PL130526B1 - Process for preparing novel derivatives of thiazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest1 sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe Ci_4- alkilowa, wzgled¬ nie R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z któ- 5 rym sa zwiazane grupe piperydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R8 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe Ci_4 alkilowa, Z oznacza atom siarki lub grupe -CH2-, n oznacza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siar¬ ki, wzglednie n oznacza 1, 2 lub 3 gdy Z oznacza 10 grupe -CH2-, R5 oznacza atom wodoru, m oznacza 1 lub 2, Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-N02 lub CH-N02, a B oznacza gru¬ pe o wzorze NRR6, w którym R i R€ sa jednakowe lub róze i oznaczaja atbm wodoru lub grupe Ci_5- 15 -alkilowa, a takze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 stanowia srodki przeciwhis- taminowe dzialajace antagonistycznie wzgledem re¬ ceptorów H2, a zatem sa uzyteczne w leczeniu wrzo- 20 dów trawiennych.Najkorzystniejszym znanym srodkiem dzialajacym antagonistycznie wzgledem receptorów H2 jestf po¬ chodna imidazolu o wzorze 3, znana jako cymetidin, bedaca N-cyjano-N'-metylo-N/f-{[(5-metylo-l-imi- 25 dazólilo-4)metylo]tio}etylo)guanidyne. Zwiazek ten, opisany np. w Brit.J.Pharmacol., 53, 435p (1075), sto¬ sowany byl z duzym powodzeniem w leczeniu wrzo¬ dów trawiennych u ludzi.Obecnie odkryto, ze wytwarzane sposobem we- JO dlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa szczególnie skutecznie dzialajacymi antagonistami receptorów H2, wzglednie sa one uzyteczne jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o ta¬ kim dzialaniu.Korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe Ci_3-alkilowa, wzgled¬ nie R1 i R2 tworza wspólnie z atomem azotu, z kfó- rym sa zwiazane, grupe piperydynowa, pirolidyno¬ wa lub morfolinowa, przy czym tylko jeden z pod¬ stawników R1 i R2 moze oznaczac atom wodoru, gdy Z oznacza grupe -CH2-, R* oznacza atom wodoru lub grupe Ci_8-alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe N-N02 lub CH-N02, R6 oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe C=A, a takze far¬ makologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych zwiazk6w z kwasami.Inne korzystne cechy zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawiaja ponizsze punkty: a) Z oznacza atom siarki, b) n oznacza 2, c) R* oznacza atom wodoru, d) R5 oznacza atom wodoru, e) m oznacza 1, f) R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, g) A oznacza CHN02, h) B oznacza grupe o wzorze NRR«, w którym R oznacza atom wodoru, a R6 oznacza grupe Ci_4- -alkilowa, 130 526130 526 3 4 i) B oznacza grupe metyloaminowa.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa N-metylo-N'-2-[2-(dwumetyloaminometylo)4-tiazo- lilo]metylotlo-etylo-2-nitro-l,l-etenodwuamina oraz jej farmakologicznie dopuszczalne sole.We wzorze 1 okreslenie „grupa Ci_4-alkilowa" obejmuje grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, itd.Okreslenie „grupa Ci_5-alkilowa" obejmuje wyzej wymienione grupy alkilowe oraz grupe n-amylowa, izoamylowa, 2-metylobutylowa, 2i-metylo-2-butylo- wa, itp.Farmakogolicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorze 1 sa sole takich kwasów nieorganicz¬ nych, jak kwas solny, fosforowy, siarkowy, bromo- wodorowy, jodowodorowy, fosforawy, itp., a takze takich kwasów organicznych, jak alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, podstawione grupa fe- nylowa kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydro- ksyalkanokarboksylowe, kwasy alkanodwukarboksy- lowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatycz¬ ne kwasy sulfonowe, itd. Tak wiec do farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli naleza takie sole, jak siarczan pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wo- dorosiarczyn, azotan, fosforan, wodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, propionian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslan, kapronian, heksanokarboksylan, propiolan, szcza¬ wian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacy- nian, fumaran, maleinian, migdalan, butynodwukar- boksylan-1,4, heksynodwukarboksylan-1,6, benzo¬ esan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dwunitfro- benzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, tereftalan, benzenosulfonian, toluenosulfo- nian, chlorobenzenosulfonian, ksylenosulfonian, fe- nylooctan, fenylopropiomian, fenylomaslan, cytry¬ nian, mleczan, 0-hydroksymaslan, glikolan, jablczan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, nafta- leno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, itp.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jedno centrum zasadowosci, tio jest grupe aminoalkilowa przy atomie wegla w pozycji 2 pierscienia tiazolo- wego, przy czym moga one zawierac jeszcze druga lub trzecia grupe zdolna do tworzenia soli. Przykla¬ dowo, podstawiona koncowa grupa amidynowa mo¬ ze takze zawierac atomy azotu, które w zaleznosci od rodzaju podstawników moga byc dostatecznie za¬ sadowe na to, by fworzyc sole z nietoksycznymi kwasami. .Zwiazki o wzorze 1, w których Z oznacza atom siarki, wytwarza sie z 2-[(2-aminoalkilo-4-tiazolilo)- -metoksy- lub metylotio]alkiloaminy. Wytwarzanie tego typu zwiazków wyjsciowych przedstawia sche¬ mat 1. Na schemacie 1 alk korzystnie oznacza gru¬ pe metylowa lub etylowa, a R1, Rf, R*, R5, m i n maja wyzej podne znaczenie.Zgodnie z tokiem postepowania przedstawionym na schemacie 1, addycyjna sól aminoalkilotioaceta- midu z kwasem (wzór 4) poddaje sie reakcji z 0- -bromo-a-ketoestrem o wzorze 5, takim jak bromo- pirogronianem etylu (R* = H), otrzymujac 2-(ami- no-alkilo)tiazolokarboksylan-4-alkilu (metylu lub etylu) o wzorze 6. W wyniku redukcji tego estru za pomoca odpowiedniego wodórkowego srodka re¬ dukujacego, takiego jak trójetyloborowodorek litu, wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodu, wodo¬ rek dwuizobutyloglinu, itp., otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek hydroksymetylowy o wzorze 7. Dro¬ ge reakcji tego zwiazku z 2-aminoetanotiolem (lub jego wyzszym homologiem co-tiopropyloamiina) w. obecnosci kwasu otrzymuje sie bezposrednio 2-[(2-aminoalkilo-4-tiazolilo)metylotio]alkiloamine o wzorze 8a, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa w pozycji 5 pierscienia tiazolowego.W procesie przedstawionym na schemacie 1, w reakcji przemiany zwiazku o wzorze 7 w zwiazek o wzorze 8a, grupe hydroksymetylowa mozna pod¬ dac reakcji, np. z chlorkiem tionylu, otrzymujac 4- -chlórometylotiazol, a ten zwiazek z kolei poddac reakcji z sola sodowa okreslonej merkaptoalkilo- aminy. Zatem atomu chloru w chlorometylowym lancuchu bocznym mozna zastosowac dowolna in¬ na grupe odszczepiajaca sie (grupe zdolna do reakcji podstawienia nukleofilowego), taka jak np. grupa p-tosyloksylowa, grupa mezyloksylowa, atom bro¬ mu, jodu, itfp.Alternatywnie, chlorowodorek 4-chlorometylotia- zolu (lub inna odpowiednia addycyjna sól z kwa¬ sem) mozna stapiac z sola merkaptoaltaloamiiny, np. z chlorowodorkiem, otrzymujac zadana amine I-rze- dowa (wzór 8, Z = S).Podstawione chlorowcowodorki aminotioacetami- du o ogólnym wzorze 4, w którym R5 oznacza atom wodoru, m oznacza 1 a R1 i R2 oznaczaja grupy Ci_4-alkilowe sa zwiazkami znanymi (np. dwume- tyloaminotioacetamid, dwuetyloaminotioacetamid, itd.) i mozna je otrzymac metoda opisana w J.Org.Chem., 6, 884, (1970) wydanym w ZSRR w jezyku angielskim.Tak wiec w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wysciowy stosuje sie amine o ogólnym wzorze 8, w którym Z oznacza atom siarki lub gru¬ pe -CU* Zgodnie ze schematem 2, wyjsciowa I-rz. amine o wzorze 8a (Z = S, produkt procesu przedstawio¬ nego na schemacie 1), poddaje sie reakcji np. z N- -alkilo-l^metylotio-2-nitroetenoamina o wzorze 9.Podczas reakcji zanika charakter merkaptfanu i kon¬ cowy produkt o wzorze 10 stanowi N-2-[(2-aminoal- kilo-5 ewentualnie podstawiony -4-tiazolilo)metylo- tio]alkilo-N'-alkilo-2- (czyli etenodwuamina).Nalezy wziac pod uwage, iz w sekwencji reakcji przedstawionej na schemacie Z co najmniej jeden z podstawników R1 i R2 powinien miec inne znacze¬ nie niz atom wodoru dla zmniejszenia prawdopodo¬ bienstwa wystepowania niepozadanych reakcji ubocznych.Tak wiec ogólnie, zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe o wzorze NRR6, mozna wytwarzac poddajac amine o wzorze 8 reakcji ze zwiazkiem o wzorze L^B, w którym L1 oznacza grupe od¬ szczepiajaca sie, przy czym ze wzgledu na latwosc prowadzenia reakcji grupe L1 jest korzystnie grupa Ci_5-alkilotio, benzylotio lub Ca-^-alkenylometylo- tio. Podstawniki Q i B we wzorze LAQB maja wy¬ zej podane znaczenie.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku po¬ larnym, takim jak woda, Ci_4-alkanol lub acetoni- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 526 5 6 tryl, korzystnie w temperaturze 20—100°C, najko¬ rzystniej 40—50°C.W omówionych schematach reakcji grupa amino- alkilowa w pozycji 2 pierscienia tiazolowego poka¬ zana zostala jako zasadniczo nie ulegajaca zmianie podczas przedstawionych na schematach reakcji. W pewnych przypadkach jest korzystne zastosowac pe¬ wien alternatywny tok postepowania, a mianowicie, gdy albo R1 albo R* albo oba te podstawniki ozna¬ czaja atomy wodoru. Przykladowo, gdy R1 oznacza atom wodoru, a Rf oznacza grupe alkilowa, mozliwe jest zastosowanie zabezpieczajacej grupy benzylowej; która w etapie wytwarzania pochodnej hydroksy- metylowej o wzorze 7 mozna usunac droga katali¬ tycznej hydrogenolizy, otrzymujac II-rzedowe ami¬ nowe ugrupowanie o wzorze NHRf. Podobnie, jako grupe zabezpieczajaca mozna stosowac grupe acy- lowa, taka lak grupa benzoilowa. Tego typu grupy usuwa sie droga redukcji do alkoholu podczas eta¬ pu redukcji za pomoca trójetyloborowodorku litu, stosujac nadmiar borowodorku. Podobnie, gdy w po¬ zycji 2 pierscienia tiazolowego ma sie znalezc I-rze- dowa grupa alkiloaminowa, jako grupe zabezpie¬ czajaca stosuje sie np. grupe ftaliminowa. W takim przypadku wyjsciowym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze l, w którym R1 i R1 tworza wspólnie ze zwiazanym z nimi atomem azotu grupe ftalimido- wa. Grupe te mozna zachowac w trakcie procesu do dowolnego momentu, a nastiepnie usunac ja droga hydrolizy, np. z uzyciem hydrazyny po reakcji ety- loamihy z wytworzeniem bocznego lancucha).Dla fachowców jest rzecza oczywista, iz zwiazki o wzorze 1 moga istniec w postaci wielu roznych tautomerów. Wszystkie postacie tautomeryczne zwiazków o wzorze 1 objete sa zakresem wynalaz¬ ku.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe NRR8 sa silnie dzialajacymi antagonistami recep¬ torów Ha a zatem stanowia srodki przeciwwrzodo- we. Zaleznosc miedzy receptorami H* i wydziela¬ niem trawiennym u ssaków opisali Black i inni w Nature, 296, 3*5 <1972).W celu stwierdzenia dzialania blokujacego recep¬ tory Ht przeprowadzono nastepujacy test. W 24 go¬ dziny przed rozpoczeciem próby podano estron sa¬ micom szczura bielaka. Szczury zabito i usunieto z nich rogi macicy, z których w temperaturze po¬ kojowej sporzadzono zawiesine w izolowanej kapie¬ li zawierajacej roztwór De Jalona {$,49 NaCl, 0,42 kCl, $,69 CaOt 0,5 g NaCHO* $,5 g dekstrozy w 1 litrze wody). Po wyrównowazeniu, skrawki ma¬ cicy poddano dzialaniu wodnego roztworu KlC o ste¬ zeniu 50 moli, wywolujacemu utrzymujacy sie skurcz. Podczas takiego skurczu macicy, histamina wywoluje zalezne od dawki rozluznienie, w którego powstkniu biora udzial receptory Hf. Sporzadza sie krzywa kontrolna w ukladzie dawka-reakcja na hi¬ stamine dla kazdego preparatu tkankowego. Po do¬ kladnym wymyciu histaminy, dodaje sie poszczegól¬ ne, zwiazki badane (dzialajace antagonistycznie) w stezeniu lflr* mola. Po uplywie 30 minut wywo¬ luje sie skurcz skrawków macicy za pomoca wod¬ nego roztworu KCl. Sporzadza sie druga krzywa w skladzie dawka-reakcja na histamine w obecno¬ sci antagonisty. W obecnosci dzialajacego przeciw¬ stawnie badnego zwiazku krzywa ulega równolegle¬ mu przesunieciu w prawo, bez obnizenia maksimum w stosunku do krzywej kontrolnej. Stosunek dawek (DR) oblicza sia dla kazdego stezenia antagonisty 5 przez wartosc kontrolnej wartosci EDm dla samej histaminy. Stala dysocjmcji KB dla antagonisty obli¬ cza sie. ze stosunku dawek, korzystajac z nastepu¬ jacego równania: KB a (antagonista) : wzorzec wewnetrzny stosuje sie cymetidin. io Wyniki powyzszej próby dla N-metylo-N'-2-{fl2r -)dwumetyloamino!metylo)-4^triaaolUo}metylotio}ety- lo-2Hnitro-l,l-etenodwuaminy wykazaly, iz badany zwiazek wykazuje okolo jedenastokrotnie wyzsze powinowactwo do receptorów Ht niz cymetidin. 15 Inna próbe okreslajaca dzialanie blokujace recep¬ tory H» opisali Warrick i Lin w Communieatfon !n Cham. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1076).Próbe te zrealizowano nastepujaco. Sluzówke zolad¬ ka zaby (Rana caresbeiana) oddzielono od miesni 10 zoladka i umieszczono miedzy dwoma komorami Ussinga wykonanymi z lucytu. Komory wypelnio¬ no zabim roztworem Ringera i wywolano wydziela¬ nie kwasu, dodajac histamine po surowiczej stro¬ nie sluzówki. Koncowe stezenie wynosilo 1Q~* mola/ 15 /litr. Wydzielajacy sie kwas miareczkowano auto¬ matycznie do wartosci pH 4,5. Po uzyskaniu stalej reakcji na stezenie histaminy 10-* mola/litr do ko¬ mory po stronie surowiczej dodano badany zwiazek i zarejestrowano maksymalne zahamowanie dla da- 30 nego stezenia antagonisty receptorów H^. Z krzywej dawka-reakcja obliczono EDs« dla danego leku.Wzgledna sile dzialania dla kazdego nieznanego an¬ tagonisty obliczono dzielac wartosc EP50 dla cyme- tidinu przez wartosc ED50 dla badanego zwiazku. Si- » la dzialania N-metylo-N'-([2-(dwumetyk)aminomety- lo)-4^tiazolilo]metylotio}etylo-2-nit aminy wynosila* 17,7s (1,0 dla cymetidinu).W próbie in vivo okerslajacej dzialanie zapobie¬ gajace wydzielaniu wykazywane przez badane 44 zwiazki wykorzystuje sie psy z przetoka zoladkowa, u których za posrednictwem nerwu blednego po¬ budza sie przetoke zoladkowa, a odnerwia torebke Heidenthaina. W próbie tej stale wydzielanie zo¬ ladkowe wywoluje sie dozylnym podaniem hista- 41 miny. Badane zwiazki podaje sie albo w ciagu 30 minut droga wlewu dozylnego, albo doustnie na 75 minut przed zebraniem wydzieliny zoladkowej, z przetoki. Przy podawaniu dozylnym dzialanie N- metylo-N'-{[2-(dwumetyloaminomeCyloV^tiazolilo] 50 metylotio}etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy bylo lfi razy, a przy podaniu doustnym 11 razy silniejsze od dzialania cymetidinu. Wynik ten dowodzi, iz wymieniony zwiazek oraz inne badane zwiazki o wzorze 1 sa latwiej przyswajalne przy podawa*- 55 niu doustnym od cymetydinu i innych ostatnio opracowanych antagonistów receptorów Hf o dzia¬ laniu przeciwhistaminowym. Te. lepsza przyswa- jalnosc przy podawaniu doustnym potwierdza równiez stosunkowo wyzsza wartosc toksycznosci co przy podawaniu doustnym sycznoscia przy podawaniu dozylnym) wykazywa¬ na przez zwiazki o wzorze 1.Wartosc LDm dla wymienionej powyzej eteao- dwuaeminy jest nastepujaca: LD* dla myszy 205 « mg/kg (dozylnie) i 1685 mg/kg (doustnie). LD* dla7 130 526 8 szczurów powyzej 300 mg/kg (dozylnie) i 1680 mg/kg (doustnie). Odpowiednie wartosci dla cymetidinu wynosza wedlug danych literaturowych 150, 2600, 105 i 5000. Wzgledny brak toksycznosci (w porów¬ naniu) z cymetidinem przy podawaniu dozylnym zwiazków o wzorze 1 jesU równiez zaskakujacy jak wyzsza przyswajalnosc przy podawaniu doustnym.Powyzsze dane dotyczace sily dzialania i toksycz¬ nosci wskazuja na bardzo korzystny wskaznik te¬ rapeutyczny zwiazków o wzorze 1. Wstepne próby okresu dzialania leków wykazaly ponadto, iz zwiaz¬ ki o wzorze 1 maja dzialanie trwajace dluzej od dzialania cymetidinu.Zwiazki o wzorze 1 jako srodki hamujace wy¬ dzielanie mozna podawac pozajelitowo lub dous¬ tnie. Nadajace sie do tego. preparaty farmaceutycz¬ ne zawieraja, zwiazek o wzorze 1,. w którym B oznacza grupe NRR6, wzglednie farmakologicznie dopuszczalna sól tego zwiazku, wespól z farmako¬ logicznie dopuszczalnym nosnikiem lub nosnikami.W przypadku podawania doustnego preparaty maja korzystnie postac kapsulek lub tabletek.W celu uzyskania dawki doustnej, wolna zasade o wzorze 1 lub jej farmakologicznie dopuszczalna sól, miesza sie z jedna lub wiecej niz jedna znana zaróbka, np. skrobia, po czym mieszanine umiesz¬ cza sie w teleskopowych kapsulkach zelatynowych lub prasuje w tabletki. Ilosc substancji czynnej w kapsulce lub tabletce wynosi zazwyczaj 100— —400 mg. Tabletki mozna nacinac, co umozliwia podawanie dawek mniejszych lub podzielonych.W celu podawania pozajelitowego metoda wlewu dozylnego korzystnie stosuje sie izotoniczny roz¬ twór soli, jakkolwiek mozna równiez sporzadzac izotoniczne preparaty wolnych zasad.Ze wzgledu na lepsza przyswajalnosc przy po¬ dawaniu doustnym oraz dluzszy okres dzialania zwiazków o wzorze 1 uwaza sie, iz w celu kontroli wydzielania kwasów u pacjentów z wrzodami, a zatem zlagodzenia objawów tej choroby, wystar¬ czajaca doustna dawka jest okolo 50—80 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1, a zwlaszcza N-metylo-N'-2^{[2- -(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy, podawane 3^4 razy dziennie. Na ogól jednak dzienna dawka do¬ ustna przeznaczona dla ludzi wynosi 140—800 mg.Mozna równiez stosowac mniejsze dawki z wieksza czestotliwoscia. Korzystny zakres dawki doustnej wynosi okolo 2—5 mg/kg dziennie, jakkolwiek mozna stosowac zakres 1—10 mg/kg dziennie (w przeliczeniu na wage ciala ssaka).Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady. Sto¬ sowany w przykladach skrót „tt" oznacza tempera¬ ture topnienia.Przyklad I. Wytwarzanie 2-(dwumetyloami- nometylo)-tiazolokarboksylanu-4- etylu.Mieszanine 15,5 g chlorowodorku dwumetyloami- notioacetamidu, 20,5 g bromopirogronianu etylu i 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej.Pozostalosc zawierajac 2-(dwumetyloaminometylo) tiazolokarboksylan-4 etylu powstaly w powyzszej reakcji rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i wody.Po oddzieleniu warstwy wodnej warstwe eterowa ekstrahuje sie taka sama objetoscia wody i odrzu¬ ca. Dwie warstwy wodne laczy sie i przemywa ete¬ rem. Po odrzuceniu warstwy eterowej warstwe wodna chlodzi sie do temperatury 0—5°C, a nas¬ tepnie dodaje weglan potasowy do chwili uzyskania odczynu zasadowego na lakmusie. Oddziela sie olej stanowiacy zadany produkt w postaci wolnej zasa¬ dy. Warstwe oleju ekstrahuje sie eterem, po czym ekstrakt eterowy oddziela sie i suszy. Eter odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc oczyszcza droga wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej (HPLC) na krzemionce, sto¬ sujac mieszanine toluenu i octanu etylu jako elu- ent. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy.Analiza elementarna: Obliczono: C 50,45, H 6,59 N 13,07, S 14,96 Stwierdzono: C 50,13, H 6,39, N 12,89, S 15,04 Widmo NMR 3,87 (s. 2H), 4,47 (q 2H), 8,20 (s. 1H).Stosujac powyzszy tok postepowania, roztwór 20,4 g bromopirogronianu etylu i 20,8 g N-metylo- -N-benzoilotioacetamidu w 100 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 4 godzin. Rozpuszczalniki odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 65 ml 4,5 n kwasu solnego. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem i ekstrakt odrzuca.Do warstwy wodnej dodaje sie 11,5 g weglanu so¬ dowego. Wytraca sie nierozpuszczalny w roztworze 2-(metylobenzoiloaminometylo)tiazolokarboksylan- -4 etylu, który oddziela sie i ekstrahuje wodorem.Ekstrakt oddziela sie i suszy, a nastepnie odparowu¬ je eter, otrzymujac 20,2 g produktu o tt. 151,5— —153,5°C (po rekrystalizacji z octanu etylu).Analiza elementarna.Obliczono: C 59,19, H-5,30, N 9,20 Stwierdzono: C 58,98, H 5,25, N 8,90 Widmo NMR (CDC13, TMS): 1,42 (t. 3H), 3,07 (s. 3H), 4,41 (s, 1H).Przyklad II. Wytwarzanie [2-(dwumetyloami- nomet'ylo)-4-tiazolilo]metanolu.Roztwór 12,5 g 2- karboksylanu-4 etylu w okolo 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) oziebia sie w atmosferze azotu do temperatury okolo 0°C, po czym utrzymu¬ jac temperature 0—5°C wkrapla sie okolo 130 ml Im roztworu trójetyloborowodorku litu w THF.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 2 godzin, po czym utrzymujac temperature od —3°C do 0°C dodaje sie 36 ml 6n wodnego roz¬ tworu kwasu solnego. Substancje lotne odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obro¬ towej, a do pozostalosci dodaje sie wode i ponow¬ nie usuwa skladniki lotne. Po dodaniu wody do pozostalosci wodna mieszanine ekstrahuje sie kil¬ kakrotnie eterem. Ekstrakty eterowe oddziela sie i odrzuca, a warstwe wodna ochladza i alkalizuje za pomoca stalego weglanu potasowego. Powstala zasadowa mieszanine wodna ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Nierozpuszczalny w zasadowym roztwo¬ rze tytulowy produkt oddziela sie kilkakrofoie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octanowe la¬ czy sie, przemywa nasyconym roztworem wodnym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60130 526 9 10 NaCl i suszy. Po odparowaniu octanu etylu otrzy¬ muje sie 7,7 g tytulowego zwiazku w postaci bra¬ zowego oleju.Analiza elementarna: ^Obliczono: C 48,81, H 7,02, N 15,26 Stwierdzono: C 48,71, H 6,77, N 15,85 Widmo NMR (CDC13, TMS): 2,33 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).Temperatura wrzenia 120°C/0,5 mm Hg Stosujac powyzszy tok postepowania, 22,5 g N- -metylo-N-benzoilo-2-aminometylotiazolokarboksy- lanu-4 etylu rozpuszcza sie w atmosferze azotu w 125 ml bezwodnego THF, po czym dodaje sie 320 ml Im roztworu LifCsIWsBH w THF. Nadmiar borowodorku stosuje sie ze wzgledu na koniecznosc zredukowania grupy etylowej estru do grupy hy- droksymetylowej oraz usuniecia grupy benzoilowej, z wytworzeniem alkoholu benzylowego i II-rzedo¬ wej aminy. Mieszanine reakcyjna poddaje sie ob¬ róbce opisanej powyzej, prowadzac rozklad za po¬ moca 6n kwasu solnego i wody. Pozostalosc po odparowaniu substancji lotnych, majaca postac ge¬ stego oleju, roztwarza sie w niewielkiej ilosci wody i 60 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie silnie, do¬ dajac 1 ml 12n wodnego roztworu kwasu solnego.Po usunieciu warstwy eterowej faze wodna ekstra¬ huje sie pieciokrotnie równymi porcjami eteru.Ekstrakty eterowe odrzuca sie. Warstwe wodna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a kwasowa pozostalosc alkalizuje silnie, stosujac chlodzenie, za pomoca 50% wodnego roztworu NaOH (6 g w 6 ml wody). Powstaly [2-(metyloami- nometylo)-4-tiazolilo]metanol wydziela sie jako nie¬ rozpuszczalny w warstwie alkalicznej. Zwiazek ten roztwarza sie w octanie etylu stosujac ciagla eks¬ trakcje. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie brazowawa oleista pozostalosc o wadze 10,7 g. Pro¬ dukt' przeprowadza sie znana metoda w dwuchlo- rowodorek.Alternatywnie, mieszanine 2,14 g 2-dwumetyloa- minometylotiazolokarboksylanu-4-etylu i 0,38 g bo¬ rowodorku sodu w 20 ml izopropanolu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 14 godzin. Mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie, po czym ostroznie dodaje sie ko¬ lejno 2 ml wody i 4 ml 5n wodnego roztworu kwa¬ su solnego. Po odparowaniu substancji lotnych dodaje sie 10 ml metanolu i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu ok. 1 godziny. Po odparowaniu metanolu stanowiaca pozostalosc substancje stala roztwarza sie w 10 ml izopropanolu na lazni parowej. Roz¬ twór w izopropanolu dekantuje sie, a stala pozos¬ talosc ekstrahuje izopropanolem. Roztwór i eks¬ trakty laczy sie i przesacza na goraco w celu od¬ dzielenia substancji nierozpuszczalnych. Przesacz oziebia sie, a wytracona krystaliczna substancje odsacza i rekrystalizuje z izopropanolu, otrzymujac 1,73 g chlorowodoru [2-(dwumetyloaminometylo)- -4-tiazolilo}metanolu o temperaturze topnienia 153—154°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 40,28, H 6,28, a 16,99, N 13,42 Stwierdzono: C 40,38, H 5,04 Cl 17,24, N 13,12 Pochodne metanolu wytworzone wyzej opisana metoda przeprowadza sie latwo w odpowiednie chlorki tiazolilometylu stosujac nastepujacy tok postepowania.Do zawiesiny 1,05 g chlorowodorku [2-(dwumety- loaminometylo)-4-tiazolilo]metanolu w 15 ml chlo- 5 roformu dodaje sie 2,50 g chlorku tionylu i pow¬ stala mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2,75 godziny.Wszystkie substancje lotne, w tym nadmiar chlorku tionylu, odparowuje sie, a pozostalosc dysperguje 10 sie w chloroformie. Po odparowaniu chloroformu pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny metano¬ lu i octanu etylu, otrzymujac chlorowodorek chlor¬ ku [2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]Hnetylu o temperaturze topnienia 136—138°C. 15 Analiza elementarna: Obliczono} C 37,01, H 5,S2, Cl 31,21, N 12,33 Stwierdzono: C 37,13, H 5,06, Cl 31,41, N 12,36 Przyklad III. Wytwarzanie 2-{[2-(dwume- tyloaminometylo-4-tiazolilo]imetylotio}etyloaminy. 20 Mieszanine 18,8 g [2-(dwumetyloaminometylo)-4- -tiazolilojmetanolu, 12,8 g chlorowodorku 2-amino- etanotiolu i 160 nil 48% kwasu borowodorowego miesza sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 11 godzin, po czym substancje lotne odparo- 25 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce obrotowej. Po dodaniu wody ponownie usuwa sie substancje lotne, a powstaly trójbromowodorek 2r -{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tiazolilo]mefylo- tio}etyloaminy rozpuszcza w etanolu. Po odparo- 30 waniu etanolu pozostalosc ponownie rozpuszcza sie w etanolu i znowu odparowuje sie rozpuszczalnik.Higroskopijna pozostalosc rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny metanolu i octanu, etylu. Otrzymuje sie trójbromowodorek tytulowego zwiazku.Analiza elementarna: Obliczono: C 22,80, H 4,25, Br 50,56, N 8,86, S 13,53 Stwierdzono: C 23,02, H 4,31, Br 50,64, N 8,80, S 13,60 40 Widmo NMR (DMSC—D6 TMS): 2,55—3,2 (m, 4H), 2,84 (m, 6H), 3,92 (s, 2H), 4,74 (s. 2H), 7,2—7,7 szeroki pik, 1H), 7,94 (s. 1H), 7,92 (szeroki pik. 3H), 10,22 (szeroki pik. 1H). ^ stosujac powyzszy tok postepowania, 10,1 mmola dwuchlorowodoroku[2-(metyloaminometylo)-4-tia^ zolilo]metanolu, 1,15 g chlorowodorku 2-aminoeta- notiolu i 15 ml 48% kwasu bromowodorowego mie¬ sza sie w temperaturze okolo 100°C w ciagu okolo 7,5 godziny. Wode i kwas bromowodorowy odparo¬ wuje sie w wyparce obrotowej, a stanowiacy po¬ zostalosc trójbromowodorek 2-{[2-(metyloaminome- tylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloaminy rozpuszcza sie w wodzie. Po odparowaniu wody pozostalosc po¬ nownie rozpuszcza sie w wodzie, po czym wode od- 55 parowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w nie¬ wielkiej ilosci wody i dodaje do roztworu 5,5 g K^Oj w 15 ml wody. Powstaly zasadowy roztwór odparowuje sie do sucha. Stanowiaca pozostalosc 2-{[2-(metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio- 60 -etyloamine w postaci wolnej zasady dysperguje sie w etanolu, który nastepnie odparowuje sie. Pozosta¬ losc dwukrotnie dysperguje sie w izopropanolu, po czym pozostalosc ekstrahuje kilkakrotnie wrzacym izopropanolem, a polaczone ekstrakty przesacza. Po 65 usunieciu izopropanolu otrzymuje sie zólty olej,11 130 S26 12 który rozpuszcza sie w chloroformie. Roztwór prze¬ sacza sie i z przesaczu odparowuje chloroform, otrzymujac 1,5§ g t-{{2-(metyloaminoinetykM- -ftesolta]metylotio}etyloaminy w postaci zóltego oleju. Widmo NMR CDCU, TMS): l,53l (zachodzace na siebie singlety, 8H), 2,35 (3, 3H), 2,«z, 2,86 {t, 2H), 3,«1 Wyzej wymieniona I-rzedowa amine mozna otrzy¬ mac alternatywnym sposobem który realizuje sie nastepujaco: " il,S2 t chlorowodorku chlorku 2- nometyloM-tiazoliloinetylu i 0,96 g chlorowodorku 2-aminoetanotfchi miesza sie dokladnie, po czym mieszanine ogrzewa sie powoli w warunkach bez¬ wodnych do temperatury okolo ldO°C w ciagu 1 go¬ dziny/Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 1D4^-119°C w ciagu 6 godzin. Chro- matogram cienkowarstwowy wywolany mieszanina etanolu i NH biegla zasariniffTO do konca. Po ochlodzeniu miesza¬ niny reakcyjnej ochlodzony sfop rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, po czym wode z roztwo¬ ru odparowuje sie w wyparce obrotowej. Pozosta¬ losc zestala sie* po czym tak powstala stala sub¬ stancje rekrystalizuje sie z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie higroskopijne krysz¬ taly trójcnJorowodprku 2-{(2- lo)-4-tiazoliloJroetyktio}-etyIoaminy topniejacej w temperaturze 165—172°C z wydzielaniem sie HC1.Analiza elementarna: Obliczono: C 31,72, H 5,91, Cl 31,21, N 12,33, S 14,82 Stwierdzono: C 31,63, H €,15, Cl 31,34, N 12,62, S 18,63 Przyklad IV. Wytwarzanie N-2r{{2-(dwume- tyloamiriornetyio)-4-tiazolilolmetylotio}etylo-N/- -metylo-2-aiitro-l,l, etenodwuamAny.Trójbromowodorek 2-{[2-(dwumetyloaminome- tylo)-4-tiazolilo]-nietylotio}-etyloaminy w ilosci otrzymanej z 50 g t2- -tiazoMlo]metanolu metoda z przykladu III roz¬ puszcza sie w 159 ml wody, po czym ostroznie do¬ daje sie roztwór 125 g weglanu potasowego w 150 ml wody. Po odparowaniu wody zmniejszonym cisnieniem zasadowa pozostalosc rozciera sie w eta¬ nolu i izopropanola, po czym alkohol odparowuje sie. Pozostalosc ekstrahuje sie kilkakrotnie gora¬ cym izopropanolem, po czym z ekstraktów odsacza sie sole nieorganiczne. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika z przesaczu pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, a roztwór przesacza. Chloroform od¬ parowuje sie z przesaczu w wyparce obrotowej, a stanowiaca pozostalosc 2-{(2- netyloM-tia»liloj-4-ti«zolilo}etyloainine w postaci wolnej zasady rozpuszcza sie w 250 ml wody.Roztwór dodaje sie w trakcie mieszania do zawie¬ siny 48,7 g M-metylo-l-metylotio-2-nitroetylenoami- ny sie patentowym nr 959388) w temperaturze 50°C Roztwór miesza sie w tej temperaturze w ciagu okolo 4 godzin, po czym wode odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej.Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu, który nasfep- ofe odparowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i acetonitrylu i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i octanu etylu, otrzymujac 49,5 g tytulowego zwiazku o tt 130—132°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 43,48, H 6,39, N 21,13, O 9,65 * Stwierdzono: . C 43,66, H 6,40, N 21,14, O 9,46 Widmo NMR (CDClj, TMS): 2,24 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,74 (s, 3H).Przyklad V. Wytwarzanie N-metylo-N'-2- -{[2-(dwumetyloaminometylo)-4-tia2olilo]mety- *• lotio}etylo-N"-nitroguanidyny.Mieszanine 1,2 g 2-{l2- -4-tiozoliloJmefylotio)-etyloaminy, 6,77 g S-metylo- -N-metylo-Jf-nitroizotiomocznika i 10 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica w zwrotna w ciagu 4£5 godziny, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Czesciowo stala pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce stosujac jako eluent octanu etylu zawierajacy rosnace ilosci me¬ tanolu. Frakcje zawierajace wedlug chromotogra- » mu cienkowarstwowego zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozciera sie w eterze, otrzymujac krystaliczna pozostalosc, która rekrestalizuje sie z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie 6,63 g krysztalów » o tt. $6,&-^88°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 39,74, H 6,06, N 25,28, O 9,6)2, S 19,29 Stwierdzono: C 3(9,92, H 5,89, N 25,16, O 9,38, » S 19,49 Stosujac powyzszy tok postepowania 2-{I2-(dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloa- mine poddaje sie reakcji z S-met'ylo-N-nitroizotio- mocznikiem, otrzymujac N-2-{[2-(dwumetyloamino- » metylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-N'-nitrogua- nidyne o tt. 104—105,5°C po rekrystylizacji z octa¬ nu etylu. Zwiazek ten oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na krzemionce, stosujac jako eluent mie¬ szanine octanu etylu i metanolu. 40 Analiza elementarna: Obliczono: C 37,72, H 5,70, N 26,10, O 10,05 Stwierdzono: C 37,88, H 5,41, N 26,10, O 10,34 Przyklad VL Wytwarzanie N-metyk)-N'-2- -{[2n(dwimietyloaminometylo)-5-metylo^-t!iazolik)] 45 metylotio}etylo-2-nitro-1,1-etenodwuaminy.Stosujac tok postepowania z przykladu I, mie¬ szanine reakcyjna skladajaca sie z 33,88 g 2-keto- -3-bromomaslanu efylu (otrzymanego metoda Sie- ferta i innych, Helv. Chim. Acta., 33, 725 {1959)), w 21,52 g chlorowodorku dwumetyloaminotioacetami- du i 100 ml bezwodnego etanolu, miesza sie i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej, 0 po czyni zateza sie ja przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody z lodem, po czym warstwe wodna ekstrahuje octanem etylu. Warstwe octanowa od¬ rzuca sie, zas warstwe wodna chlodzi i alkalizuje • (pH 11) za pomoca 2n wodnego roztworu lCaOH.Powstala zasadowa warstwe ekstrahuje aie kilka¬ krotnie równa objetoscia octami etylu, po czym laczy sie ekstrakty, przemywa je kolejno woda i nasyconym wodnym roztworem Nad, suszy i od- h parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje13 130 526 14 sie 21^-2 g (wydajnosc 57%) 2-(dwumetyloamino- metylo)-5^metylotiazolokarboksylanu-4 etylu. 200t ml Im roztworu trójelfyloborowodorku litu w THF chlodzi sie na lazni lodowej w atmosferze azotu, po czym w ciagu 1,5 godziny wkrapla sie roztwór 21,2 g wyzej wspomnianego estru w 60 ml THF. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tem¬ peraturze 0°C jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym rozklada sie ja ostroznie dodajac 4 ml wody z 6 ml THF, a nastepnie 50 ml 6n wodnego roztworu kwa¬ su solnego. Powstala mieszanine zafeza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a na pozostalosc dziala woda. Odczyn wodnej mieszaniny doprowadza sie do wartosci pH = 11 za pomoca stalego weglanu potasowego. Powstala zasadowa warstwe ekstrahu¬ je sie kilkakrotnie równymi objetosciami octanu etylu, po czym polaczone ekstrakty suszy sie i od¬ parowuje z nich pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik, otrzymujac 6,44 g (wydajnosc 44%) [2-(dwumetyloaminometylo)-5-metylo-4-tiazolilo]- -metanolu.Stosujac tok postepowania z przykladu III, mie¬ szanine 6,4 g tak otrzymanego zwiazku, 4,2 g chlo¬ rowodorku 2-aminoetanotiólu i 30 ml 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ufrzymuje sie w atmosferze azotu i w temperaturze 100°C w cia¬ gu okolo 4 godzin, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie i usuwa z niej pod zmniejszonym cisnie¬ niem skladniki lotne. Powstala ciemna pozostalosc rozciera sie dwukrotnie w .etanolu. Po odparowaniu etanolu i resztkowych ilosci HZlr na pozostalosc dziala sie 50 ml 5n wodnego roztworu NaOH. War¬ stwe zasadowa ekstrahuje sie w sposób ciagly ete¬ rem w ciagu 18 godzin. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje, otrzymujac 1,38 g 2-{[2i-(dwumetylo- aminometylo)-5-metylo-4-tiazolilo]metylotio}etylo- aminy w postaci brazowego oleju.Widmo NMR (CDCls, TMS): 1,48 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,80 (multiplety, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,80 (s. 2H).Stosujac tok postepowania z przykladu V, na roztwór 1,38 g tak otrzymanej aminy w 10 ml me¬ tanolu dziala sie N^metylo-l-metylotio-2-nitroety- lenoamina, po czym mieszanine reakcyjna pozosta¬ wia sie w temperaturze pokojowej na noc. W tym okresie czasu wszystkie stale substancje ulegaja rozpuszczeniu. Chromatogram cienkowarstwowy u- zyskany na krzemionce przy uzyciu jako eluenta mieszaniny octanu etylu, metanolu i NH/H (10: :10:1) wykazuje, iz otrzymano jeden produkt. Mie¬ szanine reakcyjna zateza sie przez odparowanie metanolu, a zywicowata zólta pozostalosc rozciera sie z kilkoma porcjami zimnego eteru, otrzymujac bialawa zywice. Po roztarciu tej zywicy w zimnym 1,2-dwumetoksyetanie otrzymuje sie tytulowy zwia¬ zek o tt. okolo 104—106°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Stwierdzono: C 45,54, H 6,47, N 19,60 Widmo NMR (CDC15, TMS): 2,33 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,85 (m, 2H),- 2,97 (d, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 10,3 (szeroki pik, mniej niz 2H).Przyklad VII. Wytwarzanie N-4-[2-(dwume- tyloaminometylo)-4-tiazolilo]butylo-N'-metylo-2- -nitro-l,l-etenodwuaminy.Stosujac tok postepowania z przykladu I, mie¬ szanine 3,2 g chlorowodorku dwumetyloaminotioa- cetamidu, 6,48 g ketonu bromometylowo-4-ftalimi- dobutylowego (otrzymanego metoda podana w 5 Chem Listy, 49, 1385 (1955); CA., 50, 5573c (1956)) i 50 ml etanolu ogrzewa sie mieszajac w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 5 godzin, a nastepnie chlodzi. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem skladników lotnych otrzy- io muje sie 2Htdwumetyloaminometylo)-4-(ftaliinido-l- -butylo)tiazol jako pólstala pozostalosc. Zwiazek ten wykorzystuje sie bez dalszego oczyszczenia. Do roz¬ tworu tego zwiazku w 50 ml metanolu dodaje sie w trakcie mieszania 2 ml 85% wodzianu hydrazyny, 15 po czym powstala mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin. Po dodaniu jeszcze 2 ml 85% wo¬ dzianu hydrazyny ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie 20 4 objefosciami wody, po czym wodna mieszanine alkalizuje sie mocno za pomoca stezonego wodnego roztworu NaOH. Warstwe zasadowa ekstrahuje sie w sposób ciagly eterem w ciagu 24 godzin. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym 25 cisnieniem, otrzymujac 1,81 g (wydajnosc 42% w przeliczeniu na bromoketon) 4-[2-(dwumetyloa- minometyio)-4-tiazolilo]butyloaminy w postaci bra¬ zowego oleju.Widmo masowe: m/e przy 152, 138, 128, 112, 96, 79, 30 71, 58, 42, 30 i 15.Do roztworu 1,1 g otrzymanej aminy w 15 ml metanolu dodaje sie w trakcie mieszania roztwór 3,20 g N-metylo-l-metylotin-2-nitroetylenoaminy w metanolu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie 35 w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 24 godzin.W tym okresie obserwuje sie wydzielania metylo- merkaptanu. Postep reakcji kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakon¬ czeniu reakcji skladniki lotne usuwa sie pod 40 zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie octanu etfylu i metanolu (9:1). Roz¬ twór chromatografuje sie na 15 g krzemionki Woelm, rozwijajac chromatogram taka sama mie¬ szanina rozpuszczalników. Frakcje zawierajace 45 wedlug analizy TLC zwiazek tytulowy laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stano¬ wiaca pozostalosc zywice rozciera sie kilkakrotnie w niewielkich ilosciach toluenu. Tak powstala sub¬ stancje stala rekrysfalizuje sie z benzenu, otrzymu- 50 jac bialawe krysztaly o tt. 97—99°C.Analiza elementarna: Obliczono: C 49,82, H 7,40, N 22,35, S 10,23 Stwierdzono C 49,56, H 7,25, N 22,12, S 9,95 M Widmo masowe: m/e przy 236, 212, 194, 178, 153, 126, 97, 85, 71, 58, 42, 32 i 15.Przyklad VIII. Wytwarzanie Nnmetylo-N'-2- -{[2-(4-morfolinometylo)-4-tiazolilo]^metylofio}- -etylo-2-nitro-l,l-etenodwumiany. 60 Stosujac tok postepowania z przykladu I, chloro¬ wodorek morfolinotioacetamidu poddaje sie kon¬ densacji z bromopirogronianem etylu, otrzymujac 2-(4-morfolinometylo)tiazolokarboksylan-4 etylu o tt. 129—130°C po rekrystalizacji z mieszaniny 65 dwuchlorku metylenu i octanu etylu.15 130 526 16 Analiza elementarna Obliczono: C 51,54, H 6,29, N 10,93 Stwierdzono: C 51,36, H 6,05, N 10,86 Stosujac tok postepowania z przykladu II, otrzy¬ many ester redukuje sie do odpowiedniego tiazoli- lomefanolu, to jest 2-[(4-morfolinometylo)-4-tiazoli- lojmetanolu.Widmo NMR (CDCIs, TMS): 2,55 (m oraz m, 6H), 4,70 (3H), 7,13 (s, 1H).W reakcji pochodnej metanolu z chlorowodorkiem 2-aminoetariotiolu otrzymuje sie 2-{[2-<4-morfoli- nometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etyloamine.Widmo NMR (m, 8H), 3,4—3,9 (m oraz singlety, 8H), 7^03 (s, 1H).Stosujac tok postepowania z przykladu IV otrzy¬ mana amine poddaje sie reakcji z N-metylo-l-me- tylotio-2-nitroetylenoamina, otrzymujac zwiazek tytulowy ó tt. 151^153°C po rekrystalizacji z mie¬ szaniny metanolu i octanu etylu.Analiza elementarna: Obliczono: C 45,02, H 6,21, N 18,75 Stwierdzono: C 45,23, H 6,24, N 18,56 Przyklad IX. Wytwarzanie N-metylo-N'-2- -{[2-(l-|irolidynometylo)-4-tiazolilo]metylotio}ety- lo~2-nitro-l,l-etenodwuammy.Realizuje sie sekwencje reakcji opisana w przy¬ kladzie VIII, z uzyciem jako zwiazku wyjsciowego chlorowodorku pirolidynometylotioacetamidu. Otrzy¬ muje sie kolejno: 2-(l^pirolidyno)tiazolokarboksy- lan-4 etylu o tt. 81—81,5°C po rekrystalizacji z mie¬ szaniny toluenu i octanu etylu.Widmo NMR 4H), 2,70 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 8,17 (s, 1H): [2-(l^pirolidynometylo)-4-tiazolilo]metanol, Widmo NMR (CDCl* TMS) : 1,77 (m, 4H, 2,65 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,73 (s, 3H), 7,15 (s, 1H): trójbromowodorek 2-{[2-(l-pirolidynometylo)-4- -tiazolilo]imetylotio}etyloaminy, który krystalizuje sie z izopropanolu.Amine otrzymana z trójbromowodorku poddaje sie reakcji z N-metylo-lnmetylofio-2-nitroetyleno- amina, otrzymujac zwiazek tytulowy o tt. 119— —120°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etyki.Analiza elementarna Obliczono: C 47,04, H 6,49, N 19,59 Stwierdzono: C 46,81, H 6,55, N 19,04 Przyklad X. Wytwarzanie N-metylo-N'-2-{[2- -(l-pi/perydynometylo)-4-tiazolilo]metylotio}etylo-2- -nitro-1,1-etenodwuaminy.Realizuje sie sekwencje reakcji opisana w przy¬ kladzie VIII, stosujac jako zwiazek wyjsciowy chlo¬ rowodorek 1-pipetydynotioacetamidu. Otrzymuje sie kolejno: 2-(l-piperydynometylo)fiazolokarboksylan-4 etylu o tt. »»—97QC Widmo NMR (CDC13, TMS) : 1,40 (t, 3H), 1,53 (m, 6H), 2,53 (m, 4H, 3,85 (s, 2H), 4^5 (q, 2H), 8,20 (s, liH). [2^l-griiperydynometyk)-4-tiazolilo]metanol Widmo NMR (CDC1, TMS): 1,53 (m, 6H), 2,47 (m, 4H, 3,77 (s, 2H), 4,77 (s, ponad 3H), 7,13 (s, 1H). trójibromowodorek 2-{[2-(l-pdperydynometyk)-4- -tiazolilo]metylotio} etyloaminy, który krystalizuje sie z izopropanolu.Widmo NMR (DMSOdt, TMS) : 1,77 (m, 6H), 2,6— —3,8 (8H, multiplety), 3,97 (s, 2H, 4,80 (s, 2H), 7,80 5 (s. 1H), 8,12 Pierwszorzedowa amine otrzymana z trójbromo¬ wodorku poddaje sie reakcji z N-metylo-l^metylo- tio-2-nitroetyemoamina, otrzymujac zwiazek tytulo¬ wy o tt. okolo 100—103°C po rekrystalizacji z mie- 10 szaniny metanolu i octanu etylu.Analiza elementarna Obliczono: C 48,49, H 6,78, N 18,85 Stwierdzono: C 48,72, H 6,94, N 18,64 Przyklad XI. Wytwarzanie N-metylo-N'-2- -{[2-(metyIoetyloaminometylo)-4-tiazolilo]metyIo- tio)etylo-2-nitro-l,l-etenodwuaminy.Realizuje sie sekwencje reakcji opisana w przy¬ kladzie VIII, stosujac jako zwiazki wyjsciowe chlo¬ rowodorek N-metylo-N-etyloaminotioacetamidu i bromdpirogronian etylu.Otrzymuje sie kolejno: 2-(metyloetyIoaminometfylo)tiazolokarboksylan etylu w postaci nie krystalizujacego oleju: [2-(metyloetyloaminometylo)-4-tiazolilo)metanol, * Widmo NMR (CDClj, TMS) : 1,10 (fffl), 2,33 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 7,20 2-{[2- lotiojetyloamine, * Widmo NMR (CDCI3, TMS) : 1,08 (r, 3H), 1,57 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,2—3,0 (multiplety, 6H), 3,78 (wy¬ razny s, 4H), 7,03 (s 1H).Powstala amine poddaje sie reakcji z N-metylo- -l-metylotio-2-nitroet'ylenoamina, otrzymujac zwia- 35 zek tytulowy o tt. 114—116°C po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu.Analiza elementarna Obliczono: C 45,19, H 6,71, N 20,27 Stwierdzono: C 45,25, H 6,51, N 19,99 40 Widmo NMR (CDCIs) : 1,93 (kwintet, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,92 (szeroki pik, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).Przyklad XII. Wytwarzanie N-3-{[2- 45 tyloaminometylo-4rtiazolilo]metylotio}propylo-N'- -met*ylo-2-nitro-l,1-etenodwuaminy.Stosujac tok postepowania z przykladu III, 10 g [2-(dwumetyloaminometylo)-4-t'iazolilo]!metanolu, 9,2 g bromowodorku 3-aminopropanotiolu i 100 ml M 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 6 godzin. Po odparowaniu lotnych skladników krystaliczna pozostalosc rozcie¬ ra sie w izopropanolu, który nastepnie dekanftije sie. Czynnosc ta powtarza sie kilkakrotnie. Krysta¬ liczny produkt odsacza sie, otrzymujac higrosko- pijnego trójbromowodorku 3-{[2-(dwumetyloamino- metylo)-4-tiazolilo]metylotio}propyloaminy o tt. 179—181°C. m Analiza elementarna Obliczono: C 24,61, H 4,54, Br 49,11, N 8,01 Stwierdzono: C 24,46, H 4,34, Br 49,31, N 8,38 Mieszanine 0,8 g tej aminy i 0,53 g 1-metyloami- no-l-metylotio-2-nitroetylenu w 10 ml etanolu w ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica130 526 17 18 zwrotna w ciagu okolo 20 godzin, po czym odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozciera w eterze, otrzymujac tytulowy zwiazek.Widmo NMR (CDClt)6: 1,93 (kwintet, 2H) 2,42 (s, 6H) 2,65 (t, 2H) 2,92 (szerokosci pik. 3H) 3,34 (m, 2H) 3,81 (s, 2H) 3,83 (s, 2H) 6,58 (s, 1H) 7,10 (s, 1H) Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazo- lu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* sa jedna¬ kowe^lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C8-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe pi- perydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Z oznacza atom siarki lub grupe CHf, n ozancza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1, 2 lub 3, gdy Z oznacza grupe CH* R§ oznacza atom wo¬ doru, m oznacza 1 lub 2, Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NOfc lub CH-NOj, a B oznacza grupe o wzorze -NRRf, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe d-Cs-alkilowa, przy czym tylko jeden z podstawników R1 i Rf oznacza atom wodoru gdy Z oznacza grupe CH* a takze farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 8, w którym R1, Rs, Rs, Z, n, R» i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze L*QB, w którym L1 oznacza grupe odszczepiajaca sie, a Q i B maja wyzej podane znaczenie, po czym ewen¬ tualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farmakolgicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-N'-2-{[2-dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}-etylo-2- -nitro-l,l-etenodwuaminy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, amine o wzorze 8, w któ¬ rym R* i R* oznaczaja grupy metylowe, m oznacza 1, R* i RB oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza afom siarki, a n oznacza 2, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze L*QB, w którym L1 oznacza grupe odszczepiajaca sie, Q oznacza grupe -C = CH-NO* a B oznacza grupe -NHCHj, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farma¬ kologicznie dopuszczalna sól. 5 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe Ci-C4-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspól¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe io piperydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R« oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, Z oznacza afom siarki lub grupe CHj, n oznacza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1,2 lub 3 gdy Z oznacza grupe CHf, R' oznacza atom wo- 15 doru, m oznacza 1 lub 2, Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NOi, lub CH-NOi, a B oznacza grupe o wzorze NRR«, w którym R i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, z wyjatkiem przypadku, gdy 2Q R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-Ci-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, grupe piperydynowa, pirolidynowa lub mor¬ folinowa, R* oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ci- -alkilowa, Z oznacza atom siarki lub grupe CH& n oznacza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1, 2 lub 3 gdy Z oznacza grupe CH», R1 oznacza afom wodoru, m oznacza 1 lub 2, Q ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NA lub CH-NOj, a B oznacza grupe o wzorze 30 -NRR8, w którym R« oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cj-alkilowa, przy czym tylko jeden z podstawników R1 i Rf ozna¬ cza atom wodoru gdy Z oznacza grupe CHs, a tak¬ ze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz- 35 ków, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 8, w którym R*, R«, R«, Z, n, R* i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze LAOB, w którym L* oznacza gru¬ pe odszczepiajaca sie, a Q i B maja wyzej podane 40 znaczenie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól.130 526 R3-|r=rCH2-Z-(CH2)nNH-Q-B ^ S S^Jfi HX + Br- CH^CO-COplk [^ p^ R (CHR5)m-N- Wzór4 ^ Wzór S Wzór1 a HN—C-CH2-S-C2H/l-NH-C-NH-CH3 Wzór 6 HC* C-CH3 Wzór 3 R3n-=rCH2-Z-(CH2)n-NH2 S^N (CHR5L-N Wzór 8 -R1 ^R2 R3T=rCH2-S-(CH2)n-NH2 p1 HR5)m-N< Wzor 8a LiBEt3H R* ,_ ¦ CHaOH SyJ -R Wzór 7 HS-(CH2)n-NHa (chr^-n; HBr R3-T=rCH2rS- (CHa)n- NHa (CHR5)m-NO nzórea R< Schemat 1 NH-R6 ^H3-S-C=CH-N02 Wzór 9 R3 ^ S^N CH-NO2 CH2-S-(CH2)n-NH:C-NHR6 (CHR5)m-N -R1 Wzór 10 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazo- lu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* sa jedna¬ kowe^lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C8-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe pi- perydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, Z oznacza atom siarki lub grupe CHf, n ozancza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1, 2 lub 3, gdy Z oznacza grupe CH* R§ oznacza atom wo¬ doru, m oznacza 1 lub 2, Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NOfc lub CH-NOj, a B oznacza grupe o wzorze -NRRf, w którym R8 oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe d-Cs-alkilowa, przy czym tylko jeden z podstawników R1 i Rf oznacza atom wodoru gdy Z oznacza grupe CH* a takze farmakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 8, w którym R1, Rs, Rs, Z, n, R» i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze L*QB, w którym L1 oznacza grupe odszczepiajaca sie, a Q i B maja wyzej podane znaczenie, po czym ewen¬ tualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farmakolgicznie dopuszczalna sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania N-metylo-N'-2-{[2-dwu- metyloaminometylo)-4-tiazolilo]metylotio}-etylo-2- -nitro-l,l-etenodwuaminy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli, amine o wzorze 8, w któ¬ rym R* i R* oznaczaja grupy metylowe, m oznacza 1, R* i RB oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza afom siarki, a n oznacza 2, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze L*QB, w którym L1 oznacza grupe odszczepiajaca sie, Q oznacza grupe -C = CH-NO* a B oznacza grupe -NHCHj, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farma¬ kologicznie dopuszczalna sól. 5

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tia- zolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe Ci-C4-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspól¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe io piperydynowa, pirolidynowa lub morfolinowa, R« oznacza atom wodoru lub grupe Ci-C4-alkilowa, Z oznacza afom siarki lub grupe CHj, n oznacza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1,2 lub 3 gdy Z oznacza grupe CHf, R' oznacza atom wo- 15 doru, m oznacza 1 lub 2, Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NOi, lub CH-NOi, a B oznacza grupe o wzorze NRR«, w którym R i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, z wyjatkiem przypadku, gdy 2Q R1 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-Ci-alkilowa, wzglednie R1 i R* tworza wspólnie z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, grupe piperydynowa, pirolidynowa lub mor¬ folinowa, R* oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Ci- -alkilowa, Z oznacza atom siarki lub grupe CH& n oznacza 2 lub 3 gdy Z oznacza atom siarki lub n oznacza 1, 2 lub 3 gdy Z oznacza grupe CH», R1 oznacza afom wodoru, m oznacza 1 lub 2, Q ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym A oznacza grupe N-NA lub CH-NOj, a B oznacza grupe o wzorze 30 -NRR8, w którym R« oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cj-alkilowa, przy czym tylko jeden z podstawników R1 i Rf ozna¬ cza atom wodoru gdy Z oznacza grupe CHs, a tak¬ ze farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiaz- 35 ków, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 8, w którym R*, R«, R«, Z, n, R* i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze LAOB, w którym L* oznacza gru¬ pe odszczepiajaca sie, a Q i B maja wyzej podane 40 znaczenie, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopu¬ szczalna sól.130 526 R3-|r=rCH2-Z-(CH2)nNH-Q-B ^ S S^Jfi HX + Br- CH^CO-COplk [^ p^ R (CHR5)m-N- Wzór4 ^ Wzór S Wzór1 a HN—C-CH2-S-C2H/l-NH-C-NH-CH3 Wzór 6 HC* C-CH3 Wzór 3 R3n-=rCH2-Z-(CH2)n-NH2 S^N (CHR5L-N Wzór 8 -R1 ^R2 R3T=rCH2-S-(CH2)n-NH2 p1 HR5)m-N< Wzor 8a LiBEt3H R* ,_ ¦ CHaOH SyJ -R Wzór 7 HS-(CH2)n-NHa (chr^-n; HBr R3-T=rCH2rS- (CHa)n- NHa (CHR5)m-NO nzórea R< Schemat 1 NH-R6 ^H3-S-C=CH-N02 Wzór 9 R3 ^ S^N CH-NO2 CH2-S-(CH2)n-NH:C-NHR6 (CHR5)m-N -R1 Wzór 10 ZGK 1761/1131/5 — 85 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL