CS227049B2 - Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu - Google Patents

Description

Vynález se týká určitých nových derivátů thiazolu, o .nichž bylo zjištěno, že jsou účinnými antagonisty Hž-receptorů histaminu a které jsou tedy užitečné při léčbě peptických vředů.

Nejúspěšnějším dosud vyvinutým antagonistem H2-receptorů je imidazolový derivát cimetidin, tj. N-kyan-N‘-methyl-N“-{2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl-methyl) thio ] ě thy 1}guanidin, který je možno znázornit strukturním vzorcem

N-CN

II

H/Y—c -CH^S-C^NH-C-NH-CN, /viz například Brit. J. Pharmacol. 53, 435p (1975)/. Tato sloučenina dosáhla velkých úspěchů při léčbě peptickýčh vředů v humánní medicíně.

V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že deriváty thiazolu obecnéhej vžóřce I

IZ7

T

ÍCHR^n' vé ktftrém

R¹ a R² buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z zhámená kyslík, siru nebo skupinu CHz, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu CHž,

R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,

Q představuje zbytek vzorce a o*c-c=o kde

A znamená zbytek N—CN, N—NO2, CH— —NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—COz-alkyl, CH—SO2-aryl nebo CH—SOz-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a

B znamená zbytek vzorce —NRR⁶ kde

R a R⁶ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atorňy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomý. uhlíku nebo alkoxyalkyloyou či dialkylaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou zvlášť účinnými antagonisty Hz-receptorů nebo jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu takovýchto sloučenin.

Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R¹ a R² může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R¹ a R² společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R¹ a R² může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu —CH2,

R⁵ představuje atom vodíku nebo methyvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A znamená zbytek N—CN, N—NO2,

CH—NOz, S, O, NH, N—SO2-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—CO2-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2—CH3, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R⁶ znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné, netoxické adiční soli s kyselinami.

Další výhodné významy jednotlivých obecných symbolů ve sloučeninách podle vynálezu jsou shrnuty do následujícího přehledu:

(a) Z představuje síru, (bj n má hodnotu 2, (cj R³ představuje atom vodíku, (d) R⁵ znamená atom vodíku, (ej m má hodnotu 1, (fj R¹ a R² představují methylovou skupinu, (gj seskupením

R¹ — (CHR⁵j_m—N \

R² je dimethylaminomethylová skupina, (h) A představuje skupinu NCN nebo CHNO2, (ij B představuje zbytek vzorce NRR⁶, kde

R znamená atom vodíku a R⁶ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a (j) B znamená methylaminoskupinu.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

N-methyl-N‘-( [2-(dimethy laminomethyl j-4-thiazolyl ] methylthio!ethyl-2-nltro-l,l-ethendiamin,

N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl]methylthio;ethyl-N“-kyanguanidin a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 gtomy uhlíku v obecném vzorci I jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isoprúpylová skupina, n-butylová skupina apod. Alkylfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části tedy zahrnují 0-, m- a p-tolylovou skupinu, 0-, m- a p-ethylfenylovou skupinu apod. Analogicky pak alkoxyfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 0-, m- a p-anisylovou skupinu, 0-, m- a p-ethoxyfenylovou skupinu apod. Výrazem „halogenfenylová skupina“ se míní 0-, m- a p-chlorfenylová, -bromfenylová, -fluorfenylová a -jodfenylová skupina.

Alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnují všechny shora zmíněné alkyLové

227®«9 skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a navíc n-amylovou, isoamylovou, 2-methylbutylovou 2-methyl-2-butylovou a podobné skupiny.

Cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklobutylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, methylcyklopentylovou skupinu apod.

Jako ilustrativní příklady alkoxyaikylových nebo dialkylaminoalkylových skupin obsahujících celkem méně než 8 atomů uhlíku, a kde heteroatom je od dusíkového atomu, na který je skupina navázána, oddělen řetězcem alespoň dvou atomů uhlíku, se uvádějí 2-methoxyethylová skupina, isopropoxyethylová skupina, 3-ethoxy-2-me'thylpropylová skupina, 2-(2-pentyloxyj ethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina, diethylaminoethylová skupina, 2-methylpropyiamino-2-propylová skupina apod.

Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu náležejí soli odvozené od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny bromovoďíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforite apod.., Jakož i soli odvozené od organických kyselin, jako od alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyaikanových kyselin a alkandiových kyselin, od aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pýrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, soli s kyselinou mandlovou, butin-1,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, diniírobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftáláťy, tereftaiáty, benzensulfonáty, toluensulíonáty, chlorbenzensulfonáťy, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, propansulfonáty, 1-naftalensulfonáty, 2-naftalensulfonáty a podobné soli.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují nejméně jedno bazické centrum, a to aminoalkylovou skupinu na atomu uhlíku v poloze 2 thiazolového kruhů, mohou však obsahovat i druhé nebo třetí bazické solitvorné centrum. Tak například substituované amidinové terminální seskupení může rovněž obsahovat atomy dusíku, které, v závislosti na charakteru substituce, mohou být dostatečně bazické k tvorbě solí s netoxickými kyselinami.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ft³ .CH_zZ-(CH_z)~NH-Q.-L^Z

V / ( vil vě kterém

R¹, R², R³, R⁵, Z, Q, m a n mají shora uvedený význam a

L² znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

HNRR⁶ ve kterém

R a R⁶ mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu L² je s výhodou zhytek vzorce —YR⁴ v němž

Y znamená kyslík nebo síru a

R⁴ představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu —CHž-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu.

Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí při teplotě 20 až 100 °C v polárním rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Základními prékutsory výchozích látek obecného vzorce VI jsou amidoderiváty obecného vzorce V, jejichž přípravu ilustruje následující reakční schéma A, v němž se používá sloučenina se sírou ve významu symbolu Z pouze jako nijak neomezující příklad.

Schéma A ? s ^XN-(CHRfcČ-NfyHX

Br^CHR-CO-CO_za.lk (ll)

R—i — l .C0₂*lk /R¹ (CHR⁵)^ ( lil ) ^XR

R-y—^CH^OH

V ϊ ( IV ) (CHR IjfiN ^R²

HBr

RV R (Vi) ( CHR^S)jr

R

HS-(CH_z)ň-NH_z

-CHiS-fCHjJňNHz 4

Ve shora uvedeném schématu A znamená „alk“ účelně methylovou nebo ethylovou skupinu a R¹, R², R³, R⁵, m a n mají shora uvedený význam. LiBEt3H představuje lithium-triethylborohydrid.

V souhlase s výše uvedeným postupem se adiční sůl aminoalkylthioacetamidu s kyselinou nechá reagovat s /3-brom-a-ketoesterem vzorce II, jako s ethyl-brompyruvátem (R³ = Hj za vzniku alkyl-(methyl nebo ethyl) -2- (aminoalkyl j -4-thiazolkarboxylátu vzorce III. Redukcí tohoto esteru vhodným redukčním činidlem na bázi hydridu, jako lithium-triethylborohydridem, lithiumaluminiumhydridem, natriumborohydridem, diisobutylaluminiumhydridem apod., se získá odpovídající hydroxymethylderivát vzorce IV. Reakcí tohoto 4-hydroxymethylthiazolu s cysteaminem nebo jeho vyšším homologem, ω-thiopropylaminem, v přítomnosti kyseliny se získá přímo 2-[(2-aminoalkyl-4-thiazolyljmethylthlojalkylamin vzorce Va, popřípadě substituovaný v poloze 5 thiazolového kruhu alkylovou skupinou.

Při práci postupem podle reakčního schématu A je možno při transformaci sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V působit na hydroxymethylovou skupinu, například thionylchloridem za vzniku 4-chlormethylthiazolu, a tuto sloučeninu pak podrobit reakcí se sodnou solí příslušného merkaptoalkylaminu. Namísto chloru v chiormethylovém postranním řetězci je možno v daném případě použít v podstatě libovolnou standardní odštěpitelnou skupinu (skupina labilní při nukleofilní substituci], včetně například p-tosyloxyskupiny, mesyloxyskupiny (methansulfonyloxyskupiny), bromu, jodu a podobně.

Alternativně je možno 4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (nebo jinou vhodnou adiční sůl s kyselinou) roztavit se solí merkaptoalkylaminu, jako s hydrochloridem tohoto aminu, za vzniku žádaného primárního aminu, tj. sloučeniny vzorce Va, kde Z znamená síru.

Má-li se připravit analog sloučeniny vzorce Va, obsahující v postranním řetězci kyslík (Z — O), je možno použít postup, při němž se 2-chlorethylamin nebo 3-chlorpropylamin nechá reagovat s 4-thiazolylmethanolem za zásaditých podmínek, jakož i postup analogický Williamsonově syntéze etherů, při němž se podrobí sodná sůl hydroxyalkylaminu reakci s 4-thiazolylmethylhalogenidem.

Substituovaný aminothioacetamid-hydrohalogenid obecného vzorce

R¹ X \ II

N—CH2—C—NH2 . HX ve kterém

R¹ a R² znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený v reakčním schématu A, reprezentuje známé sloučeniny, jako například dimethylaminothioacetamid, diethylaminothioacetamid apod., ve formě hydrohatogenidů. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem popsaným v J. Org. Chem., (Russiaj, B 884 (1970).

Prekursory obecného vzorce V se reakcí s vhodnými činidly převedou na výchozí látky obecného vzorce VI, které se pak způsobem podle vynálezu podrobí reakci s aminy obecného vzorce NHRR⁸ za vzniku sloučenin obecného vzorce I.

Tento postup ilustruje následující reakční schéma B, v němž mají Z, R¹ až R⁶, m a n shora uvedený význam:

R2

Schéma B

R' .CH₂-Z-(CH₂)^NH₂ ,R

V) (^{CHR )r}o^N\_R2 (CH,S )_zC^CH-NO₂ ³ (Vlllb) (CH₃S )_zON-CN (V lil a)

RV (CHR⁵)^

N-CN • CH_zZ~ (C H^NH-C-S-C^ ( Via)

O,N-CH ² II

RCHz-Z-ÍCH^NH-C-S

CH,

R' ( VI b )

I

NHz. R

N-CN

II

R CH_ZZ-(CH_Z)^NH-C-NH -R (l&) nh₉r

O^N-CH

R y^-CH-Z-ICH^NH-C-NHR ^S^^N 4

T (CHR ^XR^Z (lb)

Tak například dimethyl-kyandithioimidokarbonát se nechá reagovat s thiazolylmethylthioalkylaminem nebo s jiným aminem vzorce V obsahujícím thiazolylový postranní řetězec, za vzniku N-2-[ (2-aminoalkyl-5-popřípadě substituovaný-4-thiazoly 1) methy 1thio ] ethyl (nebo propyl j -S-methyl-N‘-kyanpseudothiomoěoviny (Via; Z — S). Reakcí této sloučeniny s primárním aminem vzorce NH2R⁶ se získá žádaný produkt vzorce Ia. Ty sloučeniny, v nichž A znamená seskupení CH—NO2 apod., jako ve vzorci VIb, se připravují obdobně a obdobně 1 reagují za vzniku analogického finálního produktu s ethylendiaminovým terminálním seskupením jako ve vzorci lb.

Při reakci sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VIb je možno namísto 1,1-bis-methylmerkapto-2-nitroethylenu použít l-methylsulfinyl-l-methylmerkapto-2-nitroethylen za vzniku téhož meziproduktu vzorce VIb, protože methylsulfinylová skupina je při substituční reakci preferována před methylmerkaptoskupinou.

Podle shora uvedeného postupu je možno v některých přídapech použít reakční činidlo odpovídající vzorci Vlila nebo VlIIb, v němž seskupení SCH3 je nahrazeno seskupením OCH3. Tato methoxyskupina se vyměňuje reakcí s aminem vzorce NH2R⁶ stejným způsobem, jaký je uveden výše pro skupinu SCH3. Tak například je možno použít sloučeniny obecného vzorce (CH3O)2—C—A, kde A představuje seskupení N—CN.

Postup podle reakčního schématu B je možno modifikovat použitím příslušných výchozích látek obsahujících v postranním řetězci kyslík tak, aby se získaly sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Z znamená kyslík.

Výchozí látky obecného vzorce V, ve kterém Z představuje skupinu CH2 a n má hodnotu 1, 2 nebo 3, je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu C.

Schéma C fí N-ÍCHJ^CH^CO-CHR^Br (XVI) +

N-ÍCHR^CS-NH^HCÍ

2^ nižší alkanol záhřev

nižší alkanol

NH2NH2. H2O

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají R¹, R², R³, R⁵, n a m shora uvedený význam.

V souhlase s reakčním schématem C se ω- (ftalimino j alkyl-halogenmethylketon vzorce XVI nechá reagovat s dimethylaminothioacetamid-hydrochloridem ze vzniku 2-aminoalkyl-5-popřípadě substituovaný-4-<y-(ftalimidujalkylthiazolu (XVII). Ftalimidoskupina se odstraní hydrolýzou hydrazinhydrátem za vzniku 4-(<y-aminoalkyl)thiazolu (Vej. Je možno rovněž použít alkalickou hydrolýzu. za použití roztoku hydroxidu alkalického kovu s následujícím působením zředěné kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný produkt vzorce Vc, mající charakter primárního aminu, odpovídá výchozímu materiálu vzorce Va vyráběnému při práci ve smyslu reakčního schématu A, a lze jej po14 drobit reakci podle vynálezu za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z znamená skupinu CH2.

Ve shora uvedených reakčních schématech je aminoalkylová skupina v poloze 2 thiazolového kruhu prezentována ve všech reakčních stupních v nezměněné formě tak, jak byla přítomna ve výchozím materiálu (výchozí látka v reakčním schématu AJ. Někdy však je třeba použít určité alternativní postupy, a to v těch případech, kdy bud jeden, nebo oba symboly R¹ a R² znamenají atom vodíku. Tak například v případě, že R^J znamená atom vodíku a R2 alkylovou skupinu, je při práci podle reakčního schématu A k přípravě hydroxymethylderivátu vzorce IV možno použít benzylovou chránící skupinu, kterou pak je možno z chráněné sloučeniny vzorce IV odštěpit katalytickou hydrogenací za regenerace sekundární aminové skupiny NHR². Obdobně je možno použít acylovou chránicí skupinu, jako benzoylovou skupinu, přičemž tato chránicí skupina se odstraní při redukci na alkohol, prováděné lithium-triethylborohydridem, použitím nadbytku borohydridu. Analogicky je možno v případě, že v poloze 2 thiazolového kruhu má být přítomna primární alkylaminoskupína, použít vhodnou chránící skupinu, jako ftalimidoskupinu. V tomto případě se používá takový výchozí materiál, v němž R¹ a R² společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří ftalimidoskupinu. Toto seskupení může být zachováno v průběhu celého syntetického postupu až do doby, kdy je žádoucí je odstranit, přičemž toto odstranění se provádí hydrolýzou, například hydrazinem. Výše zmíněná chránicí skupina je zvlášť výhodná v těch případech, kdy se jako meziprodukt používá 4-chlormethylthiazol.

Je pochopitelné, že guanidiny a ethendiaminy podle vynálezu mohou existovat v řadě tautomerních forem. Je třeba zdůraznit, že v každém z takovýchto případů, i když je popisována nebo kreslena pouze jedna tautomerní forma, zahrnuje vynález i všechny ostatní tautomerní formy.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příprava 1

Morfolinothioacetamld

Do směsi vždy 203 ml triethylaminu a pyridinu, obsahující 63 g morfolinoacetonitrilu, se za míchání a zahřívání zhruba 2,5 hodiny uvádí plynný sirovodík. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje přes noc a následujícího dne se do reakční směsi za záhřevu uvádí ještě další 1,5 hodiny sirovodík. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, odparek se trituruje s etherem, ether se odloží a zbytek se rozpustí v ethanolu. Vysrážený krys16 talický morfolinothioacetamid se odfiltruje a působením alkoholického roztoku chlorovodíku se převede na morfolinothioacetamid-hydrochlorid tající při 64 až 80 °C (viz rovněž J. Am. Chem. Soc., 72, 2804 /1950/j.

Za použití shora popsaného postupu se náhradou morfolinoacetonitrilu piperidinoacetonitrilem připraví piperidinothioacetamid-hydrochlorid tající po překrystalování z ethylacetátu při 166 až 168 °C (viz rovněž Helv. Chim. Acta, 43, 659 /1960/).

Z 62 g výchozího piperidinoacetonitrilu se získá 35 g shora uvedeného produktu.

Shora popsaným postupem se za použití 100 g pyrrolidinoacetonitrilu získá 68,4 g nového pyrrolidinoacetamid-hydrochloridu tajícího zhruba při 195 až 197 °C.

Analýza:

vypočteno:

39,88 % C, 7,25 % H, 15,50 % N, 17,74 % S; nalezeno:

39,66 % C, 6,99 % H, 15,76 % N, 17,84 % S.

Shora popsaným postupem se za použití 49 g methylethylaminoacetonitrilu, 200 ml triethylaminu a 200 ml benzenu připraví nový N-methyl-N-ethylaminothioacetamid-hydrochlorid tající při 115 až 117 °C.

Příklad 1

Příprava ethyl-2- (dimethylaminomethyl) -4thiazolkarboxylátu

Směs 15,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu, 20,5 g ethyl-brompyruvátu a 100 ml ethanolu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek, obsahující ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxy lát vzniklý při shora popsané reakci, se rozpustí ve směsi etheru a vody. Vodná vrstva se oddělí, etherická vrstva se extrahuje stejným objemem vody a odloží se. Obě vodné vrstvy se spojí, promyjí se etherem, etherická vrstva se znovu odloží, vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidává se k ní pevný uhličitan draselný až do zásadité reakce na lakmus. Vyloučí se olejovitý produkt sestávající z ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylátu ve formě volné báze. Olejovitá vrstva se extrahuje etherem, etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsí toluenu a ethylacetátu se stoupající polaritou jako elučního činidla. Takto získaný ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylát má následující fyzikální charakteristiky:

Analýza:

vypočteno:

50,45 % C, 6,59 % H, 13,07 % N, 14,96 % S; nalezeno ·

50,13 % Č, 6,39 θ/ο H, 12,89 % N, 15,04 % S.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty ó'):

1,43 (triplet, 3H),

2.40 (singlet, 6H),

3,87 (singlet, 2H),

4,47 (kvartet, 2H),

8,20 (singlet, 1H).

Analogicky jako výše, se roztok 20,4 g ethyl-brompyruvátu a 20,8 g N-methyl-N-benzoylthioacetamidu ve 100 ml ethanolu cca 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 65 ml 4,5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se extrahuje etherem, eherický extrakt se odloží a k vodné vrstvě se přidá 11,5 g uhličitanu sodného. Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolkarboxylát, vzniklý při shora popsané reakci, který je v roztoku nerozpustný, se oddělí a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří. Získá se 20,2 g ethyl-2- (methy lbenzoy laminomethy 1) -4-thiazolkarboxylátu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 151,5 až 153,5 °C.

Analýza:

vypočteno:

59,19 % C, 5,30 % H, 9,20 % N;

nalezeno*

58,98 % Č, 5,25 % H, 8,90 % N.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 5):

1,42 (triplet, 3H),

3,07 (singlet, 3H),

4.41 (kvartet, 2H),

4,98 (singlet, 2H),

7,40 (zdánlivý singlet, 5H),

8,16 (singlet, 1H).

Příklad 2

Příprava 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolylmethanolu

Roztok 12,5 g ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylátu v cca 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí zhruba na 0 °C a za udržování teploty na 0 až 5 °C se k němu příka227049 pe cca 130 ml IM roztoku lithium-triethylborohydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zhruba 2 hodiny míchá, načež se k ní za udržování teploty v rozmezí od —3 °C do 0 °C přidá 36 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří ve vakuu na rotační odparce, k odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. K zbytku se opět přidá voda a vodná směs se několikrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se oddělí a odloží, vodný roztok se ochladí a zalkalizuje se přidáním pevného uhličitanu draselného. Zásaditá vodná směs se extrahuje ethylacetátem, do něhož přejde vzniklý 2-(dimethylaminomethyl j-4-thiazolylmethanol, který je v zásaditém roztoku nerozpustný. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se ethylacetát odpaří. Zbytek tvořený hnědým olejem o hmotnosti cca 7,7 g obsahuje 2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolylmethanol vzniklý při shora popsané reakci, mající následující fyzikálněchemické konstanty.

Analýza:

vypočteno:

48,81 % C, 7,02 % H, 15,26 % N;

nalezeno:

48,71 % C, 6,77 % H, 15,85 % N.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty á):

2,33 (singlet, 6H),

3,74 (singlet, 211],

4,32 (singlet, 1Hj,

4,72 (singlet, 2Hj,

7,15 (singlet, 1H],

Produkt vře při 102 °C/67 Pa.

Analogickým postupem jako výše se 22,5 g ethyl-N-methyl-N-benzoyl-2-aminomethyl-4thiazolkarboxylátu rozpustí v dusíkové atmosféře ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 320 ml IM lithium-trlethylborohydridu v tetrahydrofuranu (nadbytek borohydridu oproti množství používanému v předcházejícím případě je nutný proto, že je třeba jak redukovat ethylesterovou skupinu na skupinu hydroxymethylovou, tak odstranit benzoylovou skupinu ve formě benzylalkoholu za regenerace sekundární aminoskupiny). Reakční směs se analogicky jako v předcházejícím případě rozloží 6N vědnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po odstranění těkavých složek zbude hustý olejovitý zbytek, který se vyjme směsí malého množství vody a 60 ml etheru. Přidá se 1 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se vodná fáze silně okyselí, etherická vrstva se oddělí, vodná fáze se ještě pětkrát extrahuje stejnými po18 díly etheru, etherické extrakty se odloží, vodná vrstva se oddělí a voda se odpaří ve vakuu. Kyselý zbytek se za chlazení silně zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (6 g hydroxidu sodného v 6 ml vody j. 2-Methylaminomeíhyl-4-thiazolylmethanol, vzniklý shora popsanou sérií reakcí, je v zásadité vrstvě nerozpustný a vyloučí se z ní. Produkt se v kontinuálně pracujícím extraktoru vyjme ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá červenavě nahnědlý olejovitý zbytek o hmotnosti 10,7 g, tvořený 2-methylaminomethyl-4-thiazolylmethanolem. Tato sloučenina se standardním laboratorním postupem převede de na dihydroehlorld.

Alternativně se postupuje tak, že se směs 2,14 g ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolkarboxylátu a 0,38 g natriumborohydridu ve 20 ml isopropanolu zhruba 14 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidají se k ní nejprve 2 ml vody a pak opatrně 4 ml 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří, k odparku se přidá 10 ml methanolu a směs se zhruba 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří a pevný zbytek se na parní lázni digeruje s 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se oddekantuje a pevný zbytek se ještě znovu extrahuje 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se spojí s extraktem a filtrací za horka se zbaví nerozpustných podílů. Filtrát se ochladí a vyloučený krystalický materiál se odfiltruje. Po překrystalování filtračního koláče z isopropanolu se získá 1,73 g 2-(dimethylaminomethyl j-4-thlazolylmethanol-hydrochloridu o teplotě tání 153 až 154 °C.

Analýza:

vypočteno:

40,28 % C, 6,28 % H, 16,99 % Cl, 13,42 % N; nalezeno:

40,38 % C, 5,04 % H, 17,24 % Cl, 13,12 % N.

Substituované 4-thiazolylmethanoly vyrobené podle tohoto příkladu se níže popsaným postupem snadno převedou na odpovídající thiazolylmethylchlorldy.

V 15 ml chloroformu se suspenduje 1,05 g 2- (dimethylaminomethyl) -4-thíazolylmethanol-hydrochioridu, přidá se 2,50 g thionylchloridu a výsledná směs se zhruba 2,75 hodiny za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Všechny těkavé složky, včetně nadbytku thionylchioridu, se odpaří, odparek se suspenduje v chloroformu a chloroform se odpaří. Zbytek poskytne po překrystalování ze směsi methanolu a eíhylacetátu 2-(dimethyl aminomethyl j-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid o teplotě tání 136 až 138 °C.

Analýza:

vypočteno:

37,01 % C, 5,32 % II, 31,21 % Cl, 12,33 % N;

nalezeno:

37,13 % C, 5,08 % H, 31,41 % Cl, 12,36 % N. Příklad 3

Příprava 2-j [ 2- (dimethylaminomethyl)-4thiazolyl ] methylthio; ethy laminu

18,8 g 2-dimethylaminomethyl-4-thiazolytmethanolu se smísí s 12,3 g 2-aininoethanthiol-hydrochloridu (cysíeamin-hydrochlorid) a 160 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakční směs se zhruba 11 hodin míchá při teplotě cca 100 °C, načež se těkavé složky odpaří ve vakuu na rotační odparce. K odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. Zbytek, tvořený 2-([2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ) methylthiojethylamin-trihydrobromidem, vzniklým shora popsanou reakcí, se rozpustí v ethanolu, ethanol se odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethanom. Odpařením ethanolu se získá hygroskopický zbytek, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 2-j[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl] methylthio’ ethylamin-trihydrobromid s následujícími konstantám’. Analýza:

vypočteno:

22,80 % C, 4,25 % íí, 50,56 % Br, 8.86 N,

13,53 % S;

nalezeno:

23,02 % C, 4,31 % H, 50,64 % Br, 8,80 % M, 13,60 % S.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitrní standard, hodnoty 5):

2,55 až 3,2 (mu.ltipl.et, 4H),

2.84 (singlet, 6H),

3,92 (singlet. 2H),

4,74 (singlet, 2H),

7.2 až 7,7 (široký signál, 1H),

7,94 (singlet, 1H),

7.9.2 (široký signál, 3H),

10,22 (široký signál, 1H1.

Shora popsaným způsobem se směs 10.1 mmol 2- (methylaminomethyl)-4-thiazolylmethanol-díhydrochloridu, 1,15 g cysteamín-hydrochloridu a. 15 ml 48% vodné kyseliny bromovodíknvé cca 7,5 hodiny míchá při teplotě okolo 100 °C. Voda a kyselina bromovodíková se odpaří na rotační odparce, zbytek tvořený 2-((2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthiolethylamin-trihydrobromidem, vzniklým při shora popsané reakci, se rozpustí ve vodě a voda se odpaří. Zbytek se znovu vyjme vodou, voda se opět odpaří, odparek se rozpustí v malém objemu vody a přidá se roztok 5,5 g uhličitanu draselného v 15 ml vody. Výsledný zásaditý roztok se odpaří k suchu, odparek tvořený 2-j [ 2- (methylaminomethyl) -4-thiazolyl ]methylthio(ethylaminem ve formě volné báze se rozmíchá s ethanolem a ethanol se odpaří. Zbytek se dvakrát rozmíchá s isopropanolem, pevný materiál se několikrát extrahuje vroucím isopropanolem, spojené isopropanolové extrakty se zfiltrují a isopropanol se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se zfiltruje a z filtrátu se odpaří chloroform, čímž se získá 1,59 g žlutého olejovitého 2-((2-( methylaminomethyl) -4-thiazolyl] methylthio) ethylaminu s následujícími fyzikálními charakteristikami.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):

1.53 (překrývající se singlety, 311),

2.53 (singlet, 3H),

2,62 (triplet, 21 í),

2,86 (triplet, 2H),

3,81 (singlet, 2H),

4,04 (singlet, 2H),

7,04 (singlet, 1H).

Shora uvedený primární amin je možno připravit alternativním postupem, spočívajícím v tavení adiční soli 2-dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchloridu s kyselinou s adiční solí cysteaminu (nebo homocysteaminu) s kyselinou. Tento alternativní postup ilustruje následující reakce.

1,92 g 2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochloridu se důkledně promísí s 0,96 g cysteamin-hydrochlorldu a směs se za bezvodých podmínek během jedné hodiny pozvolna zahřeje zhruba na 100 stupňů Celsia. Reakční směs se pak 6 hodin zahřívá na 104 až 110°C, po kteréžto době je podle chromatografie na tenké vrstvě (ethanol-amoniak /hustota 0,88/ 95 : 5) reakce prakticky ukončena. Reakční směs se ochladí a ochlazená tavenina se rozpustí v minimálním množství vody. Roztok se přenese do rotační odparky a voda se odpaří. Odparek ztuhne a tento pevný materiál se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Takto získané hygroskopické krystaly 2-{[ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthioethylamin-trihydrochloridu tají za uvolňování chlorovodíku zhruba při 165 až 173 °C.

Analýza:

vypočteno:

31,72 O/o C, 5,91 % H, 31,21 % Cl, 12, 33 % N,

18,82 % S;

nalezeno:

31.63 % C, 6,15 % H, 31,34 O/o Cl, 12,62 % N,

18.63 % S.

Příklad 4

Příprava N-methy]-N‘-2-j[ 2- (dimethylaminomethylj -4-thiazolyl j methylthioJethyl-řT-kyanguanidinu

3,07 g dimethyl-kyandithioimidokarbonátu se rozpustí ve 35 ml ethanolu a k tomuto roztoku se během asi 1,5 hodiny přikape za míchání roztok 4,62 g 2-{[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethy laminu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se ještě 20 hodin míchá, načež se těkavé složky odpaří na rotační odparce. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího zvyšující se množství methanolu jako elučního činidla se získají frakce obsahující methyl-N-2-{[2-(dimethylamlnomethyl j -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-N¹kyankarbamidothioát vzniklý při shora popsané reakci. Tyto frakce se spojí a rozpouštědlo se z nich odpaří na rotační odparce. Zbytek o hmotnosti 4,8 g taje po překrystalování z tetrachlormethanu při 75 až 77 °C. Analýza:

vypočteno:

43,74 % C, 5,81 % H, 21,25 '% N, 29,19 % S; nalezeno:

43,46 % C, 5,71 % H, 20,98 % N, 29,15 % S.

2,52 g shora připraveného thioesteru se rozpustí ve 12 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá 30 ml 35% roztoku methylaminu v ethanolu (hmotnost/hmotnost). Po 5 hodinách se rozpouštědlo a nadbytek aminu odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu se stoupajícím podílem methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio}ethyl-N“-kyanguanidin, vzniklý při shora popsané reakci, se spojí a odpaří se, čímž se získá

1,86 g žádaného produktu ve formě sklovitého zbytku.

- Analýza: vypočteno:

- 46,13 °/o C, 6,45 '% H, 26,90 % N;

ΤΊΑΐΡ7ΡΤΊΓ)*

46,43 o/o Č, 6,39 % H, 26,85 % N.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):

2,34 (singlet, 6H),

2,72 (triplet, 2Hj,

2,84 (dublet, 3H),

3,42 (multiplet, 2H),

3,74 (singlet, 2H),

3,82 (singlet, 2H),

6,08 (multiplet, 1H],

6.22 (multiplet, IHj,

7,10 (singlet, 1H).

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se při reakci s N-2-([2-(dimethylam!nomethyl j -4-thiazolyl] methylthiolethyl-N^:-kyankarbamidothioátem použije namísto methylaminu ethylamin. Získá se N-ethyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] -methylthio'ethyl-N“-kyanguanidin. Analýza pro: CijHžzNsSž vypočteno:

47,82 % C, 6,79 '% H, 25,74 % N, 19,64 % S; nalezeno:

48,05 o/o C, 7,01 o/o H, 25,51 % N, 19,33 % S.

NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):

1.22 (triplet, 3H),

2.34 (singlet, 6Hj,

2,72 (triplet, 2H),

3,1 až 3,55 (nerozštěpené multiplety, 4H),

3,74 (singlet, 2H),

3,82 (singlet, 2H),

5,7 (široký signál, 1H),

6,0 (široký signál, IHj,

7,08 (singlet, 1H).

Příklad 5

Příprava N-methyl-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthio’ethyl-N“-p-tolylsulfonylguanidinu

1.35 g dimethyl-p-toluensulfonylimidodithiokarbonátu se suspenduje v 10 ml ethanolu a k suspenzi se za míchání při teplotě místnosti během 15 minut přidá roztok 1,16 gramu 2-{[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl jmethylthiolethylaminu v 10 ml ethanolu. Po skončeném přidávání se reakční směs 2,5 hodiny míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 20 ml 35% (hmotnost/hmotnost) ethanolického roztoku methylaminu. Výsledná směs se zhruba 15 hodin míchá, načež se rozpouštědlo a ostatní těkavé složky odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu se stoupajícím množstvím methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující N-methvl-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl 1 methylthio}ethy]-N“-p-tolylsulfonylguanidi.n vzniklý shora popsanou reakcí se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,9 g sklovitého zbytku.

Analýza:

vypočteno:

48,95 % C, 6,16 % H, 15,86 % N, 7,75 % O,

21,78 % S;

nalezeno:

49,25 % C, 6,27 % H, 16,10 % N, 7,45 % O,

21,62 % S.

NMR (deuteroehloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty áj:

2.34 (singlet, 6HJ,

2,38 (singlet, 3H),

2,62 (triplet, 2H),

2,80 (dublet, 3H),

3.35 až 3,55 (multiplet, větší než 2H),

3,72 (singlet, 2H),

3,74 (singlet, 2Hj,

7,06 (singlet, 1H),

7,18 (dublet, 2Hj,

7,70 (dublet, 2H).

Shora popsaný postup se opakuje za použití dimethyl-methansulfonylimidodithiokarbonátu jako výchozí látky. Získá se N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyI]methylthio’ethyl-N“-methansulfonylguanidin tající po překrystalování z ethylacetátu při 95 až 97 °C.

Analýza:

vypočteno:

39,43 % C, 6,34 % H, 8,75 % O;

nalezeno:

39,71 % C, 6,19 % H, 8,72 % O.

Příklad 6

Příprava N-2-{[ 2- (dimethylaminomethylJ -4-thiazoly 1 j methylthio'ethyl-N‘- (2-methoxyethyl) -2-nitro-l.l-ethendiaminu

Směs 2,31 g 2-{[2- (dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl jmethylthiojethylaminu a 1,65 g l-nitro-2,2-bis(metbylthio) ethylenu ve 30 ml acetonitrilu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2,39 g 1-(2-(2-(dimethylaminomethyl j -4-thiazolylmethylthio j ethy laminoi-l-methylthio-2-nitroethylenu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 68,5 až 70,0 stupňů Celsia.

Analýza:

vypočteno:

41,36 % C, 5,78 %' H, 16,08 % N, 27,60 % S;

nalezeno:

41,54 % C, 5,61 % H, 16,14 '% N, 27,54 % S.

Směs 1,25 g 1-(2-/(2-(dimethylaminomeethyi) -4-thiazolyl ] methylthio/ethylamino}-l-methyltliio-2-niíroethylenu, 0,27 g 2-methoxyethylaminu a 20 ml ethanolu se zhruba 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje za použití ethylacetátu se stoupajícím množstvím methanolu jako elučního činidla. Žádaná sloučenina se vymyje směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý N-2 -([ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethy 1-N‘- (2-methoxyethyl j -2-nitro-l,l-ethendiamin.

Analýza:

vypočteno:

44,78 % C, 6,71 % II, 18,65 % N, 12,78 % O; nalezeno:

44,65 % C, 6,59 % H, 18,32 % N, 13,03 % O. NMR (deuteroehloroform, hodnoty áj:

2,36 (singlet, 6Hj,

2.76 (triplet, 2H),

3,40 (singlet, 3Hj,

3,1 až 3,65 (multiplety, 6H),

3.75 (singlet, 2Hj,

3,83 (singlet, 2H),

6,54 (singlet, 1H),

6.75 (široký signál, 1H),

7,80 (singlet, 1H),

10,35 (široký signál, 1H).

Za použití shora popsaného postupu se 1-)2-/ [ 2- (dimethylaminomethyl j -4-thíazolyl ] methylthio/ethylaminoí-l-methylthio-2-nitroethylen nechá reagovat s 3-dimethylaminopropylaminem, cyklopropylaminem, 2-hydroxyethylaminem, dimethylaminem a amonlakem. Získají se následující produkty.

N-2-{ [ 2- (Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl]methylthio(ethyl-N‘-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-l,l-ethendiamin ve formě sklovité hmoty.

Analýza:

vypočteno:

47,74 o/o c, 7,51 θ/ο H, 20,88 % N;

nalezeno:

47,82 % C, 7,24 % H, 21,16 % N.

NMR (deuteroehloroform, hodnoty áj:

1.77 (kvintet, 2Hj,

2,23 (singlet, 3H),

2,28 (singlet, 3H),

2,36 (singlet, 6H),

2,23 až 2,28 (překrývající se signály, 2H),

2,72 (triplet, 2H),

3,0 až 3,5 (multiplety, 4H),

3,75 (singlet, 2H),

3.84 (singlet, 2H),

6,50 a 6,53 (singlety, celkem 1H),

7,11 (singlet, 1H),

8,6 (široký signál, 1H],

10,2 (široký signál, 1H).

N-2-{ [ 2- (Dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio(ethyl-N‘-cyklopr opy 1-2-nitro• -1,1-ethendiamin tající po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 128,5 až 131,5 °C.

Analýza:

vypoěteno:

47,04 % C, 6,49 % H, 19,59 % N; nalezeno:

47.31 % C, 6,12 % H, 19,35 % N.

N-2-{ [ 2-Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl J methylthio(ethyl-N‘- (2-hydroxyethyl j -2-nitro-l,l-ethendiamin. Produkt, rezultující ve formě sklovité hmoty, se z chromatografického sloupce silikagelu vymyje směsí ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného (hustota 0,88) v poměru 94:5:1. Na silikagelu ve směsi ethanolu a hydroxidu amonného (95:5) jako rozpouštědlovém systému má produkt R_f = 0,43.

NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):

2,37 (singlet, 6H),

2.80 (triplet, 2H),

3,1 až 3,6 (multiplety, 4H),

3,74 (singlet, 2Hj,

3.85 (singlet, lHj, cca 3,8 (nerozštěpený multiplet, 2Hj,

6,58 (singlet, lHj,

7,11 (singlet, lHj,

7.80 (široký signál, 1H),

10.36 (široký signál, lHj.

N-2-{ [ 2- (Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl]methylthio(ethyl-N‘,N‘-dimethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin. Produkt, rezultující ve formě otoje, se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Analýza:

vypočteno:

45,19 % C, 6,71 θ/o H,·20,27 % N;

γίλΙ^'ζοτίο’

45.32 % C, 6,71 % H, 20,54 % N.

NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):

2.36 (singlet, 6H),

2,79 (triplet, 2H),

2,91 (singlet, 6Hj,

3,44 (dublet tripletů, 2H),

3,74 (singlet, 2H),

3,86 (singlet, 2H),

6,48 (singlet, 1H],

7,12 (singlet, 1H),

9,46 (široký signál, lHj.

N-{ [ 2- (Dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio(ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin tající po vyčištění chromatografii na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného (hustota 0,88) v poměru 94 : 5 :1 jako elučního činidla při 125 až 127 °C.

Analýza:

vypočteno:

41,62 % C, 6,03 % H, 22,06 % N;

nalezeno:

41.38 % C, 6,21 % H, 21,87 % N.

Příklad 7

Příprava 3-(2-/ [ 2- (dimethy laminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthio/ethyramino-4-methylamino-3-cyklobuten-l,2-dionu

K roztoku 568 mg 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu v 15 ml methanolu se za míchání během 1,5 hodiny přidá roztok 925 miligramů 2-((2-( dimethylaminomethyl) -4-thiazoly]]methylthio’ethylaminu ve 25 ml methanolu. Po 3 hodinách se z reakční směsi filtrací odstraní malé množství pevných podílů, filtrát se odpaří na objem cca 10 ml a přidá se k němu 6 ml 35% roztoku roethylaminu v ethanolu. Směs se nechá zhruba 2,25 hodiny reagovat, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Po překrystalování z ethanolu se získá 0,72 g 3-(2-/(2-(dimethylaminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthio/ethyl'amino-4-methylamino-3-cykiobuten-l,2-dionu o teplotě tání 163 až 167 °C.

Analýza:

vypočteno:

49.39 % C, 5,92 % H, 16,46 :% N, 9,40 % O; nalezeno:

49,49 % C, 6,01 % H, 16,18 % N, 9,59 % O.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou účinnými antagonisky Ha-receptorů histaminu a tedy protivředovými činidly. Vztah Hz-receptorů k sekreci žaludeční kyseliny u savců je popsán v práci, kterou publikovali Black a spol. v Nátuře, 236, 385 (1972).

Blokující účinnost na Hz-receptory se zjišťuje za pomoci následujícího testu. Samicím bílých krys se 24 hodiny před zapo227049 četím pokusu podá estron. Krysy se usmrtí, jejich děložní rohy se odeberou a při teplotě místnosti se vloží do lázně pro izolvané orgány, obsahující De jalonův roztok. Po ekvilibraci se proužky dělohy vystaví působení vodného roztoku chloridu draselného o koncentraci 50 mM, který vyvolá trvalou kontrakci. U dělohy s takovouto kontrakcí vyvolává histamin relaxaci závislou na dávce, zprostředkovanou Hs-receptory. Pro každou tkáň se sestrojí kontrolní křivka závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu. Po sestrojení kontrolní křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu se histamin důkladně vymyje a clo lázně Se vnese testovaný antagonist (látka podle vynálezu) v koncentraci 10 ⁵M, a to na dobu 30 minut. Proužky dělohy se pak v přítomnosti antagonistu uvedou působením vodného chloridu draselného do koncentrace a sestrojí se druhá křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu. V přítomnosti, kompetitivního antagonistu je křivka, závislosti odpovědi na dávce histaminu posunuta oproti kontrolní křivce paralelně doprava, bez poklesu maxima. Pro každou koncentraci antagonistu se vypočte poměr dávek (DR) tak, že se hodnota EDso pro histamin v přítomnosti kompetitivního antagonistu dělí kontrolní hodnotu EDso pro histamin. Disociační konstanta (K_B) antagonistu se vypočte z poměrů dávek podle následujícího vztahu:

K_E = [ antagonist ]/(DR-l)

Jako vnitřní standard se používá cimetidin.

Z výsledků shora popsaného pokusu, prováděného s N-methyl-N^:-2“}[2-(dimathyIaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthio’etbvl-2-nitro-l,l-ethendiaminem vyplývá, že tato sloučenina má přibližně jedenáctkrát vyšší afinitu pro Hz-receptory histaminu než cimetidin. N-Methyl-Ň‘-2Í[2- (dimethyiaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthiojethyl-ří'-kyanguanidín má afinitu zhruba l,5krát vyšší než cimetidin. Hodnota K_B pro prvně zmíněnou sloučeninu (v nanomolární koncentraci) byla nalezena ve výši 87, zatímco hodnota K_n pro cimetidin činí 871, což podi.o Schildova vztahu svědčí o relativní afinitě zhruba 10 : 1.

Při druhém testu účinnosti na blokování Ha-receptorů se používá izolované žaludeční sliznice skokana /viz Warrick a Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1976)/. Tento test se provádí následujícím způsobem.

Od svalstva žaludku skokana (Rana catesbeiana) se oddělí žaludeční sliznice, která se vloží mezi dvojici Ussingových iázniček vyrobených z lucitu. Lázničky se naplní Ringerovým roztokem pro žáby a žaludeční sekrece se stimuluje přídavkem histaminu na serosální stranu sliznice (finální koncentrace 10^-5 mol/litr). Vylučovaná kyselina se automaticky titruje na pH 4,5. Jakmile dojde k ustálení odpovědi na koncentraci histaminu 10~⁵ mol/litr, přidá se do lázničky na serosální straně antagonist (sloučenina podle vynálezu) a pro každou koncentraci H»antagonistu se zaznamená maximální inhibice. Z křivky závislosti odezvy na dávce se vypočte hodnota EDso testované látky. Relativní účinnost každého neznámého antagonistu se vypočte vydělením hodnoty EDso pro cimetidin hodnotou EDso pro testovanou látku. N-MethyI-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthioiethy 1-2-nitro-1,1-ethendiamin má relativní účinnost 17,78 v porovnání s hodnotou 1,0 pro cimetidin.

K testu antisekretorické účinnosti látek podle vynálezu na sekreci žaludeční kyseliny se používají psi se žaludeční pištěli, se zachovanou vagovou inervací píštěle a s denervovanou Heidenhainovou kapsou. Při tomto postupu se intravenózní infúzi histaminu vyvolá trvalý stav sekrece žaludeční kyseliny. Testované antisekretorické látky se podávají buď intravenózní infúzi po dobu 30 minut nebo orálně 75 minut před odběrem žaludečního sekretu z píštěle. N-Methyl-N -2-J [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin je při intravenózním podání zhruba 6,5krát účinnější než cimetidin a zhruba jedenáckrát účinnější než při orálním podání v tomto testu.

Z těchto posledně zmíněných výsledků vyplývá, že N-methyl-N‘-2-([2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] me řhylthiojethyl-2-nitro-1,1-etb.endiamin a další sloučeniny podle vynálezu se při orá ním podání lépe absorbují než cimetidin a jiné, dříve vyvinuté antagonisty II -rccoptorů histaminu. O této větší absorbci sloučenin podle vynálezu při orálním podání svědčí i jejich relativně vyšší toxicita při orálním podání v porovnání s toxicitou při podání intravenózním. Byly zjištěny následující hodnoty LDso pro shora zmíněný ethendiamín a pro cimetidin.

Pro N-methyl-N‘-2-j [ 2- (dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin: myš (intravenózní podání)

265 mg/kg; myš (orální podání) 1685 mg/ /kg; krysa (intravenózní podání) nad 300 mg/kg; krysa (orální podání) 1680 mg/kg.

V literatuře jsou pro cimetidin uváděny následující odpovídající hodnoty: 150 mg/kg, 2600 mg/kg, 106 mg/kg, resp. 5009 mg/kg. Relativní pokles (rozumí se relativní vůči cimetidinu) toxicity sloučenin podle vyná- , lezu při orálním podání je stejné překvapující jako jejich vyšší absorpce při orálním podání.

Shora uvedené hodnoty účinnosti a toxicity sloučenin podle vynálezu svědčí a příznivém terapeutické indexu těchto látek. Z předběžných testů rovněž vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají delší trvání účinku než cimetidin.

Při používání sloučenin podle vynálezu jako antisekretorických činidel lze tyto lát227049 ky podávat buď parenterálně nebo orálně.

Vynález popisuje rovněž farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém B znamená zbytek NRR⁶, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči. Výhodnými lékovými formami jsou prostředky k orální aplikaci, jako kapsle nebo tablety.

K přípravě lékových forem k orálnímu podání se vhodné množství volné báze podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli smísí s jedním nebo několika konvenčními nosiči nebo/a pomocnými látkami, jako je například škrob, a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle nebo se ze směsi lisují tablety, z nichž každá obvykle obsahuje 100 až 400 mg účinné látky. Tyto tablety mohou být opatřeny rýhami, umožňujícími aplikaci nižších nebo dílčích dávek. K parenterálnímu podání intravenózní infúzí se s výhodou používá Isotonický roztok příslušné soli, i když je možno použít i isotonické preparáty obsahující volnou bázi.

Předpokládá se, že vzhledem k vysoké absorpci při orálním podání a k dlouhému trvání účinku sloučenin podle vynálezu, zejména N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthiOjethyl-2-nitro-1,1-ethendiaminu, bude k řízení sekrece kyseliny u pacientů s vředovou chorobou a tedy k zmírnění příznaků při této chorobě postačovat orální podání zhruba 50 až 80 mg účinné látky podle vynálezu třikrát až čtyřikrát denně. Obecně se však sloučeniny podle vynálezu podávají lidem orálně v denních dávkách 140 až 800 mg. Lze rovněž použít nižší dávky a kratší intervaly aplikace. Výhodné rozmezí dávek při orálním podání činí cca 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti savce/den, i když je možno použít obecně dávky v rozmezí 1 až 10 mg/kg/den.

Claims (3)

PŘEDMÉT

1. Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu obecného vzorce I

VYNALEZU

A O---C-C=O

RCH-Z-ÍCHJvNH-Q-B

-C~ nebo -c=Clil ve kterém

R¹ a R² buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z znamená kyslík, síru nebo skupinu CH?, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu

CH₂,

R⁵ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,

Q představuje zbytek vzorce kde

A znamená zbytek N—CN, N—NO2,

CH—NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—CO2-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a

B znamená zbytek vzorce —NRR⁶ kde

R a R⁶ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou či dialkylaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tírn, že se sloučenina obecného vzorce VI

Y₍ 7

ÍCHR‘V\ ₂

R^x ve kterém

R¹, R², R³, R⁵, Z, Q, m a n mají shora uvedený význam a

L² znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

HNRR⁶ ve kterém

R a R⁶ mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sul.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku derivátů thiazolu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R¹ a R² může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R¹ a R² společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R¹ a R^z může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu CHz,

R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R⁴ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 r atomy uhlíku,

R⁵ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, ,

A znamená zbytek N—CN, Ν—NO2,

CH—NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NHz, N—CO-alkyl, N—COz-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2—CH3, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,

R⁶ znamená atom vodíku a

Q představuje skupinu —C=A, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku N-methyl-N‘-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí.

severografia, n. p„ závod ?, Most

Cena 2,40 Kčs