JPH0478628B2 - - Google Patents

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JPH0478628B2
JPH0478628B2 JP1148544A JP14854489A JPH0478628B2 JP H0478628 B2 JPH0478628 B2 JP H0478628B2 JP 1148544 A JP1148544 A JP 1148544A JP 14854489 A JP14854489 A JP 14854489A JP H0478628 B2 JPH0478628 B2 JP H0478628B2
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cyclobutene
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alkyl
propylamino
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Antonio Arujerii Arudo
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

【発明の詳細な説明】
式 （式中、Ａは置換フエニル、フリル、チエニルま
たはピリジルであり、Ｚは硫黄、酸素またはメチ
レンであり、ｍは０−２であり、ｎは２−５であ
り、そしてR1およびR2は以下の定義のとおりで
ある）を有するある種の置換１，２−ジアミノシ
クロブテン−３，４−ジオンは強力なヒスタミン
H2−拮抗剤であり、胃酸分泌を抑制し、そして
消化性潰瘍の処置に有用である。 ブリムアミド（ａ）は最初の臨床上有用な
H2−受容体拮抗剤であつた。このものは人を包
含する動物の胃液分泌を抑制するが、経口吸収が
乏しい。 ａ：Ｒ＝Ｈ、Ｚ＝CH2、Ｘ＝Ｓ ブリムアミド ｂ：Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ、Ｘ＝Ｓ メチアミド ｃ：Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ、Ｘ＝NCH シメチジン メチアミド（ｂ）、次に評価されたH2−拮抗
剤はブリムアミドよりも更に強力であり、そして
経口で人に活性である。しかし、臨床上の用途は
毒性（無顆粒球症）の故に制約されている。シメ
チジン（ｃ）は無顆粒球症を生じずにメチアミ
ドと同じくH2−拮抗剤として有効であり、抗潰
瘍剤として近年市販されている。 前項で論述したものをも含めてH2−拮抗剤の
開発についての評論はC.R.ガネリン（Ganellin）
等、「フエデレーシヨン・プロシーデイングス」
（Federation Proceedings）、第35巻、第1924頁
（1976年）、「ドラツグス・オブ・ザ・フユーチユ
ア」（Drugs of the Future）、第１巻、第13頁
（1976年）およびこれらに引用されている文献に
みることができる。 米国特許第4062863号には、式 （式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは
（CH2）2Z′CH2−HET′であり；ＺおよびZ′はそれ
ぞれ硫黄またはメチレンであり；そしてHETお
よびHET′はそれぞれメチルまたはブロモで任意
に置換されていてもよいイミダゾール環、ヒドロ
キシ、メトキシ、クロロまたはブロモで任意に置
換されていてもよいピリジン環、チアゾール環ま
たはイソチアゾール環である）を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤ならびにその製薬上許容し得る酸
付加塩が開示されている。米国特許第4120968号、
第4120973号および第4166857号は上記特許の分割
出願の特許であり、実質的に同じ記載がある。 英国公開特許出願第2023133号には、式 （式中、R1およびR2は独立して水素、アルキル、
シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラ
ルキル、トリフルオロアルキルまたはヒドロキ
シ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノもしくはシクロアルキルで置換され
たアルキルであり、あるいはR1およびR2は、そ
れらが結合している窒素と共に、置換されていて
もよいかもしくは少くとも１個の二重結合を有し
ていてもよい、アルキル基またはヒドロキシ基の
１個またはそれ以上で置換されていてもよいおよ
び（または）他のヘテロ原子を含有していてもよ
い５員乃至10員の脂環式複素環式環であつてもよ
い；Alkは１−６個の炭素原子の直鎖もしくは有
枝鎖アルキレン鎖であり；Ｑは２−位および５−
位を経て分子に組入れられているフランまたはチ
オフエン環であり、而してフラン環は随意
R1R2N−Alk−基に隣接する更に他の置換分R7
を担有しているかあるいはＱはその１−および３
−位もしくは１−および４−位を経て分子に組入
れられているベンゼン環であり；R7はハロゲン、
アルキル（ヒドロキシまたはアルコキシで置換さ
れていてもよい）であり；Ｘはメチレン、酸素、
硫黄またはＮ−R6（R6は水素またはメチルであ
る）であり；ｎは０、１または２であり；ｍは
２、３または４であり；R3は水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、少くとも２個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キルまたはアリールであり；そしてR4およびR5
は独立して水素、アルキル、ヒドロキシまたは
C1-3アルコキシで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒
素と共に、他のヘテロ原子またはNR6基を含
有していてもよい５員乃至７員の飽和複素環式環
であつてもよいし、あるいはR4およびR5、一緒
になつて、CR8R9基（R8はアリールもしくは
ヘテロアリールであり、そしてR9は水素または
アルキルである）であつてもよい）を有するヒス
タミンH2−拮抗剤ならびにその生理学的許容し
得る塩および水和物が記載されている。 公開欧州特許出願第30092号には、式 〔式中、R1およびR2は水素または随意ハロゲン
−置換アルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキルであり、但しR1およびR2の少く
とも１種はハロゲン置換アルキル、シクロアルキ
ルまたはシクロアルキルアルキルであり； Ｘは１〜２個の任意の置換分を伴うフエニル環
またはＯ、ＮまたはＳから選択される１、２また
は３個のヘテロ原子を含む５−または６−員複素
環芳香族環であり、複素環は場合によつては１個
の任意の置換分を有し、この任意の置換分はハロ
ゲン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシおよびアミノであり； ＹはＯ、Ｓ、直接結合、メチレン、シスもしく
はトランスビニレン、スルフイニルまたはNR4
（R4はＨまたはアルキルである）であり； ｍは０−４であり、そしてｎは１−５であり； R3は就中ABであり、Ａは就中３，４−ジオキ
ソシクロブテン−１，２−ジイル基であり、そし
てＢは就中基NR7R8（R7およびR8は就中水素、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、
アルケニル、アルキニル、（第一ヒロドキシ）ア
ルキルまたは（第一アミノ）アルキルであるか、
あるいはR7およびR8は、それらが結合している
窒素と共に、任意にＯまたはNR9（R9はＨまたは
アルキルである）を含有していてもよい５〜６員
環であつてもよい）である〕を有するヒスタミン
H2−拮抗剤が開示されている。 本発明は、人を含む動物の胃酸分泌の有効な抑
制剤であり、そして消化性潰瘍もしくは胃液酸度
により生じるかもしくは再発するその他の症状の
処置に有用なヒスタミンH2−拮抗剤に関係し、
本発明に関係した拮抗剤は次の式を有する。 上記式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水
素または（低級）アルキルであり、そして、R1
が水素である場合、R2はまたアリル、プロパル
ギル、シクロ（低級）アルキル（低級）アルキ
ル、シクロ（低級）アルキル、シアノ（低級）ア
ルキル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロ
キシプロピル、
【式】または
【式】 〔ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６の整数で
あり、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、（低
級）アルキル、ヒドロキシ、（低級）アルコキシ
またはハロゲンであり、そして、R3が水素であ
る場合、R4はまたトリフルオロメチルであつて
もよく、あるいはR3およびR4は一緒になつてメ
チレンジオキサンであつてもよく、R5は水素、
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノあるいはハロゲンであつてもよい〕で
あつてもよい； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり；そして Ａは
【式】または 〔R6は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシまたはハロゲンであり；ｒは１−４の整数で
あり；そしてR8およびR9はそれぞれ独立して水
素、（低級）アルキル、アリル、プロパルギル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル（而してこ
の（低級）アルコキシ部分は窒素原子から除かれ
た少くとも２個の炭素原子である）、シクロ（低
級）アルキルまたはフエニル（低級）アルキルで
あり、但しR8およびR9は共にシクロ（低級）ア
ルキルではない、あるいはR8およびR9はそれら
が結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチ
ルピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリ
ジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジル−３ピロリノ、ホモピペリジ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノあるいは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンで
あつてもよく；ならびにその無毒性製薬上許容し
得る塩、水和物あるいは溶媒和物。 本発明は式（）の化合物の製造における中間
体に関する。 本発明はまた式（）の化合物の製法にも関係
する。 本発明はその関係した範囲内に式（）の化合
物のすべての可能な互変異性体、幾何異性体、光
学異性体および双性イオン体ならびにこれらの混
合物を包含する。本文で使用される「（低級）ア
ルキル」および「（低級）アルコキシ」なる用語
は１−６個の炭素原子を含有する直鎖または有枝
鎖状アルキルまたはアルコキシ基を意味する。好
ましくは、これらの基は１−４個の炭素原子を含
有し、そして最も好ましくは、これらの基は１ま
たは２個の炭素原子を含有する。本文で使用され
る「シクロ（低級）アルキル」なる用語は３−７
個の炭素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を
含有するシクロアルキル環を意味する。特別な事
例で他に指示のない限り、本文で使用される「ハ
ロゲン」なる用語は塩素、フツ素、臭素およびヨ
ウ素を包含することが企図されている。「無毒性
製薬上許容し得る塩」なる用語は式（）の化合
物の任意の無毒性製薬上許容し得る酸との塩を包
含することが企図されている。このような酸は周
知であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
シユウ酸、クエン酸、しようのうスルホン酸、レ
ブリン酸等を包含している。塩は当業者に既知の
方法で製造される。 式（）の化合物は、出発物質として式（）
の化合物を用いて種々の選択的方法で製造するこ
とができる。 式中、R12は適当な脱離基例えばハロゲン、フ
エノキシ、置換フエノキシ、アルコキシ等であ
る。適切な脱離基は当業者に周知である。好まし
くは、R12は（低級）アルコキシであり、殊にメ
トキシおよびエトキシである。 式（）の化合物は式（）の化合物から種々
の代替的反応式により製造することができる。中
間体化合物のいくつかはそれ自体新規である。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。本発明
者等はメタノールが好都合で入手容易な溶媒であ
ることを見い出した。ほとんどの出発物質は非常
に反応性であり、反応を室温以下の温度例えば０
−10℃で実施するのが好ましい。反応性がより乏
しい若干の化合物では反応を室温で行うのが好都
合である。場合によつては、反応混合物の温度を
次に上昇させて（例えば50〜60℃）反応を完了さ
せるのが望ましい。 反応式２において、Ｘは通常の脱離基例えばフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OSR13（ここ
でR13は（低級）アルキルである）〔例えば、メ
タンスルホネート〕、アリールまたは置換アリー
ル〔例えば、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホ
ネート〕、−O3SF、アセトキシまたは２，４−ジ
ニトロフエノキシである。便宜上または経済上、
Ｘがクロロである化合物を使用するのが好まし
い。式（）、（）および（）の化合物を製造
するための反応条件は反応式に記載したとおり
である。式（）の化合物とＡ（CH2）nＸとの反
応は任意の不活性有機溶媒例えばアルカノール、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキサイド、アセトン等中で実施すること
ができる。反応をアルカノール例えばメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールで実施す
るのが好ましい。反応温度は臨界的ではなく、反
応は約０℃〜約200℃の温度で実施することがで
きる。低温では反応は遅くなるが、高温では普通
分解および副生成物の形成のために純度がより低
い生成物が得られる。反応を室温で実施するのが
普通好ましい。式（）の化合物とＡ（CH2）nＸ
との反応による式（）の化合物の生成は塩基の
存在下で実施するのが好ましく、この塩基は軸受
容体として作用することにより反応を容易にす
る。適当な塩基には例えばNaOH、KOH、
LiOH、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ナトリウムエトキサイド等が包含される。 本発明に関係した好適な態様では、式（）の
化合物は次の式（ａ）を有する。 式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリー
ル、プロパルギル、３−ピリジルメチルまたは６
−メチル−３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、あるいはR8およびR9
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、ホモピ
ペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレ
ンイミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナ
ンであつてもよい。また、これらの無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物である。 本発明に関係した他の好適な態様では、式
（）の化合物は次の構造式（ｂ）を有するか
またはその無毒性製薬上許容し得る塩、水和物ま
たは溶媒和物である。 式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリル、
プロパルギル、３−ピリジルメチルまたは６−メ
チル−３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 本発明の別の好ましい態様ては、式（）の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または（低級）アルキル、ア
リル、プロパルギル、、３−ピリジルメチルまた
は６−メチル−３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素と共にピロリジノ、メ
チルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペ
ラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オ
クタメチレンイミノまたは３−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 本発明に関係した他の好ましい態様では、式
（）の化合物は次の構造式を有するか、または
その無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物である。 式中、R2は水素または（低級）アルキル、ア
リル、プロパルギル、、３−ピリジルメチルまた
は６−メチル−３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 現在企図されているとおりの式（）の特に好
ましい化合物は次のものである。 (a) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 (b) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 (c) １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物。 (d) １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたは
その無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または
溶媒和物。 (e) １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る得、水和物または溶媒
和物。 (f) １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 (g) １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 (h) １−アミノ−２−｛３−〔３−メチルピロリジ
ノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝シク
ロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 (i) １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 (j) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（（２−プロピルア
ミノ）シクロブテン−３，４−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物。 (k) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノシクロブテン−３，４−ジオンまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、水和物また
は溶媒和物。 (l) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 (m) １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 (n) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒
性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和
物。 (o) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒
性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和
物。 本発明は次の式（）を有する新規な中間体に
関する。 式中、R12は通常の脱離基であり、ハロゲン、
フエノキシ、置換フエノキシおよびアルコキシか
ら選択され； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり；そして Ａは
【式】または であり、而して式中R6は水素、（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシまたはハロゲンであり；
ｒは１−４の整数であり；そしてR6およびR9は
それぞれ独立した水素、（低級）アルキル、アリ
ル、プロパルギル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル、ここで（低級）アルコキシ部分は窒素
原子から除かれる少くとも２個の炭素原子であ
り、シクロ（低級）アルキルまたはフエニル（低
級）アルキルであり、但しR8およびR9は共にシ
クロ（低級）アルキルではない、あるいはR8お
よびR9はそれらが結合している窒素原子と共に
ピロリジノ、エチルピロリジノ、ジメチルピロリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒ
ドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジノ、
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、３−ピ
ロリノ、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の好ましい態様は次の構造式
を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、、Ｎ−メ
チルピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の他の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の別の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の他の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、酸素またはメチレンであり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであり；またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノまたは３−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 現在企図されているとおりの式（）の最も好
ましい中間体は次のとおりである。 (a) １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン。 (b) １−メトキシ−２−｛２〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 (c) １−メトキシ−２−｛２〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 (d) １−メトキシ−２−｛２〔（５−ポペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 (e) １−メトキシ−２−〔３−（３−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン。 (f) １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン。 (g) １−メトキシ−２−｛３−〔３−（３−メチル
ピロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 (h) １−メトキシ−２−〔３−（３−メキサメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン。 (i) １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン。 (j) １−メトキシ−２−〔３−（３−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン。 (k) １−メトキシ−２−〔３−（３−オクタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン。 本発明の化合物の製造に使用される式（）の
出発物質は既知であるかまたは当該分野で既知の
方法で製造される。例えば、「シンセシス」
（Synthesis）、第961〜994頁（1980年12月）中の
A.H.シユミツト（Schmidt）による広汎な評論
およびその中で引用された文献を参照のこと。 治療上の用途には、式（）の薬理学的に活性
な化合物は通常必須活性成分として該化合物の少
くとも１種をその塩基性形態でもしくは無毒性製
薬上許容し得る酸付加塩の形態で製薬上許容し得
る担体と共に包含する製薬組成物として投与され
る。 製薬組成物は経口、非経口または直腸坐剤によ
り投与することができる。広範囲の製薬形態を使
用することができる。すなわち、固体担体を使用
すると、製剤を錠剤としてもよいし、粉末もしく
はペレツト形態で硬ゼラチンカプセルに入れても
よいし、あるいはトローチもしくはロゼンジの形
態であつてもよい。液体担体を使用するときは、
製剤はシロツプ、エマルジヨン、軟ゼラチンカプ
セル、無菌性射液、あるいは水性もしくは非水性
液状懸濁剤の形態であり得る。製薬組成物は所望
の製剤に適した通常の技術で調製される。 本発明に関係した化合物の用量は患者の体重の
ような要素だけではなく、所望の胃酸抑制度およ
び使用する特別な化合物の効力によつても左右さ
れる。使用すべき特別な用量についての決定は医
師の判断内にある。以下に記載のハイデンハイン
ポーチ犬試験において、シメチジンは約33μモ
ル／Kgの経口ED50を有している。シメチジンの
通常の成人経口投与量は４回／日投与で300mgで
ある。本発明に関係した化合物の通常の成人出発
経口用量はこの同一試験での経口ED50から容易
に定めることができる。すなわち、経口ED50が
0.33μモル／Kgであるとすれば、通常の出発経口
用量は４回／日投与で約30mgとなろう。同じよう
な計算を静脈内（iv）用量についてもすることが
できる。これらの出発用量（および投与回数／
日）は言うまでもなく特定の患者の特別な状況に
対して用量を定めることにより変化させることが
できる。本発明に関係した好適な化合物による
と、各経口用量単位は活性成分を約５〜300mg、
最も好ましくは約10〜100mgの量で含有している。
活性成分を等投与量で１〜４回／日投与するのが
好ましい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗剤は人を含む動物
での胃酸分泌の有効な抑制剤であることがわかつ
ている。ブリムブルコム（Brimblecombe）等、
J.Int.Med.Res.、第３巻、第86頁（1975年）。ヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤シメチジンの臨床上
の評価によると、このものは消化性潰瘍患者の処
理に有効な治療剤であることがわかつている。グ
レイ（Gray）等、ランセツト（Lancet）、第１
巻、第8001頁（1977年）。ヒスタミンH2−受容体
拮抗体の胃酸分泌抑制活性を測定するための標準
動物モデルの２種の胃フイステルラツトおよびハ
イデンハイン小胃（ポーチ）犬である。これらの
２種の動物モデルでの本発明に関係した化合物の
いくつかのED50値を以下の第１表および第２表
に示す。 胃フイステルラツトでの胃酸分泌抑制活性の測定 カニコール挿入時約240〜260ｇの体重の雄ロン
グ・エバンス（Long Evans）ラツトを使用す
る。前胃の前方壁中にステンレス鋼カニコーレの
挿入およびデザインは本質的にパレ（Pare）等
の報告〔ラボラトリー・アニマル・サイエンス
（Laboratory Animal Science）、第27巻、第244
頁（1977年）〕のとおりに行う。フイステル成分
は上記文献記載のとおりにデザインし、手技術法
もそのとおりに実施する。術後動物は個別におが
くずの堅い床のケージで飼育し、回復期間全体に
わたつて適宜餌および水を与える。術後少くとも
15日間は動物を試験の目的に使用しない。 試験操作を開始する20時間前に動物を絶食させ
るが、水は適宜与える。採集直前にカニコーレを
開き、胃を温食塩水または蒸留水30−40mlで静か
に洗滌して残留内容物を除去する。次に、栓をし
ているねじの代りにカテーテルをカニコーレにね
じ入れ、そしてラツトを長さ40cm、巾15cm、高さ
13cmの寸法の透明プラスチツク長方形ケージに入
れる。ケージの底部には、その中にかかつている
カテーテルに適合するように中心部に下降してい
る巾約1.5cm、長さ25cmのスリツトが設けられて
いる。このようにしてラツトは束縛されずに採集
期間中ケージを自由に動きまわることができる。
分析の残りの部分はリドレイ（Ridley）等の記
載〔リサーチ・コム・ケム・パス・フアルム
（Research Comm.Chem.Path.Pharm.）、第17
巻、第365頁（1977年）〕のとおりに実施する。 胃洗滌後最初の１時間中に集つた胃液分泌液は
汚染されていることがあるので癈棄する。経口の
評価では、カテーテルをカニコーレから除き、栓
をするねじを入れかえる。水（２mg／Kg）を胃挿
管法により経口投与し、そして動物を45分間ケー
ジにもどす。この時間後に栓をするねじを除き、
カテーテルと入れかえる。このカテーテルには予
め胃液分泌液を採集するための小さいプラスチツ
クバイアルをつけておいた。２時間試料を集め
（これは比較対照分泌液を示す）、カテーテルを除
き、栓をするねじと入れかえる。供試薬物をここ
で胃挿管法により２ml／Kgの量で経口投与する。
45分後に栓をするねじを再び外し、小さいプラス
チツクバイアルのついたカテーテルと入れかえ、
そして別の２時間試料を集める。第二の試料の分
泌液を供試薬物の効果判定のために比較対照試料
と比較する。 供試化合物を非経口で評価する場合は、当初の
60分採集液を癈棄直後動物に２ml／Kgの容量の供
試化合物ビヒクルを腹腔内（ip）または皮下
（sc）注射する。２時間試料を集め（比較対照分
泌液）、そして動物に２ml／Kgの容量で供試化合
物をipまたはscで注射する。追加の２時間試料を
集め、そしてその分泌液を比較対照期間のものと
比較して薬物の効果を判定する。 試料を遠心分離し、そして容量測定のため段階
遠心分離管に入れる。１ml試料を、オートビユー
レツト（Autoburet）および電気滴定PHメーター
〔ラジオメーター（Radiometer）〕を用いて、
0.02N NaOHでPH7.0に滴定することにより、滴
定可能な酸性度を測定する。滴定可能な酸排出量
は容量（ml）に酸濃度（ｍ当量／）を乗ずるこ
とによりμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対する％抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量において少くとも３
匹のラツトを使用し、そして３種の用量レベルの
最小値を用量反応曲線の決定に利用する。 ハイデンハイン・ポーチ犬での胃酸分泌抑制活性
の測定 外科手術前に、血液学および血液化学プロフイ
ールを求め、そして選択した雌犬の一般的健康状
態を評価する。犬をテイシユー・ヴアツクス
（Tissue Vax）５〔DHLP−ピツトマン−モア
（Pitman−Moore）〕ワクチン接種し、そして４
週間観察のため一般動物クオーターで飼育して初
期疾患が顕在化するようにする。外科手術前24時
間犬を適宜水を与えて絶食させる。 ナトリウムペントタール（Sodium Pentothal）
〔アボツト（Abbott）25−30mg／Kg ivで麻酔を
誘起する。以後の麻酔はメトキシフルラン
（methoxy flurane）（ピツトマン−モア）で維持
する。剣状部から臍部への正中白線切開により良
好な露出および縫合の容易さが得られる。胃を手
術後に引出し、より大きなわん曲を多くの個所で
拡大し、そして鉗子を切開の選択した線に沿つて
はさむ。胃の体部からポーチをつくり、それによ
り真の壁細胞液が得られる。体部の約30％を切除
する。カニユーレは、デヴイト（DeVito）およ
びホーキンス（Horkins）〔J.フイジオル（J.
Appl.Physiol.）、第14巻、第138頁（1959年）〕に
従つて寸法および付属品を伴う軽量、生物学的に
不活性な材料例えばナイロンまたはデルリン
（Delrin）で作製されている。術後、犬に抗生物
質および鎮痛剤を投与する。犬を回復のために２
〜３ケ月放置する。次の方式で実験を行う。各実
験前適宜水を与えながら犬を一夜（〜18時間）絶
食させる。犬を三角布に入れ、そして薬物投与の
ために伏在静脈にカニユーレを入れる。塩基とし
てヒスタミン（100μｇ／Kg／時）およびクロル
フエニラミン・マレエート（0.25mg／Kg／時）を
ハーバード（Harvard）注入ポンプで連続注入す
る（６ml／時の容量）。 犬について90分の注入をして酸排出量が定常状
態に達する。この時点で薬物または通常の生理食
塩水（比較対照）を30秒間かけて0.5ml／Kgの容
量で分泌促進剤と共に投与する。経口での研究を
行う場合は薬物を５ml／Kgの容量で胃摂食により
投与する。分泌促進剤の注入を続行し、そして胃
液の15分試料を4.5時間採取する。各試料を0.5ml
一杯まで測り、そして、オートビユーレツトおよ
び電気滴定PHメーター（ラジオメーター）を用い
て、１ml試料を0.2N NaOHでPH7.0に滴定するこ
とにより滴定可能な酸性度を測定する。容量
（ml）に酸濃度（ｍ当量／）を乗じて滴定可能
な酸排出量をμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対した％抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量レベルで３〜５頭の
犬を使用し、３種の用量レベルの最小値を用量反
応曲線の決定に利用する。 セライト（Celite）はけいそう土に対するジヨ
ンズ−マンビル・プロダクツ・コーポレーシヨン
（Johns−Manville Products Corporation）の登
録商標である。 以下の実施例及び参考例において、温度はいず
れも℃で示す。
【表】
【表】
【表】 実施例 １ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩、4.46
ｇ、13.9ｍモル）（公開英国出願第2023133号に従
つて製造）の溶液を氷水浴中で５℃に冷却したメ
タノール40ml中の１，２−ジメトキシ−シクロブ
テン−３，４−ジオン（1.97ｇ、13.9ｍモル）の
溶液に一度に加えた。周囲の温度で２時間後に溶
液を５℃に冷却し、１−メトキシ−２−〔３−（３
−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−３，４−ジオンを澄んだ液と
して得た。次に過剰の無水アンモニアを５分間溶
液中に泡立たせた。混合物を18時間周囲の温度で
かくはんし、水に過して生成物4.35ｇを得た。 この生成物（4.20ｇ、12.2ｍモル）を95％含水
エタノール40mlに懸濁し、そして2.0N HCl水溶
液6.11ml（12.2ｍモル）をかくはんしながら加え
た。溶液をセライトで過し、17時間０℃に冷却
し、次に過すると標記化合物がその塩酸塩とし
て4.33ｇで得られた。融点254〜257°。 分析値 C19H26ClN3O3に対する計算値： Ｃ、60.08；Ｈ、6.90；Ｎ、11.06；Cl、9.33 実験値（0.28％H2Oについて補正） Ｃ、59.73；Ｈ、6.97；Ｎ、11.14；Cl、9.36 実施例 ２ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール30ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.89ｇ、13.5ｍモル）〔ベルギー特許第857388号
に記載の操作に従つて製造〕の溶液を30分かけて
メタノール50ml中の１，２−ジメトキシシクロブ
テン−３，４−ジオン（1.92ｇ、13.5ｍモル）の
冷（５℃）かくはん溶液に滴加した。周囲の温度
で３時間後に溶液を５℃に冷却し、１−メトキシ
−２−２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ シクロブテン
−３，４−ジオンを澄んだ液として得た。次に過
剰の無水アンモニアを５分間溶液中に泡立たせ
た。混合物を18時間周囲の温度でかくはんし、次
に過すると標記化合物2.48ｇが得られた。融点
227〜230℃（分解） 分析用試料は95％水性エタノール次いでメタノ
ールから再結晶することにより製造され、そして
18時間P2O5で真空乾燥すると標記化合物が非粉
末性粘着性固体として得られた。d6ジメチルスル
ホシサイド中のNMRスペクトル（100MHz）で
はメタノール約0.2モルの存在を示した。 分析値 C14H19N3O3S・0.2H2Oに対する計算値 Ｃ、54.01；Ｈ、6.32；Ｎ、13.31；Ｓ、10.15 実験値（0.54％H2Oについて補正） Ｃ、53.72；Ｈ、6.07；Ｎ、14.01；Ｓ、10.51 実施例 ３ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール20ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.06ｇ、8.94ｍモル）〔ベルギー特許第
867105号記載の操作に従つて製造〕の溶液をメタ
ノール20ml中の１，２−ジメトキシシクロブテン
−３，４−ジオン（1.27ｇ、8.94ｍモル）の冷
（５℃）溶液に一度に加えた。周囲の温度で3.5時
間後に溶液を５℃に冷却し、１−メトキシ−２−
２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエニ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ シクロブテン−
３，４−ジオンを澄んだ液として得た。次に過剰
の無水アンモニアを５分間溶液中に泡立たせた。
混合物を周囲の温度で18時間かくはんし、次に
過すると生成物2.66ｇが得られた。95％水性エタ
ノールから再結晶すると標記化合物が得られた。
融点240〜243℃（分解） 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値 Ｃ、51.67；Ｈ、5.88；Ｎ、12.91；Ｓ、19.70 実験値： Ｃ、51.60；Ｈ、5.76；Ｎ、12.97；Ｓ、19.69 実施例 ４ ２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メ
チルアミノシクロブテン−３，４−ジオン メタノール20ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.89ｇ、13.5ｍモル）の溶液をメタノール50ml
中の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４−
ジオン（1.92ｇ、13.5ｍモル）の冷（５℃）溶液
に一度に加えた。周囲の温度で３時間後に、溶液
を５℃に冷却し、１−メトキシ−２−２−〔（５−
ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ シクロブテン−３，４−ジオ
ンを澄んだ液として得た。次に過剰の無水メチル
アミンを５分間溶液中に泡立たせた。混合物を周
囲の温度で、18時間かくはんし、減圧下で蒸発さ
せ、次にアセトニトリルで磨砕し、そして過す
ると粗生成物2.9ｇが得られた。生成物をシリカ
ゲル（230〜400メツシユ）40ｇにのせ、メタノー
ル−アセトニトリルの段階溶離を用いるフラツシ
ユクロマトグラフイーでクロマトグラフを行つ
た。適当なフラクシヨンを蒸発させ、次にメタノ
ールに合し、木炭で処理し、過し、そしてほぼ
乾涸するまで濃縮した。固体をアセトニトリルで
磨砕し、過すると標記化合物が得られた。融点
176〜177.5℃ 分析値 C15H21N3O3Sに対する計算値： Ｃ、55.71；Ｈ、6.54；Ｎ、12.99；Ｓ、9.91 実験値（1.86％H2Oについて補正）： Ｃ、55.46；Ｈ、6.39；Ｎ、13.14；Ｓ、10.30 実施例 ５ ２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−
チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−
メチルアミノシクロブテン−３，４−ジオン メタノール20ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（1.32ｇ、5.73ｍモル）の溶液をメタノール15
ml中の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４
−ジオン（814mg、5.73ｍモル）の冷（５℃）溶
液に加えた。周囲の温度で3.5時間後に溶液を５
℃に冷却し、１−メトキシ−２−２−〔（５−ジメ
チルアミノメチル−２−チエニル）メチルチオ〕
エチルアミノ シクロブテン−３，４−ジオンを
澄んだ液として得た。次に過剰の無水メチルアミ
ンを５分間溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の
温度で70時間かくはんし、水に過して生成物
1.38ｇを得た。エタノールから再結晶すると標記
化合物が得られた。融点185〜187℃ 分析値 C15H21N3O2S2に対する計算値： Ｃ、53.07；Ｈ、6.23；Ｎ、12.38；Ｓ、18.89 実験値： Ｃ、53.18；Ｈ、6.21；Ｎ、12.28；Ｓ、18.94 参考例 １ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝シクロブテン−３，４−ジ
オン メタノール50ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミン（3.0ｇ、12.3ｍモル）〔公開英
国出願第2063875号に記載の操作に従つて製造〕
および１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−
３，４−ジオン（1.56ｇ、1.23ｍモル）の混合物
を周囲の温度で18時間かくはんし、次に過する
と生成物3.72ｇが得られた。95％水性エタノール
から再結晶すると標記化合物3.1ｇが得られた。 生成物（3.1ｇ、9.13ｍモル）をメタノール40
mlに懸濁し、そして水性6.0N HCl1.52mlをかく
はんしながら加えた。混合物を過し、固体を水
性メタノールから再結晶すると標記化合物がその
塩酸塩として得られた。融点202〜205℃ 分析値 C15H21N3O2S2HClに対する計算値： Ｃ、47.93；Ｈ、59.0；Ｎ、11.18；Ｓ、17.06； Cl、9.43 実験値（0.38％H2Oについて補正）： Ｃ、47.74；Ｈ、5.79；Ｎ、11.41；Ｓ、17.21； Cl、9.42 参考例 ２ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン 使用した２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミンを等モル量の２−〔（５−ピペリジノメチル−
４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミン〔公開英国特許出願第2063875号に記載の
操作に従つて製造〕で置き換える以外は参考例１
の一般操作をくりかえして実施した。生成物
（3.64ｇ、9.6ｍモル）をエタノール50mlに懸濁さ
せ、水性2.0N HCl4.8mlをかくはんしながら加え
た。混合物を過し、固体を水性エタノールから
再結晶すると標記化合物がその塩酸塩として得ら
れた。融点150〜157℃ 分析値 C18H25N3O3S2HClに対する計算値： Ｃ、51.97；Ｈ、6.30；Ｎ、10.10；Ｓ、15.41； Cl、8.52 実験値（1.58％H2Oについて補正）： Ｃ、52.05；Ｈ、6.33；Ｎ、10.37；Ｓ、15.24； Cl、8.16 参考例 ３ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール250ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩から、
43.37ｇ、0.135モル）の溶液をメタノール350ml
中の１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−
３，４−ジオン（17.16ｇ、0.135モル）の懸濁液
に加え、周囲の温度でかくはんした。22時間後、
混合物を過すると生成物38.0ｇが得られた。 生成物（38.0ｇ、0.111モル）を水性95％エタ
ノール375mlに懸濁し、水性2.0N HCl55.3mlをか
くはんしながら加えた。混合物を過すると標記
化合物がその塩酸塩として40.5ｇ得られた。この
ものは実施例１で製造した生成物と同一である。 生成物は、30％エタノール水溶液に溶解し、シ
キカゲルとカーボンのパツドで過し、蒸発する
ことにより更に精製し、そして固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の無色塩酸塩が
得られた。融点257〜259℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ、60.08；Ｈ、6.90；Ｎ、11.06；Cl、9.33 実験値： Ｃ、59.82；Ｈ、7.10；Ｎ、10.87；Cl、9.47 参考例 ４ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブタ
ン−３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミン（1.41ｇ、
6.77モル）〔ベルギー特許第867106号に記載の操
作に従つて製造〕および１−アミノ−２−メトキ
シシクロブテン−３，４−ジオン（0.86ｇ、6.77
ｍモル）の混合物を周囲の温度で20時間かくはん
し、次に過すると標記化合物1.95ｇが得られ
た。 生成物（1.95ｇ、6.43ｍモル）をエタノール35
mlに懸濁し、2.0N水性HCl3.21mlをかくはんしな
がら加えた。混合物を過し、固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の塩酸塩が得ら
れた。融点205〜207℃ 分析値 C16H21N3O3HClに対する計算値： Ｃ、56.55；Ｈ、6.52；Ｎ、12.37；Cl、10.43 実験値： Ｃ、56.25；Ｈ、6.56；Ｎ、12.36；Cl、10.27 参考例 ５ 使用した３−（３−ジメチルアミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミンを等モル量の次の化合物
でそれぞれ置き換える以外は参考例４の一般操作
をくりかえして行つた。 (a) ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 (b) ３−〔３−（２−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (c) ３−〔３−（３−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (d) ３−〔３−（４−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (e) ３−〔３−モルホリノメチルフエノキシ〕プ
ロピルアミン、 (f) ３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチ
ルフエノキシ〕プロピルアミン、 (g) ３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (h) ３−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）メチルフエノキシ〕プロピルア
ミン、 (i) ３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (j) ３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (k) ４−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ブ
チルアミン、 (l) ５−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ペ
ンチルアミン、 (m) ３−（３−オクタメチレンイミノメチルフ
エノキシ）プロピルアミン、 (n) ３−〔３−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノン
−３−イル）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ンおよび (o) ３−〔３−（３−ピロリ ノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシプロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、塩酸塩として、融点192.5〜
195℃ 分析値 C18H23N3O3HClに対する計算値： Ｃ、59.10；Ｈ、6.61；Ｎ、11.49；Cl、9.69 実験値（0.55％H2Oについて補正）： Ｃ、58.92；Ｈ、6.73；Ｎ、11.61；Cl、9.41 (b) １−アミノ−２−〔３−（２−メチルピロリジ
ノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン、塩酸塩として、融点
210〜212℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ、60.08；Ｈ、6.90；Ｎ、11.06；Cl、9.33 実験値： Ｃ、59.97；Ｈ、6.92；Ｎ、10.88；Cl、9.46 (c) １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、塩酸塩と
して、融点184.5〜187℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ、60.08；Ｈ、6.90；Ｎ、11.06；Cl、9.33 実験値（0.26％H2Oについて補正） Ｃ、60.43；Ｈ、7.20；Ｎ、11.03；Cl、9.31 (d) １−アミノ−２−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (e) １−アミノ−２−〔３−（３−モルホリノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 (f) １−アミノ−２−｛３−〔３−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (g) １−アミノ−２−｛３−〔３−（Ｎ−メチルピ
ペラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (h) １−アミノ−２−｛３−〔３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝シクロブテン−３，
４−ジオン、融点213〜215℃（分解）、 (i) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、塩酸塩として、
融点200〜202℃ 分析値 C20H27N3O3HClに対する計算値： Ｃ、60.98；Ｈ、7.16；Ｎ、10.67；Cl、9.00 実験値（0.28％H2Oについて補正）： Ｃ、61.25；Ｈ、7.17；Ｎ、10.55；Cl、8.61 (j) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不明確、
徐々に分解〜200〜240℃ 分析値 C21H29N3O3に対する計算値： Ｃ、67.90；Ｈ、7.87；Ｎ、11.31 実験値： Ｃ、66.44；Ｈ、7.74；Ｎ、11.33 (k) １−アミノ−２−〔４−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシブチルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、 (l) １−アミノ−２−〔５−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ペンチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 (m) １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン、融点不明確、 分析値 C22H31N3O3に対する計算値： Ｃ、68.54；Ｈ、8.11；Ｎ、10.90 実験値： Ｃ、68.42；Ｈ、8.42；Ｎ、11.10 (n) １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−アザビシ
クロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝シクロブテン−３，４
−ジオン、塩酸塩として、融点162〜164℃、お
よび (o) １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−ピロリ
ノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝シク
ロブテン−３，４−ジオン。 実施例 ６ １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩から、
3.21ｇ、10.0ｍモル）の溶液をメタノール40ml中
の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジ
オン（1.42ｇ、10.0ｍモル）の溶液に加えた。10
℃で１時間そして周囲の温度で30分後に溶液を５
℃に冷却し、１−メトキシ−２−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオンを澄んだ液として得
た。次に過剰の無水メチルアミンを５分間溶液中
に泡立たせた。混合物を周囲の温度で17時間かく
はんし、次に過して生成物2.77ｇを得た。 生成物（2.77ｇ）をエタノール40mlに懸濁さ
せ、水性2N HCl4.07ml（8.1ｍモル）をかくはん
しながら加えると標記化合物の塩酸塩が得られ
た。融点194〜198℃ 分析値 C20H27N3O3・HClに対する計算値： Ｃ、60.99；Ｈ、7.16；Ｎ、10.67 実験値（1.35％H2Oについて補正）： Ｃ、60.63；Ｈ、6.96；Ｎ、10.71 参考例 ６ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メチル
アミノシクロブテン−３，４−ジオン 使用したメチルアミンを３−アミノメチルピリ
ジン1.08ｇ（10.0ｍモル）で置き換える以外は実
施例６の一般操作をくりかえして行つた。粗生成
物をシリカゲル240〜400メツシユ）65ｇにのせ、
１％NH4OHを含むメタノール−メチレンクロラ
イドの段階溶離を用いるフラツシユクロマトグラ
フイーによりクロマトグラフを行つた。適切なフ
ラクシヨンを合し、蒸発させ、そして固体残渣を
メタノールから再結晶すると標記化合物が得られ
た。融点174〜178.5℃ 分析値 C25H30N4O3に対する計算値： Ｃ、69.10；Ｈ、6.96；Ｎ、12.89 実験値（0.52％H2Oについて補正）： Ｃ、68.80；Ｈ、7.03；Ｎ、12.74 参考例 ７ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン 使用したメチルアミンをプロピルアミン4.0ml
（48.7ｍモル）で置き換える以外は実施例６の一
般操作をくりかえして行つた。粗生成物をシリカ
ゲル（230〜400メツシユ）60ｇにのせ、メタノー
ル−メチレンクロライドの段階溶離を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーによりクロマトグラフ
を行つた。適当なフラクシヨンを合し、固体残渣
をメタノールから再結晶すると標記化合物が得ら
れた。融点158〜160℃ 分析値 C22H31N3O3に対する計算値： Ｃ、68.54；Ｈ、8.11；Ｎ、10.90 実験値： Ｃ、68.11；Ｈ、8.25；Ｎ、11.21 参考例 ８ 使用した３−アミノメチルピリジンを過剰モル
量の次の化合物で置き換える以外は参考例６の一
般操作をくりかえして行つた。 (a) エチルアミン、 (b) ｎ−ブチルアミン、 (c) アリルアミン、 (d) プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミンおよび (f) ６−メチル−３−アミノメチルピリジン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) １−エチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (b) １−ブチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (c) １−アリルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、融点158〜159.5℃ 分析値 C22H29N3O3に対する計算値： Ｃ、68.90；Ｈ、7.62；Ｎ、10.96 実験値： Ｃ、68.81；Ｈ、7.70；Ｎ、10.72 (d) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピニルア
ミノ）シクロブテン−３，４−ジオン、融点
158〜160℃ 分析値 C22H27N3O3に対する計算値： Ｃ、69.27；Ｈ、7.13；Ｎ、11.02 実験値： Ｃ、69.26；Ｈ、7.25；Ｎ、10.78 (e) １−ベンジルアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン塩酸塩、融点136〜
140℃ 分析値 C26H31N3O3HClに対する計算値 Ｃ、66.44；Ｈ、6.86；Ｎ、8.94；Cl、7.54 実験値： Ｃ、56.41；Ｈ、7.08；Ｎ、8.83；Cl、7.67 (f) １−（６−メチル−３−ピリジル）メチルア
ミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−３，４
−ジオン。 参考例 ９ １−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン Ａ ２−クロロ−６−ピペリジノメチルピリジン 四塩化炭素393ml中の２−クロロ−６−メチ
ルピリジン（50.0ｇ、0.392モル）にＮ−ブロ
モスクシンイミド（87.2ｇ、0.49モル）および
過酸化ベンゾイル1.0ｇを加えた。混合物を22
時間かくはん還流させ、10℃に冷却し、過し
た。冷却液をピペリジン（83.5ｇ、0.98モ
ル）でゆつくりと処理し、そして周囲の温度で
18時間かくはんした。ピペリジン臭化水素酸塩
を去した後、液を約半容量に濃縮し、そし
て6N HCl（65ml）および3N HCl（40ml）で抽
出した。酸抽出液を40％水酸化ナトリウムで塩
基性となし、生成物をメチレンクロライドに抽
出した。溶媒を揮発させ、残渣を蒸留すると標
記化合物40％が無色油として得られた。沸点
101〜103℃／0.45mmHg。 分析値 C11H15ClN2に対する計算値： Ｃ、62.71；Ｈ、7.18；Ｎ、13.29； Cl、16.82 実験値： Ｃ、61.71；Ｈ、7.31；Ｎ、13.63； Cl、17.20 Ｂ Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕ホルムアミド 乾燥DMF180ml中の50％水素化ナトリウム
（鉱油中、7.96ｇ、0.166モル）の懸濁液に３−
アミノプロパノール（12.84ｇ、0.171モル）を
加え、そして混合物を80〜83℃に加温した。乾
燥DMF180ml中の２−クロロ−６−ピペリジノ
メチルピリジン（34.0ｇ、0.161モル）〔工程Ａ
で製造〕の溶液を滴加し、そして完了時温度を
３時間125〜128℃に上昇させ、次いで周囲の温
度に17時間保持した。沈殿した塩を去し、そ
して溶媒を真空で除いた。油状残渣をメチレン
クロライドに溶解し、水洗し、乾燥しそして溶
媒を除去した。この残渣をアセトニトリルに再
溶解し、スケリイＢで抽出した。溶媒を除去し
た後、粗製油をメタノール−メチレンクロライ
ドの段階溶離を用いてシリカゲル（230〜400メ
ツシユ）270ｇのフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製し、そして蒸発させると標記生成
物が黄色油として得られた。21.63ｇ（48.4％） Ｃ ３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジル
オキシ）プロピルアミン メタノール180ml中の85％水酸化カリウムペ
レツト（18.63ｇ、0.332モル）の溶液にＮ−
〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジルオ
キシ）プロピル〕ホルムアミド（19.6ｇ、70.7
ｍモル）〔工程Ｂで製造〕を加え、溶液を２時
間ゆつくりと加熱還流した。溶媒を真空除去
し、残渣を20％エタノール−メチレンクロライ
ド約180mlに再溶解し、シリカゲル38ｇのパツ
ドを通すことにより部分的に精製した。シリカ
を溶離剤追加の120mlで洗い、そして合した
液を蒸発させるとこはく色の油が得らえた。最
終の精製は、0.5％NH4OHを含むメタノール
−メチレンクロライドの段階溶離を用いてシリ
カゲル（230〜400メツシユ）120ｇでのフラツ
シユクロマトグラフイーにより行つた。標記化
合物が63％収率で黄色油として得られた。 Ｄ １−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン メタノール35ml中の３−（６−ピペリジノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミン
（2.5ｇ、10ｍモル）〔工程Ｃで製造〕および１
−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４
−ジオン（1.27ｇ、10ｍモル）の混合物を周囲
の温度で18時間かくはんし、そして過すると
生成物2.71ｇが得らえた。 生成物（2.71ｇ、7.87ｍモル）を無水メタノ
ール35mlに懸濁し、そして水性6.0N HCl7.87
mlをかくはんしながら加えた。０℃で64時間後
に、塩を集し、水性エタノールから再結晶す
ると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点255
〜258℃。 分析値 C18H24N4O3HClに対する計算値： Ｃ、56.77；Ｈ、6.61；Ｎ、14.71；Cl、9.31 実験値： Ｃ、56.71；Ｈ、6.80；Ｎ、14.41；Cl、9.98 参考例 10 １−アミノ−２−〔３−（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン 工程Ａで使用したピペリジンを過剰の無水ジメ
チルアミンで置き換える以外は参考例９の一般操
作をくりかえして行つた。生成物（2.26ｇ、7.43
ｍモル）を95％エタノール40mlに懸濁し、水性
2.0N HCl7.43mlをかくはんしながら加えた。溶
媒の大部分を蒸発させた後、残渣をイソプロピル
アルコール下に磨砕し、水性エタノールから再結
晶すると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点
230〜234℃（分解）。 分析値 C15H20N4O3HClに対する計算値： Ｃ、52.87；Ｈ、6.21；Ｎ、16.44；Cl、10.40 実験値： Ｃ、51.52；Ｈ、5.98；Ｎ、16.64；Cl、10.88 参考例 11 １−アミノ−２−〔２−（３−ピペリジノメチル
チオフエノキシ）エチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン Ａ ｍ−ジチオベンゾイルクロライド ｍ−ジチオ安息香酸（20.8ｇ、67.9ｍモル）
〔ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイ・ロンドン（J.Chem.Soc.、London）、第
119巻、第1792頁、1921年に記載の操作に従つ
て製造〕およびチオニルクロライド（200ml）
の混合物を４時間還流させ、過し、そして過
剰のSOCl2を真空除去した。 Ｂ ジチオビス−３，3′−Ｎ，Ｎ−ジ（ピペリジ
ノ）ベンゼンカルボキサイド テトラヒドロフラン100mlに溶解した工程Ａ
からの粗生成物をテトラヒドロフラン500ml中
のピペリジン（25.1ｇ、0.29モル）の溶液に３
℃で滴加した。混合物の周囲の温度で76時間か
くはんし、そして希HCl（約2N）1500mlに注加
した。１時間後、生成物をエーテルに抽出し、
そして、水、水性1N NaOHおよび水で順次洗
滌した。溶媒を蒸発させると標記化合物26.4ｇ
が残つた。 Ｃ ３−（ピペリジノメチル）チオフエノール エーテル2200ml中の水素化アルミニウムリチ
ウム（45.3ｇ、1.19モル）の懸濁液に窒素下で
エーテル2200ml中のジチオビス−３，3′−Ｎ，
Ｎ−ジ（ピペリジノ）−ベンゼンカルボキサミ
ド（141.5ｇ、0.32モル）の溶液を滴加し、混
合物を周囲の温度で20時間かくはんした。混合
物を飽和硫酸ナトリウム溶液を添加して分解
し、過した。過ケーキを水3000mlとかくは
んし、水550ml中のクエン酸−水和物（550ｇ、
2.62モル）の溶液を加えた。溶液のPHを12N
HClで約２に、次いで濃水酸化アンモニウムで
PH８に調節した。溶液をエーテルで十分に抽出
すると生成物120ｇが得られた。 標記化合物の秤量をイソプロピルアルコール
から再結晶した。融点121〜123℃、質量スペク
トル206（M+）。 分析値 C12H17NSに対する計算値： Ｃ、69.56；Ｈ、8.21；Ｎ、6.76；Ｓ、15.46 実験値： Ｃ、69.02；Ｈ、8.03；Ｎ、6.67；Ｓ、15.06 Ｄ Ｎ−｛２−〔３−（ピペリジノメチル）チオフ
エノキシ〕エチル｝フタルイミド 乾燥DMF10ml中の３−（ピペリジノメチル）
チオフエノール（2.07ｇ、10ｍモル）〔工程Ｃ
で製造〕およびＮ−（２−ブロモエチル）フタ
ルイミド（2.41ｇ、9.5ｍモル）の混合物を周
囲の温度で84時間かくはんした。溶媒を減圧で
蒸発させ、粗製油を溶離剤として0.2％
NH4OHを伴うメチレンクロライド中2.5％の
メタノールを用いてシリカゲル（230〜400メツ
シユ）100ｇでフラツシユクロマトグラフを行
つた。適当なフラクシヨンを合し、蒸発させる
とエーテルのもとで結晶化する油が得られた。
アセトニトリルから再結晶すると標記化合物の
臭化水素酸塩1.2ｇが得られた。融点180〜
181.5℃ 分析値 C22H24N2O2S・HBrに対する計算値： Ｃ、57.26；Ｈ、5.46；Ｎ、6.07；Br、17.32 ；Ｓ、6.95 実験値： Ｃ、56.98；Ｈ、5.43；Ｎ、6.30；Br、17.51 ；Ｓ、7.10 Ｅ ２−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）
エチルアミン 無水ヒドラジン（1.79ｇ、56.0ｍモル）を95
％エタノール200ml中のＮ−｛２−〔３−（ピペリ
ジノメチル）チオフエノキシ〕エチル｝フタル
イミド臭化水素酸塩（5.17ｇ、11.2ｍモル）
〔工程Ｄで製造〕の懸濁液に加え、周囲の温度
で18時間かくはんし、そして過した。液を
ストリツピングし、そして半固体残渣をエーテ
ル数部分量と共にかくはんした。溶媒を蒸発さ
せると標記化合物2.8ｇが黄色油として得られ
た。 Ｆ １−アミノ−２−〔２−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）エチルアミ）〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン メタノール40ml中の工程Ｅで製造された粗製
アミン（1.4ｇ、4.05ｍモル）をメタノール100
ml中の１−アミノ−２−メトキシシクロブテン
−３，４−ジオン（0.515ｇ、4.05ｍモル）の
懸濁液に加えた。混合物を周囲の温度で20時間
かくはんし、次に過して生成物0.8136ｇを得
た。濃縮母液から第二の得量が得られ、合した
ロツトをメタノールから再結晶すると標記化合
物0.786ｇ（56％）が得られた。融点228〜230
℃（分解） 分析値 C18H23N3O3Sに対する計算値： Ｃ、62.58；Ｈ、6.71；Ｎ、12.16；Ｓ、9.28 実験値： Ｃ、62.17；Ｈ、6.36；Ｎ、12.59；Ｓ、9.60 参考例 12 １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
チオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン Ａ Ｎ−｛３−〔３−（ピペリジノメチル）チオフ
エノキシ〕プロピル｝フタルイミド 使用したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイ
ミドを等モル量のＮ−（３−ブロモプロピル）
フタルイミドで置き換える以外は実施例11、工
程Ｄの一般操作をくりかえして行つた。クロマ
トグラフを行つた生成物をイソプロピルアルコ
ールから再結晶すると標記化合物がその臭化水
素酸塩として得られた。融点188〜192℃ 分析値 C23H26N2O2S・HBrに対する計算値： Ｃ、58.10；Ｈ、5.72；Ｎ、5.89；Br、16.81 実験値： Ｃ、57.79；Ｈ、5.41；Ｎ、5.73；Br、16.80 Ｂ ３−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）
プロピルアミン 95％エタノール1650ml中のＮ−｛３−〔３−
（ピペリジノメチル）チオフエノキシ〕プロピ
ル｝フタルイミド臭化水素酸塩（58.0ｇ、0.12
モル）〔工程Ａで製造〕の溶液にヒドラジン水
和物（26.9ｇ、0.54モル）を加え、そして反応
混合物を45℃で4.5時間加熱した。混合物をエ
ーテル500mlで希釈し、過し、そして液を
蒸発乾涸すると標記化合物がこはく色油として
（14.1ｇ）得られた。秤量を蒸留すると無色の
油となつた。沸点154〜155℃／0.15mmHg。 分析値 C15H24N2Sに対する計算値： Ｃ、68.13；Ｈ、9.15；Ｎ、10.59 実験値： Ｃ、67.37；Ｈ、9.07；Ｎ、10.94 Ｃ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブテン−
３，４−ジオン（1.20ｇ、9.5ｍモル）をメタ
ノール75ml中の工程Ｂで製造した粗製アミン
（2.50ｇ、9.5ｍモル）の溶液に加え、そして混
合物を周囲の温度で16時間かくはんした。沈殿
を過して粗生成物2.82ｇを得た。 粗製固体（2.82ｇ、7.84ｍモル）を95％メタ
ノール30mlに懸濁し、水性2.0N HCl4.0mlをか
くはんしながら加えた。約15分後にアセトン40
mlを加え、そして混合物を周囲の温度で16時間
保存した。沈殿を水性エタノールから再結晶す
ると標記化合物の臭化水素酸塩1.64ｇが得られ
た。融点236〜237.5℃。 分析値 C19H25N3O3S・HClに対する計算値： Ｃ、57.64；Ｈ、6.62；Ｎ、10.61；Ｓ、
8.10；Cl、8.95 実験値： Ｃ、57.72；Ｈ、6.56；Ｎ、10.66；Ｓ、8.49 ；Cl、8.88 参考例 13 １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール中の２−〔（５−ジメチルアミノエチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.11ｇ、8.68ｍモル）〔公開欧州特許出願第
27744号に記載の操作で製造〕および１−アミノ
−２−メトキシシクロブテン−３，４−ジオン
（1.10ｇ、8.68ｍモル）の混合物を周囲の温度で
18時間かくはんし、そして過した。粗生成物を
２−メトキシエタノールから再結晶すると標記化
合物が無色固体として1.30ｇが得られた。融点
234〜236℃。 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値： Ｃ、51.66；Ｈ、5.88；Ｎ、12.91；Ｓ、19.71 実験値： Ｃ、51.53；Ｈ、5.64；Ｎ、12.62；Ｓ、19.91 参考例 14 １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン 使用した２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミンを等モル
量の２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン〔公開欧州特許出
願第27744号に記載の操作に従つて製造〕で置き
換える以外は参考例13の一般操作をくりかえして
行つた。粗製固体を２−メトキシエタノールから
再結晶すると標記化合物（1.27ｇ）が得られた。
融点236〜238℃。 分析値 C17H23N3O2S2に対する計算値： Ｃ、55.86；Ｈ、6.34；Ｎ、11.50；Ｓ、17.54 実験値： Ｃ、55.59；Ｈ、6.23；Ｎ、11.75；Ｓ、17.62 参考例 15 １−アミノ−２−〔３−（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン ４−〔３−アミノプロポキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２−チオフエンメタンアミン〔公開欧州特許
出願第27744号に記載の操作に従つて製造〕と１
−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−
ジオンの等モル混合物を参考例13の一般操作に従
つて反応させると標記化合物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R12はアルコキシから選択される通常の
    脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、または酸素であり；そして Ａは （式中、R6は水素であり；ｒは１〜４の整数で
    あり；そしてR8およびR9はそれぞれ独立して水
    素、（低級）アルキル、あるいはR8およびR9はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペリジ
    ノ、であつてもよい〕を有する化合物。 ２ 式 〔式中、R12は（低級）アルコキシから選択され
    る通常な脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして R6は水素であり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、またはR8およびR9はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノまたはピペリジノで
    あつてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３ 式 〔式中、R12は（低級）アルコキシから選択され
    る通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素であり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、またはR8およびR9はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノまたはピペリジノで
    あつてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４ 式 〔式中、R12は（低級）アルコキシから選択され
    る通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素であり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、あるいはR8およびR9は
    それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
    ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペリ
    ジノ、であつてもよい〕を有する特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ５ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
    チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
    −３，４−ジオンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ６ １−メトキシ−２−｛２−〔５−ジメチルアミ
    ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
    ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−メトキシ−２−｛２−〔（５−ジメチルア
    ミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
    アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−メトキシ−２−｛２−〔（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
    ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−メトキシ−２−〔３−（３−ジメチルアミ
    ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
    テン−３，４−ジオンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １０ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノ
    メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
    ン−３，４−ジオンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １１ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノ
    メチルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
    ブテン−３，４−ジオンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
US4788184A (en) * 1981-05-18 1988-11-29 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4847264A (en) * 1982-07-21 1989-07-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
US4466970A (en) * 1982-10-02 1984-08-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Dioxocyclobutene compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US4588719A (en) * 1984-04-27 1986-05-13 William H. Rorer, Inc. Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
DE3326545A1 (de) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Propan-2-ol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3404786A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-14 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel
DE3408327A1 (de) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
FR2571723B1 (fr) * 1984-10-12 1988-08-26 Lipha Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4598067A (en) * 1984-10-16 1986-07-01 Biomeasure, Inc. Antiulcer compounds
US4595757A (en) * 1984-12-13 1986-06-17 American Home Products Corporation N-alkylated benzo- and hetero-fused antisecretory agents
DE3568374D1 (en) * 1985-12-20 1989-03-30 Litef Gmbh Method to determine heading by using and automatically calibrating a 3-axis magnetometer rigidly fitted in an aircraft
US4927970A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4927968A (en) * 1987-05-14 1990-05-22 Bristol-Myers Company Chemical intermediates and process
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
WO1994020489A1 (en) * 1993-03-09 1994-09-15 Sankyo Company, Limited Thienyloxybutenyl derivative
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5506252A (en) * 1993-11-17 1996-04-09 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
GT200400213A (es) * 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer
JP2022085553A (ja) * 2020-11-27 2022-06-08 セイコーエプソン株式会社 可塑化装置、射出成形装置および三次元造形装置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3346583A (en) * 1967-10-10 Disubstituted-a-phenethylamines
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
GB2001624B (en) 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
GB1604674A (en) * 1977-05-17 1981-12-16 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
GB2023133B (en) 1978-04-26 1982-09-08 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
DE2963363D1 (en) * 1978-05-24 1982-09-09 Ici Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PT74923B (en) 1986-11-13
JPH0236159A (ja) 1990-02-06
HUT38613A (en) 1986-06-30
ZW9782A1 (en) 1982-12-15
SE8203092L (sv) 1982-11-19
FR2505835B1 (fr) 1985-11-15
DD202426A5 (de) 1983-09-14
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HK84688A (en) 1988-10-28
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IT1210686B (it) 1989-09-20
PT74923A (en) 1982-06-01
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NO821586L (no) 1982-11-19
YU43077B (en) 1989-02-28
GR75493B (ja) 1984-07-24
CH653989A5 (de) 1986-01-31
ES8306709A1 (es) 1983-06-01
DK159146B (da) 1990-09-10
NO158419C (no) 1988-09-07
JPH0251425B2 (ja) 1990-11-07
ATA197282A (de) 1987-06-15
IE53274B1 (en) 1988-09-28
FR2513250B1 (fr) 1986-03-07
DK219382A (da) 1982-11-19
JPS57193427A (en) 1982-11-27
CS244423B2 (en) 1986-07-17
YU212784A (en) 1985-08-31
DE3218584C2 (ja) 1989-11-02
IT8248435A0 (it) 1982-05-17
US4390701A (en) 1983-06-28
GB2098988B (en) 1985-07-24
NZ200586A (en) 1985-09-13
KE3829A (en) 1988-12-02
BE893236A (fr) 1982-11-18
FI821698A0 (fi) 1982-05-13
FI78695B (fi) 1989-05-31
HU194802B (en) 1988-03-28
AU541843B2 (en) 1985-01-24
AT384805B (de) 1988-01-11
LU84157A1 (fr) 1983-04-13
FR2505835A1 (fr) 1982-11-19
YU104382A (en) 1985-04-30
ES512279A0 (es) 1983-06-01
CY1446A (en) 1989-03-10
KR880000968B1 (ko) 1988-06-07
NO158419B (no) 1988-05-30
DK159146C (da) 1991-02-18
NL189405C (nl) 1993-04-01
DE3218584A1 (de) 1982-12-23
SE457081B (sv) 1988-11-28
CH649527A5 (de) 1985-05-31
SU1375127A3 (ru) 1988-02-15
GB2098988A (en) 1982-12-01
DE3249715C2 (ja) 1991-07-11
ZA823328B (en) 1983-03-30
FR2513250A1 (fr) 1983-03-25
IL65803A (en) 1988-02-29
AU8362082A (en) 1982-11-25
IL65803A0 (en) 1982-08-31
OA07103A (fr) 1987-01-31
KR830009773A (ko) 1983-12-23
HK83288A (en) 1988-10-21
FI78695C (fi) 1989-09-11
SG38388G (en) 1989-01-27
CA1190224A (en) 1985-07-09

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