CS227015B2 - Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives - Google Patents

Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS227015B2
CS227015B2 CS817182A CS718281A CS227015B2 CS 227015 B2 CS227015 B2 CS 227015B2 CS 817182 A CS817182 A CS 817182A CS 718281 A CS718281 A CS 718281A CS 227015 B2 CS227015 B2 CS 227015B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
aryl
singlet
Prior art date
Application number
CS817182A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard P Pioch
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22712591&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS227015(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to CS827702A priority Critical patent/CS227049B2/cs
Publication of CS227015B2 publication Critical patent/CS227015B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká určitých nových derivátů thiazolu, o nichž bylo zjištěno, že jsou účinnými antagonisty Hz-receptorů hlstaminu, a které jsou tedy užitečné při léčbě peptických vředů.
Nejúspěšnějším dosud vyvinutým antagonistem Hz-receptorů je imidazolový derivát cimetidin, tj. N-kyan-N‘-methyl-N“-{2-/[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl Jmethyl ] thio/ethyljguanidin, který je možno znázornit strukturním vzorcem
N-CN
HÍM—(f-CHž-S-C2-HjřNH~?™NHCH3 [viz například Brit. J. Pharmacol. 53, 435p (1975)]. Tato sloučenina dosáhla velkých úspěchů při léčbě peptických vředů v humánní medicíně.
V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že deriváty thiazolu obecného vzorce I ve kterém .
R1 a R2 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom, vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z znamená kyslík, síru nebo skupinu CH2, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu CH2,
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,
Q představuje zbytek vzorce
A
II —c— nebo o=c—c=o
I I —C=c— kde
A znamená zbytek N—CN, N—N02, CH— —N02, S, O, NH, N—S02-aryl, N— SCh-alkyl, N—CO—NH2, N—СО-alkyl, N—COalkyl, CH—SOž-aryl nebo CH—SO2-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a
В znamená zbyltek vzorce
NRR6 kde
R a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou či dialkylaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou zvlášť účinnými antagonisty Hž-receptorů nebo jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu takovýchto sloučenin.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidínoskupinu, pyrrolldlnoskupinu, nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu CH2,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená zbytek N-CN, N—NO2, CH—N02, S, O, NH, N—SO2-aryl, N—SOž-alkyl, N—CO—NH2, N—СО-alkyl, N—СОг-alkyl, CH—SO2-aryl nebo CH—SO2—СНз, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R6 znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné, netoxické adiční soli s kyselinami.
Další výhodné významy jednotlivých obecných symbolů ve sloučeninách podle vynálezu jsou shrnuty do následujícího přehledu:
(a) Z představuje síru, (b) n má hodnotu 2, (c) R3 představuje atom vodíku, (d) R5 znamená atom vodíku, (e) m má hodnotu 1, (f) R1 a R2 představují methylovou skupinu,
R1 / (g) seskupením — (CHR5)m-N \ R2 je dimethylaminomethylová skupina, (h) A představuje skupinu NCN nebo CHNO2, (i) В představuje zbytek vzorce NRR6, kde R znamená atom vodíku a R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a (j) В znamená methylaminoskupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-miethyl-N‘-2-[[ 2- (dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-N“-kyanguanidin,
N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethy laminomethy 1) -4-thiazolyl ]methylthioJethyl-2-nltro-l,l-ethendiamin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku v obecném vzorci I jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina apod. Alkylfenylová skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části tedy zahrnují 0-, m- a p-tolylovou skupinu, 0-, m- a p-ethylfenylovou skupinu apod. Analogicky pak alkoxyfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlí ku v alkoxylové části zahrnují o-, m- a p-anisylovou skupinu, o-, m- a p-ethoxyfenylovou skupinu apod. Výrazem „halogenfenylová skupina“ se míní o-, m- a p-chlorfenylová, -bromfenylová, -fluorfenylová a -jodfenylová skupina.
Alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnují všechny shora zmíněné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a navíc n-amylovou, isoamylovou, 2-methylbutylovou, 2-methyl-2-butylovou a podobné skupiny. Cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklobutylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, methylcyklopenlylovou skupinu apod.
Jako ilustrativní příklady alkoxyalkylových nebo dialkylaminoalkylových skupin obsahujících celkem méně než 8 atomů uhlíku, a kde heteroatom je od dusíkového atomu, na který je skupina navázána, oddělen řetězcem alespoň dvou uhlíků, se uvádějí 2-methoxyethylová skupina, isopropoxyethylová skupina, 3-ethoxy-2-methylpropylová skupina, 2- (2-pentyloxy)ethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina, diethylaminoethylová skupina, 2-methylpropylamino-2-propylová skupina apod.
Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu náležejí soli odvozené od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforité apod., jakož i soli odvozené od organických kyselin, jako od alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin a alkandiových kyselin, od aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfály, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáity, soli s kyselinou mandlovou, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfoná-ty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, propansulfonáty, 1-naftalensulfonáty, 2-naftalensulfonáty a podobné soli.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují nejméně jedno bazické centrum, a to aminoalkylovou skupinu na atomu uhlíku v poloze 2 thiazolového kruhu, mohou však obsahovat i druhé nebo třetí bazické solitvorné centrum. Tak například substituované amidinové terminální seskupení může rovněž obsahovat atomy dusíku, které v závislosti na charakteru substituce, mohou být dostatečně bazické к tvorbě solí s netoxickými kyselinami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce V
ve kterém
R1, R2, R3, R5, Z, m a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lAQB kde
Q а В mají shora uvedený význam a
L1 znamená odštěpitelnou skupinu, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Symbol L1 ve sloučenině obecného vzorce IAQB znamená s výhodou (vzhledem к snadné přípravě) alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylthioskupinu nebo alkenylmethylthioskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, a Q а В mají shora uvedený význam.
Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako ve vodě, alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetonitrilu, s výhodou při teplotě 20 až 100 °C, nejvýhodněji 40 až 50 °C.
Příprava výchozích látek obecného vzorce V ilustruje následující reakční schéma A, v němž se používá sloučenina se sírou ve významu symbolu Z pouze jako nijak neomezující příklad.
LiBEt.H
Ч;
X 2
Rz
НВг
HS-ÍCH^fi-NHz í va)
CH2S-(CH2)^NH2 ^R2
Ve shora uvedeném schématu A znamená „alk“ účelně methylovou nebo ethylovou skupinu a R1, ' R2, R5, R5, m a n mají shora uvedený význam.
LiBEtsH představuje lithium-triethylborohydrid.
V souhlase s výše uvedeným postupem se adiční sůl aminoalkylthioacetamidu s kyselinou nechá reagovat s /-bbom-a-ketoesterem vzorce II, jako s ethyl-brompyruvátem (R3 = H) za vzniku alkyl-(methyl nebo ethyl )-2-( aminoalkyl) -4-thiazolkarboxylátu vzorce III. Redukcí tohoto esteru vhodným redukčním činidlem na bázi hydridu, jako llthium-triethylborohydridem, lithlumaluminiumhydridem, natriumborohydridem, diisobutylaluminiumhydridem apod., se získá odpovídající hydroxymethylderivát vzorce IV. Reakcí tohoto 4-hydroxymethylthiazolu s cysteaminem nebo; jeho- vyššími homologem, ω-thiopropylaminem, v přítomnosti kyseliny se získá přímo 2-[ (2-αιη1ηο3Πίν1-4-ΐΜ3ζο1ν1 jvzorce Va, popí, substituovaný v poloze 5 thiazolového kruhu alkylovou skupinou.
Při práci postupem podle reakčního schématu A je možno při transformaci sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V působit na hydroxymethylovou skupinu, například thionylchloridem za vzniku 4-chlormethylthiazolu, a tuto sloučeninu pak podrobit reakci se sodnou solí příslušného merkaptoalkylaminu. Namísto chloru v chlormethylovém postranním řetězci je možno v daném případě použít v podstatě libovolnou standardní odštěpitelnou skupinu (skupinu labilní při nukleofilní subssituci), včetně například p-tosyloxyskupiny, mesyloxyskupiny (methansulfonyloxyskupiny), bromu, jodu apod.
Alternativně je možno 4-chlormeíhylthiazol-hydrochlorid (nebo jinou vhodnou adiční sůl s kyselinou) roztavit se solí rnerkaptoalkylaminu, jako s hydrochloridem tohoto aminu, za vzniku žádaného primárního aminu, tj. sloučeniny vzorce Va, kde Z znamená síru.
Má-li se připravit analog sloučeniny vzorce Va, obsahující v postranním řetězci kyslík (Z = O), je možno použít postup, při němž se 2-chlorethylamin nebo 3-chlorpropylamin nechá reagovat s 4-thiazolylmethanolem za zásaditých podmínek, jakož i postup analogický Williamsonově syntéze etherů, při němž se podrobí sodná sůl hydroxyalkylaminu reakci s 4-thiazolylmethylhalogenidem.
Substituovaný ammothioacetamid-hydrohalogenid obecného vzorce
R1 X \ II
N—CH2— c—NH2 . HX / R2 ve kterém
R1 a R2 znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený v reakčním schématu A, reprezentuje známé sloučeniny, jako například diSchéma methylaminothioacetamid, diethylaminothioaeGtamid apod.., ve formě hydrohalogenidů.
Tyto sloučeniny je možno připravit postupem popsaným v J. Org. Chem., (Russia), 6,
864 (1970).
K. ilustraci způsobu podle vynálezu je možno uvést postup popsaný v následujícím reakčním schématu B.
V souhlase s postupem popsaným v reakčním schématu В se výchozí primární amin, jímž je výsledný produkt postupu popsaného ve schématu A (Va; Z = S), nechá reagovat například s N-alkyl(cykloalkyl), cykloalkyl-subst.alkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoalkyl) -1-methy lthio-2-nitroethenaminem. V průběhu této reakce dochází к odštěpení elementů methylmerkaptanu a finálním žádaným produktem (Vila) je N-2-[ (2-aminoalkyl-5-, popřípadě substituovaný-4-thiazoly 1) methylthio ] alkyl-N‘-alkyl (cykloalkoxyalkyl nebo dialkylaminoalkyl ] -N‘alkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoalky 1) -2-nitro-l,l-diaminoethylen (nebo ethendiamin). Obdobně je možno primární amin vzorce Va podrobit reakci s S-methyl-N-alkyl (cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoialkyl) -N‘-kyanisothiomočovinou za vzniku žádaného produktu vzorce Via, jímž je N-alkyl( cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylammoalkyl)-N‘-2-[ (2-aminoalkyl-5-, popřípadě substituovaný 4-thiazolyl) methylthio ] e thyl-N“-kyanguanidin.
В
CH2$-(CH2}áNHZ
(Va)
N-CN ch^ch^nh-c-nhr6 (vid) • . v
Chl-NOz
R1 (VII A)
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají R1 až R6, m a n shora uvedený význam.
Je pochopitelné, že při práci shora popsaným postupem, jakož i při jiných dále popsaných syntézách je třeba, aby alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 měl jiný význam než vodík, aby se potlačil výskyt nežádoucích vedlejších reakcí.
Je zřejmé, že při shora popsaných reakcích je možno namísto N-alkyl(apod.)-l-methylthio-2-nitroethylendiaminu použít N-alkyl(apod.)-l-methylthio-2-methylsulfonylethylenaminu (nebo 2-fenylsulfonylethylenamin). Má-li se připravit sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Q představuje skupinu
C
II
A kde
A znamená zbytek N—SOz-fenyl, používá se к přípravě tohoto N“-fenylsulfonylguanidinu dimethyl-N-fenylsulfonylimidodithiokarbonát připravený obecným postupem popsaným v Ber., 99, 2885 (1966). Methylsulfonylguanidiny se připravují z dialkyl-N-me12 thylsulfonylimidodithiokarbonátu vyrobeného stejným způsobem.
Obdobně je zřejmé, že při práci ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu je možno namísto N-alkyl(apod.)-l-methylthio-2-nitroethylenaminu použít N-alkyl(cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo dialkylaminoalkyl)-l-methylthio-2-arylsulíonylethylenamin (nebo -2-methylsulfonylethylenamin). Meziprodukt obsahující sulfonylovou skupinu, tedy 2-arylsulfonyl -1-methylthioethylenamin, je možno vyrobit reakcí, například 2-arylsulíonyl-l,l-bis-methylthioethylenu (připraveného postupem popsaným v Bull. Soc. Chim. Fr., 637, /1973/) s jedním mol aminu vzorce NHzR8. 2-Methylsulfonylderiváty, používané jako meziprodukty, je možno připravit stejným způsobem.
Sloučeniny odpovídající vzorcům VI а VII, v nichž v postranním řetězci je síra nahrazena kyslíkem, se připravují postupem podle reakčního schématu B, v němž se sloučenina vzorce Va nahradí 2-aminoalkyl-4-thiazolylmethoxyalkylaminem.
Výchozí látky obecného vzorce V, ve kterém Z představuje skupinu CHz a n má hodnotu 1, 2 nebo 3, je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu C.
Schéma C
N-tCH^CHf^C О-СНкВг (XVI)
Si _rc.
nižší alkanol záhrev
(XVII)
V ? ” nižší aikanol
NHzNH^H20 (Vc) 3 *
V f
Rz
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají Ri, R2, R3, R5, n a m shora uvedený význam.
V souhlase s reakčním schématem C se ω- ( f talimino ] alkyl-halogenmethylketon vzorce XVI nechá reagovat s dimethylaminothioacetamid-hydrochloridem za vzniku 2-aminoalkyl-5-, popřípadě substituovaný 4-w-(ftalimidoj alkylthiazolu (XVII). Ftalimidoskupina se odstraní hydrolýzou hydrazinhydrátem za vzniku 4-(waminoalkyl]thiazolu (Vc).
Je možno rovněž použít alkalickou hydrolýzu za použití roztoku hydroxidu alkalického kovu s následujícím působením zředěné kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný produkt vzorce Vc, mající charakter primárního aminu, odpovídá výchozímu materiálu vzorce Va vyráběnému při práci ve smyslu reakčního schématu A, lze jej podrobit reakci podle vynálezu za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z znamená skupinu CH2.
Ve shpra uvedených rpakčních schéma tech je aminoalkylová skupina v poloze 2 thiazolového kruhu prezentována ve všech reakčních stupních v nezměněné formě tak, jak byla přítomna ve výchozím materiálu (výchozí látka v reakčním schématu A). Někdy však je třeba použít určité alternativní postupy, a to v těch případech, kdy buď jeden, nebo oba symboly Ri a R2 znamenají atom vodíku. Tak například v případě, že Ri znamená atom vodíku a R2 alkylovou skupinu, je při práci podle reakčního schématu A k přípravě hydroxymethylderivátu vzorce IV možno použít benzylovou chránící skupinu, kterou pak je možno z chráněné sloučeniny vzorce IV odštěpit katalytickou hydrogenací za regenerace sekundární aminové skupiny NHR2. Obdobně je možno · použít acylovou chránící skupinu, jako benzoylovou skupinu, přičemž tato chránící skupina se odstraní při redukci na alkohol, prováděné lithium-triethylborohydrídem, ’ použitím nadbytku borohydridu. Analogicky je možno v případě, že v poloze 2 thiazolového kruhu má být přítomna primární alkylaminoskupina, použít vhodnou chránicí skupinu, jako ftalimidoskupinu. V tomto případě se používá takový výchozí materiál, v němž R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří ftalimidoskupinu. Toto seskupení - může být zachováno v průběhu celého syntetického postupu až do doby, kdy je žádoucí je odstranit, přičemž toto odstranění se provádí hydrolýzou, například hydrazinem. - Výše - zmíněná chránicí skupina je zvlášť výhodná v těch případech, kdy se jako meziprodukt používá 4-chlormethylthiazol.
Je pochopitelné, že guanidiny a ethendiaminy podle vynálezu mohou existovat v řadě tautomerních forem. Je třeba zdůraznit, že v každém z takovýchto případů, i když je popisována nebo kreslena pouze jedna tautomerní forma, zahrnuje vynález i všechny ostatní tautomerní formy.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
; *
Přípraval
Morfolinothioacetamid ____________
Do směsi vždy 203 ml triethylaminu a pyridinu, oteahující 63 g morfoHnoacetonitrilu, se za míchání a zahřívání zhruba 2,5 hodiny uvádí plynný sirovodík. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje přes noc a následujícího dne se do reakční směsi za záhřevu uvádí ještě další 1,5 hodiny sirovodík. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, odparek se trituruje s etherem, ether se odloží a zbytek se rozpustí v ethanolu. Vysrážený krystalický morfolinothioacetamid se odfiltruje a působením alkoholického roztoku chlorovodíku se převede na morfolinothioacetamid-hydrochlorid tající při 64 až 80 °C (viz rovněž J. Am. Chem. Soc., 72, 2804 /1950/).
Za použití shora popsaného postupu se náhradou morfolinoaceeomirilu piperidinoaceeomtrilem připraví piperidinothioacetamid-hydrochlorid tající po překrystalování z ethylacetátu při 166 až 168 °C (viz rovněž Helv. Chim. Acta, 43, 659 /1960/).
Z 62 g výchozího piperidinoaceeomirilu se získá 35 g shora uvedeného produktu.
Shora popsaným postupem se za použití 100 g pyrrolidinoacetorntrilu získá 68,4 g nového pyrrolidinoacetamid-hydrochloridu tajícího zhruba při 195 až 197 °C.
ÍA.
Analýza:
(3 vypočteno:
39,88 % C, 7,25 % Η, 15,50 % N, 17,74 % S;
nalezeno *
39,66 .% C, 6,99 ...% , 15,76 % 4 17,84 %' - S.
Shora popsaným postupem se za použití g methylethylaminoaceeomirilu, 200 ml triethylaminu a 200 ml benzenu připraví nový N-methyl-N-ethylammothíoacetamid-hydrochlorid tající při 115 až 117 °C.
příklad 1
Příprava ethyl-2- (dimethylaminomeehyl) -4-thiazolkarboxylátu
Směs 15,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu, 20,5 g ethyl-brompyruvátu a 100- ml ethanolu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo- odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek, obsahující ethyl-2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolkarboxylát vzniklý při shora popsané reakci, se rozpustí ve směsi etheru a vody. Vodná vrstva se oddělí, etherická vrstva se extrahuje stejným objemem vody a odloží se. Obě vodné vrstvy se spojí, promyjí se etherem, etherická vrstva se znovu odloží, vodná vrstva se ochladí . na teplotu 0 až 5 °C a přidává se k ní -pevný uhličitan draselný až do- zásadité reakce na lakmus. - Vyloučí se olejovitý produkt sestávající z ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylátu ve formě volné báze. Olejovitá vrstva se extrahuje etherem, etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí - vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu se stoupající polaritou jako elučního činidla. Takto získaný ethyl-2- (dimethylaminomeehyl) -4-thiazolkarboxylát má následující fyzikální charakteristiky:
Analýza:
vypočteno:
50,45 % C, 6,59 % H, 13,07 % N, 11,96 % S; nalezeno:
50,13 % C, -,391 % H, H,89 % N, H,00 . % S. NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty £}:
1,43 (triplet, 3H),
2,40 (singlet, 6H),
3,87 (singlet, 2H),
4,47 [kvartet, 2H), 8,20 (singlet, 1H).
Analogicky jako výše se - roztok - 20,4 g ethyl-brompyruvátu a 20,8 g N-methyl-N-benzoylthioacetamidu ve 100 ml ethanolu cca 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 65 ml 4,5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá - vodná vrstva se extrahuje etherem, etherický -extrakt se odloží a k vodné vrstvě se přidá
11,5 g uhličitanu sodného. Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl) -4-thiazolkarboxylát, vzniklý při shora popsané reakci, který je v roztoku nerozpustný, se oddělí a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří. Získá se 20,2 g ethyl-2-(methylbenzoy ΙβιηΐηοιηβΛγΙ )-4-thiazolkarboxylátu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 151,5 až 153,5 °C.
Analýza:
vypočteno:
59,19 % C, 5,30 % H, 9,20 % N;
na 1e zeno :
58,98 % C, 5,25 % H, 8,90 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty ój:
1,42 (triplet, 3H),
3,07 (singlet, 3H),
4,41 (kvartet, 2H),
4,98 (singlet, 2H),
7,40 (zdánlivý singlet, 5H},
8,16 (singlet, 1H).
Příklad 2
Příprava 2- (dimethylaminomethyl ] -4-thiazolylmethanolu
Roztok 12,5 g ethyl-2- (dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxy!átu v cca 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí zhruba na 0 °C a za udržování teploty na 0 až 5 °C se k němu přikape cca 130 ml 1M roztoku lithium-triethylborohydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zhruba 2 hodiny míchá, načež se k ní za udržování teploty v rozmezí od —3 °C do 0 °C přidá 36 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří ve vakuu na rotační odparce, k odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. K zbytku se opět přidá voda a vodná směs se několikrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se oddělí a odloží, vodný roztok se ochladí a zalkalizuje se přidáním pevného uhličitanu draselného. Zásaditá vodná směs se extrahuje ethylacetátem, do něhož přejde vzniklý 2- (dimethylaminomethy 1) -4-thiazolylmethanol, který je v zásaditém roztoku nerozpustný. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se ethylacetát odpaří. Zbytek tvořený hnědým olejem o hmotnosti cca 7,7 g obsahuje 2- (dime^^’^1aminomethyl )-4-thiazolylmethanol vzniklý při shora popsané reakci, mající následující fyzikálněchemické konstanty.
Analýza:
vypočteno:
48,81 % C, 7,02 0% H, 15,26 % N;
ΤΊ A 1 Ρ7ΟΏ O *
48,71 % C, 6,77 % H, 15,85 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty ó):
2,33 (singlet, 6H),
3,74 (singlet, 2H),
4,32 (singlet, 1HJ,
4,72 (singlet, 2H),
7,15 (singlet, 1H).
Produkt vře při 102 °C/67 Pa.
Analogickým postupem jako výše se 22,5 g ethyl-N-methyl-N-benzoyl^-aminomethyl-M-, -thiazolkarboxylátu rozpustí v dusíkové atmosféře ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 320 ml 1M lithium-tri^ethyl^borohydridu v tetrahydrofuranu nadbytek borohydridu oproti množství používanému v předcházejícím případě je nutný proto, že je třeba jak redukovat · ethylesterovou skupinu na skupinu hydroxymethylovou, tak odstranit benzoylovou skupinu ve formě benzyHalkoholu za regenerace sekundární aminoskupinyj. Reakční směs se analogicky, jako v předcházejícím případě, rozloží 6N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po odstranění těkavých složek zbude hustý olejovitý zbytek, který se vyjme směsí malého množství vody a 60 ml etheru. Přidá se 1 , ' ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se vodná fáze silně okyselí, , etherická vrstva se oddělí, vodná fáze se ještě pětkrát extrahuje , stejnými podíly etheru, etherické extrakty se odloží, vodná vrstva se oddělí a voda se odpaří ve vakuu. Kyselý zbytek se za chlazení silně zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (6 g hydroxidu sodného v 6 mililitrech , vody). Ž-MethylaminomethylM-thiazolylmethanol, vzniklý shora popsanou sérií reakcí, je v zásadité vrstvě nerozpustný a vyloučí se z ní. Produkt se v kontinuálně pracujícím extraktoru vyjme ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá červenavě na.hnědlý olejovitý zbytek o hmotnosti 10,7 g, tvořený 2-methylaminomethyl-4-thiazolylmethanolem. Tato sloučenina se standardním laboratorním postupem převede na dihydrochlorid.
Alternativně se postupuje tak, že se směs
2,14 g ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolkarboxylátu a 0,38 g natriumborohydridu ve 20 ml isopropanolu zhruba 14 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidají se k ní nejprve 2 ml vody a pak opatrně 4 mililitry 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří, k odparku se přidá 10 ml methanolu a směs se zhruba 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří a pevný zbytek se na parní lázni digeruje s 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se oddekantuje a pevný zbytek se ještě znovu extrahuje , 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se spojí s extraktem a filtrací za horka se zbaví nerozpustných podílů. Filtrát se ochladí a vyloučený ' krystalický materiál se odfiltruje. Po překrystalování filtračního koláče z isopropanolu se získá 1,73 g 2-(dimethylaminomethyl) -4-thlazoly Imethanol-hydr ochloridu o teplotě tání 153 až 154 °C.
Analýza:
vypočteno:
'40,28 % C, 6,28 % H, 16,99 % Cl, 13,42 % N; nalezeno:
40,48 % C, 5,04'% H, 17,24 % Cl, 13,12 %) N..
i
Substituované 4-thiazolylmethanoly vyrobené podle tohoto příkladu se níže popsaným postupem snadno převedou na odpovídající thiazolylmethylchloridy.
V 15 ml chloroformu se supenduje 1,05 g 2- (dimethylaminomettlyl) -4-thiazolylmethanol-hydrochloridu, přidá se - 2,50 g thionylchloridu a výsledná směs se zhruba 2,75 hodiny za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Všechny těakové složky, včetně nadbytku thionylchloridu, se Odpaří, odparek se suspenduje v - chloroformu a chloroform se odpaří.
Zbytek poskytne po překrystalování - ze směsi methanolu a ethylacetátu 2-[dimethylaminomethyl ) -4-^1thlazi^ll^lm^1^1^^^1c:^^lorid-hydrochlorid o teplotě tání 136 až 138 °C.
Analýza:
vypočteno:
37,01 % -C, 5,32 % H, 31,21 % - Cl, 12,33 % N; nalezeno:
37,13 % C, 5,06 % H, 31,41 % Cl, 12,36 % N.
Příklad 3
Příprava 2-| [ 2- (dimethylaminome thyl ] -4thiazolylj rt^et^y^^^ojet^^y^aminu
18,8 g 2-dimethylaminomethyl-4-thiazos lylmethanolu se smísí s 12,8 g 2laminoethanl thiol-hydrochloridu (cysteamin-hydrochlorid) a 160 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakční směs se zhruba 11 hodin míchá při teplotě cca 100 °C, načež se těkavé složky odpaří ve vakuu na rotační odparce. K odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. Zbytek, tvořený 2-([ 2 - (dime thylaminomethyl) -4-thiazo lyl ] methylthiojethylaminltrihydoobromddem, vzniklým shora popsanou reakcí, se znovu rozpustí v ethanolu, ethanol se odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethanolu. - Odpařením ethanolu se získá hygroskopický zbytek, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 2-[2-(dimethylaminomethyl ) -4-thlazolyl ] methylthio;ethylamin-trihydrobromid s - následujícími konstantami.
Analýza:
vypočteno:
22,80 % C, 4,25 % H, 50,56 % Br, 8,86 % N,
13,53 % S;
nalezeno *
23,02 % C, 4,31 % H, 50,64 % Βη 8,80 % ,
13,60 % S.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 5):
2,55 až 3,2 , (multiplet, 4H),
2,84 (singlet, 6H],
3.92 (singlet, 2H),
4,74 (singlet, 2H),
7,2 až 7,7 (široký signál, 1H),
7,94 (singlet, 1H),
7.92 (široký signál, 3H),
10,22 (široký signál, 1H}.
Shora popsaným způsobom se ' směs 10,1 mmol 2- (methylaminomethyl ] -4-thiazoly 1methanol-dihydrochloridu, 1,15 g cysteamin-hydrochloridu a 15 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkvé cca 7,5 hodiny míchá při teplotě okolo 100 °C. Voda a kyselina bromovodíková se odpaří na rotační odparce, zbytek tvořený 2-(2-(methylaminom θ№υ1)-4-thiazolyl ] methylthio}ethylaminltrihydrobrol midem, vzniklým při shora popsané reakci, se rozpustí ve vodě a voda se odpaří. Zbytek se znovu vyjme vodou, voda se opět odpaří, odparek se rozpustí v malém objemu vody a přidá se roztok 5,5 g uhličitanu draselného v 15 ml vody. Výsledný zásaditý roztok se odpaří k suchu, odparek tvořený 2-([2- (methylaminomethy l) -4-thiazolyl ] methylthiojethylaminem ve formě volné báze se rozmíchá s ethanolem a ethanol se ' odpaří. Zbytek se dvakrát rozmíchá s isopropanolem, pevný materiál se několikrát extrahuje vroucím isopropanolem, spojené isopropanolové extrakty se zHltrují a - isopropanol se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se zilltrujt a z filtrátu - se odpaří chloroform, čímž se získá . 1,59 g žlutého olejovitého 2-(2-(111811^1^1111101116^1) -4-thiazolyl]methytthoo'ethylaminu s následujícími fyzikálními charakteristikami.
NMR - (deuterochloroform, tetramethylsil^an jako - vnitřní standard, hodnoty 5):
1.53 (překrývající se - singlety, 3H),
2.53 (singlet, 3H),
2,62 (triplet, 2H),
2,86 (triplet, 2H),
3,81 (singlet, 2H), 4,04 (singlet, 2H), 7f04 (singlet, 1H).
Shora uvedený primární amin je možno připravit alternativním postupem spočívajícím v tavení adiční soli 2-dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchloridu s kyselinou s adiční solí cysteaminu (nebo homocysteaminu) s kyselinou. Tento alternativní postup ilustruje následující reakce.
1,92 g 2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochloridu se důkladně promísí s 0,96 g cysteamin-hydrochloridu a směs se za bezvodých podmínek během jedné hodiny pozvolna zahřeje zhruba na 100 °C. Reakční směs se pak 6 hodin zahřívá na 104 až 110 °C, po kteréžto době je podle chromatografie na tenké vrstvě (ethanol-amoniak /hustota 0,88/ 95 : 5) reakce prakticky ukončena. Reakční směs se ochladí a ochlazená tavenina se rozpustí v minimálním množství vody. Roztok se přenese do rotační odparky a voda se odpaří. Odparek ztuhne a tento pevný materiál se překrystalizuje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Takto získané hygroskopické krystaly 2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio]ethylamin-trihydrochloridu tají uvolňování chlorovodíku zhruba při 165 až 172 °C.
Analýza:
vypočteno:
31,72 % C, 5,91 % H, 31,21 % Cl, 12,33 % N,
18,82 % S;
nalezeno *
31.63 % C, 6,15 % H, 31,34 % Cl, 12,62 % N,
18.63 % S.
Příklad 4
Příprava N-2-([2- (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthioJethyl-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethylendiaminu
2-{ [ 2- (Dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthiojethylamin-trihydrobromid, připravený postupem podle příkladu 3 z 50 gramů 2- (dimethylaminomethyl)-4-thioazolylmethanolu, se rozpustí ve 150 ml vody. Přidá se roztok 125 g uhličitanu draselného a 150 ml vody, načež se voda odpaří ve vakuu. Zásaditý odparek se trituruje s ethanolem a isopropanolem, alkanol se odpaří, zbytek se několikrát extrahuje horkým isopropanolem a isopropanolové extrakty se filtrací zbaví anorganických solí. Po odpaření rozpouštědla z filtrátu se zbytek rozpustí v chloroformu, roztok se zfiltruje a z filtrátu se na rotační odparce odpaří chloroform. Odparek, tvořený 2-{[2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthioj-ethy 1aminem, ve formě volné báze, se rozpustí ve 250 ml vody a roztok se za míchání při teplotě 50 °C přidá к suspenzi 40,7 g N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminu (připraven podle postupu popsaného v belgickém patentním spisu č. 859 388). Roztok se po skončeném přidávání ještě zhruba 4 hodiny míchá při shora uvedené teplotě, načež se voda odpaří ve vakuu na rotační odparce. Odparek se rozpustí v ethanolu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a acetonitrilu, a pak se překrystaluje ze směsi ethanolu a ethylacetátu. Získá se 49,5 g N-methyl-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthio;ethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu tajícího při 130 až 132 °C.
Analýza:
vypočteno:
43,48 O/o C, 6,39 % H, 21,13 % N, 9,65 % O;
nalezeno:
43,66 % C, 6,40 % H, 21,14 % N, 9,46 % O.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
2,24 (singlet, 6H),
2,68 (triplet, 2H),
2,74 (singlet, 3H),
3,34 (multiplet, 2H),
3,70 (singlet, 2H),
4,84 (singlet, 2H),
6,46 (singlet, 1H),
7,16 (široký signál, 1H),
7,40 (singlet, 1H),
9,96 (široký signál, 1H).
Za použití shora popsaného postupu se 2-{ [ 2- (methylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyamin nechá reagovat ve vodném roztoku s N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylaminem. Reakční směs se zpracuje a produkt se izoluje shora popsaným způsobem, čímž se získá N-methyl-N‘-{[2-(methylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin tající po krystalizaci z acetonitrilu a následujícím prekrystalování z ethanolu při 105 až 107 °C.
Analýza:
vypočteno:
41,62 % C, 6,03 % H, 22,06 % N, 10,08 % O; nalezeno:
41,79 % C, 6,10 % H, 21,80 % N, 10,28 % O.
Za použití shora popsaného postupu se 2-{ [ 2- (di methylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethylamin nechá reagovat s N-ethyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminem za vzniku N-ethyl-N‘-2-{[ (2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthio;ethyl-2-nitro-1,1-ethendiaminu tajícího při 89 až 90 qC.
Analýza pro: C13H23N5O2S2 vypočteno:
45,19 0/0 C, 6,71 % H, 20,27 % N, 9,26 % O;
nalezeno:
45,32 % C, 6,70 % H, 20,44 % N, 9,49 % O.
Příklad 5 :
Příprava N-methyl-N‘-2-{[2- (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthiojethy 1-N“-nítroguanidinu
Reakční směs sestávající z 1,2 g 2--(2-(díme thy la min om ethyl) -4-thíazolyl ] me thylthiojethylaminu, 0,77 g S-methyl-N-methyl-N‘-nitroisothiomočoviny a 10 ml methanolu se 4,25 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. Částečně pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu se stoupajícím množstvím methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují N-methyl-N‘-2-{ [ 2- [ dimethy laminomethyl] -4-thiazolyl]mtthylthio'ethyl-N“-mtroguanidin vzniklý shora popsanou reakcí, se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Tríturací odparku s etherem se získá krystalický pevný materiál, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 0,83 g krystalického produktu tajícího při 86,5 až 88 °C.
Analýza:
vypočteno:
39,74 % C, 6,06 % H, 25,28 % N, 9,62 % O;
19,29 % ' S;
nalezeno:
39,92 % C, 5,89 % H, 25,15 θ/o N, 9,38 % O,
19,49 % S.
Za použití shora popsaného postupu se 2-((2-( dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthiojethylamin nechá reagovat s S-methyl-N-nitroisothiomočovinou za vzniku N-2-{ [ 2- [ dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-N‘-nitroguanidinu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 104 až 105,5 ac. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla.
Analýza:
vypočteno:
37,72 % C, 5,70 % H, 26,39 % N, 10,05 θ/o O; nalezeno:
37,88 % C, 5,41 % H, 26,10 % N, 10,34 % O.
Příklad 6
Příprava N-methyl-N‘-2-{[ 2- (dimethylaminomethyl ) -S^i^í^ei^^^l-^^^hiazoly 1 ] methylthio)ethyl-2-nltro-l,l-ethtndiaminu
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se reakční směs sestávající z 33,88 g ethyl-2-oxo-3-brombutyrátu (připraven postupem, který popsali Siefert a spol. v Helv. Ghim. Acta, 33, 725 /1950/), 21,52 g dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu a 100 ml bezvodého ethanolu za míchání zhruba 2,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. K zbytku se přidá 100 ml vody s ledem a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se odloží a vodná fáze se po ochlazení zalkalizuje 2N vodným hydroxidem sodným na pH' 11. Zásaditá vrst- , va se několikrát extrahuje stejným objemem ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se vodou, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· a vysuší se. Po zahuštění ve vakuu se získá načervenalý olejovitý zbytek ethyl-2-( dimethylaminomethyl ) -5-methy 1-4--hiazolkar boxy látem. Výtěžek činí 21,2 g (57 %).
200 ml 1M roztoku lithium-triethylborohydridu v tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí v ledu . a během zhruba
1,5 hodiny se k němu přikape roztok 21,2 gramu ethyl-2- (dimethylaminomethyl) -5-methyl-4-thiazolkarboxylátu v 60 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ještě další hodinu chladí na 0 °C, načež se rozloží opatrným přidáním 4 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu, a potom 50 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a vodná směs se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným na pH 11. Zásaditá vodná směs se několikrát extrahuje stejnými objemy ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se spojí a po vysušení se z nich ethylacetát odpaří ve vakuu. Jako zbytek se získá 2-[dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazolylmethanol. Výtěžek činí 6,44 g (44 %).
Analogicky jako, v příkladu 3 se reakční směs sestávající z 6,4 · g 2-(dimethylaminomethyl ) -5-ιηθ№γ1-4·-thiazolylmethanolu, 4,2 gramu cysteamin-hydrochloridu a 30 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové zhruba 4 hodiny zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu cca 100 °C. Výsledná směs se ochladí, těkavé složky se odpaří ve vakuu, výsledný tmavě zbarvený odparek se dvakrát trituruje s ethanolem, načež se ethanol · odpaří, čímž se odstraní zbylý bromovodík. Zbytek se rozmíchá s 50 ml 5N vodného hydroxidu sodného a zásaditá vodná fáze se 18 hodin kontinuálně extrahuje etherem. Etherický extrakt se vysuší a ether se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2--[2-dimethylaminolnethyll-5-methyl-4-thiazolyl ] methylthioje thy lamin vzniklý shora popsanou reakcí. Výtěžek produktu činí 1,38 g. Produkt rezultuje ve formě hnědého oleje s následujícím NMR spektr em.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 5):
1,48 (singlet, 2H],
2,35 (singlet, 6H],
2,42 (singlet, ЗН),
2.80 (muitiplety, 4H),
3,72 (singlet, 2H),
3.80 (singlet, 2H).
Analogicky jako v příkladu 4 se к roztoku 1,38 g 2-((2-(dimethylaminomethyl)-5-methyl-4-thiazoly 1 ] methylthio’ethy laminu v 10 ml methanolu za míchání přidá N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenamin. Reakční směs se nechá pres noc stát při teplotě místnosti, přičemž dojde к rozpuštění všech pevných podílů. Podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného (10 : 10 : 1) jako rozpouštědlového systému je v reakční směsi přítomen v podstatě pouze jediný produkt. Reakční směs se zahustí odpařením methanolu a žlutý pryskyřičný zbytek se několikrát trituruje se studeným etherem, čímž se získá špinavě bílý pryskyřičnatý materiál, který opakovanou triturací se studeným 1,2-dimethoxyethanem poskytne N-2-([2-dimethylaminomethyl) -5-methyl-4-thiazoly 1 ] methy lthio’ethyl-N‘-methyl-2-nitro-l,l-etendiamin o teplotě tání 104 až 106 °C.
Analýza:
vypočteno:
45,19 % C, 6,71 % H, 20,27 % N;
nalezeno:
45,54 % C, 6,47 % H, 19,60 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitrní standard, hodnoty δ):
2,33 (singlet, 6H),
2,40 (singlet, 3HJ,
2,85 (multiplet, 2H),
2,97 (dublet, 3H),
3,48 (multiplet, 2H),
3,68 (singlet, 2H),
3,82 (singlet, 2H),
6,67 (singlet, 1HJ,
10,3 (široký signál, méně než 2H).
Příklad 7
Příprava N-4-[2-(dimethylaminomethyl)-4thiazolyl]butyl-N<-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin
Analogicky jako v příkladu 1 se roztok 3,2 g dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu a 6,48 g brommethyl-4-ftalimidobutylketonu (připraven postupem popsaným v Chem. Listy, 49, 1385 /1955/; C. A., 50, 5573c /1956/) v 50 ml ethanolu za míchání zhruba 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Jako polotuhý zbytek se získá 2(dimethylaminomethyl)-4-(ftalimido-l-butyl)thiazol, který se používá bez dalšího čištění,
Shora připravený produkt se rozpustí v 50 ml methanolu, к roztoku se za míchání přidají 2 ml 85% hydrazin-hydrátu, směs se zhruba 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se к ní přidají další 2 mililitry 85% hydrazin-hydrátu a v zahřívání se pokračuje ještě 2 hodiny. Reakční směs se zředí 4 objemy vody a vodná směs se silně zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná zásaditá vrstva se 24 hodin kontinuálně extrahuje etherem, etherický extrakt se vysuší a ether se odpaří ve vakuu. Získá se 1,81 g (výtěžek 42 %, vztaženo na bromketon) 4- [ 2- (dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] butylaminu ve formě hnědého oleje.
Hmotnostní spektrum: m/e při
152, 138, 128, 112, 96, 79, 71, 58, 42, 30 a 15.
К roztoku 1,1 g primárního aminu připraveného v předcházejícím odstavci v 15 ml methanolu se za míchání přidá methanolický roztok 3,20 g N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminu. Reakční směs se nechá zhruba 24 hodiny stát při teplotě místnosti, během kteréžto doby dochází к uvolňování methylmerkaptanu. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce (podle chromatografie na tenké vrstvě) se těkavé složky odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a methanolu (9:1). Tento roztok se nanese na 15 g silikagelu (Woelm) a sloupec se vymývá stejnou směsí rozpouštědel. Frakce, které podle chromiatografie na tenké vrstvě obsahují N-4- [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] butyl-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin vzniklý při shora popsané reakci, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Pryskyřičnatý zbytek se opakovaně trituruje s malými objemy toluenu a pevný materiál se pak opakovaně krystaluje z benzenu. Získají se špinavě bílé krystaly tající při 97 až 99 °C.
Analýza:
vypočteno:
49,82 % C, 7,40 % H, 22,35 % N, 10,23 % S; nalezeno:
49,56 % C, 7,25% H, 22,12 % N, 9,95 % S.
Hmotnostní spektrum: m/e při
236, 212, 194, 178, 153, 126, 112, 97, 85, 71, 58, 42, 32 a 15.
Příklad 8
Příprava N-methyl-N‘-2-( [ 2- {morfolinomethyl ] -4-thiazolyl ] methy lthio'ethyl-2-nitro1,1-ethendiaminu
Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se morfolinothiacetamid-hydrochlorid kondenzuje s ethyl-brompyruvátem za vzniku ethyl-2- (4-morf olinomethyl j -4-thiazolkarboxylátu tajícího po překrystalování ze směsi methylendichloridu a ethylacetátu při 129 až 130 °C.
Analýza:
vypočteno:
51,54 % C ,6,22 % H.l 0,99% N;
nalezeno:
51,32 % C, 6,05 % H, 10,88 % N.
Analogicky jako v příkladu 2 se shora uvedený ester redukuje na odpovídající thiazolylmethanol, tj. 2-(4-morf olinomethyl) -4-thiazolylmethanol.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
2,55 (multiplet, 4H),
3,35 až 3,90 (singlet a multiplet, 2H),
4,70 (3H),
7,13 (singlet, 1H).
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se reakcí tohoto thiazolylmethanolu s cysteamin-hydrochloridem získá 2-((2-(4-morf olinomeehyy) -4^ithiaz<^lyl ] methylthio)ethylamin s následujícími fyzikálními charakteristikami.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard., hodnoty δ):
1,83 (singlet, 2Hj,
2.3 až 3,1 (multiplet, 8H),
3.4 až 3,9 (multiplet a singlety, 8H), 7,03 (singlet, 1H).
Analogickým způsobem jako v příkladu 4 se 2-|[2-(4-mortoiinomethyl)-4-thiazoiyljmethylthio|ethylamin nechá reagovat s N-meehyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminem za vzniku N-methyl-N‘-2-[{2-(4-morfolinomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthio(ethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu, tajícího po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu pří 151 až 153 °C.
Analýza:
vypočteno: 45,02 % C, 2,21 % H, 18,75 % N;
nalezeno:
45,23 % C, 6,1^4 % H, 18,56 % N.
Příklad 9
Příprava N-methyl-N‘-2~i(2-(l-pyrtolidino^αΛυΙ. )-4thiazolyl j methylthio|ethyl-2-nitro-l^-ethendiammu
Provede se stejný sled reakcí jako v příkladu 8, za použití pyrrolidinomethylthioacetamid-hydrochloridu jako výchozího materiálu. Získají se následující meziprodukty.
Ethyl-2- (1-pyrrolidino) ^-thiazolkarboxylát, tající po překrystalování ze směsi toluenu a ethylacetátu při 81 až 81,5 °C.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
1,40 (triplet, 3H),
1,82 (multiplet, 4H),
2,70 (multiplet, 4H),
4,02 (singlet, 2H),
4,45 (kvartet, 2H),
8,17 (singlet, 1H).
2- (1-Pprrolidinomeehyl) -4-lhiazolylmethanol.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
1,77 (multiplet, 4H),
2,25 (multiplet, 4Hj,
3,92 (singlet, 2H),
4,73 (singlet, 3H),
7,15 (singlet, 1H).
2-((2-( 1-Pprrolidinomeehyl) -4-thiazolyl ] methplthiojethylamin-trihydrobromid, který se krystaluje z isopropanolu.
Ethylaminový derivát získaný z výše uvedeného hydrobromidu se nechá reagovat s N-methyM-methplthio-2-nittoethp!enaminem za vzniku N-methyl-N‘-2-|[2-(l-pptrolidinomethyl) -4-thiazolyl ] methylthlojethyl· -2-nitox^l,l-ethendiaminu tajícího' po· překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 119 až 120 °C.
Analýza:
vypočteno: 47,04 % C, 2,49 % H, 19,59 % N;
nalezeno:
42,81 % C, 2,55 % H, 19,04 % N.
Příklad 10 ’ Příprava N-methyl-N‘-2-í[2-(l-pipetidmomethyl j -4-thiazolyl ] methylthio’ethyl-2-nitto-l,l-ethendiammu
Sledem reakcí popsaným v příkladu 8 se z 1-piperjdinothioacetamid-hydrochloridu získají následující meziprodukty.
Ethyl-2- (]^i^(^I^^i^i.no^^tl^^l) -4-thiazolkarboxylát o teplotě tání 95 až 97 °C.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
1,40 (triplet, ЗН),
1.53 (multiplet, 6H),
2.53 (multiplet, 4H],
3,85 (singlet, 2H],
4,45 (kvartet, 2H),
8,20 [singlet, 1Н].
2- (1-Piperidinomethyl] -4-thiazoly lmethanol.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan * jako vnitrní standard, hodnoty 5]:
1.53 [multiplet, 6H),
2,47 [multiplet, 4H),
3.77 (singlet, 2H),
4.77 (singlet, více než 3H),
7,13 (singlet, 1H).
2-((2-( 1-Piperidinomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthio jethylamin-trihydrobromid, který se krystaluje z isopropanolu.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 5):
1.77 [multiplet, 6H),
2,6 až 3,8 (8H, multiplety),
3,97 (singlet, 2H],
4.80 (singlet, 2H),
7.80 (singlet, 1H),
8,12 (široký signál, ЗН].
Primární amin, získaný z výše uvedené soli, se podrobí reakci s N-methylthio-2-nitroethylenaminem za vzniku N-methyl-N‘-2-( [ 2- (1-piperidinomethyl) -4-thiazolyl ] me1:hylthio[ethyi-2-nitro-l,l-ethendiaminu tajícího po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 100 až 103 °C.
Analýza:
vypočteno: 48,49 % C, 6,78 % H, 18,85 % N;
nalezeno*
48,72 % Č, 6,94 % H, 18,64 % N.
ť ř í к 1 a d 11
Příprava N-methyl-N‘-2-{[2-(methylethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu
Sledem reakcí popsaným v příkladu 8 se, počínaje reakcí N-methyl-N-ethylaminothioacetamid-hydrochloridu s ethyl-brompyruvátem, připraví následující meziprodukty.
Ethy 1-2- (methy lethylaminomethy 1) -4-thiazolkarboxylát ve formě nekrystalujícího oleje.
2- [ Methy lethylaminomethyl) -4-thiazolylmethanol.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 8):
1,10 (triplet, 3H),
2,33 (singlet, 3H),
2,53 (kvartet, 2H),
3,80 (singlet, 2H),
4,73 (singlet, 2H),
5,30 (singlet, 1H),
7,20 (singlet, 1H).
2-((2-( Methylethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethy lamin.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty <5):
1,08 (triplet, 3H),
1,75 (singlet, 2H),
2,33 (singlet, 3H),
2,2 až 3,0 (multiplety, 6H),
3,78 (zdánlivý singlet, 4H],
7,03 (singlet, 1H).
Shora připravený primární amin se nechá reagovat s N-methyl-l-methylthio-2-nitroethylenaminem za vzniku N-methyl-N‘-2-{ (2- (methylethylaminomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthio’ethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu tajícího po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 114 až 116 °C.
Analýza:
vypočteno:
45,19 % C, 6,71 % H, 20,27 % N;
nalezeno*
45,48 % Č, 6,80 % H, 19,98 % N.
Příklad 12
Příprava N-3-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio}propyl-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu
Analogicky jako v příkladu 3 se směs 10 gramů 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolmethanolu, 9,2 g homocysteamin-hydrobromidu (3-aminopr opanthiol-hydrobromid) a 100 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové zhruba 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří, krystalický zbytek se trituruje s isopropanolem a isopropanol se oddekantuje. Tento postup se několikrát opakuje. Krystalický produkt se nakonec odfiltruje, čímž se získá 7,0 g hygroskopického 3-{[2- (dimethylaminomethy) -4-thiazolyl ] methylthiojpropy lamin-trihydrobromidu o teplotě tání 179 až 181 °C.
Analýza:
vypočteno:
24,61 % C, 4,54 % H, 49,11 % Br, 8,61 % N;
nalezeno:
24,46 % C, 4,34 % H, 49,31 % Br, 8,38 % N.
Směs 0,8 g shora připraveného propylaminu a 0,53 g l-methylamino-l-methyIthio-2-nitroethylenu v 10 ml ethanolu se zhruba 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří a odparek se trituruje s etherem. Získá se N-3-[ [ 2 - (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio'propyl-N‘-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin.
Analýza:
vypočteno:
45,19 % C, 6,71 % H, 20,27 % N; nalezeno:
45,25 % C, 6, 51 % H, 19,99 % N.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <):
1,93 (kvintet, 2H),
2,42 (singlet, 6H),
2,65 (triplet, 2H),
2,92 (široký signál, 3H),
3,34 (multiplet, 2H),
3,81 (singlet, 2H),
3,83 (singlet, 2H), 6,58 (singlet, 1H), 7,10 (singlet, 1H).
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou účinnými antagonisty Hz-receptorů histaminu a tedy protivředovými činidly. Vztah Hz--eceptorů k sekreci žaludeční kyseliny u savců je popsán v práci, kterou publikovali Black a spol. v Nátuře, 236, 385 (1972 ).
Blokující účinnost na Hz--eceptory se zjišťuje za pomoci následujícího testu. Samicím bílých krys se 24 hodiny před započetím pokusu podá estron. Krysy se usmrtí, jejich děložní rohy se odeberou a při teplotě místnosti se vloží do lázně pro izolované orgány, obsahující De Jalonův roztok. Po ekvilibraci se proužky dělohy vystaví působení vodného roztoku chloridu draselného o koncentraci 50 mM, který vyvolá trvalou kontrakci. U dělohy s takovouto kontrakcí vyvolává histamin relaxaci závislou na dávce, zprostředkovanou Hz-receptory. Pro každou tkáň se· sestrojí kontrolní křivka závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu. Po sestrojení kontrolní křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu se histamin •důkladně vymyje a do lázně se vnese testovaný antagonist (látka podle vynálezu) v koncentraci 10 5M, a to na dobu 30 minut. Proužky dělohy se pak v přítomnosti antagonisty uvedou působením vodného chloridu draselného do kontrakce a sestrojí se druhá křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu. V přítomnosti kompetitivního antagonistu je křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu posunuta oproti kontrolní křivce paralelně doprava, bez poklesu maxima. Pro každou koncentraci antagonistu se vypočte poměr dávek (DRJ tak, že se hodnota EDso pro histamin v přítomnosti kompetitivního antagonistu dělí kontrolní hodnotou EDso pro histamin. Disociační konstanta (Kb) antagonistu se vypočte z poměru dávek podle následujícího vztahu:
KB = [antagonist );(DR'l)
Jako vnitřní standard se používá cimetidin.
Z výsledků shora popsaného pokusu, prováděného s N-methyl-N‘-2-({2-(dimethylami- * nomethyl J -4-thiazolyl ] methylthío}ethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminem vyplývá, že tato sloučenina má přibližně jedenáctkrát vyšší ' afinitu pro Hz-receptory histaminu než· cimetidin. N-methyl-N‘-2-{ [ 2-dimethylamtnO'methyl ) -4-thiazolyl ] methylthio)-ethyl-N“-kyanguanidin má afinitu zhruba l,5krát vyšší než cimetidin. Hodnota Kb pro· prvně zmíněnou sloučeninu (v nanomolární koncetraci) byla nalezena ve výši 87, zatímco hodnota Kb pro cimetidin činí 871, což podle Schildova vztahu svědčí o relativní afinitě zhruba 10 : 1.
Při druhém testu účinnosti na blokování Hz--eceptorů se používá izolované žaludeční sliznice skokana (viz Warrick a Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149, /1976//). Tento test se provádí následujícím způsobem.
Od svalstva žaludku skokana (Rana catesbeiana) se oddělí žaludeční sliznice, která se vloží mezi dvojici Ussingových lázniček vyrobených z lucitu. Lázničky se · naplní Ringerovým roztokem pro žáby a žaludeční sekrece se stimuluje přídavkem histaminu na serosální stranu sliznice (finální koncentrace 10~5 mol/litr). Vyloučená kyselina se automaticky titruje na pH 4,5. Jakmile dojde k ustálení odpovědi na koncentraci histaminu 10-5 mol/litr, přidá se do lázničky na serosální straně antagonist (sloučenina podle vynálezu) a pro každou koncentraci Hz-antagonistu se zaznamená maximální inhibice. Z křivky závislosti odezvy na dávce se vypočte EDso testované látky. Relativní účinnost každého neznámého · antagonistu se vypočte vydělením hodnoty EDso pro testovanou látku. N-methyl-Nť-2-{i[2-(dimethyiaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthioiethyl-2-пкго-l,l-ethendiamin má relativní účinnost 17,78 v porovnání s hodnotou 1,0 pro cimetidin.
K testu antisekretorické účinnosti látek podle vynálezu na sekreci žaludeční kyseliny se používají psi se žaludeční pištěli, se zachovanou vagovou inervací píštěle a s denervovanou Heidenhainovou kapsou. Při tomto postupu se intravenózní intúzí histaminu vyvolá trvalý stav sekrece· žaludeční kyseliny. Testované antisekretorické látky se podávají buď intravenózní infúzí po· dobu 30 minut, nebo orálně 75 minut před odběrem žaludečního sekretu z píštěle. N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl )-4-thia227015 zolyl ] methylthiofethyld-nitro-lj-ethendiamin je při intravenozním podání zhruba 6,5krát účinnější, než cimetidin a zhruba jedenáctkrát účinnější než při orálním podání v tomto testu.
Z těchto posledně zmíněných výsledků vyplývá, že N-methyl-N^Z-jíZ^dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitιό-.Ι,Ι-^Ιι^·!^!!^ a další sloučeniny podle vynálezu se při orálním podání lépe absorbují než cimetidin a jiné, dříve vyvinuté antagonisty Hz-neceptorů histaminu. O této' větší absorbcl sloučenin podle vynálezu při orálním podání svědčí i jejich relativně vyšší toxicita při orálním podání v porovnání s toxicitou při podání intravenozním. Byly zjištěny následující hodnoty LDso· pro shora zmíněný ethendiamin a pro cimetidin.
Pro N-methyl-N^-J [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthic; ethyl-2-nirro-l,l-ethendiamin: myš (intravenózní podání) 265 mg/kg; myš (orální podání) 1685 mg/kg; krysa (intravenozní podání) nad 300 mg/kg; krysa (orální podání) 1680 mg/ /kg. V literatuře jsou pro cimetidin uváděny následující odpovídající hodnoty: 150 mg/ /kg, 2600 mg/kg, 160 mg/kg, resp. 5000 mg/ /kg. Relativní pokles (rozumí se relativní vůči cimeridinu) toxicity sloučenin podle vynálezu při orálním podání je stejně překavující jako jejich vyšší absorpce při orálním podání.
Shora uvedené hodnoty účinnosti a toxicity sloučenin podle vynálezu svědčí o příznivém terapeutickém indexu těchto látek. Z předběžných testů rovněž vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají delší trvání účinku než cimetidin.
Při používání sloučenin podle vynálezu jako antisekretorických činidel lze tyto látky podávat buď parenterálně, nebo orálně.
Vynález popisuje rovněž farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účin nou složku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém B znamená zbytek NRR3, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči. Výhodnými iékovými formami jsou prostředky k orální aplikaci, jako kapsle nebo tablety.
K přípravě lékových forem k orálnímu podání se vhodné množství volné báze podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli smísí s jedním nebo několika konvenčními nosiči nebo/a pomocnými látkami, jako je například škrob, a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle nebo se ze směsi lisují tablety, z nichž každá obvykle obsahuje 100 až 400 mg účinné látky. Tyto tablety mohou být opatřeny rýhami umožňujícími aplikaci nižších nebo dílčích dávek. K parenterálnímu podání intravenozní infúzí se s výhodou používá isotonický roztok příslušné soli, i když je možno· použít i isotonické preparáty obsahující volnou bázi.
Předpokládá se, že vzhledem k vysoké absorpci při orálním podání a k dlouhému trvání účinku sloučenin podle vynálezu, zejména N-methyl-N*-) [ 2- (dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]mtthylthio}ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin, bude k řízení sekrece kyseliny u pacientů s vředovou chorobou a tedy k zmírnění příznaků při této chorobě postačovat orální podání zhruba 50 až 80 mg účinné látky podle vynálezu třikrát až čtyřikrát denně. Obecně se však sloučeniny podle vynálezu podávají lidem orálně v denních dávkách 140 až 800 mg. Lze rovněž použít nižší dávky a kratší intervaly aplikace. Výhodné rozmezí dávek při orálním podání činí cca 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti savce/den, i když je možno použít obecně dávky v rozmezí 1 až 10 mg/kg/den.

Claims (3)

1. Způsob výroby 2,4-disubstiruovaných derivátů thiazolu obecného vzorce I
Y 5 У (CHR . · x/?z (I } tt ve kterém
R1 a R2 bud nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symVYNÁLEZU boly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z znamená kyslík, síru nebo skupinu CHa, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu CHz,
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,
Q představuje zbytek vzorce
A
II —c— nebo
O—C—C=O
I I —C=C— kde
A znamená zbytek N—CN, N—NO2, CH— —NOa, S, O, NH, N—SCh-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—СО-alkyl, N—CO2-alkyl, CH—SO2-aryl nebo CH—SO2-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části neboi alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a
NRR6 kde
R a R6 nezávisle na sobe znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkyloivou či dialkyliaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce V ?—Г=Т— С la-NHz
Ύ (CHRS)^N г ve kterém
R1, R2, R3, R5, Z, m a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou 0becného vzorce
LiQB kde
Q а В mají shora uvedený význam a
L1 znamená odštěpitelnou skupinu, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku derivátů thiazolu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu CH2,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 altomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená zbytek N—CN, N—NO2, CH— —NO?, S, O, NH, N—S02-aryl, N—SOj-alkyl, N—CO—NH2, N—СО-alkyl, N—C02-alkyl, CH—S02-aryl nebo CH—SO2—СНз, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R6 znamená atom vodíku a
Q představuje skupinu — C=A, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců, za vzniku N-methyl-N‘-( [ 2- (dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] *· methylthio’ethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí.
CS817182A 1980-10-02 1981-10-01 Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives CS227015B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827702A CS227049B2 (cs) 1980-10-02 1982-10-29 Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/193,192 US4375547A (en) 1980-10-02 1980-10-02 N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227015B2 true CS227015B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=22712591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS817182A CS227015B2 (en) 1980-10-02 1981-10-01 Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4375547A (cs)
EP (1) EP0049618B1 (cs)
JP (1) JPS5791980A (cs)
KR (1) KR850001795B1 (cs)
AR (1) AR241439A1 (cs)
AU (1) AU542553B2 (cs)
BG (1) BG60249B1 (cs)
CA (1) CA1166248A (cs)
CS (1) CS227015B2 (cs)
CY (1) CY1351A (cs)
DD (1) DD200371A5 (cs)
DE (1) DE3171819D1 (cs)
DK (2) DK164056C (cs)
EG (1) EG15678A (cs)
ES (2) ES505950A0 (cs)
FI (2) FI76570C (cs)
GB (1) GB2084581B (cs)
GR (1) GR75023B (cs)
HK (1) HK15987A (cs)
HU (1) HU188697B (cs)
IE (1) IE51603B1 (cs)
IL (1) IL63980A (cs)
LU (1) LU88293I2 (cs)
MX (1) MX5723A (cs)
MY (1) MY8700247A (cs)
NL (1) NL930107I2 (cs)
NO (1) NO155885C (cs)
NZ (1) NZ198523A (cs)
PH (1) PH18135A (cs)
PL (2) PL130626B1 (cs)
PT (1) PT73757B (cs)
RO (2) RO85815B (cs)
SU (1) SU1184443A3 (cs)
UA (1) UA6081A1 (cs)
YU (1) YU42728B (cs)
ZA (1) ZA816817B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
FR2531703A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituees, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
IL70880A (en) * 1983-02-07 1987-01-30 Lilly Co Eli N-methyl-s-methyl-n'(2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl)-isothiourea,its preparation and use in the preparation of nizatidine
US4468517A (en) * 1983-05-12 1984-08-28 Eli Lilly And Company Synthesis of thiazoles
DE3417127A1 (de) * 1984-05-09 1985-11-14 Papst-Motoren GmbH & Co KG, 7742 St Georgen Kleinstventilator
DE3531504A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-12 Basf Ag 3-aminomethylpyrrol-1-yl-alkylamine und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
ZA869438B (en) * 1985-12-18 1988-07-27 Lilly Co Eli Synthesis of nizatidine
US4777260A (en) * 1985-12-18 1988-10-11 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine intermediate
ATE86619T1 (de) 1987-04-06 1993-03-15 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von nitroethenderivaten.
ES2007959A6 (es) * 1988-07-11 1989-07-01 Vinas Lab Procedimiento para la obtencion de derivados tiazolicos.
ATE197296T1 (de) * 1991-05-21 2000-11-15 Lilly Co Eli Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für nizatidine und verwandte verbindungen
ES2038922B1 (es) * 1991-12-30 1994-04-16 Fermentaciones Y Sintesis Espa Procedimiento para la obtencion de nizatidina.
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
EP0641763B1 (en) * 1992-05-12 1997-01-08 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quaternary ammonium salts and use thereof as medicine
US5541335A (en) * 1994-07-11 1996-07-30 Torcan Chemical Ltd. Process for preparing nizatidine
US5470865A (en) * 1994-08-30 1995-11-28 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
SK23199A3 (en) * 1996-09-11 1999-08-06 Knoll Ag Process for the preparation of nizatidine
IT1299198B1 (it) * 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
AU772188B2 (en) 1998-11-17 2004-04-08 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
US20080044481A1 (en) * 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US20090275622A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Prasoona Linga Nizatidine formulations
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
JP6272475B2 (ja) 2013-07-19 2018-01-31 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ 防腐エーテル化シクロデキストリン誘導体含有液体水性医薬組成物
CA3176466A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3917593A (en) * 1972-05-22 1975-11-04 Smithkline Corp N-alkenyl and N-alkynyl (2-quinolyl)thio-acetamides
US3853865A (en) * 1972-06-26 1974-12-10 Smithkline Corp N-aminomethyl-2-amino(and 2-amino-methyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4191769A (en) * 1974-03-12 1980-03-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Isothiourea compounds and pharmacological use
US4061637A (en) * 1974-05-14 1977-12-06 Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L. Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US4173644A (en) * 1975-02-03 1979-11-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiourea compounds, compositions and methods and use
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1574214A (en) * 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
US4210658A (en) * 1977-09-08 1980-07-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Amidinosulphonic acid derivatives
DE2905134A1 (de) * 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
DE2963363D1 (en) * 1978-05-24 1982-09-09 Ici Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4200578A (en) * 1978-12-18 1980-04-29 Bristol-Myers Company Thiazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK164056B (da) 1992-05-04
FI76570B (fi) 1988-07-29
FI76570C (fi) 1988-11-10
DK435181A (da) 1982-05-12
IL63980A0 (en) 1982-01-31
AR241439A1 (es) 1992-07-31
NO813334L (no) 1982-04-05
ES8306135A1 (es) 1983-05-01
PH18135A (en) 1985-04-03
IE812285L (en) 1982-04-02
DK12391D0 (da) 1991-01-24
BG60249B2 (en) 1994-03-24
DK167759B1 (da) 1993-12-13
RO85815A (ro) 1984-11-25
DK164056C (da) 1992-09-28
YU42728B (en) 1988-12-31
ZA816817B (en) 1983-05-25
DE3171819D1 (en) 1985-09-19
NO155885B (no) 1987-03-09
HU188697B (en) 1986-05-28
JPS5791980A (en) 1982-06-08
PL238035A1 (en) 1983-02-28
EP0049618A1 (en) 1982-04-14
FI813058L (fi) 1982-04-03
NO155885C (no) 1987-06-17
GB2084581B (en) 1985-02-27
MY8700247A (en) 1987-12-31
PL130626B1 (en) 1984-08-31
JPH021141B2 (cs) 1990-01-10
RO85815B (ro) 1984-11-30
SU1184443A3 (ru) 1985-10-07
RO82215B (ro) 1983-06-30
US4375547A (en) 1983-03-01
MX5723A (es) 1993-12-01
PT73757B (en) 1983-01-13
IL63980A (en) 1986-04-29
CY1351A (en) 1987-04-24
AU542553B2 (en) 1985-02-28
PL130526B1 (en) 1984-08-31
YU236481A (en) 1983-10-31
DD200371A5 (de) 1983-04-20
EP0049618B1 (en) 1985-08-14
KR850001795B1 (ko) 1985-12-21
AU7594581A (en) 1982-04-08
KR830007602A (ko) 1983-11-04
CA1166248A (en) 1984-04-24
NL930107I2 (nl) 1997-02-03
IE51603B1 (en) 1987-01-21
PL233295A1 (cs) 1982-12-20
RO82215A (ro) 1983-07-07
EG15678A (en) 1986-12-30
NL930107I1 (nl) 1993-10-18
LU88293I2 (fr) 1994-05-04
UA6081A1 (uk) 1994-12-29
NZ198523A (en) 1985-12-13
PT73757A (en) 1981-11-01
GB2084581A (en) 1982-04-15
ES8301950A1 (es) 1983-01-01
HK15987A (en) 1987-02-27
BG60249B1 (bg) 1994-03-24
DK12391A (da) 1991-01-24
ES514868A0 (es) 1983-05-01
GR75023B (cs) 1984-07-12
ES505950A0 (es) 1983-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227015B2 (en) Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives
EP0040696B1 (en) Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
JPH0251425B2 (cs)
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
US4559349A (en) Carboxamides
US4382090A (en) N-Thiazolylmethylthioalkyl-N&#39;alkylamidines and related compounds
HU202508B (en) Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4904792A (en) N-thiazolymethylthioalkyl-N&#39;-alkylamidines and related compounds
CA2046005A1 (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
EP0091220B1 (en) Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4760075A (en) N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US5001140A (en) Cycloalkylthiazoles
US4590192A (en) Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use
CS227049B2 (cs) Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu
DD201788A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer diaryl-imidazol-verbindungen
GB2111988A (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
EP0105732A2 (en) Histamine H2 receptor antagonists of the benzisothiazole amino and benzthiadiazine amino series
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола
EP0114172B1 (en) Anti-inflammatory composition
CS244411B2 (cs) Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů
JPH0124145B2 (cs)
PL91237B1 (cs)
JPH0525132A (ja) ウレア誘導体