JPS60237082A - アミン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミン誘導体およびその塩に関する。さ
らに詳しくは、次の一般式（１）（１） 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なつ工水素原子
、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アル
アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノア
ルキル基、アルキルアミノアルキル基、置換基を有して
いてもよいアリールまたは複素環式基を、またはＲ１お
よびＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複
素環式基を示す。Ａはアルケニレン基を、Ｒ８は水素原
子またはアルキル基を、Ｒ′は置換基を有していてもよ
いアリールまたは複素環式基を、ｐは１，２または３を
、ＸおよびＹは同一または異なって、酸素または硫黄原
子を、ｑは２，３または４を、２はアルキレン基を示す
］ で表わされる新規なアミン誘導体およびその塩に関する
。

本発明者らは、ヒスタミンＨ２抑制作用を有する化合物
が、消化性漬膓の治療に有用であることに着目し、Ｈ，
受容体においてヒスタミンと競合的に拮抗する化合物に
ついて、鋭意研究した結果、一般式〔１〕で表わされる
新規なアミン誘導体およびその塩が、優れた抗潰瘍作用
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

而して、本発明の目的とするところは、かかる一般式〔
１〕で表わされるアミン誘導体およびその塩を提供する
ことにある。

本明細書において、特にことわらない限り、アルキル基
とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、オクチルなどのＣＩ−Ｊアルキル基を
、アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、イン
プロペニル、ブテニルなどのＣ２−Ｊアルケニル基を、
シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどのＣ５−ｖシクロアルキル基を、アルコキ
シ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどの０１，４アルコ
キシ基を、アルケニルオキシ基とは、たとえば、ビニル
オキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニ
ルオキシなどのＣ１１，４アルケニルオキシ基を、アル
キルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなど
のＣ，，４アルキルチオ基を、アルキルスルフィニル基
とは、たとえば、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニルナト（００１％４アルキルスルフイニル基ヲ、ヒド
ロキシアルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどのヒドロ
キシ−Ｃ１，アルキル基を、アルコキシアルキル基とは
、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メ
トキシエチル、３−メトキシプロピルなどのＣ１−４ア
ルコキシ−０１〜４アルキル基を、ハロゲノアルキル基
とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチルなどの
ハロゲノ−ＣＩ＝４アルアルキル基アルキルアミノ基と
は、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなどの０１〜４アルキル
アミノ基を、ジアルキルアミン基とは、たとえば、ジメ
チルアミノ、エチルメチルアミン、ジエチルアミノ、ジ
−ｎ−ブチルアミノなどのジ−Ｃ８〜４アルキルアミノ
基を、アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチル、
フロピオニル、イソバレリル、ピバロイルなどのＣ２−
３アルカノイル基、シクロベ（５） ブチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどのＣ
３，８シクロアルカンカルボニル基、ベンゾイル、トル
オイル、２−ナフトイルなどのアロイル基および２−テ
ノイル、３−フロイル、ニコチノイルなどの複素環カル
ボニル基を、アシルオキシ基とは、たとえば、前述した
アシル基が酸素原子と結合したアシル−〇−基を、アリ
ール基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニ
ルなどの芳香族炭化水素から誘導される基を、アルアル
キル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチ
ルメチルなどのアルＣ１−Ｊアルキル基を、アシルオキ
シアルキル基とは、たとえば、前述したアシル基がヒド
ロキシアルキル基に置換したアシルオキシＣ７，４アル
キル基を、カルバモイル基とは、たとえば、　ＮＨ，Ｃ
Ｏ−、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、プロピルアミノカルボニルなどのＣ１−４アルキル
アミノカルボニル基およびジメチルアミノカルボニル、
ジエチルアミノカルボニルなどのジ−Ｃ１％４アルキル
アミノカルボニル基を、スルファモイル基とは、たとえ
ば、　ＮＨ，ＳＯ，−１（６） メチルアミノスルホニル、エテルアミノスルホニル、プ
ロピルアミノスルホニルなどのＣ７〜、アルキルアミン
スルホニル基およびジメチルアミノスルホニル、ジエチ
ルアミノスルホニルなどのシーＣ。

〜４アルキルアミノスルホニル基ヲ、アルキルスルホニ
ル基とは、たとえば、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルナトのｃ、、４アルキルスルホニル基を、アリール
スルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルなどのアリールスルホニル基を、ア
シルアミノ基とは、たとえば、前述したアシル基でアミ
ノ基が置換されたアシルアミノ基を、アリールオキシ基
とは、たとえば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど
のアリールオキシ基を、アミノアルキル基とは、たとえ
ば、２−アミノエチル、３−アミノプロピルなどのアミ
ノ−Ｃ７〜４アルキル基を、アルキルアミノアルキル基
とは、たとえば、メチルアミノメチル、２−メチルアミ
ノエチルなどのＣ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１，、−４
アルキル基を、ハロゲン原子とは、たとえば、フルオロ
、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子をそれぞ
れ意味する。

つぎに、本発明を更に詳細に説明する。

一般式（１）におけるｇｌ　、Ｒ２およびＲ４の置換基
を有していてもよいアリールまたは複素環式基の複素環
式基としては、たとえば、チェニル、フリル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサシリル、イソオキサグリル、チアゾリジニ
ル、オギサゾリジニル、１゜３．４−チアジアゾリル、
１．２．４−）リアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
ェニル、ベンゾイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサ
ニルなどの窒素、硫黄または酸素原子から選択されまた
は複素環式基は、たとえば、ノ・ロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、カルボキシル
基、カルバモイル基、スルファモイル基、メルカプト基
、アミノ基、アルキル基、ア　（ルケニル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アル
キルスルホニル基、了り−ルスルホニル基、メチルチオ
メチル、エチルチオメチル、メチルチオエチルなどのア
ルキルテオアルヤル基またはこれらのＳ−オキシド体、
ヒドロキシアルキル基、アルケニルオキシ基、アルコキ
シアルキル基、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキ
シプロポキシなどのヒドロキシアルコキシ基、ハロゲノ
アルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、
アシル基、アシルオキシ基、アルコキシアルキル基、メ
チレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオ
キシなどの環の隣接する炭素原子に結合するアルキレン
ジオキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルアル
キル基、アシルアミノ基などの一種以上の置換基で置換
されていてもよい。

Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒にな
って複素環式基を形成した場合の複素環式基としては、
たとえば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、１−へキサメチレンイミノ、１−ピ
ペラジニル、４−メチル（９） −１−ピペラジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル、３−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル、２−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−
１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル
、３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル、４−ヒド
ロキシメチル−１＝ピペリジニル１．２，３．６−テト
ラヒドロビリジン−１−イルなどの窒素、硫黄または酸
素原子から選択された複素原子を環中にさらに含有して
いてもよい含窒素複素環式基が孕けられる。

Ａはアルケニレン基を示し、たとえば、ビニレン、プロ
ペニレン、２−ブテニレンナトのＣ２〜４アルケニレン
基が挙げられる。

Ｚはアルキレン基を示し、たとえば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンなどの
０１，４アルキレン基が挙げられる。

一般式〔ｌ）のアミン誘導体訃よびその塩の塩としては
、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無
機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸
、乳酸、マレイン酸、コハク（１０） 酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ピ
クリン酸、スルファミノ酸などの有機酸との塩、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム
、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、プロカ
イン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ。

Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルピペリジン々どの含窒素有機塩基との塩など
が挙げられる。

また、本発明の一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体およびその
塩には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体およびラ
セミ体などの異性体が包含され、さらにすべての結晶形
および水和物にもおよぶものである。

つぎに、一般式〔１〕のアミン誘導体Ｐよびその塩の代
表的化合物の薬理作用について述べる。

（１）酸分泌抑制作用 １）ゴーシュおよびシルト法（Ｇｈｏｓｈおよび５ｅｈ
ｉｌｄ法） （Ｍ、Ｎ、Ｇｈｏｓｈ　ａｎｄ　ｌ（、Ｏ，５ｃｈｉｌ
ｄ　；　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。

（１１） ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１３．５４（１９５８）に準じ
た〕１８時間絶食させたウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）
系ラット（雄、２００〜２５０ｇ−）をウレタン麻酔し
、開腹後、前背部を切開し、胃内を生理食塩水で十分洗
浄し、切口を縫合した。十二指腸側よシリコンチューブ
を胃内に約５　ｍｖＬ挿入し、固定した。ついで、水酸
化ナトリウム水溶液で約ｐＨｌ０に調整した生理食塩水
を、一定速度（ｌ　ｍｌ　／　ｍｉｎ　）で経口ゾンデ
を通して胃内を潅流させ、シリコンチューブよシ流出し
た層流液のｐＨ変化を連続的に１己録した。この間、酸
分泌刺激剤としてヒスタミン３０　μｌｉ’／ｋｇ／ｍ
ｉｎを０．３　ｍｌ／ｍｉｎの割合で大腿静脈から持続
注入した。薬剤は、酸分泌がほぼ定常（ｐＨ３，３±０
．２　）になったところで静脈内投与し、各用量の酸分
泌抑制作用がプラトーに達したところで累積的に追加投
与した。

薬剤の累積投与によって酸分泌がほぼ完全に抑制され、
流出層流液のｐＨ値がヒスタミン投与前ＯｐＨ値とほぼ
同じになった時点から、Ｉ）Ｈ（１２） 値が４となるまでの時間を作用持続時間とした。

実験例数は各用量につき３例とした。

その結果を表−１に示す。

以下余白 （１３） １１）幽門結紮法 （）ＬＳｈａｙ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ、５．４３（１９４５）に準じた。〕 １群６〜７匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系ラット
（雄、１９０〜２３０？）を３５時間絶食させた後、薬
剤を経口投与し、２時間後エーテル麻酔下に幽門部を結
紮した。ついで、腹壁を縫合し、ただちにヒスタミン２
５〜／ｋｇを背部皮下に投与し、３時間後に層殺し、噴
門部を結紮して胃を摘出した。胃液を遠心分離し胃液量
を測定した。この胃液１−をｐｆ−Ｉ７．Ｏを終点とし
て０．ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液で滴定した。

対照群には０．５％’ｌ’ｗｅｅｎ　８０　水を投与し
た。

胃液分泌抑制率は次式によりめた。

１００ その結果を表−２に示す。

（１５） （ｎ）インドメサシン潰瘍 １群７匹のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系ラット（雄
。

２００〜２３０１）を２４時間絶食させた後、薬剤を経
口投与し、３０分後にインドメサシン３０ｍｙ　／　ｋ
ｇを皮下注射した。５時間後に層殺して胃を摘出し、１
俤ホルマリンで１ｍｌ定した後、胃に発生した潰瘍の長
さを実体顕微鏡で測定し、その長さの総和をめ、潰瘍係
数とした。対照群には０．５％　’ｐｗｅｅｎ　８０水
を投与した。抑制率は次式よりめた。

その結果を表−３に示す。

以下余白 （１８） ＣＩ）急性毒性 １群５匹のＩＣＲ系マウス（雄、２７〜３０１）に薬剤
Ａ６を１０００ｍｇ／に、ｇ経口投与し、１週間後まで
観察した結果、死亡例はなかった。

表−１〜３および急性毒性から一般式［１１］のアミン
誘導体およびその塩は優れた酸分泌抑制作用を有し、抗
潰瘍作用が優れていること、作用の持続時間が長いこと
、低用菫で効果を発揮し、低毒性であり、安全域が広い
などの優れた性質を有することが明らかである。

つぎに、一般式〔【〕のアミン誘導体またはその塩の製
造法について述べる。

一般式（１）のアミン誘導体またはその塩は、次に示す
製造法および自体公知の方法並びにそれらに準じた方法
によって製造される。

以下余白 （２１） （２２） 〔式中、ＱおよびＱ′は同一または異なって脱離しうる
基を、Ｒ’　、　Ｒ２，ｌ尤３．Ｒ’１ＸｔＹＩＺＩＩ
）ＩｑおよびＡは曲記した意味を示す〕 以下、各製造法について詳述する。

ｍ［ＩＩ：］　＋　ＣＩ〕−（ＩＶ）　オｘびＣＩＶＩ
　＋〔Ｖ）　→（Ｄ　）工程 これらの両工程はほぼ同様の条件にて行うことができる
。

この製造法は、一般式（［３の化合物と一般式（ＩＩＩ
の化合物またはその瑚並びに一般式ＣＩＶ）の化合物と
一般式〔ｖ〕の化合物またはその塩を溶媒の存在下また
は不存在下に反応させることによって行われる。

一般式〔１１およびＣＩＶＩにおけるＱおよびＱ′の脱
離基としては、たとえば、ハロゲン原子；アルキルチオ
基；アルキルスルフィニル基；ベンジルチオなどのアル
アルキルチオ基；アルコキシ基；１−イミダゾリル基；
３，５−ジメチルピラゾリル基などの通常知られている
脱離基が挙げられる。

一般式〔■〕および〔Ｖ〕の化合物の塩としては、一般
式（Ｉ）のアミン誘導体の塩の場合に例示した塩が挙げ
られるが、酸付加塩の場合は、たとえば、ナトリウムメ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸カ
リウム、炭酸す）　ＩＪウムなどの炭酸アルカリなどの
適当な塩基で処理し、遊離の状態で１吏用することが好
ましい。

溶媒は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定
されないが、たとえば、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、エチレングリコールなどのアルコール類
；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル頌
；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２
−ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、■、
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ヮ１ｆｆｉ、＝
アヤ、アオ１．ヶ、。アオ’ｈ”Ｂ４Ｈ’＞ｉｆ　’ル
スルホキシド；ピリジン１水などの溶媒を単独まだはこ
れらの二種以上を混合して使用することができる。

さらに、この反応を行うにあたって、塩基や重金属塩を
使用するのが好ましい場合がある。かかる塩基としては
、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アル
カリ類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アル
カリ類を炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
炭酸水素アルカリ類などの無機塩基またはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジンなどの第三アミン類が挙げられる。また、一般
式（ＩＩ）または〔■〕の化合物またはそれらの塩を過
剰に使用することによって塩基に代えることもできる。

重金属塩としては、硝酸銀、酢酸第二鉛、酢酸第二水銀
などが挙げられる。

これらの原料化合物奨には、幾何異性体、互変異性体、
光学異性体およびラセミ体が存在するものがあるが、こ
の方法においては、それらのいずれの異性体も使用され
うる。特に、一般式〔ｖ〕の化合物は、その分子中に不
蒼炭素を有することか（２５） ら、一般式ＣＤのアミン誘導体またはその塩の光学活性
体を得る場合は、一般式〔■〕の化合物の光学活性体を
使用することが好ましい。

一般式［１［）の化合物の使用量は一般式〔「〕の化合
物またはその塩に対して等モル以上使用するのが好まし
い。一般式〔■〕の化合物と一般式〔■〕の化合物の反
応における反応温度および反応時間は特に限定されるこ
となく反応試剤などによって適宜選択されるが、通常−
３０〜４０℃で、１０分から４８時間で完結する。そし
て得られた一般式〔１■〕の化合物は単離することなく
つぎの反応に使用することもできる。

また、一般式〔ｖ〕の化合物またはその端の使用量は、
一般式匿〕の化合物に対して等モル以上使用することが
好ましい。

一般式（ＩＶ）の化合物と一般式〔■〕の化合物の反応
における反応温度および反応時間は特に限定されること
なく反応試剤などによって適宜選択されるが、通常、反
応は一５〜２００℃、好ましくは、５〜１２０℃で行わ
れ、１０分〜４８時間で完結（２６） する。

（ＩＩ）　［ＶＩ）　＋［１’）→ｍの工程この製造法
は、一般式（Ｉｆ）の化合物またはその塩と一般式ＩＪ
）の化合物またはその塩を溶媒の存在下または不存在下
で反応させること（Ｌよって行わγＬる。

一般式［ＶＤの化合物の塩としては、カリウム、ナトリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシ
ウムなどのアルカリ土類金属との塩；トリエチルアミン
などの第三アミンとの塩が挙げられる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与
えない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には先
のルー）　（Ｉ）で例示した溶媒などが挙げられる。

一般式（Ｖｌ）の化合物またはその塩は一般式〔ＩＩ〕
の化合物またはその場に対して等モル以上使用するのが
好ましい。

反応温度および反応時間は特に限定されることなく反応
試剤々どによって適宜選択されるが、通常、反応は一５
〜２００℃、好ましくは、２０〜１２０６Ｃで行われ、
１０分〜４８時間で完結する。

なお、上述した各ＩＡ造法における一般式〔■〕。

ＣＩ）、〔■〕、〔ＶＤおよびＩＪＩ）の原料化合物は
新規化合物をも含むが、自体公知の方法、後述する実施
例および参考例で記載された方法およびこれらに準じた
方法によって容易に製造される。

このようにして得られた一般式ＣＩ）のアミン誘導体ま
たはその塩は１市常の操作、たとえば、再結晶、濃縮、
抽出、光学分割、カラムクロマトグラフィーなどにより
容易に単離採増される。

さらに、一般式〔Ｉ〕のアミン誘導体の塩は、遊離体か
ら常法によって容易に得ることができる。

一般式（Ｉ）のアミン誘導体またばその塩を含有する抗
潰瘍剤は、たとえば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル
剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、軟骨、
坐剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、点滴剤、シロップ剤など
の形に常法により調製し、経口または非経口的経路で投
与することができるが、特に経口投与が好ましい。

経口または非経口的投与に適した種々の形態に製剤する
には、通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤、坐剤基剤などの添加物を開用して製剤するこ
とができ、さらに必要に応じて等張化剤、安定化剤、分
散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤などの添加
物を使用することもできる。

また、治療上有用な他の薬剤を含有させることもできる
。

一般式ＣＩ）のアミン誘導体またはその塩の投与量は、
経口または非経口的投与にて、一般に成人で１日当り０
．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０＃１１１ｉｌ／ｋｇを１回か
ら４回であるが、投与経路、患者の症状の違いにより投
与量および投与回数は適宜変更される。

次に、本発明を実施例および参考例を挙げて説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ （１）　２−チオフェンアクロレイン２０．０７をエタ
ノ−ｋ　１８０　ｍｌに溶解させ、攪拌下、−５〜０（
２９） ℃でピロリジン１８．１１１１４１を加える。ついで、
同温度で水素化ホウ素す）　ＩＪウム１．５ｙ−を分割
添加し、同温度で１時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にＩＮ−塩酸２００ｔｎｌおよび
酢酸エチル５９　ｍｌを加えて溶解させた後、６Ｎ−塩
酸でｐＨ２に調整する。水層を分離し、２５チアンモニ
ア水２０　ｍｌおよび酢酸エチル２００ｍ１を加え、有
機層を分離し、飽和食塩水１００　ｍ、ｌで洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。得られた油状物を減圧蒸留すれば、沸点１０８〜
ｂニル）−１−プロペニルコチオフェン１９．８Ｌ１−
（収率７１チ）を得る。

ｉ２）　２−　（３−（１−ピロリジニル）−１−プロ
ペニルコチオフェン１９．８ｆｉ’を無水テトラヒドロ
フラン７２−に溶解させ、窒素気流下、−２０℃でｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液（１５チｗ／ｗ　）　７　
（、７−を滴下する。ついで昇温し、室温で２時間反応
させた後、この溶液を１０〜２０（３０） ℃に保ちながらパラホルムアルデヒド３．６９？を分割
添加し、室温で２時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、氷水１０（ＨＪおよびエチルエーテル２００ｒＩＬ
ｌを加え、有機層を分取し、水１００１ｄで洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ク
コ−ゲルＣ−２００シリカゲル２溶離剤、クロロホルム
；メタノール＝９：１）で精製し、イソプロピルエーテ
ルおよびジエチルエーテルの混合溶媒で再結晶すれば、
融点６３〜６５℃を示す５−（３−（１−ピロリジニル
）−１−プロペニルクー２−チオフェンメタノールｔ３
．ｓ？（収率５９チ）を得る。

ｆ３）　５−　［３−（１−ピロリジニル）−１−プロ
ペニルクー２−チオフェンメタノール２．２ｙ−を無水
塩化メチレン２２ｄに溶解させ、０〜５℃で塩化チオニ
ル２．１３ｍ／を滴下する。徐々に昇温後、室温で１時
間反応させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、油状の２
−クロロメチル−５−（３−（１−ピロリジニル）−１
−ノロベニルコチオフェン塩酸塩２．７４？を得る。

（４）金属ナトリウム５．２ｔをエタノール１５０１１
１６に溶解させ、窒素気流下、システアミン塩酸塩１１
．２ｉｉ’を含有するエタノール溶液１００ｍ１を０℃
で滴下する。同温度で１時間攪拌後、実施例１−（３）
で得られた２−クロロメチル−５−〔３−（１−ピロリ
ジニル）−１−７’ロペニル〕チオフエン塩酸ｔｉ１３
．７？のエタノール溶液２０ｍ１を滴下する。滴下終了
後、徐々に昇温し、室温で２時間反応させる９ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル２００ｄおよび飽和食塩水５９　ｍｌを加え、有機
層を分取する。有機層を水１００ｍ１で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、油状の２−１：（５−（３−（１−ピロリジニル）
−１−７’ロペニル）−２−７”゛“３″″ｆ４′３”
ｆ−Ｊｋ７ｅ７１０％　。

（収率７２％）を得る。

（５）　２−（（５−４３−（１−ピロリジニル）−１
−７’ロペニル）−２−−ＩＦ−エニル〕メチルチオ〕
エチルアミン０．８５？および２−ニトロメチレン−５
−フェニルオキサゾリジン０．６２９−をアセトニトリ
ル５　ｍｌに加え、室温で６時間攪拌下反応させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク口々ト
ゲラフイー（フコ−ゲルＣ−２００シリカゲル：溶離剤
、クロロホルム；メタノール＝９　：　１　）で精製す
れば、無定形状のＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチル）−Ｎ’−＋２（［５−［３−（１−ピロリジニ
ル）−１−７’ロペニル：］−］２−チェニル〕メチル
チオ〕エチル１２−ニトロ−１，１−エテノジアミン１
．１％（収率７５％）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ４３）　ａ　ｉ　：１．４５〜１．
８５（４Ｈ，ｍ）、２．２〜２．９（６Ｈ，ｍ）、２．
９５〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．１１（２ｆ（、ｄ）
、３．８０　（２Ｈ，ｓ　）、４．８１（ＩＨ，ｍ）、
５．９１（ＩＨ，ｄｔ）、６．４５（ＩＨ，ｓ）、６．
５０（ＩＨ，ｄ）、６．６０（ＩＨ，ｄ）、６−７１　
（ＩＨ，ｄ　、）、７．２１　（５Ｈ，ｓ　）、１０．
３８（ＩＨ，ｂｓ）実施例２ （３３） ＋１）　２−　Ｃ〔ｓ　−Ｃ３−（１−ピロリジニル）
−１−プロペニルツー２−チエニル〕メチルチオ〕エチ
ルアミン６、Ｏｆおよび１，１−ビス（メチルｆ−４−
）−２−ニトロエテン７．Ｏｙ−ヲ７セトニトリル６０
ｗＬｌに加え、加熱還流下時間反応させる。ついで減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（フコ−ゲルＣ−２００シリカゲル；溶離剤ク
ロロホルム；メタノール−９：１）で処理した後、エタ
ノールで再結晶すれば、融点９６〜９８．５℃を示す１
−メチルチオ−２−ニトロ−１１２−（［５−（３−（
１−ピロリジニル）−１−プロペニル］−２−チェニル
〕メチルチオ〕エテルアミノ）エテノ６．３？（収率７
４チ）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ，＃ｓ　）δ値： １．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．９０
　（４Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ　）、２．７２（
２Ｈ，ｔ）、３．１５（２Ｈ，ｄ）、３．３５〜３．７
５（２Ｈ，ｍ）、３．８３　（２Ｈ，ｓ　）、５．９７
　（ＩＨ。

ｄｔ）、６．４５　（ＩＨ，Ｓ　）、６．５１（１１（
、ｄ）、６．６５（２Ｈ。

ｍ）、１０．５５（Ｉｆ（、ｂｓ　） （３４） （２）１−メチル−２−ニトロ−１−１２−４（５−（
３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニル）−２−ｆ
エニル〕メチルチｔ）エチルアミノ）エテノ１．０Ｐお
よび１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノエタ
ノール０．５７をメタノール５ｄに溶解させ、室温で１
２時間攪拌下反応させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（フコ−ゲルＣ
−２００シリカゲル：溶離剤クロロホルム：メタノール
＝６：１）で精製すれば、無定形状のＮ−〔２−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−Ｎ’
−１２（（５−（３−（１−ピロリジニル）−１−プロ
ペニル〕−２−チェニル〕メチルチオ〕エチル）−２−
＝）Ｉ：ｌ−１，１−エテノジアミン１．０７（収率７
９チ）を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄａ　ＤＭＳＯ）δ値： １．５５−２．０　（４Ｈ，ｍ　）、２．４〜２．９５
　（６Ｈ，ｍ　）、３．０−３．６５（６Ｈ，ｍ）、３
．９９　（２Ｈ，ｓ　）、４．６　（ＩＨ，ｍ）、５．
９２　（ＩＨ，ｄｉ　）、　６．４９　（ＩＨ，ｓ　）
、　６．７０　．７．１５　（４Ｉ（、ＡＡ’ＢＢす６
．７５　（Ｉｆ（、ｄ　）、６．８６　（２Ｈ，ｓ　）
実施例３ 実施例Ｉまたは２と同様に反応および後処理を行って、
次の化合物を得る。

ＯＮ−〔２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル
）エチル：］−Ｎ’−＋２０ｓ−（３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロペニル〕〜２−チェニル〕メチルチオ
〕エチル１−２−ニトロ−１，１−エテノジアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＆　）δ値： １、．４〜１．９　（４Ｈ，Ｉｎ　）、２．１〜２．８
５　（６Ｈ，ｍ）、２．９−３．６（４４（、ｎｌ）、
３．０８　（２Ｈ，ｄ　）、３．７２　（３１（、ｓ　
）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、４．８（ＩＨ，ｍ）、５．
９０　（ｌｉ（、ｄｉ　）、６．２〜７．３５　（８Ｈ
，ｍ）、１０．４　（ＩＨ，ｂｓ　）ＯＮ−［２−ヒド
ロキシ−２−（３−ブロムフェ÷ル）エチル］　−Ｎ′
−＋　２　［［５−（３〜（１−ピロリジニル）−１−
７’ロベニル〕−２−−ｆ−エニル〕メチルチオ〕エチ
ル１−２−ニトロ−１，１−エテノジアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｏｃ、ｅ３）δ値： １．４５〜１．９５（４Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．９（
６Ｈ，ｍ）、２，９５〜３．６５　（４Ｈ，ｍ　）、：
３．１２　（２Ｈ，ｄ　）、３．８４　（２ｉ（、Ｓ　
）、４．８（ＩＨ，ｍ＞、５．９０　（Ｉｎ、　ｄ　ｔ
　）、６．４８（ＩＨ，Ｓ　）、６．５１　（ＩＨ，（
１）、ｌｉ、６２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）、６．７２（ＩＨ
，ｄ）、７．０〜７．６　（４１（、ｍ　）、１０．３
　（Ｉｎ、　ｂｓ　）ＯＮ−１２（（５−（３−ジメチ
ルアミノ−１−プロペニル）　−２−−Ｆ−エニル〕メ
チルチオ〕エチルｌ＝Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルエチル）−２−ニトロ−１，１−エテノジアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（３，）δ値： ２．１２（６ｒ（、ｓ　）、２．５〜３．０５　（２Ｈ
，ｍ）、２．９３　（２１−Ｉ。

ｄ）、３．１〜３．７　（４Ｈ，ｍ　）、３．８５　（
２Ｈ，ｓ　）、４．．９０（ＩＨ，ｍ）、５．９０　（
ＩＨ，ｄ　ｔ　）、６．５２（１１（、Ｓ）、６．５３
（ＩＨ，ｄ）、ａ６６（ＩＨ，ｄ）、６．７６（ＩＨ，
ｄ）、７．２８（５Ｈ，ｓ）、１０．３０（ＩＨ，ｂｌ
　）ＯＮ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（
３７） −Ｎ’−１２（［：５−（３−（１−ピロリジニル）−
１−７’ロペニル’Ｊ−４−メチル−２−チェニル〕メ
チルチオ〕エチル１−２−ニトロ−１゜１−エテノジア
ミン 融点−８２〜８４°Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ−６，）δ値； １．４２〜１．８２（４Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ
）、２．２１〜２．５２（４１（、ｍ）、２．５２〜２
．８８　（２Ｈ，ｍ）、２．９２−３．６３　（４１（
。

ｍ）、３．０９　（２Ｈ，ｄ　）、３．７９　（２Ｈ，
ｓ　）、４．８（ＩＨ，ｍ）、５．８１　（ＩＨ，ｄｔ
　）、６．４８　（ＩＨ，ｓ　）、６．５０（ＩＨ，ｄ
）、６．５５　（ＩＨ，ｓ　）、７．２４　（５Ｈ，ｓ
　）、１０．３０　（ＩＨ，ｂｓ　）ＯＮ−［２−ヒド
ロキシ−２−（３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ’−
［２（（５−［３−（１−ピロリジニル）−１−プロペ
ニル）−４−メチル−２−チェニル〕メチルチオ〕エチ
ル）−２−ニトロ−１，１−エテノジアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ−６ｓ　）δ値： １．３５〜１．９５　（４Ｈ，ｍ）、２．１３　（３Ｈ
，Ｓ　）、２．３１　（３Ｈ。

Ｓ）、２．４１−２．９８（６Ｈ，ｍ）、３．０１〜３
．６８（６Ｈ，ｍ）、（３８） ３．８２　（２Ｈ，ｓ　’）、４．８５（Ｉｆ（、ｍ）
、５．９１　（Ｉｆ（、ｄｔ　）、６．５４　（Ｉｆ（
、ｓ　）、６．６１（ＬＨ，ｄ）、６．６３　（１４（
、ｓ　）、７．１４（４Ｈ，ｓ　）、１０．３５（ＩＦ
（、ｂｓ　）ｏＮ−１２［（ｓ−（３−ジメチルアミノ
）−１−フロベニル）−２−フリル〕メチルチオ〕エチ
ルｌ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
−２−ニトロ−１，１−エテンシアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｇ、　）δ値： １．９３　（６Ｈ，ｓ　）、２．６５〜３．０４（４Ｈ
，ｍ）、３．１４〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．７０　
（２ｉ（、Ｓ　）、４．８４　（Ｉｆ（、ｍ）、５．９
３〜６．２３　（４ｆ（、ｍ）、６．５３　（ＩＨ，ｓ
　）、７．２８（５Ｈ，Ｓ　）、７．５０〜８．１５　
（ＩＨ，ｂｓ　）、１０．１４　（ＩＨ，ｂｓ　）ＯＮ
−＋２ｃ（５−（３−ジメチルアミノ−１−プロペニル
）−２−フリル〕メチルチオ〕エチルｌ−Ｎ’−１ｍ２
−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 無定形状 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃ｓ　）δ値； １．９８　（６）（、ｓ　）、２．６８〜３．１４　（
４Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．６４（４ｄ、ｒｎ）、３．
７２　（２ｉ（、ｓ　）、４．８８（Ｈ（、ｍ）、５．
９４〜６．２６　（４Ｈ，ｍ　）、６．５６（ＩＨ，Ｓ
）、６．７５〜７．５３　（４Ｈ。

ｍ）、７．７３　（Ｉｔ−Ｉ、　ｂｓ　）、１０．１．
７　（ＩＨ，ｂｓ　）参考列１ １）し−β−ヒドロキシフェネチルアミン４０ｇ−をエ
タノール６０ｍ１およびキシレン２００　ｍｌに溶解さ
せ、この溶液を１．１−ビス（メチルチオ）−２−ニト
ロエテン５７．８　Ｌｔをキシノン６００　ｒｆＬｌに
溶解させた溶液に、加熱還流下、１．５時間を要して滴
下反応させる。反応中、低沸点留分を徐々に留出させ、
反応温度を１３０〜１４０℃に保つ。

反応後、水冷下に攪拌しながら結晶を析出させる。

析出晶を戸数し、乾燥した後、５チ水酸化ナトリウム水
溶液２００ｍ１と混合する。微量の不溶物を枦去した後
、Ｆ液を１０チ酢酸水溶液でｐＨ６に調整し、析出した
結晶を炉別する。得られた結晶を乾燥すれは、融点１３
９〜１４１℃を示す２−　にトロメチノン−５−フエニ
ルオギサゾリジン３４ｆを得る。

一方、ｐ液を濃縮し、残留物にエタノール５０ｍｔを加
えて析出した結晶を戸数する。得られた結晶を５嗟水酸
化ナトリウム水溶液２５〃１に混合し、不溶物を炉前す
る。、Ｐ液を１０％酢酸水溶液でｐＨ６に調整し、析出
晶を戸数し、乾燥すれば、２−ニトロメチレン−５−フ
ェニルオキサゾリジン４．８２を得る。

Ｎ　Ｍ　ｌ（（ｄ６−ＤＭＳＯ） ３．６５〜４．５２　（２Ｈ，Ｉｎ　）、６．０５（Ｉ
ｆ（、ｔ）、６．８０（ＩＨ。

Ｓ）、７．５４　（５Ｈ，Ｓ　）、１０．１　（ＩＨ，
ｂｓ　）同様にしＣ１つぎの化合物を得る。

０５−（３−メチルフェニル）−２−二トロメチレンオ
キサゾリジン 融点：９６〜９７°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ形、）δ値； ２．３７　（３Ｈ，ｓ　）、３．６９〜４．５０（２Ｈ
，ｍ）、５．７９（１）Ｉ。

ｔ）、６．７２（１１（、ｓ）、６．８０〜７．５５（
４１（、ｍ）、７．２（ＩＨ，ｂｓ　） ｏ５−（３−メトキシフェニル）−２−二トロメ（４１
） チレンオキサゾリンン 融点：１０５〜１０７°Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、　−ＤＭＳＯ）δ値；３．６４〜４．
５５（２Ｈ，ｍ）、３．８７　（３Ｈ，８）、６．０２
　（Ｉ　Ｈ。

ｔ）、６．７９（ＬＨ，ｓ）、６．９〜７．６５（４Ｈ
，ｍ）０５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロメ
チレンオキサゾリジン 融点＝１１６〜１１８．５°Ｇ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ３．４８〜４．５６　（２Ｈ，ｍ）、６．１０（ＩＨ，
ｄｄ　）、６．８０（ＩＨ。

Ｓ）、７．２０〜７．８５（４Ｈ，ｍ）、１０．０６　
（ＩＨ，ｂｓ　）０５−（３−ブロモフェニル）−２−
二トロメチレンオキサゾリジン 融点＝１２０〜１２１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣも）δ値； ３．７６〜４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．９３　（ＩＨ，
ｔ　）、６．８５（ＩＨ。

Ｓ）、７．３９〜７．６９　（４Ｈ，ｍ　）、９．３０
（１１−ｔ、　ｂｓ　）以上 （４２） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号［相］発
　明　者　棚　１）　貴久子　高岡市大手町８３３ ７９０−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式〔Ｉ〕 ３ （、Ｄ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
   、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アル
   アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲノアルキル基、ヒ
   ドロキシアルギル基、アルコキシアルキル基、アミノア
   ルキル基、アルキルアミノアルキル基、置換基を有して
   いてもよいアリールまたは複素環式基を、またはＲ１お
   よびＲ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって複
   素環式基を示す。Ａはアルケニレン基を、Ｒｓは水素原
   子またはアルキル基を、Ｒ４は置換基を有していてもよ
   いアリールまたは複素環式基を、ｐは１．２または３を
   、ＸおよびＹは同一または異なって、酸素または硫黄原
   子を、ｑは２．３または４を、Ｚはアルキレン基を示す
   〕で表わされるアミン誘導体およびその塩。