CS227049B2 - Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu - Google Patents
Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS227049B2 CS227049B2 CS827702A CS770282A CS227049B2 CS 227049 B2 CS227049 B2 CS 227049B2 CS 827702 A CS827702 A CS 827702A CS 770282 A CS770282 A CS 770282A CS 227049 B2 CS227049 B2 CS 227049B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- carbon atoms
- singlet
- Prior art date
Links
- -1 2,4-di-substituted thiazol Chemical class 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 14
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(CN(C)C)=N1 WLZZKIFUEGPCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N [2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=NC(CO)=CS1 BIEFSXASVIQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 2
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQVOUANKVCYEIQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CSC=N1 WQVOUANKVCYEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJZXQCIDAQYNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=NC(CCl)=CS1 VJJZXQCIDAQYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQANDCSWKZVVQI-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethioamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(N)=S OQANDCSWKZVVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSOCAXREAGIGA-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylacetonitrile Chemical compound N#CCN1CCOCC1 OOSOCAXREAGIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVBVRODHJFTGF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetonitrile Chemical group N#CCN1CCCCC1 CLVBVRODHJFTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWSLYINUYKIRF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=CSC=N1 QKWSLYINUYKIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDDMFGGRKWTMSX-UHFFFAOYSA-N [2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound CNCC1=NC(CO)=CS1 ZDDMFGGRKWTMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OBSZSACYZWHLTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-benzamidoethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C(C)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 OBSZSACYZWHLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IKKZUUMAGYBBFE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=NC#N IKKZUUMAGYBBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-1-methylsulfinyl-2-nitroethene Chemical group CSC(S(C)=O)=C[N+]([O-])=O XTBZYMOXUSCADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXLLWPAXDMLLX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylthiophen-2-yl)ethanamine Chemical compound CC=1C=CSC=1CCN CUXLLWPAXDMLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHSTRMHABDWST-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanethioamide Chemical compound CCN(CC)CC(N)=S HBHSTRMHABDWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGHFSJGSKEKJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethioamide Chemical compound CN(C)CC(N)=S GQGHFSJGSKEKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVZMKCMHIWQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)propanenitrile Chemical compound CCNC(C)C#N NDVZMKCMHIWQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUUAUVVIFTHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CNCC1=NC(CSCCN)=CS1 LMUUAUVVIFTHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFCQQLLYVUSCRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethioamide Chemical class NCC(N)=S HFCQQLLYVUSCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YGGSOGJTEGANMM-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CN1CCOCC1 YGGSOGJTEGANMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWRJTSQLUXDLL-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanethioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=S)CN1CCOCC1 NHWRJTSQLUXDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHQYWTXEZXOKR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanethioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=S)CN1CCCCC1 JOHQYWTXEZXOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTPNOTWHSZVGW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CN1CCCC1 NPTPNOTWHSZVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYXVXVLCYBNS-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetonitrile Chemical compound N#CCN1CCCC1 NPRYXVXVLCYBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C1=O SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1-thiol Chemical compound NCCCS IYGAMTQMILRCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTBASMQHFMANH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CSC=N1 NVTBASMQHFMANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNPQRODJDCFRY-UHFFFAOYSA-N CC(=S)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(=S)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 DJNPQRODJDCFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSDMMAPLWRGSD-UHFFFAOYSA-N CSCCNC(C[N+](=O)[O-])N Chemical compound CSCCNC(C[N+](=O)[O-])N HPSDMMAPLWRGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTNPSSZPDWMKSS-UHFFFAOYSA-N CSN(C(C[N+](=O)[O-])N)CC Chemical compound CSN(C(C[N+](=O)[O-])N)CC RTNPSSZPDWMKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXZCWHIANXVPH-UHFFFAOYSA-N CSNC(=C([N+](=O)[O-])CC)N Chemical compound CSNC(=C([N+](=O)[O-])CC)N ZLXZCWHIANXVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 101000798092 Mus musculus tRNA (cytosine(38)-C(5))-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270934 Rana catesbeiana Species 0.000 description 1
- 241000630329 Scomberesox saurus saurus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PBYKPJSLIIYKPY-UHFFFAOYSA-N [2-(methylaminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]methanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNCC1=NC(CO)=CS1 PBYKPJSLIIYKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- HRUKBIKLMICABS-UHFFFAOYSA-N ethanamine trihydrobromide Chemical compound Br.Br.Br.C(C)N HRUKBIKLMICABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMSUNVQFEYKKMB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;methanamine Chemical compound NC.CCN VMSUNVQFEYKKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006229 isopropoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- KEQNTJNJFIYCJI-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n-methylethanethiohydrazide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNN(C)C(C)=S KEQNTJNJFIYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNDXKMJZDTATI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[2-[(dimethylamino)methyl]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group [O-][N+](=O)C=C(SC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 QTNDXKMJZDTATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RCHLGFQVKQNCPN-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group CCNC(SC)=C[N+]([O-])=O RCHLGFQVKQNCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká určitých nových derivátů thiazolu, o .nichž bylo zjištěno, že jsou účinnými antagonisty Hž-receptorů histaminu a které jsou tedy užitečné při léčbě peptických vředů.
Nejúspěšnějším dosud vyvinutým antagonistem H2-receptorů je imidazolový derivát cimetidin, tj. N-kyan-N‘-methyl-N“-{2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl-methyl) thio ] ě thy 1}guanidin, který je možno znázornit strukturním vzorcem
N-CN
II
H/Y—c -CH^S-C^NH-C-NH-CN, /viz například Brit. J. Pharmacol. 53, 435p (1975)/. Tato sloučenina dosáhla velkých úspěchů při léčbě peptickýčh vředů v humánní medicíně.
V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že deriváty thiazolu obecnéhej vžóřce I
IZ7
T
ÍCHR^n' vé ktftrém
R1 a R2 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z zhámená kyslík, siru nebo skupinu CHz, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu CHž,
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,
Q představuje zbytek vzorce a o*c-c=o kde
A znamená zbytek N—CN, N—NO2, CH— —NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—COz-alkyl, CH—SO2-aryl nebo CH—SOz-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a
B znamená zbytek vzorce —NRR6 kde
R a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atorňy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomý. uhlíku nebo alkoxyalkyloyou či dialkylaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, jsou zvlášť účinnými antagonisty Hz-receptorů nebo jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu takovýchto sloučenin.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu —CH2,
R5 představuje atom vodíku nebo methyvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A znamená zbytek N—CN, N—NO2,
CH—NOz, S, O, NH, N—SO2-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—CO2-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2—CH3, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R6 znamená atom vodíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné, netoxické adiční soli s kyselinami.
Další výhodné významy jednotlivých obecných symbolů ve sloučeninách podle vynálezu jsou shrnuty do následujícího přehledu:
(a) Z představuje síru, (bj n má hodnotu 2, (cj R3 představuje atom vodíku, (d) R5 znamená atom vodíku, (ej m má hodnotu 1, (fj R1 a R2 představují methylovou skupinu, (gj seskupením
R1 — (CHR5jm—N \
R2 je dimethylaminomethylová skupina, (h) A představuje skupinu NCN nebo CHNO2, (ij B představuje zbytek vzorce NRR6, kde
R znamená atom vodíku a R6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a (j) B znamená methylaminoskupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:
N-methyl-N‘-( [2-(dimethy laminomethyl j-4-thiazolyl ] methylthio!ethyl-2-nltro-l,l-ethendiamin,
N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl]methylthio;ethyl-N“-kyanguanidin a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 gtomy uhlíku v obecném vzorci I jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isoprúpylová skupina, n-butylová skupina apod. Alkylfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části tedy zahrnují 0-, m- a p-tolylovou skupinu, 0-, m- a p-ethylfenylovou skupinu apod. Analogicky pak alkoxyfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části zahrnují 0-, m- a p-anisylovou skupinu, 0-, m- a p-ethoxyfenylovou skupinu apod. Výrazem „halogenfenylová skupina“ se míní 0-, m- a p-chlorfenylová, -bromfenylová, -fluorfenylová a -jodfenylová skupina.
Alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku zahrnují všechny shora zmíněné alkyLové
227®«9 skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a navíc n-amylovou, isoamylovou, 2-methylbutylovou 2-methyl-2-butylovou a podobné skupiny.
Cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklobutylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, methylcyklopentylovou skupinu apod.
Jako ilustrativní příklady alkoxyaikylových nebo dialkylaminoalkylových skupin obsahujících celkem méně než 8 atomů uhlíku, a kde heteroatom je od dusíkového atomu, na který je skupina navázána, oddělen řetězcem alespoň dvou atomů uhlíku, se uvádějí 2-methoxyethylová skupina, isopropoxyethylová skupina, 3-ethoxy-2-me'thylpropylová skupina, 2-(2-pentyloxyj ethylová skupina, 2-dimethylaminoethylová skupina, diethylaminoethylová skupina, 2-methylpropyiamino-2-propylová skupina apod.
Mezi farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin podle vynálezu náležejí soli odvozené od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny bromovoďíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforite apod.., Jakož i soli odvozené od organických kyselin, jako od alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyaikanových kyselin a alkandiových kyselin, od aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin apod. Tyto farmaceuticky upotřebitelné soli tedy zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pýrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, soli s kyselinou mandlovou, butin-1,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, diniírobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftáláťy, tereftaiáty, benzensulfonáty, toluensulíonáty, chlorbenzensulfonáťy, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, propansulfonáty, 1-naftalensulfonáty, 2-naftalensulfonáty a podobné soli.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I obsahují nejméně jedno bazické centrum, a to aminoalkylovou skupinu na atomu uhlíku v poloze 2 thiazolového kruhů, mohou však obsahovat i druhé nebo třetí bazické solitvorné centrum. Tak například substituované amidinové terminální seskupení může rovněž obsahovat atomy dusíku, které, v závislosti na charakteru substituce, mohou být dostatečně bazické k tvorbě solí s netoxickými kyselinami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ft3 .CHzZ-(CHz)~NH-Q.-LZ
V / ( vil vě kterém
R1, R2, R3, R5, Z, Q, m a n mají shora uvedený význam a
L2 znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNRR6 ve kterém
R a R6 mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu L2 je s výhodou zhytek vzorce —YR4 v němž
Y znamená kyslík nebo síru a
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu —CHž-alkenyl, kde alkenyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, nebo benzylovou skupinu.
Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí při teplotě 20 až 100 °C v polárním rozpouštědle, jako ve vodě nebo v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Základními prékutsory výchozích látek obecného vzorce VI jsou amidoderiváty obecného vzorce V, jejichž přípravu ilustruje následující reakční schéma A, v němž se používá sloučenina se sírou ve významu symbolu Z pouze jako nijak neomezující příklad.
Schéma A ? s XN-(CHRfcČ-NfyHX
Br^CHR-CO-COza.lk (ll)
R—i — l .C02*lk /R1 (CHR5)^ ( lil ) XR
R-y—^CH^OH
V ϊ ( IV ) (CHR IjfiN ^R2
HBr
RV R (Vi) ( CHRS)jr
R
HS-(CHz)ň-NHz
-CHiS-fCHjJňNHz 4
Ve shora uvedeném schématu A znamená „alk“ účelně methylovou nebo ethylovou skupinu a R1, R2, R3, R5, m a n mají shora uvedený význam. LiBEt3H představuje lithium-triethylborohydrid.
V souhlase s výše uvedeným postupem se adiční sůl aminoalkylthioacetamidu s kyselinou nechá reagovat s /3-brom-a-ketoesterem vzorce II, jako s ethyl-brompyruvátem (R3 = Hj za vzniku alkyl-(methyl nebo ethyl) -2- (aminoalkyl j -4-thiazolkarboxylátu vzorce III. Redukcí tohoto esteru vhodným redukčním činidlem na bázi hydridu, jako lithium-triethylborohydridem, lithiumaluminiumhydridem, natriumborohydridem, diisobutylaluminiumhydridem apod., se získá odpovídající hydroxymethylderivát vzorce IV. Reakcí tohoto 4-hydroxymethylthiazolu s cysteaminem nebo jeho vyšším homologem, ω-thiopropylaminem, v přítomnosti kyseliny se získá přímo 2-[(2-aminoalkyl-4-thiazolyljmethylthlojalkylamin vzorce Va, popřípadě substituovaný v poloze 5 thiazolového kruhu alkylovou skupinou.
Při práci postupem podle reakčního schématu A je možno při transformaci sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V působit na hydroxymethylovou skupinu, například thionylchloridem za vzniku 4-chlormethylthiazolu, a tuto sloučeninu pak podrobit reakcí se sodnou solí příslušného merkaptoalkylaminu. Namísto chloru v chiormethylovém postranním řetězci je možno v daném případě použít v podstatě libovolnou standardní odštěpitelnou skupinu (skupina labilní při nukleofilní substituci], včetně například p-tosyloxyskupiny, mesyloxyskupiny (methansulfonyloxyskupiny), bromu, jodu a podobně.
Alternativně je možno 4-chlormethylthiazol-hydrochlorid (nebo jinou vhodnou adiční sůl s kyselinou) roztavit se solí merkaptoalkylaminu, jako s hydrochloridem tohoto aminu, za vzniku žádaného primárního aminu, tj. sloučeniny vzorce Va, kde Z znamená síru.
Má-li se připravit analog sloučeniny vzorce Va, obsahující v postranním řetězci kyslík (Z — O), je možno použít postup, při němž se 2-chlorethylamin nebo 3-chlorpropylamin nechá reagovat s 4-thiazolylmethanolem za zásaditých podmínek, jakož i postup analogický Williamsonově syntéze etherů, při němž se podrobí sodná sůl hydroxyalkylaminu reakci s 4-thiazolylmethylhalogenidem.
Substituovaný aminothioacetamid-hydrohalogenid obecného vzorce
R1 X \ II
N—CH2—C—NH2 . HX ve kterém
R1 a R2 znamenají alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, uvedený v reakčním schématu A, reprezentuje známé sloučeniny, jako například dimethylaminothioacetamid, diethylaminothioacetamid apod., ve formě hydrohatogenidů. Tyto sloučeniny je možno připravit postupem popsaným v J. Org. Chem., (Russiaj, B 884 (1970).
Prekursory obecného vzorce V se reakcí s vhodnými činidly převedou na výchozí látky obecného vzorce VI, které se pak způsobem podle vynálezu podrobí reakci s aminy obecného vzorce NHRR8 za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Tento postup ilustruje následující reakční schéma B, v němž mají Z, R1 až R6, m a n shora uvedený význam:
R2
Schéma B
R' .CH2-Z-(CH2)^NH2 ,R
V) (CHR )roN\R2 (CH,S )zC^CH-NO2 3 (Vlllb) (CH3S )zON-CN (V lil a)
RV (CHR5)^
N-CN • CHzZ~ (C H^NH-C-S-C^ ( Via)
O,N-CH 2 II
RCHz-Z-ÍCH^NH-C-S
CH,
R' ( VI b )
I
NHz. R
N-CN
II
R CHZZ-(CHZ)^NH-C-NH -R (l&) nh9r
O^N-CH
R y^-CH-Z-ICH^NH-C-NHR S^N 4
T (CHR XRZ (lb)
Tak například dimethyl-kyandithioimidokarbonát se nechá reagovat s thiazolylmethylthioalkylaminem nebo s jiným aminem vzorce V obsahujícím thiazolylový postranní řetězec, za vzniku N-2-[ (2-aminoalkyl-5-popřípadě substituovaný-4-thiazoly 1) methy 1thio ] ethyl (nebo propyl j -S-methyl-N‘-kyanpseudothiomoěoviny (Via; Z — S). Reakcí této sloučeniny s primárním aminem vzorce NH2R6 se získá žádaný produkt vzorce Ia. Ty sloučeniny, v nichž A znamená seskupení CH—NO2 apod., jako ve vzorci VIb, se připravují obdobně a obdobně 1 reagují za vzniku analogického finálního produktu s ethylendiaminovým terminálním seskupením jako ve vzorci lb.
Při reakci sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny vzorce VIb je možno namísto 1,1-bis-methylmerkapto-2-nitroethylenu použít l-methylsulfinyl-l-methylmerkapto-2-nitroethylen za vzniku téhož meziproduktu vzorce VIb, protože methylsulfinylová skupina je při substituční reakci preferována před methylmerkaptoskupinou.
Podle shora uvedeného postupu je možno v některých přídapech použít reakční činidlo odpovídající vzorci Vlila nebo VlIIb, v němž seskupení SCH3 je nahrazeno seskupením OCH3. Tato methoxyskupina se vyměňuje reakcí s aminem vzorce NH2R6 stejným způsobem, jaký je uveden výše pro skupinu SCH3. Tak například je možno použít sloučeniny obecného vzorce (CH3O)2—C—A, kde A představuje seskupení N—CN.
Postup podle reakčního schématu B je možno modifikovat použitím příslušných výchozích látek obsahujících v postranním řetězci kyslík tak, aby se získaly sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Z znamená kyslík.
Výchozí látky obecného vzorce V, ve kterém Z představuje skupinu CH2 a n má hodnotu 1, 2 nebo 3, je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu C.
Schéma C fí N-ÍCHJ^CH^CO-CHR^Br (XVI) +
N-ÍCHR^CS-NH^HCÍ
2^ nižší alkanol záhřev
nižší alkanol
NH2NH2. H2O
Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají R1, R2, R3, R5, n a m shora uvedený význam.
V souhlase s reakčním schématem C se ω- (ftalimino j alkyl-halogenmethylketon vzorce XVI nechá reagovat s dimethylaminothioacetamid-hydrochloridem ze vzniku 2-aminoalkyl-5-popřípadě substituovaný-4-<y-(ftalimidujalkylthiazolu (XVII). Ftalimidoskupina se odstraní hydrolýzou hydrazinhydrátem za vzniku 4-(<y-aminoalkyl)thiazolu (Vej. Je možno rovněž použít alkalickou hydrolýzu. za použití roztoku hydroxidu alkalického kovu s následujícím působením zředěné kyseliny chlorovodíkové. Takto získaný produkt vzorce Vc, mající charakter primárního aminu, odpovídá výchozímu materiálu vzorce Va vyráběnému při práci ve smyslu reakčního schématu A, a lze jej po14 drobit reakci podle vynálezu za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z znamená skupinu CH2.
Ve shora uvedených reakčních schématech je aminoalkylová skupina v poloze 2 thiazolového kruhu prezentována ve všech reakčních stupních v nezměněné formě tak, jak byla přítomna ve výchozím materiálu (výchozí látka v reakčním schématu AJ. Někdy však je třeba použít určité alternativní postupy, a to v těch případech, kdy bud jeden, nebo oba symboly R1 a R2 znamenají atom vodíku. Tak například v případě, že RJ znamená atom vodíku a R2 alkylovou skupinu, je při práci podle reakčního schématu A k přípravě hydroxymethylderivátu vzorce IV možno použít benzylovou chránící skupinu, kterou pak je možno z chráněné sloučeniny vzorce IV odštěpit katalytickou hydrogenací za regenerace sekundární aminové skupiny NHR2. Obdobně je možno použít acylovou chránicí skupinu, jako benzoylovou skupinu, přičemž tato chránicí skupina se odstraní při redukci na alkohol, prováděné lithium-triethylborohydridem, použitím nadbytku borohydridu. Analogicky je možno v případě, že v poloze 2 thiazolového kruhu má být přítomna primární alkylaminoskupína, použít vhodnou chránící skupinu, jako ftalimidoskupinu. V tomto případě se používá takový výchozí materiál, v němž R1 a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří ftalimidoskupinu. Toto seskupení může být zachováno v průběhu celého syntetického postupu až do doby, kdy je žádoucí je odstranit, přičemž toto odstranění se provádí hydrolýzou, například hydrazinem. Výše zmíněná chránicí skupina je zvlášť výhodná v těch případech, kdy se jako meziprodukt používá 4-chlormethylthiazol.
Je pochopitelné, že guanidiny a ethendiaminy podle vynálezu mohou existovat v řadě tautomerních forem. Je třeba zdůraznit, že v každém z takovýchto případů, i když je popisována nebo kreslena pouze jedna tautomerní forma, zahrnuje vynález i všechny ostatní tautomerní formy.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava 1
Morfolinothioacetamld
Do směsi vždy 203 ml triethylaminu a pyridinu, obsahující 63 g morfolinoacetonitrilu, se za míchání a zahřívání zhruba 2,5 hodiny uvádí plynný sirovodík. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje přes noc a následujícího dne se do reakční směsi za záhřevu uvádí ještě další 1,5 hodiny sirovodík. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu, odparek se trituruje s etherem, ether se odloží a zbytek se rozpustí v ethanolu. Vysrážený krys16 talický morfolinothioacetamid se odfiltruje a působením alkoholického roztoku chlorovodíku se převede na morfolinothioacetamid-hydrochlorid tající při 64 až 80 °C (viz rovněž J. Am. Chem. Soc., 72, 2804 /1950/j.
Za použití shora popsaného postupu se náhradou morfolinoacetonitrilu piperidinoacetonitrilem připraví piperidinothioacetamid-hydrochlorid tající po překrystalování z ethylacetátu při 166 až 168 °C (viz rovněž Helv. Chim. Acta, 43, 659 /1960/).
Z 62 g výchozího piperidinoacetonitrilu se získá 35 g shora uvedeného produktu.
Shora popsaným postupem se za použití 100 g pyrrolidinoacetonitrilu získá 68,4 g nového pyrrolidinoacetamid-hydrochloridu tajícího zhruba při 195 až 197 °C.
Analýza:
vypočteno:
39,88 % C, 7,25 % H, 15,50 % N, 17,74 % S; nalezeno:
39,66 % C, 6,99 % H, 15,76 % N, 17,84 % S.
Shora popsaným postupem se za použití 49 g methylethylaminoacetonitrilu, 200 ml triethylaminu a 200 ml benzenu připraví nový N-methyl-N-ethylaminothioacetamid-hydrochlorid tající při 115 až 117 °C.
Příklad 1
Příprava ethyl-2- (dimethylaminomethyl) -4thiazolkarboxylátu
Směs 15,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochloridu, 20,5 g ethyl-brompyruvátu a 100 ml ethanolu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu na rotační odparce. Zbytek, obsahující ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxy lát vzniklý při shora popsané reakci, se rozpustí ve směsi etheru a vody. Vodná vrstva se oddělí, etherická vrstva se extrahuje stejným objemem vody a odloží se. Obě vodné vrstvy se spojí, promyjí se etherem, etherická vrstva se znovu odloží, vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidává se k ní pevný uhličitan draselný až do zásadité reakce na lakmus. Vyloučí se olejovitý produkt sestávající z ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylátu ve formě volné báze. Olejovitá vrstva se extrahuje etherem, etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsí toluenu a ethylacetátu se stoupající polaritou jako elučního činidla. Takto získaný ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylát má následující fyzikální charakteristiky:
Analýza:
vypočteno:
50,45 % C, 6,59 % H, 13,07 % N, 14,96 % S; nalezeno ·
50,13 % Č, 6,39 θ/ο H, 12,89 % N, 15,04 % S.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty ó'):
1,43 (triplet, 3H),
2.40 (singlet, 6H),
3,87 (singlet, 2H),
4,47 (kvartet, 2H),
8,20 (singlet, 1H).
Analogicky jako výše, se roztok 20,4 g ethyl-brompyruvátu a 20,8 g N-methyl-N-benzoylthioacetamidu ve 100 ml ethanolu cca 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 65 ml 4,5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se extrahuje etherem, eherický extrakt se odloží a k vodné vrstvě se přidá 11,5 g uhličitanu sodného. Ethyl-2-(methylbenzoylaminomethyl)-4-thiazolkarboxylát, vzniklý při shora popsané reakci, který je v roztoku nerozpustný, se oddělí a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se oddělí, vysuší se a ether se odpaří. Získá se 20,2 g ethyl-2- (methy lbenzoy laminomethy 1) -4-thiazolkarboxylátu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 151,5 až 153,5 °C.
Analýza:
vypočteno:
59,19 % C, 5,30 % H, 9,20 % N;
nalezeno*
58,98 % Č, 5,25 % H, 8,90 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty 5):
1,42 (triplet, 3H),
3,07 (singlet, 3H),
4.41 (kvartet, 2H),
4,98 (singlet, 2H),
7,40 (zdánlivý singlet, 5H),
8,16 (singlet, 1H).
Příklad 2
Příprava 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolylmethanolu
Roztok 12,5 g ethyl-2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolkarboxylátu v cca 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře ochladí zhruba na 0 °C a za udržování teploty na 0 až 5 °C se k němu příka227049 pe cca 130 ml IM roztoku lithium-triethylborohydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zhruba 2 hodiny míchá, načež se k ní za udržování teploty v rozmezí od —3 °C do 0 °C přidá 36 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří ve vakuu na rotační odparce, k odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. K zbytku se opět přidá voda a vodná směs se několikrát extrahuje etherem. Etherické extrakty se oddělí a odloží, vodný roztok se ochladí a zalkalizuje se přidáním pevného uhličitanu draselného. Zásaditá vodná směs se extrahuje ethylacetátem, do něhož přejde vzniklý 2-(dimethylaminomethyl j-4-thiazolylmethanol, který je v zásaditém roztoku nerozpustný. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení se ethylacetát odpaří. Zbytek tvořený hnědým olejem o hmotnosti cca 7,7 g obsahuje 2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolylmethanol vzniklý při shora popsané reakci, mající následující fyzikálněchemické konstanty.
Analýza:
vypočteno:
48,81 % C, 7,02 % H, 15,26 % N;
nalezeno:
48,71 % C, 6,77 % H, 15,85 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty á):
2,33 (singlet, 6H),
3,74 (singlet, 211],
4,32 (singlet, 1Hj,
4,72 (singlet, 2Hj,
7,15 (singlet, 1H],
Produkt vře při 102 °C/67 Pa.
Analogickým postupem jako výše se 22,5 g ethyl-N-methyl-N-benzoyl-2-aminomethyl-4thiazolkarboxylátu rozpustí v dusíkové atmosféře ve 125 ml suchého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 320 ml IM lithium-trlethylborohydridu v tetrahydrofuranu (nadbytek borohydridu oproti množství používanému v předcházejícím případě je nutný proto, že je třeba jak redukovat ethylesterovou skupinu na skupinu hydroxymethylovou, tak odstranit benzoylovou skupinu ve formě benzylalkoholu za regenerace sekundární aminoskupiny). Reakční směs se analogicky jako v předcházejícím případě rozloží 6N vědnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po odstranění těkavých složek zbude hustý olejovitý zbytek, který se vyjme směsí malého množství vody a 60 ml etheru. Přidá se 1 ml 12N vodné kyseliny chlorovodíkové, čímž se vodná fáze silně okyselí, etherická vrstva se oddělí, vodná fáze se ještě pětkrát extrahuje stejnými po18 díly etheru, etherické extrakty se odloží, vodná vrstva se oddělí a voda se odpaří ve vakuu. Kyselý zbytek se za chlazení silně zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného (6 g hydroxidu sodného v 6 ml vody j. 2-Methylaminomeíhyl-4-thiazolylmethanol, vzniklý shora popsanou sérií reakcí, je v zásadité vrstvě nerozpustný a vyloučí se z ní. Produkt se v kontinuálně pracujícím extraktoru vyjme ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá červenavě nahnědlý olejovitý zbytek o hmotnosti 10,7 g, tvořený 2-methylaminomethyl-4-thiazolylmethanolem. Tato sloučenina se standardním laboratorním postupem převede de na dihydroehlorld.
Alternativně se postupuje tak, že se směs 2,14 g ethyl-2-dimethylaminomethyl-4-thiazolkarboxylátu a 0,38 g natriumborohydridu ve 20 ml isopropanolu zhruba 14 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidají se k ní nejprve 2 ml vody a pak opatrně 4 ml 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Těkavé složky se odpaří, k odparku se přidá 10 ml methanolu a směs se zhruba 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří a pevný zbytek se na parní lázni digeruje s 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se oddekantuje a pevný zbytek se ještě znovu extrahuje 10 ml isopropanolu. Isopropanolický roztok se spojí s extraktem a filtrací za horka se zbaví nerozpustných podílů. Filtrát se ochladí a vyloučený krystalický materiál se odfiltruje. Po překrystalování filtračního koláče z isopropanolu se získá 1,73 g 2-(dimethylaminomethyl j-4-thlazolylmethanol-hydrochloridu o teplotě tání 153 až 154 °C.
Analýza:
vypočteno:
40,28 % C, 6,28 % H, 16,99 % Cl, 13,42 % N; nalezeno:
40,38 % C, 5,04 % H, 17,24 % Cl, 13,12 % N.
Substituované 4-thiazolylmethanoly vyrobené podle tohoto příkladu se níže popsaným postupem snadno převedou na odpovídající thiazolylmethylchlorldy.
V 15 ml chloroformu se suspenduje 1,05 g 2- (dimethylaminomethyl) -4-thíazolylmethanol-hydrochioridu, přidá se 2,50 g thionylchloridu a výsledná směs se zhruba 2,75 hodiny za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Všechny těkavé složky, včetně nadbytku thionylchioridu, se odpaří, odparek se suspenduje v chloroformu a chloroform se odpaří. Zbytek poskytne po překrystalování ze směsi methanolu a eíhylacetátu 2-(dimethyl aminomethyl j-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochlorid o teplotě tání 136 až 138 °C.
Analýza:
vypočteno:
37,01 % C, 5,32 % II, 31,21 % Cl, 12,33 % N;
nalezeno:
37,13 % C, 5,08 % H, 31,41 % Cl, 12,36 % N. Příklad 3
Příprava 2-j [ 2- (dimethylaminomethyl)-4thiazolyl ] methylthio; ethy laminu
18,8 g 2-dimethylaminomethyl-4-thiazolytmethanolu se smísí s 12,3 g 2-aininoethanthiol-hydrochloridu (cysíeamin-hydrochlorid) a 160 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakční směs se zhruba 11 hodin míchá při teplotě cca 100 °C, načež se těkavé složky odpaří ve vakuu na rotační odparce. K odparku se přidá voda a těkavé složky se znovu odpaří. Zbytek, tvořený 2-([2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ) methylthiojethylamin-trihydrobromidem, vzniklým shora popsanou reakcí, se rozpustí v ethanolu, ethanol se odpaří a odparek se znovu rozpustí v ethanom. Odpařením ethanolu se získá hygroskopický zbytek, který po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu poskytne 2-j[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl] methylthio’ ethylamin-trihydrobromid s následujícími konstantám’. Analýza:
vypočteno:
22,80 % C, 4,25 % íí, 50,56 % Br, 8.86 N,
13,53 % S;
nalezeno:
23,02 % C, 4,31 % H, 50,64 % Br, 8,80 % M, 13,60 % S.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan jako vnitrní standard, hodnoty 5):
2,55 až 3,2 (mu.ltipl.et, 4H),
2.84 (singlet, 6H),
3,92 (singlet. 2H),
4,74 (singlet, 2H),
7.2 až 7,7 (široký signál, 1H),
7,94 (singlet, 1H),
7.9.2 (široký signál, 3H),
10,22 (široký signál, 1H1.
Shora popsaným způsobem se směs 10.1 mmol 2- (methylaminomethyl)-4-thiazolylmethanol-díhydrochloridu, 1,15 g cysteamín-hydrochloridu a. 15 ml 48% vodné kyseliny bromovodíknvé cca 7,5 hodiny míchá při teplotě okolo 100 °C. Voda a kyselina bromovodíková se odpaří na rotační odparce, zbytek tvořený 2-((2-(methylaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthiolethylamin-trihydrobromidem, vzniklým při shora popsané reakci, se rozpustí ve vodě a voda se odpaří. Zbytek se znovu vyjme vodou, voda se opět odpaří, odparek se rozpustí v malém objemu vody a přidá se roztok 5,5 g uhličitanu draselného v 15 ml vody. Výsledný zásaditý roztok se odpaří k suchu, odparek tvořený 2-j [ 2- (methylaminomethyl) -4-thiazolyl ]methylthio(ethylaminem ve formě volné báze se rozmíchá s ethanolem a ethanol se odpaří. Zbytek se dvakrát rozmíchá s isopropanolem, pevný materiál se několikrát extrahuje vroucím isopropanolem, spojené isopropanolové extrakty se zfiltrují a isopropanol se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se zfiltruje a z filtrátu se odpaří chloroform, čímž se získá 1,59 g žlutého olejovitého 2-((2-( methylaminomethyl) -4-thiazolyl] methylthio) ethylaminu s následujícími fyzikálními charakteristikami.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
1.53 (překrývající se singlety, 311),
2.53 (singlet, 3H),
2,62 (triplet, 21 í),
2,86 (triplet, 2H),
3,81 (singlet, 2H),
4,04 (singlet, 2H),
7,04 (singlet, 1H).
Shora uvedený primární amin je možno připravit alternativním postupem, spočívajícím v tavení adiční soli 2-dialkylaminoalkyl-4-isothiazolylmethylchloridu s kyselinou s adiční solí cysteaminu (nebo homocysteaminu) s kyselinou. Tento alternativní postup ilustruje následující reakce.
1,92 g 2-(dimethylaminomethyl )-4-thiazolylmethylchlorid-hydrochloridu se důkledně promísí s 0,96 g cysteamin-hydrochlorldu a směs se za bezvodých podmínek během jedné hodiny pozvolna zahřeje zhruba na 100 stupňů Celsia. Reakční směs se pak 6 hodin zahřívá na 104 až 110°C, po kteréžto době je podle chromatografie na tenké vrstvě (ethanol-amoniak /hustota 0,88/ 95 : 5) reakce prakticky ukončena. Reakční směs se ochladí a ochlazená tavenina se rozpustí v minimálním množství vody. Roztok se přenese do rotační odparky a voda se odpaří. Odparek ztuhne a tento pevný materiál se překrystaluje ze směsi methanolu a ethylacetátu. Takto získané hygroskopické krystaly 2-{[ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthioethylamin-trihydrochloridu tají za uvolňování chlorovodíku zhruba při 165 až 173 °C.
Analýza:
vypočteno:
31,72 O/o C, 5,91 % H, 31,21 % Cl, 12, 33 % N,
18,82 % S;
nalezeno:
31.63 % C, 6,15 % H, 31,34 O/o Cl, 12,62 % N,
18.63 % S.
Příklad 4
Příprava N-methy]-N‘-2-j[ 2- (dimethylaminomethylj -4-thiazolyl j methylthioJethyl-řT-kyanguanidinu
3,07 g dimethyl-kyandithioimidokarbonátu se rozpustí ve 35 ml ethanolu a k tomuto roztoku se během asi 1,5 hodiny přikape za míchání roztok 4,62 g 2-{[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethy laminu v 50 ml ethanolu. Reakční směs se ještě 20 hodin míchá, načež se těkavé složky odpaří na rotační odparce. Chromatografií zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího zvyšující se množství methanolu jako elučního činidla se získají frakce obsahující methyl-N-2-{[2-(dimethylamlnomethyl j -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-N1kyankarbamidothioát vzniklý při shora popsané reakci. Tyto frakce se spojí a rozpouštědlo se z nich odpaří na rotační odparce. Zbytek o hmotnosti 4,8 g taje po překrystalování z tetrachlormethanu při 75 až 77 °C. Analýza:
vypočteno:
43,74 % C, 5,81 % H, 21,25 '% N, 29,19 % S; nalezeno:
43,46 % C, 5,71 % H, 20,98 % N, 29,15 % S.
2,52 g shora připraveného thioesteru se rozpustí ve 12 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá 30 ml 35% roztoku methylaminu v ethanolu (hmotnost/hmotnost). Po 5 hodinách se rozpouštědlo a nadbytek aminu odpaří na rotační odparce a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu se stoupajícím podílem methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio}ethyl-N“-kyanguanidin, vzniklý při shora popsané reakci, se spojí a odpaří se, čímž se získá
1,86 g žádaného produktu ve formě sklovitého zbytku.
- Analýza: vypočteno:
- 46,13 °/o C, 6,45 '% H, 26,90 % N;
ΤΊΑΐΡ7ΡΤΊΓ)*
46,43 o/o Č, 6,39 % H, 26,85 % N.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
2,34 (singlet, 6H),
2,72 (triplet, 2Hj,
2,84 (dublet, 3H),
3,42 (multiplet, 2H),
3,74 (singlet, 2H),
3,82 (singlet, 2H),
6,08 (multiplet, 1H],
6.22 (multiplet, IHj,
7,10 (singlet, 1H).
Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se při reakci s N-2-([2-(dimethylam!nomethyl j -4-thiazolyl] methylthiolethyl-N:-kyankarbamidothioátem použije namísto methylaminu ethylamin. Získá se N-ethyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] -methylthio'ethyl-N“-kyanguanidin. Analýza pro: CijHžzNsSž vypočteno:
47,82 % C, 6,79 '% H, 25,74 % N, 19,64 % S; nalezeno:
48,05 o/o C, 7,01 o/o H, 25,51 % N, 19,33 % S.
NMR (deuterochloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty δ):
1.22 (triplet, 3H),
2.34 (singlet, 6Hj,
2,72 (triplet, 2H),
3,1 až 3,55 (nerozštěpené multiplety, 4H),
3,74 (singlet, 2H),
3,82 (singlet, 2H),
5,7 (široký signál, 1H),
6,0 (široký signál, IHj,
7,08 (singlet, 1H).
Příklad 5
Příprava N-methyl-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyl ] methylthio’ethyl-N“-p-tolylsulfonylguanidinu
1.35 g dimethyl-p-toluensulfonylimidodithiokarbonátu se suspenduje v 10 ml ethanolu a k suspenzi se za míchání při teplotě místnosti během 15 minut přidá roztok 1,16 gramu 2-{[2-(dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl jmethylthiolethylaminu v 10 ml ethanolu. Po skončeném přidávání se reakční směs 2,5 hodiny míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 20 ml 35% (hmotnost/hmotnost) ethanolického roztoku methylaminu. Výsledná směs se zhruba 15 hodin míchá, načež se rozpouštědlo a ostatní těkavé složky odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu se stoupajícím množstvím methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující N-methvl-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl 1 methylthio}ethy]-N“-p-tolylsulfonylguanidi.n vzniklý shora popsanou reakcí se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,9 g sklovitého zbytku.
Analýza:
vypočteno:
48,95 % C, 6,16 % H, 15,86 % N, 7,75 % O,
21,78 % S;
nalezeno:
49,25 % C, 6,27 % H, 16,10 % N, 7,45 % O,
21,62 % S.
NMR (deuteroehloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard, hodnoty áj:
2.34 (singlet, 6HJ,
2,38 (singlet, 3H),
2,62 (triplet, 2H),
2,80 (dublet, 3H),
3.35 až 3,55 (multiplet, větší než 2H),
3,72 (singlet, 2H),
3,74 (singlet, 2Hj,
7,06 (singlet, 1H),
7,18 (dublet, 2Hj,
7,70 (dublet, 2H).
Shora popsaný postup se opakuje za použití dimethyl-methansulfonylimidodithiokarbonátu jako výchozí látky. Získá se N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl ] -4-thiazolyI]methylthio’ethyl-N“-methansulfonylguanidin tající po překrystalování z ethylacetátu při 95 až 97 °C.
Analýza:
vypočteno:
39,43 % C, 6,34 % H, 8,75 % O;
nalezeno:
39,71 % C, 6,19 % H, 8,72 % O.
Příklad 6
Příprava N-2-{[ 2- (dimethylaminomethylJ -4-thiazoly 1 j methylthio'ethyl-N‘- (2-methoxyethyl) -2-nitro-l.l-ethendiaminu
Směs 2,31 g 2-{[2- (dimethylaminomethyl )-4-thiazolyl jmethylthiojethylaminu a 1,65 g l-nitro-2,2-bis(metbylthio) ethylenu ve 30 ml acetonitrilu se zhruba 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují žádaný produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 2,39 g 1-(2-(2-(dimethylaminomethyl j -4-thiazolylmethylthio j ethy laminoi-l-methylthio-2-nitroethylenu tajícího po překrystalování z ethylacetátu při 68,5 až 70,0 stupňů Celsia.
Analýza:
vypočteno:
41,36 % C, 5,78 %' H, 16,08 % N, 27,60 % S;
nalezeno:
41,54 % C, 5,61 % H, 16,14 '% N, 27,54 % S.
Směs 1,25 g 1-(2-/(2-(dimethylaminomeethyi) -4-thiazolyl ] methylthio/ethylamino}-l-methyltliio-2-niíroethylenu, 0,27 g 2-methoxyethylaminu a 20 ml ethanolu se zhruba 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje za použití ethylacetátu se stoupajícím množstvím methanolu jako elučního činidla. Žádaná sloučenina se vymyje směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý N-2 -([ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethy 1-N‘- (2-methoxyethyl j -2-nitro-l,l-ethendiamin.
Analýza:
vypočteno:
44,78 % C, 6,71 % II, 18,65 % N, 12,78 % O; nalezeno:
44,65 % C, 6,59 % H, 18,32 % N, 13,03 % O. NMR (deuteroehloroform, hodnoty áj:
2,36 (singlet, 6Hj,
2.76 (triplet, 2H),
3,40 (singlet, 3Hj,
3,1 až 3,65 (multiplety, 6H),
3.75 (singlet, 2Hj,
3,83 (singlet, 2H),
6,54 (singlet, 1H),
6.75 (široký signál, 1H),
7,80 (singlet, 1H),
10,35 (široký signál, 1H).
Za použití shora popsaného postupu se 1-)2-/ [ 2- (dimethylaminomethyl j -4-thíazolyl ] methylthio/ethylaminoí-l-methylthio-2-nitroethylen nechá reagovat s 3-dimethylaminopropylaminem, cyklopropylaminem, 2-hydroxyethylaminem, dimethylaminem a amonlakem. Získají se následující produkty.
N-2-{ [ 2- (Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl]methylthio(ethyl-N‘-(3-dimethylaminopropyl)-2-nitro-l,l-ethendiamin ve formě sklovité hmoty.
Analýza:
vypočteno:
47,74 o/o c, 7,51 θ/ο H, 20,88 % N;
nalezeno:
47,82 % C, 7,24 % H, 21,16 % N.
NMR (deuteroehloroform, hodnoty áj:
1.77 (kvintet, 2Hj,
2,23 (singlet, 3H),
2,28 (singlet, 3H),
2,36 (singlet, 6H),
2,23 až 2,28 (překrývající se signály, 2H),
2,72 (triplet, 2H),
3,0 až 3,5 (multiplety, 4H),
3,75 (singlet, 2H),
3.84 (singlet, 2H),
6,50 a 6,53 (singlety, celkem 1H),
7,11 (singlet, 1H),
8,6 (široký signál, 1H],
10,2 (široký signál, 1H).
N-2-{ [ 2- (Dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio(ethyl-N‘-cyklopr opy 1-2-nitro• -1,1-ethendiamin tající po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu při 128,5 až 131,5 °C.
Analýza:
vypoěteno:
47,04 % C, 6,49 % H, 19,59 % N; nalezeno:
47.31 % C, 6,12 % H, 19,35 % N.
N-2-{ [ 2-Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl J methylthio(ethyl-N‘- (2-hydroxyethyl j -2-nitro-l,l-ethendiamin. Produkt, rezultující ve formě sklovité hmoty, se z chromatografického sloupce silikagelu vymyje směsí ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného (hustota 0,88) v poměru 94:5:1. Na silikagelu ve směsi ethanolu a hydroxidu amonného (95:5) jako rozpouštědlovém systému má produkt Rf = 0,43.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó'):
2,37 (singlet, 6H),
2.80 (triplet, 2H),
3,1 až 3,6 (multiplety, 4H),
3,74 (singlet, 2Hj,
3.85 (singlet, lHj, cca 3,8 (nerozštěpený multiplet, 2Hj,
6,58 (singlet, lHj,
7,11 (singlet, lHj,
7.80 (široký signál, 1H),
10.36 (široký signál, lHj.
N-2-{ [ 2- (Dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl]methylthio(ethyl-N‘,N‘-dimethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin. Produkt, rezultující ve formě otoje, se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu (95 : 5) jako elučního činidla. Analýza:
vypočteno:
45,19 % C, 6,71 θ/o H,·20,27 % N;
γίλΙ^'ζοτίο’
45.32 % C, 6,71 % H, 20,54 % N.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
2.36 (singlet, 6H),
2,79 (triplet, 2H),
2,91 (singlet, 6Hj,
3,44 (dublet tripletů, 2H),
3,74 (singlet, 2H),
3,86 (singlet, 2H),
6,48 (singlet, 1H],
7,12 (singlet, 1H),
9,46 (široký signál, lHj.
N-{ [ 2- (Dimethy laminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthio(ethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin tající po vyčištění chromatografii na sllikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a hydroxidu amonného (hustota 0,88) v poměru 94 : 5 :1 jako elučního činidla při 125 až 127 °C.
Analýza:
vypočteno:
41,62 % C, 6,03 % H, 22,06 % N;
nalezeno:
41.38 % C, 6,21 % H, 21,87 % N.
Příklad 7
Příprava 3-(2-/ [ 2- (dimethy laminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthio/ethyramino-4-methylamino-3-cyklobuten-l,2-dionu
K roztoku 568 mg 3,4-dimethoxy-3-cyklobuten-l,2-dionu v 15 ml methanolu se za míchání během 1,5 hodiny přidá roztok 925 miligramů 2-((2-( dimethylaminomethyl) -4-thiazoly]]methylthio’ethylaminu ve 25 ml methanolu. Po 3 hodinách se z reakční směsi filtrací odstraní malé množství pevných podílů, filtrát se odpaří na objem cca 10 ml a přidá se k němu 6 ml 35% roztoku roethylaminu v ethanolu. Směs se nechá zhruba 2,25 hodiny reagovat, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Po překrystalování z ethanolu se získá 0,72 g 3-(2-/(2-(dimethylaminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthio/ethyl'amino-4-methylamino-3-cykiobuten-l,2-dionu o teplotě tání 163 až 167 °C.
Analýza:
vypočteno:
49.39 % C, 5,92 % H, 16,46 :% N, 9,40 % O; nalezeno:
49,49 % C, 6,01 % H, 16,18 % N, 9,59 % O.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou účinnými antagonisky Ha-receptorů histaminu a tedy protivředovými činidly. Vztah Hz-receptorů k sekreci žaludeční kyseliny u savců je popsán v práci, kterou publikovali Black a spol. v Nátuře, 236, 385 (1972).
Blokující účinnost na Hz-receptory se zjišťuje za pomoci následujícího testu. Samicím bílých krys se 24 hodiny před zapo227049 četím pokusu podá estron. Krysy se usmrtí, jejich děložní rohy se odeberou a při teplotě místnosti se vloží do lázně pro izolvané orgány, obsahující De jalonův roztok. Po ekvilibraci se proužky dělohy vystaví působení vodného roztoku chloridu draselného o koncentraci 50 mM, který vyvolá trvalou kontrakci. U dělohy s takovouto kontrakcí vyvolává histamin relaxaci závislou na dávce, zprostředkovanou Hs-receptory. Pro každou tkáň se sestrojí kontrolní křivka závislosti odpovědi na aplikované dávce histaminu. Po sestrojení kontrolní křivky závislosti odpovědi na dávce histaminu se histamin důkladně vymyje a clo lázně Se vnese testovaný antagonist (látka podle vynálezu) v koncentraci 10 5M, a to na dobu 30 minut. Proužky dělohy se pak v přítomnosti antagonistu uvedou působením vodného chloridu draselného do koncentrace a sestrojí se druhá křivka závislosti odpovědi na dávce histaminu. V přítomnosti, kompetitivního antagonistu je křivka, závislosti odpovědi na dávce histaminu posunuta oproti kontrolní křivce paralelně doprava, bez poklesu maxima. Pro každou koncentraci antagonistu se vypočte poměr dávek (DR) tak, že se hodnota EDso pro histamin v přítomnosti kompetitivního antagonistu dělí kontrolní hodnotu EDso pro histamin. Disociační konstanta (KB) antagonistu se vypočte z poměrů dávek podle následujícího vztahu:
KE = [ antagonist ]/(DR-l)
Jako vnitřní standard se používá cimetidin.
Z výsledků shora popsaného pokusu, prováděného s N-methyl-N:-2“}[2-(dimathyIaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthio’etbvl-2-nitro-l,l-ethendiaminem vyplývá, že tato sloučenina má přibližně jedenáctkrát vyšší afinitu pro Hz-receptory histaminu než cimetidin. N-Methyl-Ň‘-2Í[2- (dimethyiaminomethyl)-4-thiazolyl ] methylthiojethyl-ří'-kyanguanidín má afinitu zhruba l,5krát vyšší než cimetidin. Hodnota KB pro prvně zmíněnou sloučeninu (v nanomolární koncentraci) byla nalezena ve výši 87, zatímco hodnota Kn pro cimetidin činí 871, což podi.o Schildova vztahu svědčí o relativní afinitě zhruba 10 : 1.
Při druhém testu účinnosti na blokování Ha-receptorů se používá izolované žaludeční sliznice skokana /viz Warrick a Lin, Communications in Chem. Pathology and Pharmacology, 13, 149 (1976)/. Tento test se provádí následujícím způsobem.
Od svalstva žaludku skokana (Rana catesbeiana) se oddělí žaludeční sliznice, která se vloží mezi dvojici Ussingových iázniček vyrobených z lucitu. Lázničky se naplní Ringerovým roztokem pro žáby a žaludeční sekrece se stimuluje přídavkem histaminu na serosální stranu sliznice (finální koncentrace 10-5 mol/litr). Vylučovaná kyselina se automaticky titruje na pH 4,5. Jakmile dojde k ustálení odpovědi na koncentraci histaminu 10~5 mol/litr, přidá se do lázničky na serosální straně antagonist (sloučenina podle vynálezu) a pro každou koncentraci H»antagonistu se zaznamená maximální inhibice. Z křivky závislosti odezvy na dávce se vypočte hodnota EDso testované látky. Relativní účinnost každého neznámého antagonistu se vypočte vydělením hodnoty EDso pro cimetidin hodnotou EDso pro testovanou látku. N-MethyI-N‘-2-{[2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthioiethy 1-2-nitro-1,1-ethendiamin má relativní účinnost 17,78 v porovnání s hodnotou 1,0 pro cimetidin.
K testu antisekretorické účinnosti látek podle vynálezu na sekreci žaludeční kyseliny se používají psi se žaludeční pištěli, se zachovanou vagovou inervací píštěle a s denervovanou Heidenhainovou kapsou. Při tomto postupu se intravenózní infúzi histaminu vyvolá trvalý stav sekrece žaludeční kyseliny. Testované antisekretorické látky se podávají buď intravenózní infúzi po dobu 30 minut nebo orálně 75 minut před odběrem žaludečního sekretu z píštěle. N-Methyl-N -2-J [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiamin je při intravenózním podání zhruba 6,5krát účinnější než cimetidin a zhruba jedenáckrát účinnější než při orálním podání v tomto testu.
Z těchto posledně zmíněných výsledků vyplývá, že N-methyl-N‘-2-([2-(dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] me řhylthiojethyl-2-nitro-1,1-etb.endiamin a další sloučeniny podle vynálezu se při orá ním podání lépe absorbují než cimetidin a jiné, dříve vyvinuté antagonisty II -rccoptorů histaminu. O této větší absorbci sloučenin podle vynálezu při orálním podání svědčí i jejich relativně vyšší toxicita při orálním podání v porovnání s toxicitou při podání intravenózním. Byly zjištěny následující hodnoty LDso pro shora zmíněný ethendiamín a pro cimetidin.
Pro N-methyl-N‘-2-j [ 2- (dimethylaminomethyl ) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-1,1-ethendiamin: myš (intravenózní podání)
265 mg/kg; myš (orální podání) 1685 mg/ /kg; krysa (intravenózní podání) nad 300 mg/kg; krysa (orální podání) 1680 mg/kg.
V literatuře jsou pro cimetidin uváděny následující odpovídající hodnoty: 150 mg/kg, 2600 mg/kg, 106 mg/kg, resp. 5009 mg/kg. Relativní pokles (rozumí se relativní vůči cimetidinu) toxicity sloučenin podle vyná- , lezu při orálním podání je stejné překvapující jako jejich vyšší absorpce při orálním podání.
Shora uvedené hodnoty účinnosti a toxicity sloučenin podle vynálezu svědčí a příznivém terapeutické indexu těchto látek. Z předběžných testů rovněž vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají delší trvání účinku než cimetidin.
Při používání sloučenin podle vynálezu jako antisekretorických činidel lze tyto lát227049 ky podávat buď parenterálně nebo orálně.
Vynález popisuje rovněž farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém B znamená zbytek NRR6, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, v kombinaci s jedním nebo několika farmaceuticky upotřebitelnými nosiči. Výhodnými lékovými formami jsou prostředky k orální aplikaci, jako kapsle nebo tablety.
K přípravě lékových forem k orálnímu podání se vhodné množství volné báze podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli smísí s jedním nebo několika konvenčními nosiči nebo/a pomocnými látkami, jako je například škrob, a směsí se plní zasouvací želatinové kapsle nebo se ze směsi lisují tablety, z nichž každá obvykle obsahuje 100 až 400 mg účinné látky. Tyto tablety mohou být opatřeny rýhami, umožňujícími aplikaci nižších nebo dílčích dávek. K parenterálnímu podání intravenózní infúzí se s výhodou používá Isotonický roztok příslušné soli, i když je možno použít i isotonické preparáty obsahující volnou bázi.
Předpokládá se, že vzhledem k vysoké absorpci při orálním podání a k dlouhému trvání účinku sloučenin podle vynálezu, zejména N-methyl-N‘-2-{ [ 2- (dimethylaminomethyl j -4-thiazolyl ] methylthiOjethyl-2-nitro-1,1-ethendiaminu, bude k řízení sekrece kyseliny u pacientů s vředovou chorobou a tedy k zmírnění příznaků při této chorobě postačovat orální podání zhruba 50 až 80 mg účinné látky podle vynálezu třikrát až čtyřikrát denně. Obecně se však sloučeniny podle vynálezu podávají lidem orálně v denních dávkách 140 až 800 mg. Lze rovněž použít nižší dávky a kratší intervaly aplikace. Výhodné rozmezí dávek při orálním podání činí cca 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti savce/den, i když je možno použít obecně dávky v rozmezí 1 až 10 mg/kg/den.
Claims (3)
1. Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu obecného vzorce I
VYNALEZU
A O---C-C=O
RCH-Z-ÍCHJvNH-Q-B
-C~ nebo -c=Clil ve kterém
R1 a R2 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo oba tyto symboly společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří nasycený pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, obsahující popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík a dusík,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z znamená kyslík, síru nebo skupinu CH?, n má hodnotu 2 nebo 3 v případě, že Z znamená kyslík nebo síru a hodnotu 1, 2 nebo 3 v případě, že Z znamená skupinu
CH2,
R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m má hodnotu 1, 2 nebo 3,
Q představuje zbytek vzorce kde
A znamená zbytek N—CN, N—NO2,
CH—NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NH2, N—CO-alkyl, N—CO2-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2-alkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a
B znamená zbytek vzorce —NRR6 kde
R a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou či dialkylaminoalkylovou skupinu, v nichž celkový počet atomů uhlíku je nižší než 8 a kde mezi heteroatomy je řetězec alespoň dvou uhlíků, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tírn, že se sloučenina obecného vzorce VI
Y( 7
ÍCHR‘V\ 2
Rx ve kterém
R1, R2, R3, R5, Z, Q, m a n mají shora uvedený význam a
L2 znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNRR6 ve kterém
R a R6 mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sul.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku derivátů thiazolu shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo pouze jeden ze symbolů R1 a R2 může znamenat benzylovou nebo benzoylovou skupinu, nebo R1 a R2 společně se sousedícím dusíkovým atomem tvoří piperidinoskupinu, pyrrolidinoskupinu nebo morfolinoskupinu s tím, že pouze jeden ze symbolů R1 a Rz může znamenat vodík v případě, že Z znamená skupinu CHz,
R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 r atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, ,
A znamená zbytek N—CN, Ν—NO2,
CH—NO2, S, O, NH, N—SOz-aryl, N—SO2-alkyl, N—CO—NHz, N—CO-alkyl, N—COz-alkyl, CH—SOz-aryl nebo CH—SO2—CH3, v nichž alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku a arylem je fenylová skupina, halogenfenylová skupina, alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkoxyfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,
R6 znamená atom vodíku a
Q představuje skupinu —C=A, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku N-methyl-N‘-{ [ 2- (dimethylaminomethyl) -4-thiazolyl ] methylthiojethyl-2-nitro-l,l-ethendiaminu a jeho farmaceuticky upotřebitelných solí.
severografia, n. p„ závod ?, Most
Cena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS827702A CS227049B2 (cs) | 1980-10-02 | 1982-10-29 | Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/193,192 US4375547A (en) | 1980-10-02 | 1980-10-02 | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
| CS817182A CS227015B2 (en) | 1980-10-02 | 1981-10-01 | Method of preparing 2,4-di-substituted thiazol derivatives |
| CS827702A CS227049B2 (cs) | 1980-10-02 | 1982-10-29 | Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227049B2 true CS227049B2 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=25746458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS827702A CS227049B2 (cs) | 1980-10-02 | 1982-10-29 | Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS227049B2 (cs) |
-
1982
- 1982-10-29 CS CS827702A patent/CS227049B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049618B1 (en) | Improvements in or relating to 2,4-disubstituted thiazole derivatives | |
| EP0040696B1 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
| KR0142417B1 (ko) | 3급알킬작용성화된피레라진유도체 | |
| SU1380614A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей | |
| SE416049B (sv) | Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar | |
| US4559349A (en) | Carboxamides | |
| EP0262448A1 (de) | Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4382090A (en) | N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds | |
| US4904792A (en) | N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds | |
| US4514408A (en) | N-substituted nicotinamide 1-oxide as histamine H2 receptor blockers | |
| CS227049B2 (cs) | Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu | |
| EP0091220B1 (en) | Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4590192A (en) | Benzisothiazoles, their pharmaceutical compositions, and method of use | |
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| US4118567A (en) | 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides | |
| US4558044A (en) | 1,2,4-Benzothiadiazines | |
| EP0302422B1 (en) | Urea derivatives | |
| JPS5936674A (ja) | Ｎ−置換グアニジノチアゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| US4501747A (en) | Certain amide derivatives of 2-guanidino-thiazoles and compositions containing same | |
| JPS60237082A (ja) | アミン誘導体およびその塩 | |
| SU1243623A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола | |
| PL130487B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of aminothiadiazoles | |
| GB2165243A (en) | 17-sulphonamido yohimbane derivatives | |
| CS244411B2 (cs) | Způsob pHpravy 3.4-diamino-1,2,5-thiadiazolových derivátů | |
| DE2262446A1 (de) | Thioamide und ihre verwendung in arzneimitteln |