JPH0251425B2 - - Google Patents

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JPH0251425B2
JPH0251425B2 JP57082580A JP8258082A JPH0251425B2 JP H0251425 B2 JPH0251425 B2 JP H0251425B2 JP 57082580 A JP57082580 A JP 57082580A JP 8258082 A JP8258082 A JP 8258082A JP H0251425 B2 JPH0251425 B2 JP H0251425B2
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JP
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formula
integer
alkyl
pharmaceutically acceptable
hydrogen
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Antonio Arujerii Arudo
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Bristol Myers Co
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Description

【発明の詳細な説明】
式 （式中、Ａは置換フエニル、フリル、チエニル
またはピリジルであり、Ｚは硫黄または酸素であ
り、ｍは０−２であり、ｎは２−５であり、そし
てR1およびR2は以下の定義のとおりである）を
有するある種の置換１，２−ジアミノシクロブテ
ン−３，４−ジオンは強力なヒスタミンH2−拮
抗剤であり、胃酸分泌を抑制し、そして消化性潰
瘍の処置に有用である。 ブリムアミド（ａ）は最初の臨床上有用な
H2−受容体拮抗剤であつた。このものは人を包
含する動物の胃液分泌を抑制するが、経口吸収が
乏しい。 ａ：Ｒ＝Ｈ、Ｚ＝CH2、Ｘ＝Ｓ ブリムアミド ｂ＝Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ、Ｘ＝Ｓ メチアミド ｃ＝Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ、Ｘ＝NCH
シメチジン メチアミド（ｂ）、次に評価されたH2−拮抗
剤はブリムアミドよりも更に強力であり、そして
経口で人に活性である。しかし、臨床上の用途は
毒性（無顆粒球症）の故に制約されている。シメ
チジン（ｃ）は無顆粒球症を生じずにメチアミ
ドと同じくH2−拮抗剤として有効であり、抗潰
瘍剤として近年市販されている。 前項で論述したものをも含めてH2−拮抗剤の
開発についての評論はC.R.ガネリン（Ganellin）
等、「フエデレーシヨン・プロシーデイングス」
（Federation Proceedings）、第35巻、第1924頁
（1976年）、「ドラツクス・オブ・ザ・フユーチユ
ア」（Drugs of the Future）、第１巻、第13頁
（1976年）およびこれらに引用されている文献に
みることができる。 米国特許第4062863号には、式 （式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは
（CH2）2Z′CH2−HET′であり；ＺおよびZ′はそれ
ぞれ硫黄またはメチレンであり；そしてHETお
よびHET′はそれぞれメチルまたはブロモで任意
に置換されていてもよいイミダゾール環、ヒドロ
キシ、メトキシ、クロロまたはブロモで任意に置
換されていてもよいピリジン環、チアゾール環ま
たはイソチアゾール環である）を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤ならびにその製薬上許容し得る酸
付加塩が開示されている。米国特許第4120968号、
第4120973号および第4166857号は上記特許の分割
出願の特許であり、実質的に同じ記載がある。 英国公開特許出願第2023133号には、式 （式中、R1およびR2は独立して水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、トリフルオロアルキルまたはヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノもしくはシクロアルキルで置換さ
れたアルキルであり、あるいはR1およびR2は、
それらが結合している窒素と共に、置換されてい
てもよいかもしくは少くとも１個の二重結合を有
していてもよい、アルキル基またはヒドロキシ基
の１個またはそれ以上で置換されていてもよいお
よび（または）他のヘテロ原子を含有していても
よい５員乃至10員の脂環式複素環式環であつても
よい；AlKは１−６個の炭素原子の直鎖もしくは
有枝鎖アルキレン鎖であり；Ｑは２−位および５
−位を経て分子に組入れられているフランまたは
チオフエン環であり、而してフラン環は随意
R1R2N−AlK−基に隣接する更に他の置換分R7
を担有しているかあるいはＱはその１−および３
−位もしくは１−および４−位を経て分子に組れ
られているベンゼン環であり；R7はハロゲン、
アルキル（ヒドロキシまたはアルコキシで置換さ
れていてもよい）であり；Ｘはメチレン、酸素、
硫黄またはＮ−R6（R6は水素またはメチルであ
る）であり；ｎは０、１または２であり；ｍは
２、３または４であり；R3は水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、少くとも２個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キルまたはアリールであり；そしてR4およびR5
は独立して水素、アルキル、ヒドロキシまたは
C1-3アルコキシで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒
素と共に、他のヘテロ原子またはNR6基を含
有していてもよい５員乃至７員の飽和複素環式環
であつてもよいし、あるいはR4およびR5は、一
緒になつて、CR8R9基（R8はアリールもしく
はヘテロアリールであり、そしてR9は水素また
はアルキルである）であつてもよい）を有するヒ
スタミンH2−拮抗剤ならびにその生理学的許容
し得る塩および水和物が記載されている。 公開欧州特許出願第30092号には、式 〔式中、R1およびR2は水素または随意ハロゲ
ン−置換アルキル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルであり、但しR1およびR2の少
くとも１種はハロゲン置換アルキル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルであり； Ｘは１〜２個の任意の置換分を伴うフエル環ま
たはＯ、ＮまたはＳから選択される１、２または
３個のヘテロ原子を含む５−または６−員複素環
芳香族環であり、複素環は場合によつては１個の
任意の置換分を有し、この任意の置換分はハロゲ
ン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシおよびアミノであり； ＹはＯ、Ｓ、直接結合、メチレン、シスもしく
はトランスビニレン、スルフイニルまたはNR4
（R4はＨまたはアルキルである）であり； ｍは０−４であり、そしてｎは１−５であり； R3は就中ABであり、Ａは就中３，４−ジオキ
ソシクロブテン−１，２−ジイル基であり、そし
てＢは就中基NR7R8（R7およびR8は就中水素、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、
アルケニル、アルキニル、（第一ヒドロキシ）ア
ルキルまたは（第一アミノ）アルキルであるか、
あるいはR7およびR8は、それらが結合している
窒素と共に、任意にＯまたはNR9（R9はＨまたは
アルキルである）を含有していてもよい５−〜６
員環であつてもよい）である〕を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤が開示されている。 本発明は、人を含む動物の胃酸分泌の有効な抑
制剤であり、そして消化性潰瘍もしくは胃液酸度
により生じるかもしくは再発するその他の症状の
処置に有用なヒスタミンH2−拮抗剤に関し、本
発明の拮抗剤は次の式を有する。 上記式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水
素または（低級）アルキルであり、そして、R1
が水素である場合、R2はまたアリル、プロパル
ギル、
【式】または
【式】 〔ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６の整数
であり、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、
R5は水素である〕であつてもよい； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして Ａは
【式】または
【式】 〔R6は水素または（低級）アルキルであり；
ｒは１−４の整数であり；そしてR8およびR9は
それぞれ独立して水素、（低級）アルキル、ある
いはR8およびR9はそれらが結合している窒素原
子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ピペリ
ジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、
ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノあるいは３−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよく；ならびにその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物あるいは溶媒和
物。 本発明はまた式（）の化合物の製法および式
（）の化合物の製造における中間体に関する。 本発明はその範囲内に式（）の化合物のすべ
ての可能な互変異性体、幾何異性体、光学異性体
および双性イオン体ならびにこれらの混合物を包
含する。本文で使用される「（低級）アルキル」
および「（低級）アルコキシ」なる用語は１−６
個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖状アル
キルまたはアルコキシ基を意味する。好ましく
は、これらの基は１−４個の炭素原子を含有し、
そして最も好ましくは、これらの基は１または２
個の炭素原子を含有する。本文で使用される「シ
クロ（低級）アルキル」なる用語は３−７個の炭
素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル環を意味する。特別な事例で他
に指示のない限り、本文で使用される「ハロゲ
ン」なる用語は塩素、フツ素、臭素およびヨウ素
を包含することが企図されている。「無毒性製薬
上許容し得る塩」なる用語は式（）の化合物の
任意の無毒性製薬上許容し得る酸との塩を包含す
ることが企図されている。このような酸は周知で
あり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン
酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、シ
ユウ酸、クエン酸、しようのうスルホン酸、レプ
リン酸等を包含している。塩は当業者に既知の方
法で製造される。 式（）の化合物は、出発物質として式（）
の化合物を用いて種々の選択的方法で製造するこ
とができる。 式中、R12は適当な脱離基例えばハロゲン、フ
エノキシ、置換フエノキシ、アルコキシ等であ
る。適切な脱離基は当業者に周知である。好まし
くは、R12は（低級）アルキルであり、殊にメト
キシおよびエトキシである。 式（）の化合物は式（）の化合物から種々
の代替的反応式により製造することができる。中
間体化合物のいくつかはそれ自体新規である。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。本発明
者等はメタノールが好都合で入手容易な溶媒であ
ることを見い出した。ほとんどの出発物質は非常
に反応性であり、反応を室温以下の温度例えば０
−10℃で実施例するのが好ましい。反応性がより
乏しい若干の化合物では反応を室温で行うのが好
都合である。場合によつては、反応混合物の温度
を次に上昇させて（例えば50〜60℃）反応を完了
させるのが望ましい。 反応式２において、Ｘは通常の脱離基例えばフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OSR13（ここ
でR13は（低級）アルキルである）〔例えば、メ
タンスルホネート〕、アリールまたは置換アリー
ル〔例えば、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホ
ネート〕、−O3SF、アセトキシまたは２，４−ジ
ニトロフエノキシである。便宜上また経済上、Ｘ
がクロロである化合物を使用するのが好ましい。
式（）、（）および（）の化合物を製造す
るための反応条件は反応式に記載したとおりで
ある。式（）の化合物とＡ（CH2）nＸとの反応
は任意の不活性有機溶媒例えばアルカノール、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、アセトン等中で実施することが
できる。反応をアルカノール例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールで実施するの
が好ましい。反応温度は臨界的ではなく、反応は
約０℃〜約200℃の温度で実施することができる。
低温では反応は遅くなるが、高温では普通分解お
よび副生成物の形成のために純度がより低い生成
物が得られる。反応を室温で実施するのが普通好
ましい。式（）の化合物とＡ（CH2）nＸとの反
応による式（）の化合物の生成は塩基の存在下
で実施するのが好ましく、この塩基は酸受容体と
して作用することにより反応を容易にする。適当
な塩基には例えばNaOH、KOH、LiOH、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウムエ
トキサイド等が包含される。 本発明の好適な態様では、式（）の化合物は
次の式（ａ）を有する。 式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリル、
プロパルギルまたは３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、あるいはR8およびR9
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，
３，６−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。また、これらの無毒性製薬上許
容し得る塩、水和物または溶媒和物である。 本発明の他の好適な態様では、式（）の化合
物は次の構造式（ｂ）を有するかまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物
である。 式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリル、
プロパルギルまたは３−ピリジルメチルであり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，
３，６−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 本発明の別の好ましい態様では、式（）の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または（低級）アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは３−ピリジルメチルで
あり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素と共にピロリジノ、メ
チルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，３，６−
テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミノ、
ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミノま
たは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつて
もよい。 本発明の他の好ましい態様では、式（）の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または（低級）アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは３−ピリジルメチルで
あり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，
３，６−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 現在企図されているとおりの式（）の特に好
ましい化合物は次のものである。 ａ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｂ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｃ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物。 ｄ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたは
その無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または
溶媒和物。 ｅ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 ｆ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｇ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｈ １−アミノ−２−｛３−〔３−メチルピロリジ
ノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝シク
ロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｉ １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｊ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピルアミ
ノ）シクロブテン−３，４−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 ｋ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メ
チルアミノシクロブテン−３，４−ジオンまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、水和物また
は溶媒和物。 ｌ １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｍ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｎ １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 ｏ １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 他の特徴によれば、本発明は次の式（）を有
する新規な中間体に関する。 式中、R12は通常の脱離基であり、ハロゲン、
フエノキシ、置換フエノキシおよびアルコキシか
ら選択され； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして Ａは
【式】または
【式】であり、而して式中 R6は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたはハロゲンであり；ｒは１−４の整数であ
り；そしてR8およびR9はそれぞれ独立して水素、
（低級）アルキル、アリル、プロパルギル、（低
級）アルコキシ（低級）アルキル、ここで（低
級）アルコキシ部分は窒素原子から除かれる少く
とも２個の炭素原子であり、シクロ（低級）アル
キルまたはフエニル（低級）アルキルであり、但
しR8およびR9は共にシクロ（低級）アルキルで
はない、あるいはR8およびR9はそれらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメ
チルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、Ｎ−メ
チルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジル、３−ピロリノ、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノまたは
３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよ
い。 式（）の中間体の好ましい態様は次の構造式
を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の他の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の別の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式（）の中間体の他の好ましい態様は次構造
式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび（低級）アルコキシから選択される
通常の脱離基であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
（低級）アルキルであり；またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノまたは３−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 現在企図されているとおりの式（）の最も好
ましい中間体は次のとおりである。 ａ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン。 ｂ １−メトキシ−２−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 ｃ １−メトキシ−２−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 ｄ １−メトキシ−２−｛２−〔（５−ピペリジノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 ｅ １−メトキシ−２−〔３−（３−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン。 ｆ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピロリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン。 ｇ １−メトキシ−２−｛３−〔３−（３−メチル
ピロリジノ）メチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン。 ｈ １−メトキシ−２−〔３−（３−ヘキサメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン。 ｉ １−メトキシ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン。 ｊ １−メトキシ−２−〔３−（３−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン。 ｋ １−メトキシ−２−〔３−（３−オクタメチレ
ンイミノフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン。 本発明の化合物の製造に使用される式（）の
出発物質は既知であるかまたは当該分野で既知の
方法で製造される。例えば、「シンセシス」
（Synthesis）、第961〜994頁（1980年12月）中の
A.H.シユミツト（Schmidt）による広汎な評論
およびその中で引用された文献を参照のこと。 治療上の用途には、式（）の薬理学的に活性
な化合物は通常必須活性成分として該化合物の少
くとも１種をその塩基性形態でもしくは無毒性製
薬上許容し得る酸付加塩の形態で製薬上許容し得
る担体と共に包含する製薬組成物として投与され
る。 製薬組成物は経口、非経口または直腸坐剤によ
り投与することができる。広範囲の製薬形態を使
用することができる。すなわち、固体担体を使用
すると、製剤を錠剤としてもよいし、粉末もしく
はペレツト形態で硬ゼラチンカプセルに入れても
よいし、あるいはトローチもしくはロゼンジの形
態であつてもよい。液体担体を使用するときは、
製剤はシロツプ、エマルジヨン、軟ゼラチンカプ
セル、無菌注射液、あるいは水性もしくは非水性
液状懸濁剤の形態であり得る。製薬組成物は所望
の製剤に適した通常の技術で調製される。 本発明の化合物の用量は患者の体重のような要
素だけではなく、所望の胃酸抑制度および使用す
る特別な化合物の効力によつても左右される。使
用すべき特別な用量についての決定は医師の判断
内にある。以下に記載のハイデンハインポーチ犬
試験において、シメチジンは約33μモル／Kgの経
口ED50を有している。シメチジンの通常の成人
経口投与量は４回／日投与で300mgである。本発
明の化合物の通常の成人出発経口用量はこの同一
試験での経口ED50から容易に定めることができ
る。すなわち、経口ED50が0.33μモル／Kgである
とすれば、通常の出発経口用量は４回／日投与で
約30mgとなろう。同じような計算を静脈内（iu）
用量についてもすることができる。これらの出発
用量（および投与回数／日）は言うまでもなく特
定の患者の特別な状況に対して用量を定めること
により変化させることができる。本発明の好適な
化合物によると、各経口用量単位は活性成分を約
５〜300mg、最も好ましくは約10〜100mgの量で含
有している。活性成分を等投与量で１〜４回／日
投与するのが好ましい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗剤は人を含む動物
での胃酸分泌の有効な抑制剤であることがわかつ
ている。プリムブルコム（Brimblecombe）等、
J.Int.Med.Res.，第３巻、第86頁（1975年）。ヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤シメチジンの臨床上
の評価によると、このものは消化性潰瘍疾者の処
理に有効な治療剤であることがわかつている。グ
レイ（Gray）等、ランセツト（Lancet）、第１
巻、第8001頁（1977年）。ヒスタミンH2−受容体
拮抗体の胃酸分泌抑制活性を測定するための標準
動物モデルの２種は胃フイステルラツトおよびハ
イデンナイン小胃（ポーチ）犬である。これらの
２種の動物モデルでの本発明の化合物のいくつか
のED50値を以下の第１表および第２表に示す。 胃フイステルラツトでの胃酸分泌抑制活性の測定 カニユーレ挿入時約240〜260ｇの体重の雄ロン
グ・エバンス（Long Evans）ラツトを使用す
る。前胃の前方壁中にステンレス鋼カニユーレの
挿入およびデザインは本質的にパレ（Pare）等
の報告〔ラボラトリー・アニマル・サイエンス
（Laboratory Animal Science）、第27巻、第244
頁（1977年）〕のとおりに行う。フイステル成分
は上記文献記載のとおりにデザインし、手術技法
もそのとおりに実施する。術後動物は個別におが
くずの堅い床のケージで飼育し、回復期間全体に
わたつて適宜餌および水を与える。術後少くとも
15日間は動物の試験の目的に使用しない。 試験操作を開始する20時間前に動物を絶食させ
るが、水は適宜与える。採集直前にカニコーレを
開き、胃を温食塩水または蒸留水30−40mlで静か
に洗滌して残留内容物を除去する。次に、栓をし
ているねじの代りにカテーテルをカニユーレにね
じ入れ、そしてラツトを長さ40cm、巾15cm、高さ
13cmの寸法の透明プラスチツク長方形ケージに入
れる。ケージの底部には、その中にかかつている
カテーテルに適合するように中心部に下降してい
る巾約1.5cm、長さ25cmのスリツトが設けられて
いる。このようにしてラツトは束縛されずに採集
期間中ケージを自由に動きまわることができる。
分析の残りの部分はリドレイ（Ridley）等の記
載〔リサーチ・コム・ケム・パス・フアルム
（Research Comm.Chem.Path.Pharm.）、第17
巻、第365頁（1977年）〕のとおりに実施する。 胃洗滌後最初の１時間中に集つた胃液分泌液は
汚染されていることがあるので癈棄する。経口の
評価では、カテーテルをカニユーレから除き、栓
をするねじを入れかえる。水（２mg／Kg）を胃挿
管法により経口投与し、そして動物を45分間ケー
ジにもどす。この時間後に栓をするねじを除き、
カテーテルと入れかえる。このカテーテルには予
め異液分泌液を採集するための小さいプラスチツ
クバイアルをつけておいた。２時間試料を集め
（これは比較対照分泌液を示す）、カテーテルを除
き、栓をするねじと入れかえる。供試薬物をここ
で異挿管法により２ml／Kgの量で経口投与する。
45分後に栓をするねじを再び外し、小さいプラス
チツクバイアルのついたカテーテルと入れかえ、
そして別の２時間試料を集める。第二の試料の分
泌液を供試薬物の効果判定のために比較対照試料
と比較する。 供試化合物を非経口で評価する場合は、当初の
60分採集液を癈棄直後動物に２ml／Kgの容量の供
試化合物ビヒクルを腹腔内（ip）または皮下
（sc）注射する。２時間試料を集め（比較対照分
泌液）、そして動物に２ml／Kgの容量で供試化合
物をipまたはscで注射する。追加の２時間試料を
集め、そしてその分泌液を比較対照期間のものと
比較して薬物の効果を判定する。 試料を遠心分離し、そして容量測定のため段階
遠心分離管に入れる。１ml試料を、オートビユー
レツト（Autoburet）および電気滴定PHメーター
〔ラジオメーター（Radiometer）〕を用いて、
0.02N NaOHでPH7.0に滴定することにより、滴
定可能な酸性度を測定する。滴定可能な酸排出量
は容量（ml）に酸濃度（ｍ当量／ｌ）を乗ずるこ
とによりμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対する％抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量において少くとも３
匹のラツトを使用し、そして３種の用量レベルの
最小値を用量反応曲線の決定に利用する。 ハイデンハイン・ポーチ犬での胃酸分泌抑制活性
の測定 外科手術前に、血液学および血液化学プロフイ
ールを求め、そして選択した雌犬の一般的健康状
態を評価する。犬をテイシユー・ヴアツクス
（Tissue Vax）５〔DHLP−ピツトマン−モア
（Pitman−Moore）〕でワクチン接種し、そして
４週間観察のため一般動物クオーターで飼育して
初期疾患が顕在化するようにする。外科手術前24
時間犬を適宜水を与えて絶食させる。 ナトリウムペントタール（Sodium Pentothal）
〔アポツト（Abbott）25−30mg／Kgivで麻酔を誘
起する。以後の麻酔はメトキシフルラン
（methoxy flurane）（ピツトマン−モア）で維持
する。剣状部から臍部への正中白線切開により良
好な露出および縫合の容易さが得られる。胃を手
術野に引出し、より大きなわん曲を多くの個所で
拡大し、そして鉗子を切開の選択した線に沿つて
はさむ。胃の体部からポーチをつくり、それによ
り真の壁細胞液が得られる。体部の約30％を切除
する。カニユーレは、デヴイト（DeVito）およ
びホーキンス（Horkins）〔J.アプル．フイジオ
ル（J.Appl.physiol.）、第14巻、第138頁（1959
年）〕に従つて寸法および付属品を伴う軽量、生
物学的に不活性な材料例えばナイロンまたはデル
リン（Delrin）で作製されている。術後、犬に抗
生物質および鎮痛剤を投与する。犬を回復のため
に２〜３ケ月放置する。次の方式で実験を行う。
各実験前適宜水を与えながら犬を一夜（〜18時
間）絶食させる。犬を三角布に入れ、そして薬物
投与のために伏在静脈にカユニーレを入れる。塩
基としてヒスタミン（100μｇ／Kg／時）および
クロルフエニラミン・マレエート（0.25mg／Kg／
時）をハーバード（Harvard）注入ポンプで連続
注入する（６ml／時の容量）。 犬について90分の注入をして酸排出量が定常状
態に達する。この時点で薬物または通常の生理食
塩水（比較対照）を30秒間かけて0.5ml／Kgの容
量で分泌促進剤と共に投与する。経口での研究を
行う場合は薬物を５ml／Kgの容量で胃摂食により
投与する。分泌促進剤の注入を続行し、そして胃
液の15分試料を4.5時間採取する。各試料を0.5ml
一杯まで測り、そして、オートビユーレツトおよ
び電気滴定PHメーター（ラジオメーター）を用い
て、１ml試料を0.2N NaOHでPH7.0に滴定するこ
とにより滴定可能な酸性度を測定する。容量
（ml）に酸濃度（ｍ当量／）を乗じて滴定可能
な酸排出量をμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対した％抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量レベルで３〜５頭の
犬を使用し、３種の用量レベルの最小値を用量反
応曲線の決定に利用する。 セライト（Celite）はけいそう土に対するジヨ
ンズ−マンビル・プロダクツ・コーポレーシヨン
（Johns Manville Products Corporation）の登
録商標である。 以下の実施例において、温度はいずれも℃で示
す。
【表】
【表】
【表】 実施例 １ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩、4.46
ｇ、13.9mモル）（公開英国出願第2023133号に従
つて製造）の溶液を氷水浴中で５℃に冷却したメ
タノール40ml中の１，２−ジメトキシ−シクロブ
テン−３，４−ジオン（1.97ｇ、13.9mモル）の
溶液に一度に加えた。周囲の温度で２時間後に溶
液を５℃に冷却し、過剰の無水アンモニアを５分
間溶液中に泡立たせた。混合物を18時間周囲の温
度でかくはんし、次に過して生成物4.35ｇを得
た。 この生成物（4.20ｇ、12.2mモル）を95％含水
エタノール40mlに懸濁し、そして2.0N HCl水溶
液6.11ml（12.2mモル）をかくはんしながら加え
た。溶液をセライトで過し、17時間０℃に冷却
し、次に過すると標記化合物がその塩酸塩とし
て4.33ｇ得られた。融点254〜257゜。 分析値 C19H26ClN3O3に対する計算値： Ｃ，60.08；Ｈ，6.90；Ｎ，11.06；Cl，9.33 実験値（0.28％H2Oについて補正）： Ｃ，59.73；Ｈ，6.97；Ｎ，11.14；Cl，9.36 実施例 ２ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール30ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.89ｇ、13.5mモル）〔ベルギー特許第857388号
に記載の操作に従つて製造〕の溶液を30分かけて
メタノール50ml中の１，２−ジメトキシシクロブ
テン−３，４−ジオン（1.92ｇ、13.5mモル）の
冷（５℃）かくはん溶液に滴加した。周囲の温度
で３時間後に溶液を５℃に冷却し、過剰の無水ア
ンモニアを５分間溶液中に泡立たせた。混合物を
18時間周囲の温度でかくはんし、次に過すると
標記化合物2.48ｇが得られた。融点227〜230℃
（分解） 分析用試料は95％水性エタノール次いでメタノ
ールから再結晶することにより製造され、そして
18時間P2O5で真空乾燥すると標記化合物が非粉
末性粘着性固体として得られた。d6ジメチルスル
ホキサイド中のNMRスペクトル（100MHz）で
はメタノール約0.2モルの存在を示した。 分析値 C14H19N3O3S・0.2H2Oに対する計算値 Ｃ，54.01；Ｈ，6.32；Ｎ，13.31；Ｓ，10.15 実験値（0.54％H2Oについて補正）： Ｃ，53.72；Ｈ，6.07；Ｎ，14.01；Ｓ，10.51 実施例 ３ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール20ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（2.06ｇ、8.94mモル）〔ベルギー特許第867105
号記載の操作に従つて製造〕の溶液をメタノール
20ml中の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，
４−ジオン（1.27ｇ、8.94mモル）の冷（５℃）
溶液に一度に加えた。周囲の温度で3.5時間後に
溶液を５℃に冷却し、そして過剰の無水アンモニ
アを５分間溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の
温度で18時間かくはんし、次に過すると生成物
2.66ｇが得られた。95％水性エタノールから再結
晶すると標記化合物が得られた。融点240〜243℃
（分解） 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値 Ｃ，51.67；Ｈ，5.88；Ｎ，12.91；Ｓ，19.70 実験値： Ｃ，51.60；Ｈ，5.76；Ｎ，12.97；Ｓ，19.69 実施例 ４ ２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−
フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メ
チルアミノシクロブテン−３，４−ジオン メタノール30ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.89ｇ、13.5mモル）の溶液をメタノール50ml中
の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジ
オン（1.92ｇ、13.5mモル）の冷（５℃）溶液に
一度に加えた。周囲の温度で３時間後に、溶液を
５℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを５分間
溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で、18
時間かくはんし、減圧下で蒸発させ、次にアセト
ニトリルで磨砕し、そして過すると粗生成物
2.9ｇが得られた。生成物をシリカゲル（230〜
400メツシユ）40ｇにのせ、メタノール−アセト
ニトリルの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーでクロマトグラフを行つた。適当なフ
ラクシヨンを蒸発させ、次にメタノールに合し、
木炭で処理し、過し、そしてほぼ乾涸するまで
濃縮した。固体をアセトニトリルで磨砕し、過
すると標記化合物が得られた。融点176〜177.5℃ 分析値 C15H21N3O3Sに対する計算値： Ｃ，55.71；Ｈ，6.54；Ｎ，12.99；Ｓ，9.91 実験値（1.86％H2Oについて補正）： Ｃ，55.46；Ｈ，6.39；Ｎ，13.14；Ｓ，10.30 実施例 ５ ２−｛２−（５−ジメチルアミノメチル−２−チ
エニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−１−メ
チルアミノシクロブテン−３，４−ジオン メタノール20ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ン（1.32ｇ、5.73mモル）の溶液をメタノール15
ml中の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４
−ジオン（814mg、5.73mモル）の冷（５℃）溶
液に加えた。周囲の温度で3.5時間後に溶液を５
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを５分間溶
液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で70時間
かくはんし、次に過して生成物1.38ｇを得た。
エタノールから再結晶すると標記化合物が得られ
た。融点185〜187℃ 分析値 C15H21N3O2S2に対する計算値： Ｃ，53.07；Ｈ，6.23；Ｎ，12.38；Ｓ，18.89 実験値： Ｃ，53.18；Ｈ，6.21；Ｎ，12.28；Ｓ，18.94 実施例 ６ １−アミノ−２−｛２−〔｛５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝シクロブテン−３，４−ジ
オン メタノール50ml中の２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミン（3.0ｇ、12.3mモル）〔公開英
国出願第2063875号に記載の操作に従つて製造〕
および１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−
３，４−ジオン（1.56ｇ、1.23mモル）の混合物
を周囲の温度で18時間かくはんし、次に過する
と生成物3.72ｇが得られた。95％水性エタノール
から再結晶すると標記化合物3.1ｇが得られた。 生成物（3.1ｇ、9.13mモル）をメタノール40ml
に懸濁し、そして水性6.0N HCl1.52mlをかくは
んしながら加えた。混合物を過し、固体を水性
メタノールから再結晶すると標記化合物がその塩
酸塩として得られた。融点202〜205℃ 分析値 C15H21N3O2S2HClに対する計算値： Ｃ，47.93；Ｈ，5.90；Ｎ，11.18；Ｓ，
17.06；Cl，9.43 実験値（0.38％H2Oについて補正）： Ｃ，47.74；Ｈ，5.79；Ｎ，11.41；Ｓ，17.21；
Cl，9.42 実施例 ７ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン 使用した２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミンを等モル量の２−〔（５−ピペリジノメチル−
４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミン〔公開英国特許出願第2063875号に記載の
操作に従つて製造〕で置き換える以外は実施例６
の一般操作をくりかえして実施した。生成物
（3.64ｇ、9.6mモル）をエタノール50mlに懸濁さ
せ、水性2.0N HCl4.8mlをかくはんしながら加え
た。混合物を過し、固体を水性エタノールから
再結晶すると標記化合物がその塩酸塩として得ら
れた。融点150〜157℃ 分析値 C18H25N3O3S2HClに対する計算値： Ｃ，51.97；Ｈ，6.30；Ｎ，10.10；Ｓ，
15.41；Cl，8.52 実験値（1.58％H2Oについて補正）： Ｃ，52.05；Ｈ，6.33；Ｎ，10.37；Ｓ，
15.24；Cl，8.16 実施例 ８ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン メタノール250ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩から、
43.37ｇ、0.135モル）の溶液をメタノール350ml
中の１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−
３，４−ジオン（17.16ｇ、0.135モル）の懸濁液
に加え、周囲の温度でかくはんした。22時間後、
混合物を過すると生成物38.0ｇが得られた。 生成物（38.0ｇ、0.111モル）を水性95％エタ
ノール375mlに懸濁し、水性2.0N HCl55.3mlをか
くはんしながら加えた。混合物を過すると標記
化合物がその塩酸塩として40.5ｇ得られた。この
ものは実施例１で製造した生成物と同一である。 生成物は、30％エタノール水溶液に溶解し、シ
リカゲルとカーボンのパツドで過し、蒸発する
ことにより更に精製し、そして固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の無色塩酸塩が
温られた。融点257〜259℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ，60.08；Ｈ，6.90；Ｎ，11.06；Cl，9.33 実験値： Ｃ，59.82；Ｈ，7.10；Ｎ，10.87；Cl，9.47 実施例 ９ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブタ
ン−３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミン（1.41ｇ、
6.77モル）〔ベルギー特許第867106号に記載の操
作に従つて製造〕および１−アミノ−２−メトキ
シシクロブテン−３，４−ジオン（0.86ｇ、
6.77mモル）の混合物を周囲の温度で20時間かく
はんし、次に過すると標記化合物1.95ｇが得ら
れた。 生成物（1.95ｇ、6.43mモル）をエタノール35
mlに懸濁し、2.0N水性HCl3.21mlをかくはんしな
がら加えた。混合物を過し、固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の塩酸塩が得ら
れた。融点205〜207℃ 分析値 C16H21N3O3HClに対する計算値： Ｃ，56.55；Ｈ，6.52；Ｎ，12.37；Cl，10.43 実験値： Ｃ，56.25；Ｈ，6.56；Ｎ，12.36；Cl，10.27 実施例 10 使用した３−（３−ジメチルアミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミンを等モル量の次の化合物
でそれぞれ置き換える以外は実施例９の一般操作
をくりかえして行つた。 (a) ３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 (b) ３−〔３−（２−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (c) ３−〔３−（３−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (d) ３−〔３−（４−メチルピロリジノ）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (e) ３−〔３−モルホリノメチルフエノキシ）プ
ロピルアミン、 (f) ３−〔３−（４−ヒドロキシピペリジノ）メチ
ルフエノキシ〕プロピルアミン、 (g) ３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ〕メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (h) ３−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）メチルフエノキシ〕プロピルア
ミン、 (i) ３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (j) ３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン、 (k) ４−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ブ
チルアミン、 (l) ５−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）ペ
ンチルアミン、 （ｍ） ３−（３−オクタメチレンイミノメチル
フエノキシ）プロピルアミン、 （ｎ） ３−〔３−（３−アザビシクロ〔3.2.2〕
ノン−３−イル〕メチルフエノキシ〕プロピル
アミンおよび （ｏ） ３−〔３−（３−ピロリノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシプロピルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、塩酸塩として、融点192.5〜
195℃ 分析値 C18H23N3O3HClに対する計算値： Ｃ，59.10；Ｈ，6.61；Ｎ，11.49；Cl，
9.69 実験値（0.55％H2Oについて補正）： Ｃ，58.92；Ｈ，6.73；Ｎ，11.61；Cl，
9.41 (b) １−アミノ−２−〔３−（２−メチルピロリジ
ノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン、塩酸塩として、融点
210〜212℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ，60.08；Ｈ，6.90；Ｎ，11.06；Cl，
9.33 実験値： Ｃ，59.97；Ｈ，6.92；Ｎ，10.88；Cl，9.46 (c) １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、塩酸塩と
して、融点184.5〜187℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値： Ｃ，60.08；Ｈ，6.90；Ｎ，11.06；Cl，9.33 実験値（0.26％H2Oについて補正） Ｃ，60.43；Ｈ，7.02；Ｎ，11.03；Cl，
9.31 (d) １−アミノ−２−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (e) １−アミノ−２−〔３−（３−モルホリノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 (f) １−アミノ−２−｛３−〔３−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (g) １−アミノ−２−｛３−〔３−（Ｎ−メチルピ
ペラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン、 (h) １−アミノ−２−｛３−〔３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝シクロブテン−３，
４−ジオン、融点213〜215℃（分解）、 (i) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、塩酸塩として、
融点200〜202℃ 分析値 C20H27N3O3HClに対する計算値： Ｃ，60.98；Ｈ，7.16；Ｎ，10.67；Cl，
9.00 実験値（0.28％H2Oについて補正）： Ｃ，61.25；Ｈ，7.14；Ｎ，10.55；Cl，
8.61 (j) １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点不明確、
徐々に分解〜200〜240℃ 分析値 C21H29N3O3に対する計算値： Ｃ，67.90；Ｈ，7.87；Ｎ，11.31 実験値： Ｃ，66.44；Ｈ，7.74；Ｎ，11.33 (k) １−アミノ−２−〔４−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシブチルアミノ〕シクロブテン−
３，４−ジオン、 (l) １−アミノ−２−〔５−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）ペンチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン、 （ｍ） １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチ
レンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−３，４−ジオン、融点不明
確、 分析値 C22H31N3O3に対する計算値： Ｃ，68.54；Ｈ，8.11；Ｎ，10.90 実験値： Ｃ，68.42；Ｈ，8.42；Ｎ，11.10 （ｎ） １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフ
エノキシ〕プロピルアミノ｝シクロブテン−
３，４−ジオン、塩酸塩として、融点162〜164
℃、および （ｏ） １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−ピロ
リノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝シ
クロブテン−３，４−ジオン。 実施例 11 １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン メタノール40ml中の３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミン（ジ塩酸塩から、
3.21ｇ、10.0mモル）の溶液をメタノール40ml中
の１，２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジ
オン（1.42ｇ、10.0mモル）の溶液に加えた。10
℃で１時間そして周囲の温度で30分後に溶液を５
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを５分間溶
液中に泡立させた。混合物を周囲の温度で17時間
かくはんし、次に過して生成物2.77ｇを得た。 生成物（2.77ｇ）をエタノール40mlに懸濁さ
せ、水性2N HCl4.07ml（8.1mモル）をかくはん
しながら加えると標記化合物の塩酸塩が得られ
た。融点194〜198℃ 分析値 C20H27N3O3・HClに対する計算値： Ｃ，60.99；Ｈ，7.16；Ｎ，10.67 実験値（1.35％H2Oについて補正）： Ｃ，60.63；Ｈ，6.96；Ｎ，10.71 実施例 12 ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メチル
アミノシクロブテン−３，４−ジオン 使用したメチルアミンを３−アミノメチルピリ
ミジン1.08ｇ（10.0mモル）で置き換える以外は
実施例11の一般操作をくりかえして行つた。粗生
成物をシリカゲル（240〜400メツシユ）65ｇにの
せ、１％NH4OHを含むメタノール−メチレンク
ロライドの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーによりクロマトグラフを行つた。適切
なフラクシヨンを合し、蒸発させ、そして固体残
渣をメタノールから再結晶すると標記化合物が得
られた。融点174〜178.5℃ 分析値 C25H30N4O3に対する計算値： Ｃ，69.10；Ｈ，6.96；Ｎ，12.89 実験値（0.52％H2Oについて補正）： Ｃ，68.80；Ｈ，7.03；Ｎ，12.74 実施例 13 ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１−プロピルアミノシクロ
ブテン−３，４−ジオン 使用したメチルアミンをプロピルアミン4.0ml
（48.7mモル）で置き換える以外は実施例11の一
般操作をくりかえして行つた。粗生成物をシリカ
ゲル（230〜400メツシユ）60ｇにのせ、メタノー
ル−メチレンクロライドの段階溶離を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーによりクロマトグラフ
を行つた。適当なフラクシヨンを合し、固体残渣
をメタノールから再結晶すると標記化合物が得ら
れた。融点158〜160℃ 分析値 C22H31N3O3に対する計算値： Ｃ，68.54；Ｈ，8.11；Ｎ，10.90 実験値： Ｃ，68.11；Ｈ，8.25；Ｎ，11.21 実施例 14 使用した３−アミノメチルピリジンを過剰モル
量の次の化合物で置き換える以外は実施例12の一
般操作をくりかえして行つた。 (a) エチルアミン、 (b) ｎ−ブチルアミン、 (c) アリルアミン、 (d) プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミン および (f) ６−メチル−３−アミノメチルピリジン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) １−エチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (b) １−ブチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、 (c) １−アリルアミノ−２−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−３，４−ジオン、融点158〜159.5℃ 分析値 C22H29N3O3に対する計算値： Ｃ，68.90；Ｈ，7.62；Ｎ，10.96 実験値： Ｃ，68.81；Ｈ，7.70；Ｎ，10.72 (d) ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピニルア
ミノ）シクロブテン−３，４−ジオン、融点
158〜160℃ 分析値 C22H27N3O3に対する計算値： Ｃ，69.27；Ｈ，7.13；Ｎ，11.02 実験値： Ｃ，69.26；Ｈ，7.25；Ｎ，10.78 (e) １−ベンジルアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン塩酸塩、融点136〜
140℃ 分析値 C20H31N3O3HClに対する計算値： Ｃ，66.44；Ｈ，6.86；Ｎ，8.94；Cl，7.54 実験値： Ｃ，56.41；Ｈ，7.08；Ｎ，8.83；Cl，7.67 (f) １−（６−メチル−３−ピリジル）メチルア
ミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕シクロブテン−３，４
−ジオン。 実施例 15 １−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン Ａ ２−クロロ−６−ピペリジノメチルピリジン 四塩化炭素393ml中の２−クロロ−６−メチル
ピリジン（50.0ｇ、0.392モル）にＮ−プロモス
クシンイミド（87.2ｇ、0.49モル）および過酸化
ベンゾイル1.0ｇを加えた。混合物を22時間かく
はん還流させ、10℃に冷却し、過した。冷却
液をピペリジン（83.5ｇ、0.98モル）でゆつくり
と処理し、そして周囲の温度で18時間かくはんし
た。ピペリジン臭化水素酸塩を去した後、液
を約半容量に濃縮し、そして6N HCl（65ml）お
よび3N HCl（40ml）で抽出した。酸抽出液を40
％水酸化ナトリウムで塩基性となし、生成物をメ
チレンクロライドに抽出した。溶媒を揮発させ、
残渣を蒸留すると標記化合物41％が無色油として
得られた。沸点101〜103℃／0.45mmHg。 分析値 C11H15ClN2に対する計算値： Ｃ，62.71；Ｈ，7.18；Ｎ，13.29；Cl，16.82 実験値： Ｃ，61.71；Ｈ，7.31；Ｎ，13.63；Cl，17.20 ＢＮ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジ
ルオキシ）プロピル〕ホルムアミド 乾燥DMF180ml中の50％水素化ナトリウム（鉱
油中、7.96ｇ、0.166モル）の懸濁液に３−アミ
ノプロパノール（12.84ｇ、0.171モル）を加え、
そして混合物を80〜83℃に加温した。乾燥
DMF180ml中の２−クロロ−６−ピペリジノメチ
ルピリジン（34.0ｇ、0.161モル）〔工程Ａで製
造〕の溶液を滴加し、そして完了時温度を３時間
125〜128℃に上昇させ、次いで周囲の温度に17時
間保持した。沈殿した塩を去し、そして溶媒を
真空で除いた。油状残渣をメチレンクロライドに
溶解し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去した。
この残渣をアセトニトリルに再溶解し、スケリイ
Ｂで抽出した。溶媒を除去した後、粗製油をメタ
ノール−メチレンクロライドの段階溶離を用いて
シリカゲル（230〜400メツシユ）270ｇのフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製し、そして蒸
発させると標記生成物が黄色油として得られた。
21.63ｇ（48.4％） Ｃ３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジルオ
キシ）プロピルアミン メタノール180ml中の85％水酸化カリウムペレ
ツト（18.63ｇ、0.332モル）の溶液にＮ−〔３−
（６−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）
プロピル〕ホルムアミド（19.6ｇ、70.7mモル）
〔工程Ｂで製造〕を加え、溶液を２時間ゆつくり
と加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を20％
メタノール−メチレンクロライド約180mlに再溶
解し、シリカゲル38ｇのパツドを通すことにより
部分的に精製した。シリカを溶離剤追加の120ml
で洗い、そして合した液を蒸発させるとこはく
色の油が得られた。最終の精製は、0.5％
NH4OHを含むメタノール−メチレンクロライド
の段階溶離を用いてシリカゲル（230〜400メツシ
ユ）120ｇでのフラツシユクロマトグラフイーに
より行つた。標記化合物が63％収率で黄色油とし
て得られた。 Ｄ１−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕シク
ロブテン−３，４−ジオン メタノール35ml中の３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミン（2.5
ｇ、10mモル）〔工程Ｃで製造〕および１−アミ
ノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−ジオン
（1.27ｇ、10mモル）の混合物を周囲の温度で18
時間かくはんし、そして過すると生成物2.71ｇ
が得られた。 生成物（2.71ｇ、7.87mモル）を無水メタノー
ル35mlに懸濁し、そして水性6.0N HCl7.87mlを
かくはんしながら加えた。０℃で64時間後に、塩
を集し、水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の塩酸塩が得られた。融点255〜258℃。 分析値 C18H24N4O3HClに対する計算値： Ｃ，56.77；Ｈ，6.61；Ｎ，14.71；Cl，9.31 実験値： Ｃ，56.71；Ｈ，6.80；Ｎ，14.41；Cl，9.98 実施例 16 １−アミノ−２−〔３−（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン 工程Ａで使用したピペリジンを過剰の無水ジメ
チルアミンで置き換える以外は実施例15の一般操
作をくりかえして行つた。生成物（2.26ｇ、
7.43mモル）を95％エタノール40mlに懸濁し、水
性2.0N HCl7.43mlをかくはんしながら加えた。
溶媒の大部分を蒸発させた後、残渣をイソプロピ
ルアルコール下に磨砕し、水性エタノールから再
結晶すると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点
230〜234℃（分解）。 分析値 C15H20N4O3HClに対する計算値： Ｃ，52.87；Ｈ，6.21；Ｎ，16.44；Cl，10.40 実験値： Ｃ，51.52；Ｈ，5.98；Ｎ，16.64；Cl，10.88 実施例 17 １−アミノ−２−〔２−（３−ピペリジノメチル
チオフエノキシ）エチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン Ａ ｍ−ジチオベンゾイルクロライド ｍ−ジチオ安息香酸（20.8ｇ、67.9mモル）〔ジ
ヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・
ロンドン（J.Chem.Soc.，London）、第119巻、
第1792頁、1921年に記載の操作に従つて製造〕お
よびチオニルクロライド（200ml）の混合物を４
時間還流させ、過し、そして過剰のSOCl2を真
空除去した。 Ｂ ジチオビス−３，3′−Ｎ，Ｎ−ジ（ピペリジ
ノ）ベンゼンカルボキサイド テトラヒドロフラン100mlに溶解した工程Ａか
らの粗生成物をテトラヒドロフラン500ml中のピ
ペリジン（25.1ｇ、0.29モル）の溶液に３℃で滴
加した。混合物を周囲の温度で76時間かくはん
し、そして希HCl（約2N）1500mlに注加した。１
時間後、生成物をエーテルに抽出し、そして水、
水性1N NaOHおよび水で順次洗滌した。溶媒を
蒸発させると標記化合物26.4ｇが残つた。 Ｃ ３−（ピペリジノメチル）チオフエノール エーテル2200ml中の水素化アルミニウムリチウ
ム（45.3ｇ、1.19モル）の懸濁液に窒素下でエー
テル2200ml中のジチオビス−３，3′−Ｎ，N′−ジ
（ピペリジノ）−ベンゼンカルボキサミド（141.5
ｇ、0.32モル）の溶液を滴下し、混合物を周囲の
温度で20時間かくはんした。混合物を飽和硫酸ナ
トリウム溶液を添加して分解し、過した。過
ケーキを水3000mlとかくはんし、水550ml中のク
エン酸−水和物（550ｇ、2.62モル）の溶液を加
えた。溶液のPHを12N HClで約２に、次いで濃
水酸化アンモニウムでPH８に調節した。溶液をエ
ーテルで十分に抽出すると生成物120ｇが得られ
た。 標記化合物の秤量をイソプロピルアルコールか
ら再結晶した。融点121〜123℃、質量スペクトル
206（M+）。 分析値 C12H17NSに対する計算値： Ｃ，69.56；Ｈ，8.21；Ｎ，6.76；Ｓ，15.46 実験値： Ｃ，69.02；Ｈ，8.03；Ｎ，6.67；Ｓ，15.06 ＤＮ−｛２−〔３−（ピペリジノメチル）チオフエ
ノキシ〕エチル｝フタルイミド 乾燥DMF10ml中の３−（ピペリジノメチル）チ
オフエノール（2.07ｇ、10mlモル）〔工程Ｃで製
造〕およびＮ−（２−プロモエチル）フタルイミ
ド（2.41ｇ、9.5mモル）の混合物を周囲の温度で
84時間かくはんした。溶媒を減圧で蒸発させ、粗
製油を溶離剤として0.2％NH4OHを伴うメチレ
ンクロライド中2.5％のメタノールを用いてシリ
カゲル（230〜400メツシユ）100ｇでフラツシユ
クロマトグラフを行つた。適当なフラクシヨンを
合し、蒸発させるとエーテルのもとで結晶化する
油が得られた。アセトニトリルから再結晶すると
標記化合物の臭化水素酸塩1.2ｇが得られた。融
点180〜181.5℃ 分析値 C22H24N2O2S・HBrに対する計算値： Ｃ，57.26；Ｈ，5.46；Ｎ，6.07；Br，
17.32；Ｓ，6.95 実験値： Ｃ，56.98；Ｈ，5.43；Ｎ，6.30；Br，
17.51；Ｓ，7.10 Ｅ２−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）
エチルアミン 無水ヒドラジン（1.79ｇ、56.0mモル）を95％
エタノール200ml中のＮ−｛２−〔３−（ピペリジノ
メチル）チオフエノキシ〕エチル｝フタルイミド
臭化水素酸塩（5.17ｇ、11.2mモル）〔工程Ｄで製
造〕の懸濁液に加え、周囲の温度で18時間かくは
んし、そして過した。液をストリツピング
し、そして半固体残渣をエーテル数部分量と共に
かくはんした。溶媒を蒸発させると標記化合物
2.8ｇが黄色油として得られた。 Ｆ１−アミノ−２−〔２−（３−ピペリジノメチル
チオフエノキシ）エチルアミノ〕シクロブテン
−３，４−ジオン メタノール40ml中の工程Ｅで製造された粗製ア
ミン（1.4ｇ、4.05mモル）をメタノール100ml中
の１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，
４−ジオン（0.515ｇ、4.05mモル）の懸濁液に加
えた。混合物を周囲の温度で20時間かくはんし、
次に過して生成物0.8136ｇを得た。濃縮母液か
ら第二の得量が得られ、合したロツトをメタノー
ルから再結晶すると標記化合物0.786ｇ（56％）
が得られた。融点228〜230℃（分解） 分析値 C18H23N3O3Sに対する計算値： Ｃ，62.58；Ｈ，6.71；Ｎ，12.16；Ｓ，9.28 実験値： Ｃ，62.17；Ｈ，6.36；Ｎ，12.59；Ｓ，9.60 実施例 18 １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
チオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−３，４−ジオン Ａ Ｎ−｛３−〔３−（ピペリジノメチル）チオフ
エノキシ〕プロピル｝フタルイミド 使用したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミ
ドを特モル量のＮ−（３−ブロモプロピル）フタ
ルイミドで置き換える以外は実施例17、工程Ｄの
一般操作をくりかえして行つた。クロマトグラフ
を行つた生成物をイソプロピルアルコールから再
結晶すると標記化合物がその臭化水素酸塩として
得られた。融点188〜192℃。 分析値 C23H26N2O2S・HBrに対する計算値： Ｃ，58.10；Ｈ，5.72；Ｎ，5.89；Br，16.81 実験値： Ｃ，57.79；Ｈ，5.41；Ｎ，5.73；Br，16.80 Ｂ ３−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）
プロピルアミン 95％エタノール1650ml中のＮ−｛３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）チオフエノキシ〕プロピル｝フ
タルイミド臭化水素酸塩（58.0ｇ、0.12モル）
〔工程Ａで製造〕の溶液にヒドラジン水和物
（26.9ｇ、0.54モル）を加え、そして反応混合物
を45℃で4.5時間加熱した。混合物をエーテル500
mlで希釈し、過し、そして液を蒸発乾涸する
と標記化合物がこはく色油として（14.1ｇ）得ら
れた。秤量を蒸留すると無色の油となつた。沸点
154〜155℃／0.15mmHg。 分析値 C15H24N2Sに対する計算値： Ｃ，68.13；Ｈ，9.15；Ｎ，10.59 実験値： Ｃ，67.37；Ｈ，9.07；Ｎ，10.94 Ｃ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）ピロピルアミノ〕シクロブ
テン−３，４−ジオン １−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，
４−ジオン（1.20ｇ、9.5mモル）をメタノール75
ml中の工程Ｂで製造した粗製アミン（2.50ｇ、
9.5mモル）の溶液に加え、そして混合物を周囲
の温度で16時間かくはんした。沈殿を過して粗
生成物2.82ｇを得た。 粗製固体（2.82ｇ、7.84mモル）を95％メタノ
ール30mlに懸濁し、水性2.0N HCl4.0mlをかくは
んしながら加えた。約15分後にアセトン40mlを加
え、そして混合物を周囲の温度で16時間保存し
た。沈殿を水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の臭化水素酸塩1.64ｇが得られた。融点
236〜237.5℃。 分析値 C19H25N3O3S・HClに対する計算値： Ｃ，57.64；Ｈ，6.62；Ｎ，10.61；Ｓ，
8.10；Cl，8.95 実験値： Ｃ，57.72；Ｈ，6.56；Ｎ，10.66；Ｓ，
8.49；Cl，8.88 実施例 19 １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオン メタノール中の２−〔（５−ジメチルアミノエチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン
（2.11ｇ、8.68mモル）〔公開欧州特許出願第27744
号に記載の操作で製造〕および１−アミノ−２−
メトキシシクロブテン−３，４−ジオン（1.10
ｇ、8.68mモル）の混合物を周囲の温度で18時間
かくはんし、そして過した。粗生成物を２−メ
トキシエタノールから再結晶すると標記化合物が
無色固体として1.30ｇが得られた。融点234〜236
℃。 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値： Ｃ，51.66；Ｈ，5.88；Ｎ，12.91；Ｓ，19.71 実験値： Ｃ，51.53；Ｈ，5.64；Ｎ，12.62；Ｓ，19.91 実施例 20 １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝シクロブテン−３，４−ジオン 使用した２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミンを等モル
量の２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン〔公開欧州特許出
願第27744号に記載の操作に従つて製造〕で置き
換える以外は実施例19の一般操作をくりかえして
行つた。粗製固体を２−メトキシエタノールから
再結晶すると標記化合物（1.27ｇ）が得られた。
融点236〜238℃。 分析値 C17H23N3O2S2に対する計算値： Ｃ，55.86；Ｈ，6.34；Ｎ，11.50；Ｓ，17.54 実験値： Ｃ，55.59；Ｈ，6.23；Ｎ，11.75；Ｓ，17.62 実施例 21 １−アミノ−２−〔３−（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕
シクロブテン−３，４−ジオン ４−〔３−アミノプロポキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−２−チオフエンメタンアミン〔公開欧州特許
出願第27744号に記載の操作に従つて製造〕と１
−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−
ジオンの等モル混合物を実施例19の一般操作に従
つて反応させると標記化合物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
    または（低級）アルキルであり、そして、R1が
    水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
    ル、【式】または 【式】 （式中、ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６
    の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
    水素、R5は水素である）であつてもよく； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして Ａは 【式】または 【式】 （式中、R6は水素または（低級）アルキルで
    あり；ｒは１−４の整数であり；そしてR8およ
    びR9はそれぞれ独立して水素、（低級）アルキ
    ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
    る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
    ノ、ピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
    ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザ
    ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい）であ
    る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
    し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 ２ 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
    または（低級）アルキルであり、そして、R1が
    水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
    ル、【式】または 【式】 （式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して１−６
    の整数であり、そしてR3およびR5はそれぞれ水
    素である）であつてもよく； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄、または酸素であり；そして Ａは 【式】または 【式】 （式中R6は水素または（低級）アルキルであ
    り；ｒは１−４の整数であり；そしてR8および
    R9はそれぞれ独立して水素または（低級）アル
    キルであり、またはR8およびR9はそれらが結合
    している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
    リジノ、ピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒ
    ドロピリジル、 オクタメチレンイミノまたは３−アザビシクロ
    〔3.2.2〕ノナンであつてもよい〕である〕を有す
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその
    無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒
    和物。 ３ 式 〔式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリ
    ル、プロパルギルまたは３−ピリジルメチルであ
    り； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、あるいはR8およびR9は
    それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
    ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
    イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
    イミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2.〕ノナン
    であつてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
    塩、水和物もしくは溶媒和物。 ４ 式 〔式中、R2は水素、（低級）アルキル、アリ
    ル、プロパルギルまたはピリジルメチルであり； ｍは０−５の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり； R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、あるいはR8およびR9は
    それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
    ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，
    ３，６−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
    イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
    イミノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
    であつてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項
    記載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
    塩、水和物もしくは溶媒和物。 ５ 式 〔式中、R2は水素、または（低級）アルキル、
    アリル、プロパルギルまたは３−ピリジルメチル
    であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； R6は水素または（低級）アルキルであり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、またはR8およびR9はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
    メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，３，６
    −テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミ
    ノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
    ノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであ
    つてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項記載
    の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
    水和物もしくは溶媒和物。 ６ 式 〔式中、R2は水素または（低級）アルキル、
    アリル、プロパルギルまたは３−ピリジルメチル
    であり； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり； ｒは１−４の整数であり；そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
    （低級）アルキルであり、またはR8およびR9はそ
    れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
    メチルピロリジノ、ピペリジノ、１，２，３，６
    −テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミ
    ノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
    ノまたは３−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであ
    つてもよい〕を有する特許請求の範囲第１項記載
    の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
    水和物もしくは溶媒和物。 ７ R2が水素である特許請求の範囲第３項記載
    の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
    水和物もしくは溶媒和物。 ８ R2が水素である特許請求の範囲第４項記載
    の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
    水和物もしくは溶媒和物。 ９ R2が水素である特許請求の範囲第５項記載
    の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
    水和物もしくは溶媒和物。 １０ R2が水素である特許請求の範囲第６項記
    載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
    塩、水和物もしくは溶媒和物。 １１ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
    チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
    −３，４−ジオンあるいはその無毒性製薬上許容
    し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １２ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
    チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
    −３，４−ジオン塩酸塩である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １３ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルア
    ミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルア
    ミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはその
    無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒
    和物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルア
    ミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
    アミノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはそ
    の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶
    媒和物である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １５ １−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノ
    メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
    ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはその無
    毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
    物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ １−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミ
    ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
    テン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許
    容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ １−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメ
    チルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブテン
    −３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許容し
    得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １８ １−アミノ−２−｛３−〔３−（３−メチル
    ピロリジノ〕メチルフエノキシ〕プロピルアミ
    ノ｝シクロブテン−３，４−ジオンまたはその無
    毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
    物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ １−メチルアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
    ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロ
    ブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上
    許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
    シ）プロピルアミノ〕−１−（２−プロピニルアミ
    ノ）シクロブテン−３，４−ジオンまたはその無
    毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
    物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
    シ）プロピルアミノ〕−１−（３−ピリジル）メチ
    ルアミノシクロブテン−３，４−ジオンまたはそ
    の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶
    媒和物である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２２ １−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレ
    ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
    クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製
    薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３ １−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメ
    チルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕シクロブ
    テン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬上許
    容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ １−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレ
    ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
    クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製
    薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ １−アミノ−２−〔３−（３−オクタメチレ
    ンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シ
    クロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製
    薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
    または（低級）アルキルであり、そして、R1が
    水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
    ル、【式】または 【式】 （式中、ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６
    の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
    水素、R5は水素である）であつてもよく； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして Ａは 【式】または 【式】 （式中、R6は水素または（低級）アルキルで
    あり；ｒは１−４の整数であり；そしてR8およ
    びR9はそれぞれ独立して水素、（低級）アルキ
    ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
    る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
    ノ、ピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
    ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザ
    ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい〕であ
    る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
    し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の少くとも１
    種の有効分泌抑制量および製薬上許容し得る担体
    からなる胃酸分泌抑制組成物。 ２７ 化合物が１−アミノ−２−〔３−（３−ピペ
    リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕シク
    ロブテン−３，４−ジオンまたはその無毒性製薬
    上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である
    特許請求の範囲第２６項記載の組成物。 ２８ 式（） （式中R12は脱離基である）を有する化合物を
    引き続いてまたは任意の所望の順序で式 の化合物および式 Ａ（CH2）nＺ（CH2）oNH2 の化合物（式中、R1、R2、Ａ、ｍ、Ｚおよびｎ
    は下記に定義のとおりである）と反応させて式
    （）の化合物を製造することを特徴とする 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
    または（低級）アルキルであり、そして、R1が
    水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
    ル、【式】または 【式】 （式中、ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６
    の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
    水素、R5は水素である）であつてもよく； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄または酸素であり；そして Ａは 【式】または 【式】 （式中、R6は水素または（低級）アルキルで
    あり；ｒは１−４の整数であり；そしてR8およ
    びR9はそれぞれ独立して水素、（低級）アルキ
    ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
    る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
    ノ、ピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
    ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザ
    ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい）であ
    る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
    し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製法。 ２９ 式（）の化合物を最初に式 の化合物と反応させて式（） の化合物を製造し、次に式（）の化合物を式 Ａ（CH2）nＺ（CH2）oNH2 の化合物と反応させて式（）の化合物を製造す
    る特許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３０ 式（）の化合物を最初に式 Ａ（CH2）nＺ（CH2）oNH2 の化合物と反応させて式（） の化合物を製造し、次に式（）の化合物を式 の化合物と反応させて式（）の化合物を製造す
    る特許請求の範囲第２８項記載の方法。 ３１ 式（） （式中R12は脱離基である）を有する化合物を
    引き続いて、また任意の所望の順序で式 HS（CH2）oNH2 の化合物および式 の化合物（式中R1およびR12は先の定義のとおり
    である）と反応させて式（） の化合物（式中R1、R2およびｎは先の定義のと
    おりである）を製造し、次に式（）の化合物を
    式 Ａ（CH2）nＸ の化合物（式中Ａおよびｍは先の定義のとおりで
    あり、そしてＸは脱離基である）と反応させて式
    （）の化合物を製造することを特徴とする 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
    または（低級）アルキルであり、そして、R1が
    水素である場合、R2はまたアリル、プロバルギ
    ル、【式】または 【式】 （式中、ｐは１−６の整数であり、ｑは１−６
    の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
    水素、R5は水素である）であつてもよく； ｍは０−２の整数であり； ｎは２−５の整数であり； Ｚは硫黄であり；そして Ａは 【式】または 【式】 （式中、R6は水素または（低級）アルキルで
    あり；ｒは１−４の整数であり；そしてR8およ
    びR9はそれぞれ独立して水素、（低級）アルキ
    ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
    る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
    ノ、ピペリジノ、１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
    ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは３−アザ
    ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい）であ
    る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
    し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製法。
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