SU1184443A3 - Способ получени производных тиазола (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных тиазола (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1184443A3
SU1184443A3 SU813344304A SU3344304A SU1184443A3 SU 1184443 A3 SU1184443 A3 SU 1184443A3 SU 813344304 A SU813344304 A SU 813344304A SU 3344304 A SU3344304 A SU 3344304A SU 1184443 A3 SU1184443 A3 SU 1184443A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
singlet
found
ethyl
calculated
Prior art date
Application number
SU813344304A
Other languages
English (en)
Inventor
Пол Пьоч Ричард
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22712591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1184443(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1184443A3 publication Critical patent/SU1184443A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Способ получени  производных тиазола общей формулы Лъ CH2-S-(CH) Г R. II SY X Ri CH2-N: гдеR и RJ независимо друг от другаС -С -алкил; RJ и R независимо-друг от другаводород или С,-С4-алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийс  тем, что, соединение общей формулы CH2-S-(CH2) /Ri СИ2 н. где R. и RJимеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы --s-C X где X, Rj и R. имеют указанные значени ; L, - отщепл ема  группа, така  как аминогруппа в среде пол рного растворител . 2. Способ получени  производных тиазола общей формулы CHr -S-CCH H-C-KC I н X /Ri СН2 R7 i . где R, иК независимо друг от другаСЛ С.-С -алкил; RJ и R независимо друг от другаводород или С|-С -алкил; X - NCN или CHN02 , отличающийс  тем, что соединение общей формулы .(CH2)2NH-C-L эо CH,NC 1 где R.j,R2 иХ имеют указанные значени ; LJ - отщепл ема  группа, така  как атом галогена, подвергают взаимодействию с амином общей формулы НЫКзК4, где RJ и имеют указанные значени , в среде пол рного растворител .

Description

Изобретение относитс  к органической химии, а именно к способу получени  новых производных тиазола, которые  вл ютс  потенциальнь1ми антагонистами рецепторов Hj и могут най ти применение в медицине, а та1:сже к его варианту. Цель изобретени  - получение новы соединений, про вл ющих усиление эффективности антагонистов рецепторов Hj в р ду производных гуанидина. Пример 1. Получение N-метил -N -2-Г Г2-(диметиламинометил)-4-тиа-I 7 V, золил метилтио -этил-м -цианогуанидина . Получают раствор из 3,07 г димети цианодитиоимидокарбоната и 35 мл этанола. Второй раствор, содержащий 4,62 г (диметиламинометил)-4-тиазолш1 метилтио (-этиламина в 50 мл этанола, по капл м, при переме шивании, добавл ют в первый раствор в течение 1,5 ч. Результирующую реак ционную смесь перемешивают дополнительно 30 мин, после чего летучие компоненты удал ют на роторном испарителе . Хроматографией остатка на двуокиси кремни  градиентным элюированием с использованием в качестве элюента этилацетата, содержащего повышающеес  количество метанола, получают фракции, содержащие N-метил (диметш1аминометил)-4-тиазолил метилтио этш1-н-цианокарбамидотиоат , образовавшийс  по приведенной реакции. Эти фракции объедин ют и растворитель удал ют из объединенных зкстрактов на роторном испарителе. Остаток весит 4,8 г и после перекрис таллизации из четыреххлористого угле рода имеет т.пл. 75-77 С. Найдено, %: С 43,66; Н 5,71; N 20,98; S 29,15. Вычислено, %: С 43,74; Н 5,81; N 21,25; S 29,19. 2,52 г указанного тиофена раствор ют в 12 мл метанола. При перемешивании прибавл ют 30 мл 35%-ного раствора (по весу) метиламина в этаноле . Через 5 ч растворитель и избыток амина удал ют выпариванием на роторном испарителе. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремни , использу  при градиентном элюировании смесь этилацетат - метанол в качеств элюента. Фракции, содержащие N-метил -N (диметиламинрметил)-4-тиазолил метилтио s этил-N у ианогуанидин -JJ,-r;-f образовавшийс  по приведенной реакции , объедин ют и получают 1,86 г стекловидного остатка путем выпаривани  растворител . Найдено, %: С 46,43; Н 6,39; N 26,85. Вычислено, %: С 46,13; Н 6,45; N 26,90. ЯМР-спектр (CUClj , ТМС в качестве внутреннего стандарта), S : 2,34 (синглет, 6Н); 2,72 (триплет, 2Н); 2,84 (дублет, ЗН); 3,42 (мультиплет, 2Н)-, 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет , 2Н); 6,08 (мультиплет, 1Н); 6,22 (мультиплет, 1Н); 7,10 (синглет . 1Н). Использу  соответствующие исходные соединени , получают: N-этил- N-2- (2-диметиламинометил )-4-тиазолил метилтиоэтил-N -цианогуанидин . Найдено, %: С 48,05; Н 7,01; N 25,51; S 19,33. C,,,S2. Вычислено, %: С 47,82; Н 6,79; N 25,74; S 19,64. ЯМР-спектр (CDClj, ТМС как внутренний стандарт) дает следующие пики, S: 1,22 (триплет, ЗН); 2,34 (синглет 6Н); 2,72 (триплет, 2Н) 3,1-3,55 (неразрешенные мультиплеты , 4Н); 3,74 (синглет, 2Н); 3,82 (синглет, 2Н); 5,7 (широка  лини , 1Н); 6,0 (широка  лини , 1Н); 7,08 (синглет, 1Н). К-Метил-К -2-| 2-(диметиламинометил )-4-тиазолил метилтио этил-N -п-толилсульфонилгуанидин . Найдено, %: С 49,25; Н 6,27; N 16,10; S 21,62. Вычислено, %: С 48,95; Н 6,16; N 15,86; S 21,78. . ЯМР-спектр (СОС1з, ТМС в качестве внутреннего стандарта), о : 2,34 (синглет, 6Н); 2,38 (синглет, ЗН); 2,62 (триплет, 2Н) ; 2,80 (дублет, ЗН); 3,35-3,55 (мультиплет, более сильный чем 2Н); 3,72 (синглет, 2Н), 3,74 (синглет, 2Н), 7,06 (синглет, IH); 7,18 (дублет, 2Н); 7,70 (дублет , 2Н). Н-Метил-Ы -2- 2-(диметиламинометил )-4-тиазолил1метилтио1-этил-ы -метансульфонилгуанидин , имеющий после перекристаллизации из этилацетата т. пл. 95-97 С. Найдено, %: С 39,71; Н 6,19; О 8,72. Вычислено, %: С 39,43; Н 6,34; О 8,-75. N-2-1 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил метидтио этил-Н -(2-мет сиэтил)-2-нитро-1,1-этен иамин, т.пл, 68,. Найдено, %: С 41,54; Н 5,61; N 16,14; S 27,54. Вычислено, %: С 41,36; Н 5,78; N 16,08; S 27,60. ЯМР-спектр (CDC1., S : 2,36 ( синглет, 6Н)-, 3,1-3,65 (мультиплет , 6Н)-, 3,75 (синглет, 2Н); 3,83 (синглет, 2Н); 6,54 (синглет 1Н); 6,75 (широкий сигнал, 1Н); 7,08 (синглет, 1Н); 10,35 (широкий сигнал, 1Н). N-2-1 L2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил1метилтио этил-Ы -циклопропил-2-11Итро-1 ,1-этендиамин, т.пл. 128,5-131 , после перекрис таллизации из смеси растворителей метанол - этилацетат. Найдено, %: С 47,31; Н 6,12; N 19,35. Вычислено, %: С 47,04; Н 6,49; N 19,59.. (Диметиламинометил) - 4-тиазолил метилтио -этйл-N -(2-ме сиэтил)-2-нитро-1,1-этендиамин в виде масла. Найдено, %: С 44,65; Н 6,59; N 18,32. Вычислено, %: С 44,78; Н 6,71; N 18,65. ЯМР-спектр (CDClj), : 2,36 (синглет,.6Н); 2,76 (триплет, 2Н) 3,40 (синглет, ЗН); 3,1-3,65 (мул типлеты, 6Н); 3,75 (синглет, 2Н); 3,83 (синглет, 2Н), 6,54 (синглет 1Н); 10,35 (широкий сигнал, 1Н), 7,08 (синглет, 1Н), 6,75 (широкий сигнал, 1Н). Ы-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтио этил-ы -3-(диметиламинопропил )-2-нитро-1,1-эте диамин (стеклообразна  масса). Найдено, %: С 47,82; Н 7,24; N 21,16. Вычислено, %: С 47,74; Н 7,51; N 20,88. ЯМР-спектр (CDClj)-, S : 1,77 (квинтет, 2Н) ; 2,33 (синглет, ЗН) 2,28 (синглет, ЗН); 2,36 (синглет 6Н); 2,23-2,28 (2Н), 2,72 (трипле 2Н), 3,0-3,5 (мультиплеты, 4Н), 3 ( синглет, 2Н); 3,84 (синглет, 2Н) 6,50 и 6,53 (синглет, всего 1Н); 34 7,11 (синглет); 8,6 (широкий сигнал, 1Н); 10,2 (широкий сигнал, 1Н). N-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тиазолил1метш1ТиоЯэтил-м ,N -диметил-2-нитро-1 ,1-этендиамин (маслообразное вещество). Найдено, %: С 45,32; Н 6,71; N 20,54. Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 20,27. (Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтио этил-2-нитро-1 ,1-этендиамин , т. пл. 125-127 0 после очистки хроматографией на двуокиси кремни  с использованием в качестве элюента смеси растворителей 94:5:1 этилацетат - метанол - гидрат окиси аммони . Найдено, %: С 41,38; Н 6,21; N 21,87. Вычислено, %: С 41,62; Н 6,03; N 22,06. Пример 2. Получение N-2-{ 2- (Диметиламинометил)-4-тиазолил метилтиоЯэтил-N-метил-2-нитро-1 ,1-этендиамина . Тригйдробромид (диметиламинометил )-4-тиазолил1метилтио -этиламина , полученный из 50-г 2-(дйметиламинометш )-4-тиазолилмвтанола, раствор ют в 150 мл воды. Затем осторожно добавл ют раствор (125 г) карбоната кали  в 150 мл воды. Воду удал ют выпариванием под вакуумом. Результирующий щелочной раствор растирают с этанолом и изопропанолом и спирт удал ют выпариванием. Результирующий остаток несколько раз экстрагируют гор чим изопропанолом и изопропанольные экстракты фильтруют дл  удалени  неорганических солей. Выпариванием растворител  из фильтрата получают остаток, который раствор ют в хлороформе и фильтр тот. Хлороформ удал ют из фильтрата на роторном испарителе. Результирующий остаток, содержащий 2- 2-(диметш1аминометш1 )-4-тиазолил метилтиоЯэтиламин в виде свободного основани , раствор ют в 250 мл воды. Этот раствор добавл ют при перемешивании к суспензии (40,7 г) Ы-метил-1-метилтио-2-нитроэтиламина при 50с. Раствор перемешивают при этой температуре в течение 4 ч после окончани  прибавлени . Затем воду удал ют на роторном испарителе под вакуумом. Результирующий остаток раствор ют в
этаноле и растворитель удал ют выпариванием . Остаток кристаллизуют из смеси этанол-ацетонитрил и перекристаллизовывают из смеси этанол этилацетат и получают 49,5 г N Meтил-N-2- 2-(диметиламинометил)-4-тиaзoлшIJ метилтио1 этил-2-нитро-1 ,1-этендиамина, плав щегос  при т.пл. t30-132°C.
Найдено,%: С 43,66; Н 6,40; N21,14.
Вычислено, %: С 43,48; Н 6,39; N 21,13.
Аналогично получают следующие соединени :
Ы-метил-Н -.2-(метиламинометил) -4-тиазолил1метилтиоч этил-2-нитро-1 ,1-этендиамин, температура плавлени  после перекристаллизации из ацетонитрила и последующей перекристаллизации из этанола 105-107 С,
Найдено, %: С 41,79; Н 6,10; N 21,80.
Вычислено, %: С 41,62; Н 6,03; N 22,06.
Ы-Этил-м-2-1 2-(диметиламинометил ) -4-тиазолил| метилтиоС этил-2-иитро-1 ,1-этендиамин, т.пл. 89-90 С.
Найдено,%: С 45,32; Н 6,70; N 20,44.
С,Н ,.
Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N20,27. ,
N-Meтил-N -2-| 2-(диметиламинометил )-4-тиазолил метилтиоч этилтиомочевина (стеклообразное твердое соединение).
Найдено, %: С 43,62; Н 6,49; N 18,15.
Вычислено, %: С 43,39; Н 6,62; N 18,40.
Н-Метил-Н -2-{ 2-(димeтилa щнo метш1)-4-тиазолил метилтио этилмочевина , т. пл. 56-59 0.
Найдено, %; С 46,03; Н 6,66; N 19,41.
Вычислено, %: С 45,81; Н 6,99; N 19,42.
Н-Метш1-Ы-2- 2-(диметиламинометил ) -4-тиазолил метилтиоСэтил-Ы -нитрогуанидин , т.пл. 86,5-88 С.
Найдено, %: С 39,92; Н 5,89; N 25,15; S 19,49.
Вычислено, %: С 39,74; Н 6,06; .N 25,28; S 19,29.
N-2-Г 2-(Диметиламинометил)-4-тизолил1метилтио1этил-н -нитрогуанидин , температура плавлени  после
перекристаллизации из этилацетата 104-105,5°С.
Найдено, %: С 37,88; Н 5,41; N 26,10.
Вычислено, %: С 37,72; Н 5,70; N 26,39.
{ етил-М -2-| 2-(диметиламинометил )-5-метил-4-тиазолш1 |метилтио| этил-2-нитро-1 ,1-этендиамин, т.пл. 104-10бс.
Найдено, %: С 45,54; Н 6,47; N 19,60.
Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 20,27.
N-4-1 2- (Диметиламинометил)-4-тиазолил бутил-N -метил-2-нитро-1,1этендиамин , т.пл. 97-99 С. Найдено, %: С 49,56; Н 7,25; N 22,15.
Вычислено, %: С 49,82; Н 7,40; N 22,35.
Масс-спектральным анализом полу-. чают следующие пики: т/е при 236; 212; 194; 178; 153; 126; 112; 97; 85; 71; 58; 42; 32 и 15.
N-MeTHn-N -2-| 2-(морфолинометил)-4-тиазолил метилтио этил-2-нитро 1 ,1 зтендиамин, т.пл. 151-153°С после перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат.
Найдено, %: С 45,23; Н 6,24; N 18,56.
Вычислено, %: С 45,02; Н 6,21; N 18,75.
N-Meтил-N -2-| Z-( 1-пирролидинметил )-4-тиазолил1метилтио7 этил-2-нитро-151-этендиамин , после перекристаллизации из смеси метанол этилацетат ,т. пл. 119-120 с.
Ы-Метил-Н -2-1 2- (1 -пиперидинметил )-4-тиазолил1 метилтио1этил-2-нитро-1 ,-этендиамин, т.п. 100 ... о
103 С после перекристаллизации из смеси метанол - этилацетат.
Найдено, %: С 48,72; Н 5,94; N 18,64.
Вычислено, %: С 48,49; Н 6,78; N 18,85.
N-Meтил-N-2-| 2-(метилэтиламино метил)-4-тиазолилДметилтио(этил-2-нитро-1 ,1-этендиамин, т.п. 114116°С .
Найлено, %: С 45,48; Н 6,80;
N 19,98.
Вычислено, %: С 45,19; Н 6,71; N 2П.27. N-2-f 2-(Диметнламинометил)-4-ти золил метилтио этил-Н-циангуанидина /R виде стеклообразного продукта). ЯМР-спектр (CDClj), S : 2,32 (синглет, 6Н); 2,76 (триплет, 2Н)J 3,50 (дублет, триплет, 2Н); 3,74 (синглет, 211), 3,83 (синглет, 2Н); 6,38 .(широкий сигнал, 2Н), 7,01 (си глет, 1Н), 7,64 (широкий сигнал, 1Н Найдено, %: С 43,91; Н 5,90; N 27,93. : Вычислено, %: С 44,27; Н 6,08; N 28,16. Н-3-| 2-(Диметиламинометил)-4-тиaзoлилJмeтилтиolпpoпил-N -метил-2-нитро-1 ,1-этендиамин. Найдено, %: С 45,25; Н 6,51; N 19,99. вычислено, %г С 45,19; Н 6,71; N 20,27. ЯМР-спектр (CDClj),: 1,93 (квинтет, 2Н), 2,42 (синглет, 6Н); 2,65 (триплет, 2Н); 2,92 (широкий сигнал, ЗН); 3,34 (мультиплет, 2Н) 3,81 (синглет, 2Н)«, 3,83 (синглет, 2Н); 6,58 (синглет, 1Н); 7,10 (синглет , 1Н). Полученные соединени   вл ютс  потенциальными антагонистами рецепторов Hj, и следовательно, средствами дл  борьбы с  звой. Дл  определени  активности блокировани  активности рецепторов Hj использовалась следующа  методика. Самки белых мьпией проходили обработ ку эстроном за 24 ч до начала экспе римента. Затем мышей умерщвл ли и удал ли части матки, которые помещали при комнатной температуре в бани, содержащие.раствор по Де-Жало ну. После наступлени  равновеси  полоски тканей матки помещали в водный раствор хлористого кали  (50 ммоль), что давало возможность поддерживать сокращение. После соот ветствующего сокращени  матки гистамин вызывал релаксацию, завис щую от дозы рецепторов Hj. Дл  каждой ткани строилась также контрольна  крива  по гистамину в зависимос ти от дозы. После тщательной отмьшки гистамина после получени  контрольной кривой в зависимости от доз исследуемые антагонисты вводили в течение 30 мин при мол рной концент рации 10 Затем производили обработку полосок ткани матки водным раствором хлористого кали  в присутствии антагониста и получали вторую кривую до гистамину в зависимости от дозы. В присутствии испытуемого антагониста соответствующа  крива  по гистамину в зависимости от дозы сдвигаетс  параллельно вправо без понижени  положени  максимума относительно контрольной кривой. Отношение доз (ОД) рассчитываетс  дл  каждой из концентраций антагониста в результате делени  ЭД5д дл  гистамина в присутствии испытуемого антагониста на значение ЭД дл  гистамина. Констан ту диссоциации (Kg) дл  антагониста рассчитывают из соотношени  доз по уравнению Kg антагонист : (ОД-1); В качестве внутреннего стандарта использовали циметидин. Из результатов, полученных при испытании согласно предлагаемой методике Ы-метш1-ы (дш1етиламинометил )-4-тиазолшГ метилтио7 этил-2-нитро-1 ,1-этилендиамина, следует, что указанное соединение имеет примерно в 11 раз большее средство по отношению к рецепторам Н, чем циметидин , N-мeтил-N (диметиламинометил ) -4-тиазолил метилтиоJ3THn-N -циангуанидин имеет сродство к указанным рецепторам, превьш1ающее примерно в 1,5 раза сродство циметидина. Дл  первого из указанных соединений Kg в наномол рном растворе равна 87 по сравнению с Kg 871 дл  циметидина , что соответствует относительной величине сродства, равной примерно 10:1. Второй опыт по изучению блокирующей активности соединений по отношению к рецепторам Н проводитс  на отделенной слизистой оболочке желудка большой болотной л гушки (л гушкибыка ) . Опыт проводили следующим образом. Слизистую оболочку желудКа л гушки-быка отдел ли от мускулатуры жеЛудка и помещали между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполн ли раствором Рингера и стимулировали секрецию кислоты в результате добавлени  гистамина на серозную сторону слизистой оболочки при конечной концентрации . 10 моль/л. Количество кислоты автоматически тит9 руетс  до рН 4,5. После установлени  устойчивого ответа на 10 моль/л гис тамина ввод т испытуемый антагонист на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибировани  дл  каждой из концентраций антагониста Н,, . Из соответствующей кривой зависимости от дозы получают Значение ЭД,р,п  соответствующего соединени . Относительна  активность каждого нового антагониста рассчитываетс  в результате делени  значени  циметидина на ЭД исследуемого соединени . При этом Н-метил-Ы-2-Г 2-(диметиламинометш1 )-4-тйазолил метилтио7этил-2 нитро-1 ,1-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 дл  циметидина. Опыты in vivo по исследованию противосекреционного воздействи  ис пытуемых лекарственных средств проводились с использованием желудочной фистулы собак при вагустной иннервации желудочной фистулы и вагустной денервации сумки Хейдентайна Согласно этой методике устойчива  желудочна  секреци  вызываетс  внутривенным введением Гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисекреционным воздействием, подлежащие испытани м, вводились либо внутривенно в течение 30 минутного промежутка времени, либо перорально за 75 мин до сбора желудочных секреций 310 из фистулы. При этом найдено, что Ы-метил-Ы-2-Г 2-(диметиламинометил) -4 тиазолил1метилтио1 этил-2-нитро-1 ,1-этендиамин  вл етс  примерно в 6,5 раз более активным по сравнению с цйметидином при введении внутривенно и примерно в 11 раз более активным при пероральном введении. Указанные последними результаты показывают, что М-метил-Ы (диметиламинометил)-4-тиазолил|ме тилтио этил-2-нитро-1,1-этендиамин и другие соединени  согласно изобретению при пероральном способе введени  поглощаютс  лучшие циметидина или любых других известных антагонистов Hj гистаминного типа. Ук занное повьииенное поглощение при пероральном способе введени  подтверждаетс  также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутривенном введении) дл  предлагаемых соединений. В1еличины ЛДурравны соответственно дл  N-метнл N-2- 2- (диметиламиномет1ш)-4-тиазолил1метилтио этил-2-нитро-1 ,1-этендиамина ЛД равны дл  мьшей при внутривенном введении 265 мг/кг,.дл  мышей при пероральном введении 1685 мг/кг, дл  крыс при внутривенном введении - свыше 300 мг/кг, дл  крыс при пероральном введении 1680 мг/кг. ЛД 50 дл  циметидина соответственно равны 150; 2600; 106 и 5000 мг/кг.

Claims (2)

1. Способ получения производных тиазола общей формулы , f=r'CH2-S-(CH2\^H“C-’N S-γΝ X ch2-n^Ki
В2 , гдеЛ( и Г<2 независимо друг от другаС(-С4~алкил;
R3 и R4 независимо-друг от другаводород или С(-С4-алкил;
X - =NCN или =CHNO2, отличающийся тем, что, соединение общей формулы где R? и R2имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедигде X, R3 и R4 имеют указанные значения ;
L, - отщепляемая группа, такая как аминогруппа в среде полярного растворителя.
2. Способ получения производных тиазола общей формулы
CH2-S-(CH212NH-C-N г=Г ·
CH2M\R1 в?
Нз где R, иR2 независимо друг от другаС^-С^-алкил;
Rj и R^ независимо друг от друга водород или С {-С<|.-алкил;
X - =NCN или =CHN02, отличающийся тем, что соединение общей формулы ^СН2- S-(CH2)2NH-C-L2 где R.<SR2 иХ имеют указанные значения;
L2 - отщепляемая группа, такая как атом галогена, •подвергают взаимодействию с амином общей формулы нением общей формулы ц-с-м н X hnr3r4, где R3 и R4 имеют указанные значения, в среде полярного растворителя.
SU813344304A 1980-10-02 1981-10-01 Способ получени производных тиазола (его варианты) SU1184443A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/193,192 US4375547A (en) 1980-10-02 1980-10-02 N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1184443A3 true SU1184443A3 (ru) 1985-10-07

Family

ID=22712591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813344304A SU1184443A3 (ru) 1980-10-02 1981-10-01 Способ получени производных тиазола (его варианты)

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4375547A (ru)
EP (1) EP0049618B1 (ru)
JP (1) JPS5791980A (ru)
KR (1) KR850001795B1 (ru)
AR (1) AR241439A1 (ru)
AU (1) AU542553B2 (ru)
BG (1) BG60249B1 (ru)
CA (1) CA1166248A (ru)
CS (1) CS227015B2 (ru)
CY (1) CY1351A (ru)
DD (1) DD200371A5 (ru)
DE (1) DE3171819D1 (ru)
DK (2) DK164056C (ru)
EG (1) EG15678A (ru)
ES (2) ES505950A0 (ru)
FI (2) FI813058L (ru)
GB (1) GB2084581B (ru)
GR (1) GR75023B (ru)
HK (1) HK15987A (ru)
HU (1) HU188697B (ru)
IE (1) IE51603B1 (ru)
IL (1) IL63980A (ru)
LU (1) LU88293I2 (ru)
MX (1) MX5723A (ru)
MY (1) MY8700247A (ru)
NL (1) NL930107I2 (ru)
NO (1) NO155885C (ru)
NZ (1) NZ198523A (ru)
PH (1) PH18135A (ru)
PL (2) PL130626B1 (ru)
PT (1) PT73757B (ru)
RO (2) RO85815B (ru)
SU (1) SU1184443A3 (ru)
UA (1) UA6081A1 (ru)
YU (1) YU42728B (ru)
ZA (1) ZA816817B (ru)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FR2531703A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
ATE84530T1 (de) * 1983-02-07 1993-01-15 Lilly Co Eli Synthese von nizatidin.
US4468517A (en) * 1983-05-12 1984-08-28 Eli Lilly And Company Synthesis of thiazoles
DE3417127A1 (de) * 1984-05-09 1985-11-14 Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen Kleinstventilator
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
ZA869438B (en) * 1985-12-18 1988-07-27 Lilly Co Eli Synthesis of nizatidine
US4777260A (en) * 1985-12-18 1988-10-11 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine intermediate
DE3784698D1 (de) * 1987-04-06 1993-04-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von nitroethenderivaten.
ES2007959A6 (es) * 1988-07-11 1989-07-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos.
EP0515121B1 (en) * 1991-05-21 2000-11-02 Eli Lilly And Company Process for preparing intermediates to nizatidine and related compounds
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
DE69307310D1 (de) * 1992-05-12 1997-02-20 Zeria Pharm Co Ltd Neue quaternäre ammoniumsalze und deren medizinische verwendung
US5541335A (en) * 1994-07-11 1996-07-30 Torcan Chemical Ltd. Process for preparing nizatidine
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
TR199900532T2 (xx) * 1996-09-11 1999-05-21 Knoll Aktiengesellschaft Nizatidin haz�rlanmas� i�in y�ntem.
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
AU772188B2 (en) 1998-11-17 2004-04-08 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
WO2005115341A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Advanced Bionutrition Corporation Microparticles for oral delivery
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
ES2860526T3 (es) 2013-07-19 2021-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida
KR102308973B1 (ko) 2013-12-04 2021-10-08 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3917593A (en) * 1972-05-22 1975-11-04 Smithkline Corp N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides
US3853865A (en) * 1972-06-26 1974-12-10 Smithkline Corp N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4191769A (en) * 1974-03-12 1980-03-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Isothiourea compounds and pharmacological use
US4061637A (en) * 1974-05-14 1977-12-06 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US4173644A (en) * 1975-02-03 1979-11-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiourea compounds, compositions and methods and use
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
DE2905134A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
ATE1353T1 (de) * 1978-05-24 1982-08-15 Imperial Chemical Industries Plc Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Patel et. al., Brit. - Pharmacol., 1975, 53, p. 431. *

Also Published As

Publication number Publication date
LU88293I2 (fr) 1994-05-04
UA6081A1 (ru) 1994-12-29
MX5723A (es) 1993-12-01
NO155885B (no) 1987-03-09
GB2084581B (en) 1985-02-27
GR75023B (ru) 1984-07-12
ES8301950A1 (es) 1983-01-01
PL130526B1 (en) 1984-08-31
IL63980A (en) 1986-04-29
RO82215B (ro) 1983-06-30
US4375547A (en) 1983-03-01
AR241439A1 (es) 1992-07-31
EG15678A (en) 1986-12-30
DK164056C (da) 1992-09-28
HU188697B (en) 1986-05-28
PT73757B (en) 1983-01-13
GB2084581A (en) 1982-04-15
PH18135A (en) 1985-04-03
MY8700247A (en) 1987-12-31
NO813334L (no) 1982-04-05
ES514868A0 (es) 1983-05-01
RO85815A (ro) 1984-11-25
NO155885C (no) 1987-06-17
RO82215A (ro) 1983-07-07
DK167759B1 (da) 1993-12-13
FI813058L (fi) 1982-04-03
PL238035A1 (en) 1983-02-28
CS227015B2 (en) 1984-04-16
CY1351A (en) 1987-04-24
DD200371A5 (de) 1983-04-20
CA1166248A (en) 1984-04-24
YU236481A (en) 1983-10-31
AU542553B2 (en) 1985-02-28
EP0049618B1 (en) 1985-08-14
DK12391A (da) 1991-01-24
ZA816817B (en) 1983-05-25
HK15987A (en) 1987-02-27
YU42728B (en) 1988-12-31
ES8306135A1 (es) 1983-05-01
JPS5791980A (en) 1982-06-08
NZ198523A (en) 1985-12-13
JPH021141B2 (ru) 1990-01-10
DK164056B (da) 1992-05-04
ES505950A0 (es) 1983-01-01
BG60249B2 (en) 1994-03-24
BG60249B1 (bg) 1994-03-24
NL930107I1 (nl) 1993-10-18
FI76570B (fi) 1988-07-29
FI76570C (fi) 1988-11-10
PT73757A (en) 1981-11-01
DK12391D0 (da) 1991-01-24
EP0049618A1 (en) 1982-04-14
IE51603B1 (en) 1987-01-21
PL233295A1 (ru) 1982-12-20
IL63980A0 (en) 1982-01-31
PL130626B1 (en) 1984-08-31
RO85815B (ro) 1984-11-30
DK435181A (da) 1982-05-12
AU7594581A (en) 1982-04-08
KR830007602A (ko) 1983-11-04
IE812285L (en) 1982-04-02
NL930107I2 (nl) 1997-02-03
DE3171819D1 (en) 1985-09-19
KR850001795B1 (ko) 1985-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1184443A3 (ru) Способ получени производных тиазола (его варианты)
US4255440A (en) Furan derivatives having selective action on histamine receptors
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
FI67543B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
KR880001317B1 (ko) 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
GB1604674A (en) Aminoalkyl-benzene derivatives
JPH0226629B2 (ru)
KR840001019B1 (ko) 치환된 푸란의 제조방법
US4522943A (en) Chemical compounds
DE69021294T2 (de) Furanderivate.
SU1676446A3 (ru) Способ получени производных имидазолина или пиримидина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей
US4526973A (en) Chemical compounds
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
EP0105458B1 (en) Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0099122A2 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
KR860000103B1 (ko) 3&#39;-치환-5&#39;-(2-아미노-4-피리딜)-1&#39;, 2&#39;, 4&#39;-트리아졸류의 제조 방법
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
GB1598628A (en) Guanidine derivatives
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
CS241141B2 (en) Method of ethendiamine and guanidine derivatives production