml thionylchlorid under forsigtig opvarmning. Opløsningen inddampes til tørhed, og den faste remanens inddampes igen med cyclohexan-benzen i forholdet 1:1. Remanensen suspenderes i ether, og suspensionen filtreres, vaskes med ether og tørres, hvorved der fås 10,1 g 2-(5-chlormethyl-2-furanylmethyl)-lH-isoindol--l,3(2H)dion, smeltepunkt 119 - 122°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for ci4HioC1N045 C 60,99 H 3,66 N 5,08 Fundet : C 61,32 H 3,71 N 5,00.

N"-Cyano-N-[2-[ [5- [ (1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-furanylmethyl] thio]ethyl]-N'-methylguanidin.

Til en omrørt opløsning af 1,0 g ’N"-cyano-N-(2-mercaptoethyl)-N*-methylguanidin og 0,152 g natriumhydrid i 4 ml tørt dimethylformamid ved stuetemperatur sættes langsomt en opløsning af 1,74 g 2-(5-chlor-methyl-2-furanylmethyl)-lH-isoindol-1,3(2H)dion i 8 ml tørt dimethyl-formamid. Efter omrøring i 2 timer inddampes opløsningen til tørhed, og den olieagtige remanens suspenderes i en blanding af 25 ml ethyl-acetat og 20 ml vand. Den faste remanens filtreres og krystalliseres af methanol, hvorved der fås 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 179 - 182°C.

45 · U9812 N-[2-[ [5- (Aminomethyl) -2-furanylmethyl] thio] ethyl]-KT-cyano-N'-methy1-guanidin.

En suspension af 4,45 g N"-cyano-N-[2-[[5-[(l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-methylguanidin og 0,6 g hydrazinhydrat i 35 ml methanol opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Suspensionen inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 15 ml vand ved 0°C og neutraliseres med 5N saltsyreopløsning. Suspensionen filtreres, der tilsættes en overskydende mængde vandfrit natrium-carbonat, og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen blandes med vandfrit natriumsulfat, og den faste masse ekstraheres med ethanol. Ved inddampning af ekstrakten fås et halvfast stof, som blandes med vandfrit natriumsulfat og ekstraheres med ethylacetat, hvorved der fås 2,12 g af en olie, som underkastes kolonnechromato-grafi (siliciumdioxid/methanolsO,88 ammoniak i forholdet 79:1).

Ved inddampning af det relevante eluat fås en olie, som størkner langsomt, og som udgør 1,88 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 80 - 82°C.

Analyse:

Beregnet for C-^H^NgOS: ..C 49,41 H 6,41 N 26,20 Fundet : C 49,57 H 6,66 N 25,93.

Eksempel 19.

N-Cyano-N1-t2-[f[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N"-methylguanidin.

N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-carbamimidothiosyre-methylester.

1,07 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin sættes til en opløsning af 0,73 g N-cyanoimidocarbamodithiosyre--dimethylester i ether, og der omrøres natten over. Det dannede krystallinske stof frafiltreres, vaskes med ether og tørres, hvorved der fås 1,14 g N-cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-fura-nyl]methyl]thio]ethyl]carbamimidothiosyre-methylester, smeltepunkt 78 - 79°C.

149812 46 N-Cyano-N'-[2-[[ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N"-methylguanidin.

En opløsning af 1,06 g N'-cyano-N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2--furanyl]methyl]thio]ethyl]carbamimidothiosyre-methylester i 10 ml 33%'s ethanolisk methylamin omrøres ved stuetemperatur i 4 timer.

. Opløsningen inddampes til tørhed-, og den olieagtige remanens krystalliseres af ethylacetat/petroleumsether (kogeinterval 80 - 100°C), hvorved der fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 77 - 80°C.

Eksempel 20.

N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]--N”-heptylguanidin.

En blanding af 1,15 g heptylamin og 3,12 g N-cyano-N*-[2-([(5-(dimethylamino) methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]carbamimidothiosyre opvarmes på oliebad til 100°C i 12 timer. Produktet chromatograferes (siliciumdioxid/methanol), hvorved der fås 2,31 g N-cyano-N'-[2--[ [ [5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N"-heptyl-guanidin-hydrat, R^-værdi 0,49.

Analyse:

Beregnet for ^-^Η^βΝ^Οε.ί^Ο: C 57,43 H 8,81 N 17,63 Fundet : C 56,99 H 8,32 N 17,53.

Eksempel 21.

a) N- (2- [ [[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin.

2,14 g 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin og 1,65 g 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethen koges under tilbagesvaling i acetonitril i 8 timer. Opløsningsmidlerne fjernes, og der tilsættes en ethanolisk opløsning af 0,75 g 2-methoxyethylamin. Efter kogning under tilbagesvaling i yderligere 8 timer fjernes opløs- 47 149812 ningsmidlerne, hvorved der fås en olie. Denne renses ved kolonne-chromatografi, hvorved der fås 1,0 g N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl- 2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν'-(2-methoxyethyl)-2-nitro-l,l--ethendiamin.

NMR-Spektrum (CDClg): τ = 7,73 s (6H) ; 7 - 7,5 m (2H)j 6,2 - 7 m (IH); 6,23 s (2H); 3,81 s (2H) ; 3,42 s (IH).

På lignende måde fremstilles: b) N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-2--nitro-1,1-ethendiamin, smeltepunkt 100 - 101 C.

Eksempel 22.

a) N- [4-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-N'-methyl-2-nitro--1,1-ethendiamin.

0,7 g 4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butanamin og 0,6 g 1,1--bis(thiomethyl)-2-nitroethen i 12 ml acetonitril koges under tilbagesvaling i 22 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen koges under tilbagesvaling i 2 timer i 33%'s ethanolisk methylamin-opløsning. Opløsningsmidlerne fjernes, og remanensen renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol), hvorved der fås 310 mg N-[4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-Ν'-methyl--2-nitro-l,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C14H24N403.1/2H20: C 55,26 H 8,22 N 18,42 Fundet : C 55,54 H 8,23 N 17,75.

NMR-Spektrum (CDC13): Γ = 0,15, brm, (IH); 2,80-3,70, brm, 3,33, s, (2H); 3,85, 4,02, AB, (2H) ; 6,61, s, 6,40-7,50, m, (9H); 7,77, s, (6H)j 8,0-8,50, brm, (4H).

På lignende måde fremstilles: ,ο 149812 48 b) N-[5-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-Ν'-methyl-2--nitro-1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C15H2gN403.l/2H20: C 56,43 H 8,46 N 17,55 Fundet : C 56,76 H 8,36 N 17,37.

NMR-Spektrum (CDCl^): T = 0,00, brs, (IH); 3,20 brs, (IH); 3,38, s, (IH); 3.8, 4,07, AB, (2H); 6,28, s, 6,60-7,50, m, (9H); 7,73, s, (6H); 8,00-8,80, brm, (6H).

c) N-[3-[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]thio]propyl]-N'-methyl--2-nitro-1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C13H22N403S: C 49,66 H 7,05 N 17,84 Fundet : C 49,36 H 7,19 N 17,45.

NMR-Spektrum (CDC13): Γ = -0,50-0,00, brs, (IH); 3,20-3,60, brs, (IH); 3,37, s, (IH); 3,50, d, (IH); 3,79, d, (IH); 6,54, s, 6,60, 1, (4H); 7.08, brs, 7,17, t, (5H); 7,74, s, (6H); 8,10, m, (2H).

d) N-[3-[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]propyl]-N'-methyl-2-nitro--1,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for c13H22N4°3i c 55,33. H 7,72 Fundet : C 55,09 H 7,84.

NMR-Spektrum (CDC13) : 3,38, s, (IH); 3,38, 4,02, AB (2H) ; 3,00-4,00, brm, (IH); 6,40-7,50, m, 6,59, s, 7,08, brm, (10H); 7,25, s, 8,00, m, (8H) .

49 149812 e) N-[2-[[[5-(Diethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'--methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C15H2gN403S.l/2H20: C 51,26 H 7,74 N 15,94

Fundet : C 51,38 H 7,44 N 15,66.

NMR-Spektrum (CDCI3): Γ = 3,40, s, (1H); 3,75-4,00, m, (2H); 6,25, s, 6,36, s, 6,50, vbr-^t i D20, 7,1 brs ~>s i D20, 7,26, t, 7,48, 1» (17H); 8,96, t, (6H).

f) N-13-[[15-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]propyl]--N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin.

Analyse:

Beregnet for C24H24N403S.1/2H20: C 49,86 H 7,47 N 16,61

Fundet : C 49,57 H 7,20 N 15,59.

NMR-Spektrum (CDClg): T- 3,33, s, (1H) ; 3,88, s, (2H) ; 6,30, s, (2H) ; 6,55, s, (2H); 6,70, m, (2H); 7,20, br, (4H)f 7,42, t, (2H); 7,75, s, (6H) ; 8,20, m, (2H) .

Eksempel 23.

a) N-Cyano-N'-[4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butyl]-N"-methyl-guanidin.

0,4 g 4-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]butanamin og 0,3 g N-cy-anoimidocarbamodithiosyre-dimethylester omrøres i ethanol ved stuetemperatur i 3 timer. En opløsning af 33% methylamin i ethanol tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og produktet renses ved kolonnechromatografi (siliciumdioxid/methanol), hvorved produktet fås i form af en lysegul olie.

50 149812 NMR-Spektrum (CDC13): τ = 8 - 8f5 bred (4H); 7,77 s (6H)f 6,61 - 7,5 η (9H)f 4,0 m (2H) ; 2,8 - 3,7 m (2H).

På lignende måde fremstilles: b) N-Cyano-N'-[5-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]pentyl]-N'-me-thylguanidin.

NMR-Spektrum (CDCLj) : τ = 8,0 - 8,7 bred (6H) ·, 7,68 s (6H) ; 7,32 t (2H); 7,10 d (3H) ; 6,7 q (2H) ·, 6,48 s (2H) ; 3,8 - 4,3 m (4H) .

Eksempel 23· a) N- [2- [ [ i 5- (Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio] ethyl] --N'-methansulfonyl-N"-methylguanidin.

1,9 g methansulfonylimidodithiocarbaminsyre-dimethylester og 2,14 g 2- [ [ [5- (dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl] thio] ethanamin omrøres i ethanol ved stuetemperatur i 3 timer. 20 ml 33%'s ethanolisk methylamin tilsættes, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer. Produktet renses ved kolonnechromatografi (silicium-dioxid/methanol), hvorved der fås 2,7 g N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N *-methansulfonyl-N"-methyl-guanidin i form af en lys olie.

NMR-Spektrum (CDCIg): t = 3,2, brs, (1H); 3,7, brs, 3,8, AB, (3H); 6,22, s, (2H); 6,52, s+q (4H), 7,05, s, 7,12, d, 7,25, t, (8H); 7,70, s, (6H).

Analyse:

Beregnet for C13H24N4C>3S2.1/2H20: C 43,70 H 7,00 N 15,69 Fundet : C 43,54 H 7,05 N 15,48.

På lignende måde fremstilles: b) N-benzensulfony1-N * — C2—[C C5—(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]-methyl] thio]ethyl]-N"-methylguanidin.

NMR-Spektrum (CDCIg): τ = 2,1, m, (2H); 2,4-2,7, m, (3H); 2,8-3,7, 2brs, (2H); 3,90, s, (2H); 6,39, s, (2H); 6,6, s, 6,7, m, (5H); 7,25, d, 7,43, m, (5H); 7,78, s, (6H).

51 149812

Analyse:

Beregnet for C18H26N403S,H20: c 50,47 H 6,54 N 13,08 Pundet · C 50,30 H 6,25 N 12,93.

Eksempel 25.

N-Cyano-N'-[2-[[i5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

En opløsning af 8,25 g sølvnitrat i 50 ml dimethylformamid sættes dråbevis til en opløsning af 6,1 g N-cyano-N'-methylcarbamimido-thiosyre-methylester, 4,8 g triethylamin og 7,8 g 2-[[[2-furanyl]-methyl]thio]ethanamin i 150 ml methanol. Efter 42 timer ved 50°C filtreres blandingen, og filtratet inddampes. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand. Den organiske fase tørres og inddampes,· hvorved der fås en olie, hvoraf der fås 3,9 g krystallinsk N-cyano-N'--[2-[[ [2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-Ν''-methylguanidin, smeltepunkt 78 - 82°C.

En opløsning af 4,5 g af denne amin, 3,1 g dimethylamin-hydrochlorid og 3,16 g 36%'s vandigt formaldehyd i 20 ml ethanol opvarmes til 50°C i 60 timer. Remanensen fordeles mellem ethylacetat og vandig base. De organiske ekstrakter sammenhældes, tørres og inddampes, hvorved der fås en olie, af hvilken der ved behandling med sebacin-syre i isopropanol fås 2 g af sebacinsyresaltet af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 93 - 94°C.

Eksempel 26.

N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl3methyl]thio]ethyl]-N'--methylthiourinstof.

1,52 g carbondisulfid sættes under omrøring til en afkølet opløsning af 0,8 g natriumhydroxid i 1,7 ml vand. 4,28 g 2-[[[5-(dimethyl-amino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethanamin tilsættes langsomt, og efter endt tilsætning opvarmes blandingen til 100°C i 2 timer.

Efter afkøling til under 40°C tilsættes 1,94 ml chlormyresyre-ethylester, og omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter. Den nedre 52- 1-49812 tykke gule olie ekstraheres med chloroform, tørres og inddampes, hvorved der fås N,N-dimethyl-5-[[[2-(isothiocyanatb)ethyl]thiojme-thyl]furanmethanamin i form af en olie, R^-værdi 0,43 (silicium-dioxid/methanol).

0,46 g af det rå isothiocyanat opløses i 25 ml 33%'s ethanolisk methylamin og lades henstå natten over, og N-[2-[[[5-(dimethylami-no)methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methylurinstof isoleres i form af 0,16 g lys olie, som er identisk med det stof, der fremstilles ud fra 2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethanamin og methylisothiocyanat.

Eksempel 27.

N-Cyano-N'-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N"-methylguanidin.

En opløsning af N-[2-[[[5-(dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl]-Ν'-methylthiourinstof opvarmes under kogning under tilbagesvaling med 1,5 g blycyanamid. Opløsningen filtreres, og filtratet inddampes. Ved behandling af remanensen med en opløsning af sebacinsyre i isopropanol fås 0,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse som monosebacatsalt, smeltepunkt 90 - 92°C.

FARMAKOLOGISKE RESULTATER

Forbindelserne med den almene formel I har vist sig at inhibere mavesyresekretion, der induceres af histamin. Dette er påvist på rotter under anvendelse af en modifikation af den fremgangsmåde, der er beskrevet af M.N. Ghosh og H.O. Schild i British Journal of Pharmacology 1958, bind 13, side 54.

Hunrotter med en vægt på ca. 150 g suites natten over og gives derefter 8%'s saccharose i normalt saltvand i stedet for drikkevand.

Rotterne anæstetiseres ved en enkelt intraperitoneal injektion af en 25 vægt/volumenprocent*s urethanopløsning (0,5 ml/100 g), og der 53 149812 lægges kanyler i trachea og halsvenerne.

Der lægges et midtlinjesnit i abdomenvæggen for at blotlægge maven, som skilles fra leveren og milten ved overskæring af bindevævet. En lille åbning laves i fundusregionen i maven, og maven vaskes med en 5%'s dextroseopløsning.; Oesophagus drænes med en gummislange, og oesophagus og vagi overskæres derefter over kanylen.

Der laves derefter en lille åbning i pylorusregionen i maven.

Der anbringes en stor perspex-kanyle i maven via åbningen i fundusregionen på en sådan måde, at indgangsenden af kanylen går ud af maven gennem åbningen i pylorusområdet. Kanylen er af en sådan form, at den reducerer det effektive rumfang i maven, og at der fremkaldes en turbulent strøm i perfusionsvæsken hen over slimhindeoverfladen. Der indlægges derefter en drænkanyle gennem åbningen i fundusregionen i maven. Begge kanyler holdes på plads af ligaturer rundt om maven anbragt således, at hovedblodårerne undgås. Der stikkes huller i væggen, og kanylerne stikkes igennem. Maven perfuseres gennem oesephagus- og pylorus-kanylerne med 5%'s dextroseopløsning ved 39°C med en hastighed på 1,5 ml/ minut i hver kanyle. Effluenten ledes igennem en mikroflow pH-elek-trode og måles via et pH-meter og en "flat-bed"-recorder.

Den basale mængde syresekretion fra maven bestemmes ved måling af pH-værdien i perfusionseffuenten, og derefter induceres forøget syresekretion ved en fortsat intravenøs infusion af en submaksimal histamindosis; dette fremkalder et stabilt højt niveau af syresekretion, og pH-værdien i perfusionseffluenten bestemmes, når denne tilstand er nået.

Forsøgsforbindelsen administreres derefter til rotten ved intravenøs injektion, og ændringen i "mavesyre"-sekretion bestemmes ved måling af ændringen i pH-værdien i perfusionseffluenten.

Ud fra ændringen i pH-værdien i perfusionseffluenten beregnes forskellen i syresekretion imellem den basale mængde og det histaminstimulerede niveau som hydrogenionkoncentration i mol/L. Reduktionen i syresekretion fremkaldt af administration af for- 54 47 169812 søgsforbindelsen beregnes også som ændringen i hydrogenionkoncen-tration i mol/L ud fra forskellen i pH-værdien i perfusions-effluentén. Den procentvise reduktion i syresekretion, der fremkaldes af administration af forsøgsforbindelsen, kan derefter beregnes ud fra de to vundne værdier.

ED50-værdier for inhibering af syresekretion bestemmes ved at administrere én dosis af forsøgsforbindelsen til én rotte og gentage dette i mindst 4 rotter for hvert af tre eller flere dosisniveauer. De vundne resultater anvendes derefter til at beregne ED^-værdien ved de mindste kvadraters metode, som anvendes for en hvilken som helst dosis-respons-linje.

Onder anvendelse af den ovenfor beskrevne teknik er der opnået de nedenfor anførte ED^q-værdier:

Forbindelse fremstillet ifølge eksempel nr. ED^-værdi, mg/kg 2(c) 1,5 2(d) 6,2 6(b) 6,6 8 0,65 9(a) 2,30 10 1,39 H(b) 3,3 14(a) 0,23 14(b) 3,4 14(f) 0,8 14(h) 0,48 14(1) 0,59 15 2,8 2Ka) 1,82 22(a) 0,55 22(c) 2,3 22(e) 1,46 23(b) 2,6 24(a) 3,8 24(b) 3,4

Claims

149812

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoalkylfuranderivater med den almene formel I R\ Ϊ N-Alk-/ \-(CH2) nX (CH2) mNHCNHR3 I R2/ X° hvor R1 og R2, der kan have samme eller forskellig betydning, be-5 tegner hydrogen, C^_g-alkyl, eventuelt med C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy eller halogen substitueret phenylalkyl med 1-8 carbonatomer i alkylde-len eller C2_g-alkyl, der er afbrudt af en gruppe -N-f : L ΈΓ hvor R'* betegner hydrogen eller C^_g-alkyl, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er knyttet, danner en 5- eller 10 6-leddet mættet ring, der eventuelt indeholder -O- eller -N(C^_g-al-kyl)-, R3 betegner hydrogen, C^_g-alkyl, Cg g-alkenyl eller C.j_g-alkoxy-C^ g-alkyl, X betegner -CH2~, O eller S; Y betegner =S, =0, =NR5 eller =CHN02, Alk betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde med 1-6 carbonatomer, Rs betegner hydrogen, nitro, cyano, C.j_g-15 alkyl, g-alkylsulfonyl eller phenylsulfonyl, m betegner et helt tal fra 2 til 4, og n betegner 1 eller 2, eller, når X betegner S eller -CH2-, n yderligere kan betegne 0, med det forbehold, at Y ikke kan være =CHNC>2, når R1, R2 og R3 er methyl, Alk er methylen, X er S, n er 1, og m er 2, eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte 20 eller hydrater deraf, 149812 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II R\ i Π ^•N-Slk—l^o>(CH2)nX(CH2)mNH2 XI R2/ hvor R1, R2, Alk, η, X og m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkalimetalcyanat eller -thiocyanat eller et isocyanat 5 med den almene formel R3NC0 eller et isothiocyanat med den almene formel R3NCS eller med en forbindelse med den almene formel R3NHC-U eller R3NHC-U II 5 II NR CHNO« i hvilke formler R3 og R5 har den ovenfor angivne betydning, og U betegner en fraspaltelig enhed, eller 10 b) til fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner =NRS eller =CHN02, en eventuelt ved omsætning af en amin med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel U U \/ C CHN02 eller med den almene formel 149812 U u \/ NR5 hvor R5 og U har den ovenfor angivne betydning, fremstillet forbindelse med den almene formel III E\ f~l XN-Alk-kn>(CH2)nX(CH2>.n,'H!;-0 111 S hvor Q betegner =NR5 eller =CHN02, og U, RB, R1, R2, Alk, X, n og m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med ammoniak eller 5 en primær amin med den almene formel R3NH2, hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eller c) til fremstilling af forbindelser, hvor X betegner svovl, og n betegner 1, og når R1 og R2 begge er hydrogen, Y er forskellig fra =CHN02, en forbindelse med den almene formel V eller VI r1\ i—I N-Alki^ o Ji—cH2OR7 v O o jL vi 0 149812 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R7 betegner hydrogen eller acyl, og hvori en primær eller sekundær aminogruppe i forbindelsen med den almene formel V eventuelt er beskyttet, omsættes med en thiol med den almene formel VII HS(CH,) NHCNHR3 VII II Y' 5 hvor m og R3 har den ovenfor angivne betydning, og Y* har samme betydning som Y bortset fra =CHN02, når R1 og R2 i den fremstillede forbindelse begge er hydrogen, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupperne, eller d) til fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner en gruppe NCN, 10 en forbindelse med formlen I, hvor Y betegner svovl, omsættes med et tungmetalcyanamid, eller e) til fremstilling af forbindelser, hvor Y er =NR5, og Alk betegner methylen eller forgrenet alkylen, en forbindelse med den almene formel VIII o J—<CH2)nX(CH2)mHHC!IHR3 VIII 2 ' 5 3 NIT 149812 hvor n, m, X, R3 og R5 har den ovenfor anførte betydning, underkastes Mannich-reaktion med et aldehyd R'CHO (hvor R'CH= svarer til gruppen Alk) og en amin r^'r^'nh (hvor R1' og R^' har den ovenfor an- 1 o førte betydning for R , henholdsvis R , bortset fra hydrogen) eller 12 12 5 et salt af en amin R ' R NH (hvor R ' og R har den ovenfor anførte betydning), eller f) til fremstilling af forbindelser, hvor Y betegner svovl, en eventuelt ved omsætning af en forbindelse II med carbondisulfid og derefter med en chlormyresyreester fremstillet forbindelse med den almene formel IV R1 -1 ^N-Alk-v. IV / 0 R1/ 10 hvor R1, R1, Alk, X, m og n har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene formel R3NH2, hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, og slutproduktet, om ønsket, omdannes til et fysiologisk tolerabelt salt ved omsætning med en fysiologisk tolerabel, organisk eller uor-15 ganisk syre, eller et vundet salt omdannes til et andet salt ved omsætning med en fysiologisk tolerabel syre. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg n et ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R1 og Rz uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, C^g-alkyl, phenyl-20 alkyl med 1-8 carbonatomer i alkyldelen eller di-(C^_g-alkyl)amin-C^g-alkyl, e^er R1 °9 R1 sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet, danner en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk ring af den i krav l's indledning angivne art, og Alk betegner en lige al-kylenkæde med 1-4 carbonatomer. 149812

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at n + m er 3 eller 4.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Alk betegner methylen.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen eller al kyl med 1-4 carbonatomer, og R2 er alkyl med 1-4 carbonatomer.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R1 og/eller R2 er methyl eller ethyl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenylethyl, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidinring, Alk betegner en alkylenkæde med 1-3 carbonato-15 mer, Y betegner =S, =CHN02 eller =NR5, hvor Rs betegner nitro, cyano, methylsulfonyl eller phenylsulfonyl, R3 betegner hydrogen, • alkyl med 1-3 carbonatomer, propenyl eller alkoxyalkyl med 3 carbonatomer, n + m betegner 3 eller 4.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 20 kendetegnet ved, at R1 og R2 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, phenylethyl, eller R1 og R2 sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidinring, Alk betegner alkylen med 1-3 carbonatomer, Y betegner =S, =CHN02 eller =NR5, hvor Rs betegner nitro, cyano, methyl-25 sulfonyl eller phenylsulfonyl, X betegner S eller -CF^-, R3 betegner hydrogen, methyl eller methoxyethyl, n betegner 1, og m betegner 2 eller 3.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betegner hydrogen, methyl eller 30 ethyl, R2 betegner methyl eller ethyl, Alk betegner methylen, Y betegner =NCN, =NN02 eller =CHN02, R3 betegner hydrogen eller methyl, X betegner S eller -Cl·^-, n betegner 1, og m betegner 2.