JPH0251425B2 - - Google Patents
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(式中、Aは置換フエニル、フリル、チエニル
またはピリジルであり、Zは硫黄または酸素であ
り、mは0−2であり、nは2−5であり、そし
てR1およびR2は以下の定義のとおりである)を
有するある種の置換1,2−ジアミノシクロブテ
ン−3,4−ジオンは強力なヒスタミンH2−拮
抗剤であり、胃酸分泌を抑制し、そして消化性潰
瘍の処置に有用である。 ブリムアミド(a)は最初の臨床上有用な
H2−受容体拮抗剤であつた。このものは人を包
含する動物の胃液分泌を抑制するが、経口吸収が
乏しい。 a:R=H、Z=CH2、X=S ブリムアミド b=R=CH3、Z=S、X=S メチアミド c=R=CH3、Z=S、X=NCH
シメチジン メチアミド(b)、次に評価されたH2−拮抗
剤はブリムアミドよりも更に強力であり、そして
経口で人に活性である。しかし、臨床上の用途は
毒性(無顆粒球症)の故に制約されている。シメ
チジン(c)は無顆粒球症を生じずにメチアミ
ドと同じくH2−拮抗剤として有効であり、抗潰
瘍剤として近年市販されている。 前項で論述したものをも含めてH2−拮抗剤の
開発についての評論はC.R.ガネリン(Ganellin)
等、「フエデレーシヨン・プロシーデイングス」
(Federation Proceedings)、第35巻、第1924頁
(1976年)、「ドラツクス・オブ・ザ・フユーチユ
ア」(Drugs of the Future)、第1巻、第13頁
(1976年)およびこれらに引用されている文献に
みることができる。 米国特許第4062863号には、式 (式中、Rは水素、低級アルキルまたは
(CH2)2Z′CH2−HET′であり;ZおよびZ′はそれ
ぞれ硫黄またはメチレンであり;そしてHETお
よびHET′はそれぞれメチルまたはブロモで任意
に置換されていてもよいイミダゾール環、ヒドロ
キシ、メトキシ、クロロまたはブロモで任意に置
換されていてもよいピリジン環、チアゾール環ま
たはイソチアゾール環である)を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤ならびにその製薬上許容し得る酸
付加塩が開示されている。米国特許第4120968号、
第4120973号および第4166857号は上記特許の分割
出願の特許であり、実質的に同じ記載がある。 英国公開特許出願第2023133号には、式 (式中、R1およびR2は独立して水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、トリフルオロアルキルまたはヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノもしくはシクロアルキルで置換さ
れたアルキルであり、あるいはR1およびR2は、
それらが結合している窒素と共に、置換されてい
てもよいかもしくは少くとも1個の二重結合を有
していてもよい、アルキル基またはヒドロキシ基
の1個またはそれ以上で置換されていてもよいお
よび(または)他のヘテロ原子を含有していても
よい5員乃至10員の脂環式複素環式環であつても
よい;AlKは1−6個の炭素原子の直鎖もしくは
有枝鎖アルキレン鎖であり;Qは2−位および5
−位を経て分子に組入れられているフランまたは
チオフエン環であり、而してフラン環は随意
R1R2N−AlK−基に隣接する更に他の置換分R7
を担有しているかあるいはQはその1−および3
−位もしくは1−および4−位を経て分子に組れ
られているベンゼン環であり;R7はハロゲン、
アルキル(ヒドロキシまたはアルコキシで置換さ
れていてもよい)であり;Xはメチレン、酸素、
硫黄またはN−R6(R6は水素またはメチルであ
る)であり;nは0、1または2であり;mは
2、3または4であり;R3は水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、少くとも2個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キルまたはアリールであり;そしてR4およびR5
は独立して水素、アルキル、ヒドロキシまたは
C1-3アルコキシで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒
素と共に、他のヘテロ原子またはNR6基を含
有していてもよい5員乃至7員の飽和複素環式環
であつてもよいし、あるいはR4およびR5は、一
緒になつて、CR8R9基(R8はアリールもしく
はヘテロアリールであり、そしてR9は水素また
はアルキルである)であつてもよい)を有するヒ
スタミンH2−拮抗剤ならびにその生理学的許容
し得る塩および水和物が記載されている。 公開欧州特許出願第30092号には、式 〔式中、R1およびR2は水素または随意ハロゲ
ン−置換アルキル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルであり、但しR1およびR2の少
くとも1種はハロゲン置換アルキル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルであり; Xは1〜2個の任意の置換分を伴うフエル環ま
たはO、NまたはSから選択される1、2または
3個のヘテロ原子を含む5−または6−員複素環
芳香族環であり、複素環は場合によつては1個の
任意の置換分を有し、この任意の置換分はハロゲ
ン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシおよびアミノであり; YはO、S、直接結合、メチレン、シスもしく
はトランスビニレン、スルフイニルまたはNR4
(R4はHまたはアルキルである)であり; mは0−4であり、そしてnは1−5であり; R3は就中ABであり、Aは就中3,4−ジオキ
ソシクロブテン−1,2−ジイル基であり、そし
てBは就中基NR7R8(R7およびR8は就中水素、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、
アルケニル、アルキニル、(第一ヒドロキシ)ア
ルキルまたは(第一アミノ)アルキルであるか、
あるいはR7およびR8は、それらが結合している
窒素と共に、任意にOまたはNR9(R9はHまたは
アルキルである)を含有していてもよい5−〜6
員環であつてもよい)である〕を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤が開示されている。 本発明は、人を含む動物の胃酸分泌の有効な抑
制剤であり、そして消化性潰瘍もしくは胃液酸度
により生じるかもしくは再発するその他の症状の
処置に有用なヒスタミンH2−拮抗剤に関し、本
発明の拮抗剤は次の式を有する。 上記式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水
素または(低級)アルキルであり、そして、R1
が水素である場合、R2はまたアリル、プロパル
ギル、
またはピリジルであり、Zは硫黄または酸素であ
り、mは0−2であり、nは2−5であり、そし
てR1およびR2は以下の定義のとおりである)を
有するある種の置換1,2−ジアミノシクロブテ
ン−3,4−ジオンは強力なヒスタミンH2−拮
抗剤であり、胃酸分泌を抑制し、そして消化性潰
瘍の処置に有用である。 ブリムアミド(a)は最初の臨床上有用な
H2−受容体拮抗剤であつた。このものは人を包
含する動物の胃液分泌を抑制するが、経口吸収が
乏しい。 a:R=H、Z=CH2、X=S ブリムアミド b=R=CH3、Z=S、X=S メチアミド c=R=CH3、Z=S、X=NCH
シメチジン メチアミド(b)、次に評価されたH2−拮抗
剤はブリムアミドよりも更に強力であり、そして
経口で人に活性である。しかし、臨床上の用途は
毒性(無顆粒球症)の故に制約されている。シメ
チジン(c)は無顆粒球症を生じずにメチアミ
ドと同じくH2−拮抗剤として有効であり、抗潰
瘍剤として近年市販されている。 前項で論述したものをも含めてH2−拮抗剤の
開発についての評論はC.R.ガネリン(Ganellin)
等、「フエデレーシヨン・プロシーデイングス」
(Federation Proceedings)、第35巻、第1924頁
(1976年)、「ドラツクス・オブ・ザ・フユーチユ
ア」(Drugs of the Future)、第1巻、第13頁
(1976年)およびこれらに引用されている文献に
みることができる。 米国特許第4062863号には、式 (式中、Rは水素、低級アルキルまたは
(CH2)2Z′CH2−HET′であり;ZおよびZ′はそれ
ぞれ硫黄またはメチレンであり;そしてHETお
よびHET′はそれぞれメチルまたはブロモで任意
に置換されていてもよいイミダゾール環、ヒドロ
キシ、メトキシ、クロロまたはブロモで任意に置
換されていてもよいピリジン環、チアゾール環ま
たはイソチアゾール環である)を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤ならびにその製薬上許容し得る酸
付加塩が開示されている。米国特許第4120968号、
第4120973号および第4166857号は上記特許の分割
出願の特許であり、実質的に同じ記載がある。 英国公開特許出願第2023133号には、式 (式中、R1およびR2は独立して水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
アラルキル、トリフルオロアルキルまたはヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノもしくはシクロアルキルで置換さ
れたアルキルであり、あるいはR1およびR2は、
それらが結合している窒素と共に、置換されてい
てもよいかもしくは少くとも1個の二重結合を有
していてもよい、アルキル基またはヒドロキシ基
の1個またはそれ以上で置換されていてもよいお
よび(または)他のヘテロ原子を含有していても
よい5員乃至10員の脂環式複素環式環であつても
よい;AlKは1−6個の炭素原子の直鎖もしくは
有枝鎖アルキレン鎖であり;Qは2−位および5
−位を経て分子に組入れられているフランまたは
チオフエン環であり、而してフラン環は随意
R1R2N−AlK−基に隣接する更に他の置換分R7
を担有しているかあるいはQはその1−および3
−位もしくは1−および4−位を経て分子に組れ
られているベンゼン環であり;R7はハロゲン、
アルキル(ヒドロキシまたはアルコキシで置換さ
れていてもよい)であり;Xはメチレン、酸素、
硫黄またはN−R6(R6は水素またはメチルであ
る)であり;nは0、1または2であり;mは
2、3または4であり;R3は水素、アルキル、
アルケニル、アラルキル、少くとも2個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル、アルコキシアル
キルまたはアリールであり;そしてR4およびR5
は独立して水素、アルキル、ヒドロキシまたは
C1-3アルコキシで置換されたアルキル、アルケニ
ル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒
素と共に、他のヘテロ原子またはNR6基を含
有していてもよい5員乃至7員の飽和複素環式環
であつてもよいし、あるいはR4およびR5は、一
緒になつて、CR8R9基(R8はアリールもしく
はヘテロアリールであり、そしてR9は水素また
はアルキルである)であつてもよい)を有するヒ
スタミンH2−拮抗剤ならびにその生理学的許容
し得る塩および水和物が記載されている。 公開欧州特許出願第30092号には、式 〔式中、R1およびR2は水素または随意ハロゲ
ン−置換アルキル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキルであり、但しR1およびR2の少
くとも1種はハロゲン置換アルキル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルであり; Xは1〜2個の任意の置換分を伴うフエル環ま
たはO、NまたはSから選択される1、2または
3個のヘテロ原子を含む5−または6−員複素環
芳香族環であり、複素環は場合によつては1個の
任意の置換分を有し、この任意の置換分はハロゲ
ン、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシおよびアミノであり; YはO、S、直接結合、メチレン、シスもしく
はトランスビニレン、スルフイニルまたはNR4
(R4はHまたはアルキルである)であり; mは0−4であり、そしてnは1−5であり; R3は就中ABであり、Aは就中3,4−ジオキ
ソシクロブテン−1,2−ジイル基であり、そし
てBは就中基NR7R8(R7およびR8は就中水素、ア
ルキル、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、
アルケニル、アルキニル、(第一ヒドロキシ)ア
ルキルまたは(第一アミノ)アルキルであるか、
あるいはR7およびR8は、それらが結合している
窒素と共に、任意にOまたはNR9(R9はHまたは
アルキルである)を含有していてもよい5−〜6
員環であつてもよい)である〕を有するヒスタミ
ンH2−拮抗剤が開示されている。 本発明は、人を含む動物の胃酸分泌の有効な抑
制剤であり、そして消化性潰瘍もしくは胃液酸度
により生じるかもしくは再発するその他の症状の
処置に有用なヒスタミンH2−拮抗剤に関し、本
発明の拮抗剤は次の式を有する。 上記式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水
素または(低級)アルキルであり、そして、R1
が水素である場合、R2はまたアリル、プロパル
ギル、
【式】または
【式】
〔pは1−6の整数であり、qは1−6の整数
であり、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、
R5は水素である〕であつてもよい; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは
であり、R3およびR4はそれぞれ独立して水素、
R5は水素である〕であつてもよい; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは
【式】または
【式】
〔R6は水素または(低級)アルキルであり;
rは1−4の整数であり;そしてR8およびR9は
それぞれ独立して水素、(低級)アルキル、ある
いはR8およびR9はそれらが結合している窒素原
子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ピペリ
ジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、
ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノあるいは3−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよく;ならびにその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物あるいは溶媒和
物。 本発明はまた式()の化合物の製法および式
()の化合物の製造における中間体に関する。 本発明はその範囲内に式()の化合物のすべ
ての可能な互変異性体、幾何異性体、光学異性体
および双性イオン体ならびにこれらの混合物を包
含する。本文で使用される「(低級)アルキル」
および「(低級)アルコキシ」なる用語は1−6
個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖状アル
キルまたはアルコキシ基を意味する。好ましく
は、これらの基は1−4個の炭素原子を含有し、
そして最も好ましくは、これらの基は1または2
個の炭素原子を含有する。本文で使用される「シ
クロ(低級)アルキル」なる用語は3−7個の炭
素原子、好ましくは3−6個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル環を意味する。特別な事例で他
に指示のない限り、本文で使用される「ハロゲ
ン」なる用語は塩素、フツ素、臭素およびヨウ素
を包含することが企図されている。「無毒性製薬
上許容し得る塩」なる用語は式()の化合物の
任意の無毒性製薬上許容し得る酸との塩を包含す
ることが企図されている。このような酸は周知で
あり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン
酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、シ
ユウ酸、クエン酸、しようのうスルホン酸、レプ
リン酸等を包含している。塩は当業者に既知の方
法で製造される。 式()の化合物は、出発物質として式()
の化合物を用いて種々の選択的方法で製造するこ
とができる。 式中、R12は適当な脱離基例えばハロゲン、フ
エノキシ、置換フエノキシ、アルコキシ等であ
る。適切な脱離基は当業者に周知である。好まし
くは、R12は(低級)アルキルであり、殊にメト
キシおよびエトキシである。 式()の化合物は式()の化合物から種々
の代替的反応式により製造することができる。中
間体化合物のいくつかはそれ自体新規である。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。本発明
者等はメタノールが好都合で入手容易な溶媒であ
ることを見い出した。ほとんどの出発物質は非常
に反応性であり、反応を室温以下の温度例えば0
−10℃で実施例するのが好ましい。反応性がより
乏しい若干の化合物では反応を室温で行うのが好
都合である。場合によつては、反応混合物の温度
を次に上昇させて(例えば50〜60℃)反応を完了
させるのが望ましい。 反応式2において、Xは通常の脱離基例えばフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OSR13(ここ
でR13は(低級)アルキルである)〔例えば、メ
タンスルホネート〕、アリールまたは置換アリー
ル〔例えば、ベンゼンスルホネート、p−ブロモ
ベンゼンスルホネートまたはp−トルエンスルホ
ネート〕、−O3SF、アセトキシまたは2,4−ジ
ニトロフエノキシである。便宜上また経済上、X
がクロロである化合物を使用するのが好ましい。
式()、()および()の化合物を製造す
るための反応条件は反応式に記載したとおりで
ある。式()の化合物とA(CH2)nXとの反応
は任意の不活性有機溶媒例えばアルカノール、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、アセトン等中で実施することが
できる。反応をアルカノール例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールで実施するの
が好ましい。反応温度は臨界的ではなく、反応は
約0℃〜約200℃の温度で実施することができる。
低温では反応は遅くなるが、高温では普通分解お
よび副生成物の形成のために純度がより低い生成
物が得られる。反応を室温で実施するのが普通好
ましい。式()の化合物とA(CH2)nXとの反
応による式()の化合物の生成は塩基の存在下
で実施するのが好ましく、この塩基は酸受容体と
して作用することにより反応を容易にする。適当
な塩基には例えばNaOH、KOH、LiOH、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウムエ
トキサイド等が包含される。 本発明の好適な態様では、式()の化合物は
次の式(a)を有する。 式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリル、
プロパルギルまたは3−ピリジルメチルであり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、あるいはR8およびR9
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。また、これらの無毒性製薬上許
容し得る塩、水和物または溶媒和物である。 本発明の他の好適な態様では、式()の化合
物は次の構造式(b)を有するかまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物
である。 式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリル、
プロパルギルまたは3−ピリジルメチルであり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 本発明の別の好ましい態様では、式()の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または(低級)アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチルで
あり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素と共にピロリジノ、メ
チルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,3,6−
テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミノ、
ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミノま
たは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつて
もよい。 本発明の他の好ましい態様では、式()の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または(低級)アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチルで
あり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 現在企図されているとおりの式()の特に好
ましい化合物は次のものである。 a 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 b 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 c 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミ
ノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物。 d 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミ
ノメチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチル
アミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたは
その無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または
溶媒和物。 e 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメ
チル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 f 1−アミノ−2−〔3−(3−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 g 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 h 1−アミノ−2−{3−〔3−メチルピロリジ
ノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノ}シク
ロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 i 1−メチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 j 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(2−プロピルアミ
ノ)シクロブテン−3,4−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 k 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(3−ピリジル)メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオンまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、水和物また
は溶媒和物。 l 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 m 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 n 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 o 1−アミノ−2−〔3−(3−オクタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 他の特徴によれば、本発明は次の式()を有
する新規な中間体に関する。 式中、R12は通常の脱離基であり、ハロゲン、
フエノキシ、置換フエノキシおよびアルコキシか
ら選択され; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは
rは1−4の整数であり;そしてR8およびR9は
それぞれ独立して水素、(低級)アルキル、ある
いはR8およびR9はそれらが結合している窒素原
子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ピペリ
ジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、
ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノあるいは3−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよく;ならびにその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物あるいは溶媒和
物。 本発明はまた式()の化合物の製法および式
()の化合物の製造における中間体に関する。 本発明はその範囲内に式()の化合物のすべ
ての可能な互変異性体、幾何異性体、光学異性体
および双性イオン体ならびにこれらの混合物を包
含する。本文で使用される「(低級)アルキル」
および「(低級)アルコキシ」なる用語は1−6
個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖状アル
キルまたはアルコキシ基を意味する。好ましく
は、これらの基は1−4個の炭素原子を含有し、
そして最も好ましくは、これらの基は1または2
個の炭素原子を含有する。本文で使用される「シ
クロ(低級)アルキル」なる用語は3−7個の炭
素原子、好ましくは3−6個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル環を意味する。特別な事例で他
に指示のない限り、本文で使用される「ハロゲ
ン」なる用語は塩素、フツ素、臭素およびヨウ素
を包含することが企図されている。「無毒性製薬
上許容し得る塩」なる用語は式()の化合物の
任意の無毒性製薬上許容し得る酸との塩を包含す
ることが企図されている。このような酸は周知で
あり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン
酸、りん酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、シ
ユウ酸、クエン酸、しようのうスルホン酸、レプ
リン酸等を包含している。塩は当業者に既知の方
法で製造される。 式()の化合物は、出発物質として式()
の化合物を用いて種々の選択的方法で製造するこ
とができる。 式中、R12は適当な脱離基例えばハロゲン、フ
エノキシ、置換フエノキシ、アルコキシ等であ
る。適切な脱離基は当業者に周知である。好まし
くは、R12は(低級)アルキルであり、殊にメト
キシおよびエトキシである。 式()の化合物は式()の化合物から種々
の代替的反応式により製造することができる。中
間体化合物のいくつかはそれ自体新規である。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。本発明
者等はメタノールが好都合で入手容易な溶媒であ
ることを見い出した。ほとんどの出発物質は非常
に反応性であり、反応を室温以下の温度例えば0
−10℃で実施例するのが好ましい。反応性がより
乏しい若干の化合物では反応を室温で行うのが好
都合である。場合によつては、反応混合物の温度
を次に上昇させて(例えば50〜60℃)反応を完了
させるのが望ましい。 反応式2において、Xは通常の脱離基例えばフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−OSR13(ここ
でR13は(低級)アルキルである)〔例えば、メ
タンスルホネート〕、アリールまたは置換アリー
ル〔例えば、ベンゼンスルホネート、p−ブロモ
ベンゼンスルホネートまたはp−トルエンスルホ
ネート〕、−O3SF、アセトキシまたは2,4−ジ
ニトロフエノキシである。便宜上また経済上、X
がクロロである化合物を使用するのが好ましい。
式()、()および()の化合物を製造す
るための反応条件は反応式に記載したとおりで
ある。式()の化合物とA(CH2)nXとの反応
は任意の不活性有機溶媒例えばアルカノール、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、アセトン等中で実施することが
できる。反応をアルカノール例えばメタノール、
エタノールまたはイソプロパノールで実施するの
が好ましい。反応温度は臨界的ではなく、反応は
約0℃〜約200℃の温度で実施することができる。
低温では反応は遅くなるが、高温では普通分解お
よび副生成物の形成のために純度がより低い生成
物が得られる。反応を室温で実施するのが普通好
ましい。式()の化合物とA(CH2)nXとの反
応による式()の化合物の生成は塩基の存在下
で実施するのが好ましく、この塩基は酸受容体と
して作用することにより反応を容易にする。適当
な塩基には例えばNaOH、KOH、LiOH、トリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウムエ
トキサイド等が包含される。 本発明の好適な態様では、式()の化合物は
次の式(a)を有する。 式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリル、
プロパルギルまたは3−ピリジルメチルであり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、あるいはR8およびR9
はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。また、これらの無毒性製薬上許
容し得る塩、水和物または溶媒和物である。 本発明の他の好適な態様では、式()の化合
物は次の構造式(b)を有するかまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物
である。 式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリル、
プロパルギルまたは3−ピリジルメチルであり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 本発明の別の好ましい態様では、式()の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または(低級)アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチルで
あり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素と共にピロリジノ、メ
チルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,3,6−
テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミノ、
ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミノま
たは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつて
もよい。 本発明の他の好ましい態様では、式()の化
合物は次の構造式を有するか、またはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物であ
る。 式中、R2は水素または(低級)アルキル、ア
リル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチルで
あり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい。 現在企図されているとおりの式()の特に好
ましい化合物は次のものである。 a 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 b 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 c 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミ
ノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶
媒和物。 d 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミ
ノメチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチル
アミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたは
その無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または
溶媒和物。 e 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメ
チル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 f 1−アミノ−2−〔3−(3−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 g 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物または溶媒和物。 h 1−アミノ−2−{3−〔3−メチルピロリジ
ノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノ}シク
ロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 i 1−メチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 j 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(2−プロピルアミ
ノ)シクロブテン−3,4−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒
和物。 k 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(3−ピリジル)メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオンまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩、水和物また
は溶媒和物。 l 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 m 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 n 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 o 1−アミノ−2−〔3−(3−オクタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性
製薬上許容し得る塩、水和物または溶媒和物。 他の特徴によれば、本発明は次の式()を有
する新規な中間体に関する。 式中、R12は通常の脱離基であり、ハロゲン、
フエノキシ、置換フエノキシおよびアルコキシか
ら選択され; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは
【式】または
【式】であり、而して式中
R6は水素、(低級)アルキル、(低級)アルコキ
シまたはハロゲンであり;rは1−4の整数であ
り;そしてR8およびR9はそれぞれ独立して水素、
(低級)アルキル、アリル、プロパルギル、(低
級)アルコキシ(低級)アルキル、ここで(低
級)アルコキシ部分は窒素原子から除かれる少く
とも2個の炭素原子であり、シクロ(低級)アル
キルまたはフエニル(低級)アルキルであり、但
しR8およびR9は共にシクロ(低級)アルキルで
はない、あるいはR8およびR9はそれらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメ
チルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、N−メ
チルピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、3−ピロリノ、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノまたは
3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよ
い。 式()の中間体の好ましい態様は次の構造式
を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の他の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の別の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり; R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の他の好ましい態様は次構造
式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり;またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチル
ピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノまたは3−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 現在企図されているとおりの式()の最も好
ましい中間体は次のとおりである。 a 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン。 b 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチル
アミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 c 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチ
ルアミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 d 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ピペリジノ
メチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 e 1−メトキシ−2−〔3−(3−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 f 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピロリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン。 g 1−メトキシ−2−{3−〔3−(3−メチル
ピロリジノ)メチルフエノキシ)プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 h 1−メトキシ−2−〔3−(3−ヘキサメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン。 i 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 j 1−メトキシ−2−〔3−(3−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン。 k 1−メトキシ−2−〔3−(3−オクタメチレ
ンイミノフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 本発明の化合物の製造に使用される式()の
出発物質は既知であるかまたは当該分野で既知の
方法で製造される。例えば、「シンセシス」
(Synthesis)、第961〜994頁(1980年12月)中の
A.H.シユミツト(Schmidt)による広汎な評論
およびその中で引用された文献を参照のこと。 治療上の用途には、式()の薬理学的に活性
な化合物は通常必須活性成分として該化合物の少
くとも1種をその塩基性形態でもしくは無毒性製
薬上許容し得る酸付加塩の形態で製薬上許容し得
る担体と共に包含する製薬組成物として投与され
る。 製薬組成物は経口、非経口または直腸坐剤によ
り投与することができる。広範囲の製薬形態を使
用することができる。すなわち、固体担体を使用
すると、製剤を錠剤としてもよいし、粉末もしく
はペレツト形態で硬ゼラチンカプセルに入れても
よいし、あるいはトローチもしくはロゼンジの形
態であつてもよい。液体担体を使用するときは、
製剤はシロツプ、エマルジヨン、軟ゼラチンカプ
セル、無菌注射液、あるいは水性もしくは非水性
液状懸濁剤の形態であり得る。製薬組成物は所望
の製剤に適した通常の技術で調製される。 本発明の化合物の用量は患者の体重のような要
素だけではなく、所望の胃酸抑制度および使用す
る特別な化合物の効力によつても左右される。使
用すべき特別な用量についての決定は医師の判断
内にある。以下に記載のハイデンハインポーチ犬
試験において、シメチジンは約33μモル/Kgの経
口ED50を有している。シメチジンの通常の成人
経口投与量は4回/日投与で300mgである。本発
明の化合物の通常の成人出発経口用量はこの同一
試験での経口ED50から容易に定めることができ
る。すなわち、経口ED50が0.33μモル/Kgである
とすれば、通常の出発経口用量は4回/日投与で
約30mgとなろう。同じような計算を静脈内(iu)
用量についてもすることができる。これらの出発
用量(および投与回数/日)は言うまでもなく特
定の患者の特別な状況に対して用量を定めること
により変化させることができる。本発明の好適な
化合物によると、各経口用量単位は活性成分を約
5〜300mg、最も好ましくは約10〜100mgの量で含
有している。活性成分を等投与量で1〜4回/日
投与するのが好ましい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗剤は人を含む動物
での胃酸分泌の有効な抑制剤であることがわかつ
ている。プリムブルコム(Brimblecombe)等、
J.Int.Med.Res.,第3巻、第86頁(1975年)。ヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤シメチジンの臨床上
の評価によると、このものは消化性潰瘍疾者の処
理に有効な治療剤であることがわかつている。グ
レイ(Gray)等、ランセツト(Lancet)、第1
巻、第8001頁(1977年)。ヒスタミンH2−受容体
拮抗体の胃酸分泌抑制活性を測定するための標準
動物モデルの2種は胃フイステルラツトおよびハ
イデンナイン小胃(ポーチ)犬である。これらの
2種の動物モデルでの本発明の化合物のいくつか
のED50値を以下の第1表および第2表に示す。 胃フイステルラツトでの胃酸分泌抑制活性の測定 カニユーレ挿入時約240〜260gの体重の雄ロン
グ・エバンス(Long Evans)ラツトを使用す
る。前胃の前方壁中にステンレス鋼カニユーレの
挿入およびデザインは本質的にパレ(Pare)等
の報告〔ラボラトリー・アニマル・サイエンス
(Laboratory Animal Science)、第27巻、第244
頁(1977年)〕のとおりに行う。フイステル成分
は上記文献記載のとおりにデザインし、手術技法
もそのとおりに実施する。術後動物は個別におが
くずの堅い床のケージで飼育し、回復期間全体に
わたつて適宜餌および水を与える。術後少くとも
15日間は動物の試験の目的に使用しない。 試験操作を開始する20時間前に動物を絶食させ
るが、水は適宜与える。採集直前にカニコーレを
開き、胃を温食塩水または蒸留水30−40mlで静か
に洗滌して残留内容物を除去する。次に、栓をし
ているねじの代りにカテーテルをカニユーレにね
じ入れ、そしてラツトを長さ40cm、巾15cm、高さ
13cmの寸法の透明プラスチツク長方形ケージに入
れる。ケージの底部には、その中にかかつている
カテーテルに適合するように中心部に下降してい
る巾約1.5cm、長さ25cmのスリツトが設けられて
いる。このようにしてラツトは束縛されずに採集
期間中ケージを自由に動きまわることができる。
分析の残りの部分はリドレイ(Ridley)等の記
載〔リサーチ・コム・ケム・パス・フアルム
(Research Comm.Chem.Path.Pharm.)、第17
巻、第365頁(1977年)〕のとおりに実施する。 胃洗滌後最初の1時間中に集つた胃液分泌液は
汚染されていることがあるので癈棄する。経口の
評価では、カテーテルをカニユーレから除き、栓
をするねじを入れかえる。水(2mg/Kg)を胃挿
管法により経口投与し、そして動物を45分間ケー
ジにもどす。この時間後に栓をするねじを除き、
カテーテルと入れかえる。このカテーテルには予
め異液分泌液を採集するための小さいプラスチツ
クバイアルをつけておいた。2時間試料を集め
(これは比較対照分泌液を示す)、カテーテルを除
き、栓をするねじと入れかえる。供試薬物をここ
で異挿管法により2ml/Kgの量で経口投与する。
45分後に栓をするねじを再び外し、小さいプラス
チツクバイアルのついたカテーテルと入れかえ、
そして別の2時間試料を集める。第二の試料の分
泌液を供試薬物の効果判定のために比較対照試料
と比較する。 供試化合物を非経口で評価する場合は、当初の
60分採集液を癈棄直後動物に2ml/Kgの容量の供
試化合物ビヒクルを腹腔内(ip)または皮下
(sc)注射する。2時間試料を集め(比較対照分
泌液)、そして動物に2ml/Kgの容量で供試化合
物をipまたはscで注射する。追加の2時間試料を
集め、そしてその分泌液を比較対照期間のものと
比較して薬物の効果を判定する。 試料を遠心分離し、そして容量測定のため段階
遠心分離管に入れる。1ml試料を、オートビユー
レツト(Autoburet)および電気滴定PHメーター
〔ラジオメーター(Radiometer)〕を用いて、
0.02N NaOHでPH7.0に滴定することにより、滴
定可能な酸性度を測定する。滴定可能な酸排出量
は容量(ml)に酸濃度(m当量/l)を乗ずるこ
とによりμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対する%抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量において少くとも3
匹のラツトを使用し、そして3種の用量レベルの
最小値を用量反応曲線の決定に利用する。 ハイデンハイン・ポーチ犬での胃酸分泌抑制活性
の測定 外科手術前に、血液学および血液化学プロフイ
ールを求め、そして選択した雌犬の一般的健康状
態を評価する。犬をテイシユー・ヴアツクス
(Tissue Vax)5〔DHLP−ピツトマン−モア
(Pitman−Moore)〕でワクチン接種し、そして
4週間観察のため一般動物クオーターで飼育して
初期疾患が顕在化するようにする。外科手術前24
時間犬を適宜水を与えて絶食させる。 ナトリウムペントタール(Sodium Pentothal)
〔アポツト(Abbott)25−30mg/Kgivで麻酔を誘
起する。以後の麻酔はメトキシフルラン
(methoxy flurane)(ピツトマン−モア)で維持
する。剣状部から臍部への正中白線切開により良
好な露出および縫合の容易さが得られる。胃を手
術野に引出し、より大きなわん曲を多くの個所で
拡大し、そして鉗子を切開の選択した線に沿つて
はさむ。胃の体部からポーチをつくり、それによ
り真の壁細胞液が得られる。体部の約30%を切除
する。カニユーレは、デヴイト(DeVito)およ
びホーキンス(Horkins)〔J.アプル.フイジオ
ル(J.Appl.physiol.)、第14巻、第138頁(1959
年)〕に従つて寸法および付属品を伴う軽量、生
物学的に不活性な材料例えばナイロンまたはデル
リン(Delrin)で作製されている。術後、犬に抗
生物質および鎮痛剤を投与する。犬を回復のため
に2〜3ケ月放置する。次の方式で実験を行う。
各実験前適宜水を与えながら犬を一夜(〜18時
間)絶食させる。犬を三角布に入れ、そして薬物
投与のために伏在静脈にカユニーレを入れる。塩
基としてヒスタミン(100μg/Kg/時)および
クロルフエニラミン・マレエート(0.25mg/Kg/
時)をハーバード(Harvard)注入ポンプで連続
注入する(6ml/時の容量)。 犬について90分の注入をして酸排出量が定常状
態に達する。この時点で薬物または通常の生理食
塩水(比較対照)を30秒間かけて0.5ml/Kgの容
量で分泌促進剤と共に投与する。経口での研究を
行う場合は薬物を5ml/Kgの容量で胃摂食により
投与する。分泌促進剤の注入を続行し、そして胃
液の15分試料を4.5時間採取する。各試料を0.5ml
一杯まで測り、そして、オートビユーレツトおよ
び電気滴定PHメーター(ラジオメーター)を用い
て、1ml試料を0.2N NaOHでPH7.0に滴定するこ
とにより滴定可能な酸性度を測定する。容量
(ml)に酸濃度(m当量/)を乗じて滴定可能
な酸排出量をμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対した%抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量レベルで3〜5頭の
犬を使用し、3種の用量レベルの最小値を用量反
応曲線の決定に利用する。 セライト(Celite)はけいそう土に対するジヨ
ンズ−マンビル・プロダクツ・コーポレーシヨン
(Johns Manville Products Corporation)の登
録商標である。 以下の実施例において、温度はいずれも℃で示
す。
シまたはハロゲンであり;rは1−4の整数であ
り;そしてR8およびR9はそれぞれ独立して水素、
(低級)アルキル、アリル、プロパルギル、(低
級)アルコキシ(低級)アルキル、ここで(低
級)アルコキシ部分は窒素原子から除かれる少く
とも2個の炭素原子であり、シクロ(低級)アル
キルまたはフエニル(低級)アルキルであり、但
しR8およびR9は共にシクロ(低級)アルキルで
はない、あるいはR8およびR9はそれらが結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメ
チルピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、N−メ
チルピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、3−ピロリノ、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノまたは
3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよ
い。 式()の中間体の好ましい態様は次の構造式
を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の他の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の別の好ましい態様は次の構
造式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり; R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであるか、またはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチ
ルピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザビシク
ロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 式()の中間体の他の好ましい態様は次構造
式を有するものである。 式中、R12はハロゲン、フエノキシ、置換フエ
ノキシおよび(低級)アルコキシから選択される
通常の脱離基であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり;またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチル
ピペラジノ、1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノまたは3−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい。 現在企図されているとおりの式()の最も好
ましい中間体は次のとおりである。 a 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン。 b 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチル
アミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 c 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチ
ルアミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 d 1−メトキシ−2−{2−〔(5−ピペリジノ
メチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 e 1−メトキシ−2−〔3−(3−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 f 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピロリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン。 g 1−メトキシ−2−{3−〔3−(3−メチル
ピロリジノ)メチルフエノキシ)プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン。 h 1−メトキシ−2−〔3−(3−ヘキサメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン。 i 1−メトキシ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 j 1−メトキシ−2−〔3−(3−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン。 k 1−メトキシ−2−〔3−(3−オクタメチレ
ンイミノフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン。 本発明の化合物の製造に使用される式()の
出発物質は既知であるかまたは当該分野で既知の
方法で製造される。例えば、「シンセシス」
(Synthesis)、第961〜994頁(1980年12月)中の
A.H.シユミツト(Schmidt)による広汎な評論
およびその中で引用された文献を参照のこと。 治療上の用途には、式()の薬理学的に活性
な化合物は通常必須活性成分として該化合物の少
くとも1種をその塩基性形態でもしくは無毒性製
薬上許容し得る酸付加塩の形態で製薬上許容し得
る担体と共に包含する製薬組成物として投与され
る。 製薬組成物は経口、非経口または直腸坐剤によ
り投与することができる。広範囲の製薬形態を使
用することができる。すなわち、固体担体を使用
すると、製剤を錠剤としてもよいし、粉末もしく
はペレツト形態で硬ゼラチンカプセルに入れても
よいし、あるいはトローチもしくはロゼンジの形
態であつてもよい。液体担体を使用するときは、
製剤はシロツプ、エマルジヨン、軟ゼラチンカプ
セル、無菌注射液、あるいは水性もしくは非水性
液状懸濁剤の形態であり得る。製薬組成物は所望
の製剤に適した通常の技術で調製される。 本発明の化合物の用量は患者の体重のような要
素だけではなく、所望の胃酸抑制度および使用す
る特別な化合物の効力によつても左右される。使
用すべき特別な用量についての決定は医師の判断
内にある。以下に記載のハイデンハインポーチ犬
試験において、シメチジンは約33μモル/Kgの経
口ED50を有している。シメチジンの通常の成人
経口投与量は4回/日投与で300mgである。本発
明の化合物の通常の成人出発経口用量はこの同一
試験での経口ED50から容易に定めることができ
る。すなわち、経口ED50が0.33μモル/Kgである
とすれば、通常の出発経口用量は4回/日投与で
約30mgとなろう。同じような計算を静脈内(iu)
用量についてもすることができる。これらの出発
用量(および投与回数/日)は言うまでもなく特
定の患者の特別な状況に対して用量を定めること
により変化させることができる。本発明の好適な
化合物によると、各経口用量単位は活性成分を約
5〜300mg、最も好ましくは約10〜100mgの量で含
有している。活性成分を等投与量で1〜4回/日
投与するのが好ましい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗剤は人を含む動物
での胃酸分泌の有効な抑制剤であることがわかつ
ている。プリムブルコム(Brimblecombe)等、
J.Int.Med.Res.,第3巻、第86頁(1975年)。ヒ
スタミンH2−受容体拮抗剤シメチジンの臨床上
の評価によると、このものは消化性潰瘍疾者の処
理に有効な治療剤であることがわかつている。グ
レイ(Gray)等、ランセツト(Lancet)、第1
巻、第8001頁(1977年)。ヒスタミンH2−受容体
拮抗体の胃酸分泌抑制活性を測定するための標準
動物モデルの2種は胃フイステルラツトおよびハ
イデンナイン小胃(ポーチ)犬である。これらの
2種の動物モデルでの本発明の化合物のいくつか
のED50値を以下の第1表および第2表に示す。 胃フイステルラツトでの胃酸分泌抑制活性の測定 カニユーレ挿入時約240〜260gの体重の雄ロン
グ・エバンス(Long Evans)ラツトを使用す
る。前胃の前方壁中にステンレス鋼カニユーレの
挿入およびデザインは本質的にパレ(Pare)等
の報告〔ラボラトリー・アニマル・サイエンス
(Laboratory Animal Science)、第27巻、第244
頁(1977年)〕のとおりに行う。フイステル成分
は上記文献記載のとおりにデザインし、手術技法
もそのとおりに実施する。術後動物は個別におが
くずの堅い床のケージで飼育し、回復期間全体に
わたつて適宜餌および水を与える。術後少くとも
15日間は動物の試験の目的に使用しない。 試験操作を開始する20時間前に動物を絶食させ
るが、水は適宜与える。採集直前にカニコーレを
開き、胃を温食塩水または蒸留水30−40mlで静か
に洗滌して残留内容物を除去する。次に、栓をし
ているねじの代りにカテーテルをカニユーレにね
じ入れ、そしてラツトを長さ40cm、巾15cm、高さ
13cmの寸法の透明プラスチツク長方形ケージに入
れる。ケージの底部には、その中にかかつている
カテーテルに適合するように中心部に下降してい
る巾約1.5cm、長さ25cmのスリツトが設けられて
いる。このようにしてラツトは束縛されずに採集
期間中ケージを自由に動きまわることができる。
分析の残りの部分はリドレイ(Ridley)等の記
載〔リサーチ・コム・ケム・パス・フアルム
(Research Comm.Chem.Path.Pharm.)、第17
巻、第365頁(1977年)〕のとおりに実施する。 胃洗滌後最初の1時間中に集つた胃液分泌液は
汚染されていることがあるので癈棄する。経口の
評価では、カテーテルをカニユーレから除き、栓
をするねじを入れかえる。水(2mg/Kg)を胃挿
管法により経口投与し、そして動物を45分間ケー
ジにもどす。この時間後に栓をするねじを除き、
カテーテルと入れかえる。このカテーテルには予
め異液分泌液を採集するための小さいプラスチツ
クバイアルをつけておいた。2時間試料を集め
(これは比較対照分泌液を示す)、カテーテルを除
き、栓をするねじと入れかえる。供試薬物をここ
で異挿管法により2ml/Kgの量で経口投与する。
45分後に栓をするねじを再び外し、小さいプラス
チツクバイアルのついたカテーテルと入れかえ、
そして別の2時間試料を集める。第二の試料の分
泌液を供試薬物の効果判定のために比較対照試料
と比較する。 供試化合物を非経口で評価する場合は、当初の
60分採集液を癈棄直後動物に2ml/Kgの容量の供
試化合物ビヒクルを腹腔内(ip)または皮下
(sc)注射する。2時間試料を集め(比較対照分
泌液)、そして動物に2ml/Kgの容量で供試化合
物をipまたはscで注射する。追加の2時間試料を
集め、そしてその分泌液を比較対照期間のものと
比較して薬物の効果を判定する。 試料を遠心分離し、そして容量測定のため段階
遠心分離管に入れる。1ml試料を、オートビユー
レツト(Autoburet)および電気滴定PHメーター
〔ラジオメーター(Radiometer)〕を用いて、
0.02N NaOHでPH7.0に滴定することにより、滴
定可能な酸性度を測定する。滴定可能な酸排出量
は容量(ml)に酸濃度(m当量/l)を乗ずるこ
とによりμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対する%抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量において少くとも3
匹のラツトを使用し、そして3種の用量レベルの
最小値を用量反応曲線の決定に利用する。 ハイデンハイン・ポーチ犬での胃酸分泌抑制活性
の測定 外科手術前に、血液学および血液化学プロフイ
ールを求め、そして選択した雌犬の一般的健康状
態を評価する。犬をテイシユー・ヴアツクス
(Tissue Vax)5〔DHLP−ピツトマン−モア
(Pitman−Moore)〕でワクチン接種し、そして
4週間観察のため一般動物クオーターで飼育して
初期疾患が顕在化するようにする。外科手術前24
時間犬を適宜水を与えて絶食させる。 ナトリウムペントタール(Sodium Pentothal)
〔アポツト(Abbott)25−30mg/Kgivで麻酔を誘
起する。以後の麻酔はメトキシフルラン
(methoxy flurane)(ピツトマン−モア)で維持
する。剣状部から臍部への正中白線切開により良
好な露出および縫合の容易さが得られる。胃を手
術野に引出し、より大きなわん曲を多くの個所で
拡大し、そして鉗子を切開の選択した線に沿つて
はさむ。胃の体部からポーチをつくり、それによ
り真の壁細胞液が得られる。体部の約30%を切除
する。カニユーレは、デヴイト(DeVito)およ
びホーキンス(Horkins)〔J.アプル.フイジオ
ル(J.Appl.physiol.)、第14巻、第138頁(1959
年)〕に従つて寸法および付属品を伴う軽量、生
物学的に不活性な材料例えばナイロンまたはデル
リン(Delrin)で作製されている。術後、犬に抗
生物質および鎮痛剤を投与する。犬を回復のため
に2〜3ケ月放置する。次の方式で実験を行う。
各実験前適宜水を与えながら犬を一夜(〜18時
間)絶食させる。犬を三角布に入れ、そして薬物
投与のために伏在静脈にカユニーレを入れる。塩
基としてヒスタミン(100μg/Kg/時)および
クロルフエニラミン・マレエート(0.25mg/Kg/
時)をハーバード(Harvard)注入ポンプで連続
注入する(6ml/時の容量)。 犬について90分の注入をして酸排出量が定常状
態に達する。この時点で薬物または通常の生理食
塩水(比較対照)を30秒間かけて0.5ml/Kgの容
量で分泌促進剤と共に投与する。経口での研究を
行う場合は薬物を5ml/Kgの容量で胃摂食により
投与する。分泌促進剤の注入を続行し、そして胃
液の15分試料を4.5時間採取する。各試料を0.5ml
一杯まで測り、そして、オートビユーレツトおよ
び電気滴定PHメーター(ラジオメーター)を用い
て、1ml試料を0.2N NaOHでPH7.0に滴定するこ
とにより滴定可能な酸性度を測定する。容量
(ml)に酸濃度(m当量/)を乗じて滴定可能
な酸排出量をμ当量で算出する。 結果を比較対照の示度と相対した%抑制率で表
わす。用量反応曲線を作製し、そしてED50値を
回帰解析で算出する。各用量レベルで3〜5頭の
犬を使用し、3種の用量レベルの最小値を用量反
応曲線の決定に利用する。 セライト(Celite)はけいそう土に対するジヨ
ンズ−マンビル・プロダクツ・コーポレーシヨン
(Johns Manville Products Corporation)の登
録商標である。 以下の実施例において、温度はいずれも℃で示
す。
【表】
【表】
【表】
実施例 1
1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチル
フエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩、4.46
g、13.9mモル)(公開英国出願第2023133号に従
つて製造)の溶液を氷水浴中で5℃に冷却したメ
タノール40ml中の1,2−ジメトキシ−シクロブ
テン−3,4−ジオン(1.97g、13.9mモル)の
溶液に一度に加えた。周囲の温度で2時間後に溶
液を5℃に冷却し、過剰の無水アンモニアを5分
間溶液中に泡立たせた。混合物を18時間周囲の温
度でかくはんし、次に過して生成物4.35gを得
た。 この生成物(4.20g、12.2mモル)を95%含水
エタノール40mlに懸濁し、そして2.0N HCl水溶
液6.11ml(12.2mモル)をかくはんしながら加え
た。溶液をセライトで過し、17時間0℃に冷却
し、次に過すると標記化合物がその塩酸塩とし
て4.33g得られた。融点254〜257゜。 分析値 C19H26ClN3O3に対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値(0.28%H2Oについて補正): C,59.73;H,6.97;N,11.14;Cl,9.36 実施例 2 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール30ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.89g、13.5mモル)〔ベルギー特許第857388号
に記載の操作に従つて製造〕の溶液を30分かけて
メタノール50ml中の1,2−ジメトキシシクロブ
テン−3,4−ジオン(1.92g、13.5mモル)の
冷(5℃)かくはん溶液に滴加した。周囲の温度
で3時間後に溶液を5℃に冷却し、過剰の無水ア
ンモニアを5分間溶液中に泡立たせた。混合物を
18時間周囲の温度でかくはんし、次に過すると
標記化合物2.48gが得られた。融点227〜230℃
(分解) 分析用試料は95%水性エタノール次いでメタノ
ールから再結晶することにより製造され、そして
18時間P2O5で真空乾燥すると標記化合物が非粉
末性粘着性固体として得られた。d6ジメチルスル
ホキサイド中のNMRスペクトル(100MHz)で
はメタノール約0.2モルの存在を示した。 分析値 C14H19N3O3S・0.2H2Oに対する計算値 C,54.01;H,6.32;N,13.31;S,10.15 実験値(0.54%H2Oについて補正): C,53.72;H,6.07;N,14.01;S,10.51 実施例 3 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール20ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ン(2.06g、8.94mモル)〔ベルギー特許第867105
号記載の操作に従つて製造〕の溶液をメタノール
20ml中の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(1.27g、8.94mモル)の冷(5℃)
溶液に一度に加えた。周囲の温度で3.5時間後に
溶液を5℃に冷却し、そして過剰の無水アンモニ
アを5分間溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の
温度で18時間かくはんし、次に過すると生成物
2.66gが得られた。95%水性エタノールから再結
晶すると標記化合物が得られた。融点240〜243℃
(分解) 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値 C,51.67;H,5.88;N,12.91;S,19.70 実験値: C,51.60;H,5.76;N,12.97;S,19.69 実施例 4 2−{2−〔(5−ジメチルアミノメチル−2−
フリル)メチルチオ〕エチルアミノ}−1−メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオン メタノール30ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.89g、13.5mモル)の溶液をメタノール50ml中
の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン(1.92g、13.5mモル)の冷(5℃)溶液に
一度に加えた。周囲の温度で3時間後に、溶液を
5℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間
溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で、18
時間かくはんし、減圧下で蒸発させ、次にアセト
ニトリルで磨砕し、そして過すると粗生成物
2.9gが得られた。生成物をシリカゲル(230〜
400メツシユ)40gにのせ、メタノール−アセト
ニトリルの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーでクロマトグラフを行つた。適当なフ
ラクシヨンを蒸発させ、次にメタノールに合し、
木炭で処理し、過し、そしてほぼ乾涸するまで
濃縮した。固体をアセトニトリルで磨砕し、過
すると標記化合物が得られた。融点176〜177.5℃ 分析値 C15H21N3O3Sに対する計算値: C,55.71;H,6.54;N,12.99;S,9.91 実験値(1.86%H2Oについて補正): C,55.46;H,6.39;N,13.14;S,10.30 実施例 5 2−{2−(5−ジメチルアミノメチル−2−チ
エニル)メチルチオ〕エチルアミノ}−1−メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオン メタノール20ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ン(1.32g、5.73mモル)の溶液をメタノール15
ml中の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4
−ジオン(814mg、5.73mモル)の冷(5℃)溶
液に加えた。周囲の温度で3.5時間後に溶液を5
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間溶
液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で70時間
かくはんし、次に過して生成物1.38gを得た。
エタノールから再結晶すると標記化合物が得られ
た。融点185〜187℃ 分析値 C15H21N3O2S2に対する計算値: C,53.07;H,6.23;N,12.38;S,18.89 実験値: C,53.18;H,6.21;N,12.28;S,18.94 実施例 6 1−アミノ−2−{2−〔{5−ジメチルアミノ
メチル−4−メチル−2−チエニル)メチルチ
オ〕エチルアミノ}シクロブテン−3,4−ジ
オン メタノール50ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−4−メチル−2−チエニル)メチルチ
オ〕エチルアミン(3.0g、12.3mモル)〔公開英
国出願第2063875号に記載の操作に従つて製造〕
および1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−
3,4−ジオン(1.56g、1.23mモル)の混合物
を周囲の温度で18時間かくはんし、次に過する
と生成物3.72gが得られた。95%水性エタノール
から再結晶すると標記化合物3.1gが得られた。 生成物(3.1g、9.13mモル)をメタノール40ml
に懸濁し、そして水性6.0N HCl1.52mlをかくは
んしながら加えた。混合物を過し、固体を水性
メタノールから再結晶すると標記化合物がその塩
酸塩として得られた。融点202〜205℃ 分析値 C15H21N3O2S2HClに対する計算値: C,47.93;H,5.90;N,11.18;S,
17.06;Cl,9.43 実験値(0.38%H2Oについて補正): C,47.74;H,5.79;N,11.41;S,17.21;
Cl,9.42 実施例 7 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメチ
ル−4−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕
エチルアミノ}シクロブテン−3,4−ジオン 使用した2−〔(5−ジメチルアミノメチル−4
−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミンを等モル量の2−〔(5−ピペリジノメチル−
4−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチル
アミン〔公開英国特許出願第2063875号に記載の
操作に従つて製造〕で置き換える以外は実施例6
の一般操作をくりかえして実施した。生成物
(3.64g、9.6mモル)をエタノール50mlに懸濁さ
せ、水性2.0N HCl4.8mlをかくはんしながら加え
た。混合物を過し、固体を水性エタノールから
再結晶すると標記化合物がその塩酸塩として得ら
れた。融点150〜157℃ 分析値 C18H25N3O3S2HClに対する計算値: C,51.97;H,6.30;N,10.10;S,
15.41;Cl,8.52 実験値(1.58%H2Oについて補正): C,52.05;H,6.33;N,10.37;S,
15.24;Cl,8.16 実施例 8 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチル
フエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン メタノール250ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩から、
43.37g、0.135モル)の溶液をメタノール350ml
中の1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−
3,4−ジオン(17.16g、0.135モル)の懸濁液
に加え、周囲の温度でかくはんした。22時間後、
混合物を過すると生成物38.0gが得られた。 生成物(38.0g、0.111モル)を水性95%エタ
ノール375mlに懸濁し、水性2.0N HCl55.3mlをか
くはんしながら加えた。混合物を過すると標記
化合物がその塩酸塩として40.5g得られた。この
ものは実施例1で製造した生成物と同一である。 生成物は、30%エタノール水溶液に溶解し、シ
リカゲルとカーボンのパツドで過し、蒸発する
ことにより更に精製し、そして固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の無色塩酸塩が
温られた。融点257〜259℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値: C,59.82;H,7.10;N,10.87;Cl,9.47 実施例 9 1−アミノ−2−〔3−(3−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブタ
ン−3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ)プロピルアミン(1.41g、
6.77モル)〔ベルギー特許第867106号に記載の操
作に従つて製造〕および1−アミノ−2−メトキ
シシクロブテン−3,4−ジオン(0.86g、
6.77mモル)の混合物を周囲の温度で20時間かく
はんし、次に過すると標記化合物1.95gが得ら
れた。 生成物(1.95g、6.43mモル)をエタノール35
mlに懸濁し、2.0N水性HCl3.21mlをかくはんしな
がら加えた。混合物を過し、固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の塩酸塩が得ら
れた。融点205〜207℃ 分析値 C16H21N3O3HClに対する計算値: C,56.55;H,6.52;N,12.37;Cl,10.43 実験値: C,56.25;H,6.56;N,12.36;Cl,10.27 実施例 10 使用した3−(3−ジメチルアミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミンを等モル量の次の化合物
でそれぞれ置き換える以外は実施例9の一般操作
をくりかえして行つた。 (a) 3−(3−ピロリジノメチルフエノキシ)プ
ロピルアミン、 (b) 3−〔3−(2−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (c) 3−〔3−(3−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (d) 3−〔3−(4−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (e) 3−〔3−モルホリノメチルフエノキシ)プ
ロピルアミン、 (f) 3−〔3−(4−ヒドロキシピペリジノ)メチ
ルフエノキシ〕プロピルアミン、 (g) 3−〔3−(N−メチルピペラジノ〕メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (h) 3−〔3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−
1−ピリジル)メチルフエノキシ〕プロピルア
ミン、 (i) 3−(3−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミン、 (j) 3−(3−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミン、 (k) 4−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)ブ
チルアミン、 (l) 5−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)ペ
ンチルアミン、 (m) 3−(3−オクタメチレンイミノメチル
フエノキシ)プロピルアミン、 (n) 3−〔3−(3−アザビシクロ〔3.2.2〕
ノン−3−イル〕メチルフエノキシ〕プロピル
アミンおよび (o) 3−〔3−(3−ピロリノ)メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) 1−アミノ−2−〔3−(3−ピロリジノメチ
ルフエノキシプロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン、塩酸塩として、融点192.5〜
195℃ 分析値 C18H23N3O3HClに対する計算値: C,59.10;H,6.61;N,11.49;Cl,
9.69 実験値(0.55%H2Oについて補正): C,58.92;H,6.73;N,11.61;Cl,
9.41 (b) 1−アミノ−2−〔3−(2−メチルピロリジ
ノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノシクロ
ブテン−3,4−ジオン、塩酸塩として、融点
210〜212℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,
9.33 実験値: C,59.97;H,6.92;N,10.88;Cl,9.46 (c) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−メチルピ
ロリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、塩酸塩と
して、融点184.5〜187℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値(0.26%H2Oについて補正) C,60.43;H,7.02;N,11.03;Cl,
9.31 (d) 1−アミノ−2−{3−〔3−(4−メチルピ
ペリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (e) 1−アミノ−2−〔3−(3−モルホリノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン、 (f) 1−アミノ−2−{3−〔3−(4−ヒドロキ
シピペリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (g) 1−アミノ−2−{3−〔3−(N−メチルピ
ペラジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (h) 1−アミノ−2−{3−〔3−(1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ピリジル)メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ}シクロブテン−3,
4−ジオン、融点213〜215℃(分解)、 (i) 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオン、塩酸塩として、
融点200〜202℃ 分析値 C20H27N3O3HClに対する計算値: C,60.98;H,7.16;N,10.67;Cl,
9.00 実験値(0.28%H2Oについて補正): C,61.25;H,7.14;N,10.55;Cl,
8.61 (j) 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオン、融点不明確、
徐々に分解〜200〜240℃ 分析値 C21H29N3O3に対する計算値: C,67.90;H,7.87;N,11.31 実験値: C,66.44;H,7.74;N,11.33 (k) 1−アミノ−2−〔4−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシブチルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン、 (l) 1−アミノ−2−〔5−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)ペンチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン、 (m) 1−アミノ−2−〔3−(3−オクタメチ
レンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−3,4−ジオン、融点不明
確、 分析値 C22H31N3O3に対する計算値: C,68.54;H,8.11;N,10.90 実験値: C,68.42;H,8.42;N,11.10 (n) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノン−3−イル)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミノ}シクロブテン−
3,4−ジオン、塩酸塩として、融点162〜164
℃、および (o) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−ピロ
リノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノ}シ
クロブテン−3,4−ジオン。 実施例 11 1−メチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジノ
メチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩から、
3.21g、10.0mモル)の溶液をメタノール40ml中
の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン(1.42g、10.0mモル)の溶液に加えた。10
℃で1時間そして周囲の温度で30分後に溶液を5
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間溶
液中に泡立させた。混合物を周囲の温度で17時間
かくはんし、次に過して生成物2.77gを得た。 生成物(2.77g)をエタノール40mlに懸濁さ
せ、水性2N HCl4.07ml(8.1mモル)をかくはん
しながら加えると標記化合物の塩酸塩が得られ
た。融点194〜198℃ 分析値 C20H27N3O3・HClに対する計算値: C,60.99;H,7.16;N,10.67 実験値(1.35%H2Oについて補正): C,60.63;H,6.96;N,10.71 実施例 12 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)
プロピルアミノ〕−1−(3−ピリジル)メチル
アミノシクロブテン−3,4−ジオン 使用したメチルアミンを3−アミノメチルピリ
ミジン1.08g(10.0mモル)で置き換える以外は
実施例11の一般操作をくりかえして行つた。粗生
成物をシリカゲル(240〜400メツシユ)65gにの
せ、1%NH4OHを含むメタノール−メチレンク
ロライドの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーによりクロマトグラフを行つた。適切
なフラクシヨンを合し、蒸発させ、そして固体残
渣をメタノールから再結晶すると標記化合物が得
られた。融点174〜178.5℃ 分析値 C25H30N4O3に対する計算値: C,69.10;H,6.96;N,12.89 実験値(0.52%H2Oについて補正): C,68.80;H,7.03;N,12.74 実施例 13 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)
プロピルアミノ〕−1−プロピルアミノシクロ
ブテン−3,4−ジオン 使用したメチルアミンをプロピルアミン4.0ml
(48.7mモル)で置き換える以外は実施例11の一
般操作をくりかえして行つた。粗生成物をシリカ
ゲル(230〜400メツシユ)60gにのせ、メタノー
ル−メチレンクロライドの段階溶離を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーによりクロマトグラフ
を行つた。適当なフラクシヨンを合し、固体残渣
をメタノールから再結晶すると標記化合物が得ら
れた。融点158〜160℃ 分析値 C22H31N3O3に対する計算値: C,68.54;H,8.11;N,10.90 実験値: C,68.11;H,8.25;N,11.21 実施例 14 使用した3−アミノメチルピリジンを過剰モル
量の次の化合物で置き換える以外は実施例12の一
般操作をくりかえして行つた。 (a) エチルアミン、 (b) n−ブチルアミン、 (c) アリルアミン、 (d) プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミン および (f) 6−メチル−3−アミノメチルピリジン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) 1−エチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、 (b) 1−ブチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、 (c) 1−アリルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、融点158〜159.5℃ 分析値 C22H29N3O3に対する計算値: C,68.90;H,7.62;N,10.96 実験値: C,68.81;H,7.70;N,10.72 (d) 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(2−プロピニルア
ミノ)シクロブテン−3,4−ジオン、融点
158〜160℃ 分析値 C22H27N3O3に対する計算値: C,69.27;H,7.13;N,11.02 実験値: C,69.26;H,7.25;N,10.78 (e) 1−ベンジルアミノ−2−〔3−(3−ピペリ
ジノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン塩酸塩、融点136〜
140℃ 分析値 C20H31N3O3HClに対する計算値: C,66.44;H,6.86;N,8.94;Cl,7.54 実験値: C,56.41;H,7.08;N,8.83;Cl,7.67 (f) 1−(6−メチル−3−ピリジル)メチルア
ミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノ
キシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−3,4
−ジオン。 実施例 15 1−アミノ−2−〔3−(6−ピペリジノメチル
−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン A 2−クロロ−6−ピペリジノメチルピリジン 四塩化炭素393ml中の2−クロロ−6−メチル
ピリジン(50.0g、0.392モル)にN−プロモス
クシンイミド(87.2g、0.49モル)および過酸化
ベンゾイル1.0gを加えた。混合物を22時間かく
はん還流させ、10℃に冷却し、過した。冷却
液をピペリジン(83.5g、0.98モル)でゆつくり
と処理し、そして周囲の温度で18時間かくはんし
た。ピペリジン臭化水素酸塩を去した後、液
を約半容量に濃縮し、そして6N HCl(65ml)お
よび3N HCl(40ml)で抽出した。酸抽出液を40
%水酸化ナトリウムで塩基性となし、生成物をメ
チレンクロライドに抽出した。溶媒を揮発させ、
残渣を蒸留すると標記化合物41%が無色油として
得られた。沸点101〜103℃/0.45mmHg。 分析値 C11H15ClN2に対する計算値: C,62.71;H,7.18;N,13.29;Cl,16.82 実験値: C,61.71;H,7.31;N,13.63;Cl,17.20 BN−〔3−(6−ピペリジノメチル−2−ピリジ
ルオキシ)プロピル〕ホルムアミド 乾燥DMF180ml中の50%水素化ナトリウム(鉱
油中、7.96g、0.166モル)の懸濁液に3−アミ
ノプロパノール(12.84g、0.171モル)を加え、
そして混合物を80〜83℃に加温した。乾燥
DMF180ml中の2−クロロ−6−ピペリジノメチ
ルピリジン(34.0g、0.161モル)〔工程Aで製
造〕の溶液を滴加し、そして完了時温度を3時間
125〜128℃に上昇させ、次いで周囲の温度に17時
間保持した。沈殿した塩を去し、そして溶媒を
真空で除いた。油状残渣をメチレンクロライドに
溶解し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去した。
この残渣をアセトニトリルに再溶解し、スケリイ
Bで抽出した。溶媒を除去した後、粗製油をメタ
ノール−メチレンクロライドの段階溶離を用いて
シリカゲル(230〜400メツシユ)270gのフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製し、そして蒸
発させると標記生成物が黄色油として得られた。
21.63g(48.4%) C3−(6−ピペリジノメチル−2−ピリジルオ
キシ)プロピルアミン メタノール180ml中の85%水酸化カリウムペレ
ツト(18.63g、0.332モル)の溶液にN−〔3−
(6−ピペリジノメチル−2−ピリジルオキシ)
プロピル〕ホルムアミド(19.6g、70.7mモル)
〔工程Bで製造〕を加え、溶液を2時間ゆつくり
と加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を20%
メタノール−メチレンクロライド約180mlに再溶
解し、シリカゲル38gのパツドを通すことにより
部分的に精製した。シリカを溶離剤追加の120ml
で洗い、そして合した液を蒸発させるとこはく
色の油が得られた。最終の精製は、0.5%
NH4OHを含むメタノール−メチレンクロライド
の段階溶離を用いてシリカゲル(230〜400メツシ
ユ)120gでのフラツシユクロマトグラフイーに
より行つた。標記化合物が63%収率で黄色油とし
て得られた。 D1−アミノ−2−〔3−(6−ピペリジノメチル
−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン メタノール35ml中の3−(6−ピペリジノメチ
ル−2−ピリジルオキシ)プロピルアミン(2.5
g、10mモル)〔工程Cで製造〕および1−アミ
ノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−ジオン
(1.27g、10mモル)の混合物を周囲の温度で18
時間かくはんし、そして過すると生成物2.71g
が得られた。 生成物(2.71g、7.87mモル)を無水メタノー
ル35mlに懸濁し、そして水性6.0N HCl7.87mlを
かくはんしながら加えた。0℃で64時間後に、塩
を集し、水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の塩酸塩が得られた。融点255〜258℃。 分析値 C18H24N4O3HClに対する計算値: C,56.77;H,6.61;N,14.71;Cl,9.31 実験値: C,56.71;H,6.80;N,14.41;Cl,9.98 実施例 16 1−アミノ−2−〔3−(6−ジメチルアミノメ
チル−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン 工程Aで使用したピペリジンを過剰の無水ジメ
チルアミンで置き換える以外は実施例15の一般操
作をくりかえして行つた。生成物(2.26g、
7.43mモル)を95%エタノール40mlに懸濁し、水
性2.0N HCl7.43mlをかくはんしながら加えた。
溶媒の大部分を蒸発させた後、残渣をイソプロピ
ルアルコール下に磨砕し、水性エタノールから再
結晶すると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点
230〜234℃(分解)。 分析値 C15H20N4O3HClに対する計算値: C,52.87;H,6.21;N,16.44;Cl,10.40 実験値: C,51.52;H,5.98;N,16.64;Cl,10.88 実施例 17 1−アミノ−2−〔2−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)エチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン A m−ジチオベンゾイルクロライド m−ジチオ安息香酸(20.8g、67.9mモル)〔ジ
ヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・
ロンドン(J.Chem.Soc.,London)、第119巻、
第1792頁、1921年に記載の操作に従つて製造〕お
よびチオニルクロライド(200ml)の混合物を4
時間還流させ、過し、そして過剰のSOCl2を真
空除去した。 B ジチオビス−3,3′−N,N−ジ(ピペリジ
ノ)ベンゼンカルボキサイド テトラヒドロフラン100mlに溶解した工程Aか
らの粗生成物をテトラヒドロフラン500ml中のピ
ペリジン(25.1g、0.29モル)の溶液に3℃で滴
加した。混合物を周囲の温度で76時間かくはん
し、そして希HCl(約2N)1500mlに注加した。1
時間後、生成物をエーテルに抽出し、そして水、
水性1N NaOHおよび水で順次洗滌した。溶媒を
蒸発させると標記化合物26.4gが残つた。 C 3−(ピペリジノメチル)チオフエノール エーテル2200ml中の水素化アルミニウムリチウ
ム(45.3g、1.19モル)の懸濁液に窒素下でエー
テル2200ml中のジチオビス−3,3′−N,N′−ジ
(ピペリジノ)−ベンゼンカルボキサミド(141.5
g、0.32モル)の溶液を滴下し、混合物を周囲の
温度で20時間かくはんした。混合物を飽和硫酸ナ
トリウム溶液を添加して分解し、過した。過
ケーキを水3000mlとかくはんし、水550ml中のク
エン酸−水和物(550g、2.62モル)の溶液を加
えた。溶液のPHを12N HClで約2に、次いで濃
水酸化アンモニウムでPH8に調節した。溶液をエ
ーテルで十分に抽出すると生成物120gが得られ
た。 標記化合物の秤量をイソプロピルアルコールか
ら再結晶した。融点121〜123℃、質量スペクトル
206(M+)。 分析値 C12H17NSに対する計算値: C,69.56;H,8.21;N,6.76;S,15.46 実験値: C,69.02;H,8.03;N,6.67;S,15.06 DN−{2−〔3−(ピペリジノメチル)チオフエ
ノキシ〕エチル}フタルイミド 乾燥DMF10ml中の3−(ピペリジノメチル)チ
オフエノール(2.07g、10mlモル)〔工程Cで製
造〕およびN−(2−プロモエチル)フタルイミ
ド(2.41g、9.5mモル)の混合物を周囲の温度で
84時間かくはんした。溶媒を減圧で蒸発させ、粗
製油を溶離剤として0.2%NH4OHを伴うメチレ
ンクロライド中2.5%のメタノールを用いてシリ
カゲル(230〜400メツシユ)100gでフラツシユ
クロマトグラフを行つた。適当なフラクシヨンを
合し、蒸発させるとエーテルのもとで結晶化する
油が得られた。アセトニトリルから再結晶すると
標記化合物の臭化水素酸塩1.2gが得られた。融
点180〜181.5℃ 分析値 C22H24N2O2S・HBrに対する計算値: C,57.26;H,5.46;N,6.07;Br,
17.32;S,6.95 実験値: C,56.98;H,5.43;N,6.30;Br,
17.51;S,7.10 E2−(3−ピペリジノメチルチオフエノキシ)
エチルアミン 無水ヒドラジン(1.79g、56.0mモル)を95%
エタノール200ml中のN−{2−〔3−(ピペリジノ
メチル)チオフエノキシ〕エチル}フタルイミド
臭化水素酸塩(5.17g、11.2mモル)〔工程Dで製
造〕の懸濁液に加え、周囲の温度で18時間かくは
んし、そして過した。液をストリツピング
し、そして半固体残渣をエーテル数部分量と共に
かくはんした。溶媒を蒸発させると標記化合物
2.8gが黄色油として得られた。 F1−アミノ−2−〔2−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)エチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン メタノール40ml中の工程Eで製造された粗製ア
ミン(1.4g、4.05mモル)をメタノール100ml中
の1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(0.515g、4.05mモル)の懸濁液に加
えた。混合物を周囲の温度で20時間かくはんし、
次に過して生成物0.8136gを得た。濃縮母液か
ら第二の得量が得られ、合したロツトをメタノー
ルから再結晶すると標記化合物0.786g(56%)
が得られた。融点228〜230℃(分解) 分析値 C18H23N3O3Sに対する計算値: C,62.58;H,6.71;N,12.16;S,9.28 実験値: C,62.17;H,6.36;N,12.59;S,9.60 実施例 18 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン A N−{3−〔3−(ピペリジノメチル)チオフ
エノキシ〕プロピル}フタルイミド 使用したN−(2−ブロモエチル)フタルイミ
ドを特モル量のN−(3−ブロモプロピル)フタ
ルイミドで置き換える以外は実施例17、工程Dの
一般操作をくりかえして行つた。クロマトグラフ
を行つた生成物をイソプロピルアルコールから再
結晶すると標記化合物がその臭化水素酸塩として
得られた。融点188〜192℃。 分析値 C23H26N2O2S・HBrに対する計算値: C,58.10;H,5.72;N,5.89;Br,16.81 実験値: C,57.79;H,5.41;N,5.73;Br,16.80 B 3−(3−ピペリジノメチルチオフエノキシ)
プロピルアミン 95%エタノール1650ml中のN−{3−〔3−(ピ
ペリジノメチル)チオフエノキシ〕プロピル}フ
タルイミド臭化水素酸塩(58.0g、0.12モル)
〔工程Aで製造〕の溶液にヒドラジン水和物
(26.9g、0.54モル)を加え、そして反応混合物
を45℃で4.5時間加熱した。混合物をエーテル500
mlで希釈し、過し、そして液を蒸発乾涸する
と標記化合物がこはく色油として(14.1g)得ら
れた。秤量を蒸留すると無色の油となつた。沸点
154〜155℃/0.15mmHg。 分析値 C15H24N2Sに対する計算値: C,68.13;H,9.15;N,10.59 実験値: C,67.37;H,9.07;N,10.94 C 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ)ピロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオン 1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(1.20g、9.5mモル)をメタノール75
ml中の工程Bで製造した粗製アミン(2.50g、
9.5mモル)の溶液に加え、そして混合物を周囲
の温度で16時間かくはんした。沈殿を過して粗
生成物2.82gを得た。 粗製固体(2.82g、7.84mモル)を95%メタノ
ール30mlに懸濁し、水性2.0N HCl4.0mlをかくは
んしながら加えた。約15分後にアセトン40mlを加
え、そして混合物を周囲の温度で16時間保存し
た。沈殿を水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の臭化水素酸塩1.64gが得られた。融点
236〜237.5℃。 分析値 C19H25N3O3S・HClに対する計算値: C,57.64;H,6.62;N,10.61;S,
8.10;Cl,8.95 実験値: C,57.72;H,6.56;N,10.66;S,
8.49;Cl,8.88 実施例 19 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール中の2−〔(5−ジメチルアミノエチ
ル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.11g、8.68mモル)〔公開欧州特許出願第27744
号に記載の操作で製造〕および1−アミノ−2−
メトキシシクロブテン−3,4−ジオン(1.10
g、8.68mモル)の混合物を周囲の温度で18時間
かくはんし、そして過した。粗生成物を2−メ
トキシエタノールから再結晶すると標記化合物が
無色固体として1.30gが得られた。融点234〜236
℃。 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値: C,51.66;H,5.88;N,12.91;S,19.71 実験値: C,51.53;H,5.64;N,12.62;S,19.91 実施例 20 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメチ
ル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン 使用した2−〔(5−ジメチルアミノメチル−3
−チエニル)メチルチオ〕エチルアミンを等モル
量の2−〔(5−ピペリジノメチル−3−チエニ
ル)メチルチオ〕エチルアミン〔公開欧州特許出
願第27744号に記載の操作に従つて製造〕で置き
換える以外は実施例19の一般操作をくりかえして
行つた。粗製固体を2−メトキシエタノールから
再結晶すると標記化合物(1.27g)が得られた。
融点236〜238℃。 分析値 C17H23N3O2S2に対する計算値: C,55.86;H,6.34;N,11.50;S,17.54 実験値: C,55.59;H,6.23;N,11.75;S,17.62 実施例 21 1−アミノ−2−〔3−(5−ジメチルアミノメ
チル−3−チエニルオキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン 4−〔3−アミノプロポキシ〕−N,N−ジメチ
ル−2−チオフエンメタンアミン〔公開欧州特許
出願第27744号に記載の操作に従つて製造〕と1
−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−
ジオンの等モル混合物を実施例19の一般操作に従
つて反応させると標記化合物が得られる。
フエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩、4.46
g、13.9mモル)(公開英国出願第2023133号に従
つて製造)の溶液を氷水浴中で5℃に冷却したメ
タノール40ml中の1,2−ジメトキシ−シクロブ
テン−3,4−ジオン(1.97g、13.9mモル)の
溶液に一度に加えた。周囲の温度で2時間後に溶
液を5℃に冷却し、過剰の無水アンモニアを5分
間溶液中に泡立たせた。混合物を18時間周囲の温
度でかくはんし、次に過して生成物4.35gを得
た。 この生成物(4.20g、12.2mモル)を95%含水
エタノール40mlに懸濁し、そして2.0N HCl水溶
液6.11ml(12.2mモル)をかくはんしながら加え
た。溶液をセライトで過し、17時間0℃に冷却
し、次に過すると標記化合物がその塩酸塩とし
て4.33g得られた。融点254〜257゜。 分析値 C19H26ClN3O3に対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値(0.28%H2Oについて補正): C,59.73;H,6.97;N,11.14;Cl,9.36 実施例 2 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール30ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.89g、13.5mモル)〔ベルギー特許第857388号
に記載の操作に従つて製造〕の溶液を30分かけて
メタノール50ml中の1,2−ジメトキシシクロブ
テン−3,4−ジオン(1.92g、13.5mモル)の
冷(5℃)かくはん溶液に滴加した。周囲の温度
で3時間後に溶液を5℃に冷却し、過剰の無水ア
ンモニアを5分間溶液中に泡立たせた。混合物を
18時間周囲の温度でかくはんし、次に過すると
標記化合物2.48gが得られた。融点227〜230℃
(分解) 分析用試料は95%水性エタノール次いでメタノ
ールから再結晶することにより製造され、そして
18時間P2O5で真空乾燥すると標記化合物が非粉
末性粘着性固体として得られた。d6ジメチルスル
ホキサイド中のNMRスペクトル(100MHz)で
はメタノール約0.2モルの存在を示した。 分析値 C14H19N3O3S・0.2H2Oに対する計算値 C,54.01;H,6.32;N,13.31;S,10.15 実験値(0.54%H2Oについて補正): C,53.72;H,6.07;N,14.01;S,10.51 実施例 3 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール20ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ン(2.06g、8.94mモル)〔ベルギー特許第867105
号記載の操作に従つて製造〕の溶液をメタノール
20ml中の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(1.27g、8.94mモル)の冷(5℃)
溶液に一度に加えた。周囲の温度で3.5時間後に
溶液を5℃に冷却し、そして過剰の無水アンモニ
アを5分間溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の
温度で18時間かくはんし、次に過すると生成物
2.66gが得られた。95%水性エタノールから再結
晶すると標記化合物が得られた。融点240〜243℃
(分解) 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値 C,51.67;H,5.88;N,12.91;S,19.70 実験値: C,51.60;H,5.76;N,12.97;S,19.69 実施例 4 2−{2−〔(5−ジメチルアミノメチル−2−
フリル)メチルチオ〕エチルアミノ}−1−メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオン メタノール30ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.89g、13.5mモル)の溶液をメタノール50ml中
の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン(1.92g、13.5mモル)の冷(5℃)溶液に
一度に加えた。周囲の温度で3時間後に、溶液を
5℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間
溶液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で、18
時間かくはんし、減圧下で蒸発させ、次にアセト
ニトリルで磨砕し、そして過すると粗生成物
2.9gが得られた。生成物をシリカゲル(230〜
400メツシユ)40gにのせ、メタノール−アセト
ニトリルの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーでクロマトグラフを行つた。適当なフ
ラクシヨンを蒸発させ、次にメタノールに合し、
木炭で処理し、過し、そしてほぼ乾涸するまで
濃縮した。固体をアセトニトリルで磨砕し、過
すると標記化合物が得られた。融点176〜177.5℃ 分析値 C15H21N3O3Sに対する計算値: C,55.71;H,6.54;N,12.99;S,9.91 実験値(1.86%H2Oについて補正): C,55.46;H,6.39;N,13.14;S,10.30 実施例 5 2−{2−(5−ジメチルアミノメチル−2−チ
エニル)メチルチオ〕エチルアミノ}−1−メ
チルアミノシクロブテン−3,4−ジオン メタノール20ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ン(1.32g、5.73mモル)の溶液をメタノール15
ml中の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4
−ジオン(814mg、5.73mモル)の冷(5℃)溶
液に加えた。周囲の温度で3.5時間後に溶液を5
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間溶
液中に泡立たせた。混合物を周囲の温度で70時間
かくはんし、次に過して生成物1.38gを得た。
エタノールから再結晶すると標記化合物が得られ
た。融点185〜187℃ 分析値 C15H21N3O2S2に対する計算値: C,53.07;H,6.23;N,12.38;S,18.89 実験値: C,53.18;H,6.21;N,12.28;S,18.94 実施例 6 1−アミノ−2−{2−〔{5−ジメチルアミノ
メチル−4−メチル−2−チエニル)メチルチ
オ〕エチルアミノ}シクロブテン−3,4−ジ
オン メタノール50ml中の2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−4−メチル−2−チエニル)メチルチ
オ〕エチルアミン(3.0g、12.3mモル)〔公開英
国出願第2063875号に記載の操作に従つて製造〕
および1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−
3,4−ジオン(1.56g、1.23mモル)の混合物
を周囲の温度で18時間かくはんし、次に過する
と生成物3.72gが得られた。95%水性エタノール
から再結晶すると標記化合物3.1gが得られた。 生成物(3.1g、9.13mモル)をメタノール40ml
に懸濁し、そして水性6.0N HCl1.52mlをかくは
んしながら加えた。混合物を過し、固体を水性
メタノールから再結晶すると標記化合物がその塩
酸塩として得られた。融点202〜205℃ 分析値 C15H21N3O2S2HClに対する計算値: C,47.93;H,5.90;N,11.18;S,
17.06;Cl,9.43 実験値(0.38%H2Oについて補正): C,47.74;H,5.79;N,11.41;S,17.21;
Cl,9.42 実施例 7 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメチ
ル−4−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕
エチルアミノ}シクロブテン−3,4−ジオン 使用した2−〔(5−ジメチルアミノメチル−4
−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミンを等モル量の2−〔(5−ピペリジノメチル−
4−メチル−2−チエニル)メチルチオ〕エチル
アミン〔公開英国特許出願第2063875号に記載の
操作に従つて製造〕で置き換える以外は実施例6
の一般操作をくりかえして実施した。生成物
(3.64g、9.6mモル)をエタノール50mlに懸濁さ
せ、水性2.0N HCl4.8mlをかくはんしながら加え
た。混合物を過し、固体を水性エタノールから
再結晶すると標記化合物がその塩酸塩として得ら
れた。融点150〜157℃ 分析値 C18H25N3O3S2HClに対する計算値: C,51.97;H,6.30;N,10.10;S,
15.41;Cl,8.52 実験値(1.58%H2Oについて補正): C,52.05;H,6.33;N,10.37;S,
15.24;Cl,8.16 実施例 8 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチル
フエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン メタノール250ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩から、
43.37g、0.135モル)の溶液をメタノール350ml
中の1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−
3,4−ジオン(17.16g、0.135モル)の懸濁液
に加え、周囲の温度でかくはんした。22時間後、
混合物を過すると生成物38.0gが得られた。 生成物(38.0g、0.111モル)を水性95%エタ
ノール375mlに懸濁し、水性2.0N HCl55.3mlをか
くはんしながら加えた。混合物を過すると標記
化合物がその塩酸塩として40.5g得られた。この
ものは実施例1で製造した生成物と同一である。 生成物は、30%エタノール水溶液に溶解し、シ
リカゲルとカーボンのパツドで過し、蒸発する
ことにより更に精製し、そして固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の無色塩酸塩が
温られた。融点257〜259℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値: C,59.82;H,7.10;N,10.87;Cl,9.47 実施例 9 1−アミノ−2−〔3−(3−ジメチルアミノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブタ
ン−3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ)プロピルアミン(1.41g、
6.77モル)〔ベルギー特許第867106号に記載の操
作に従つて製造〕および1−アミノ−2−メトキ
シシクロブテン−3,4−ジオン(0.86g、
6.77mモル)の混合物を周囲の温度で20時間かく
はんし、次に過すると標記化合物1.95gが得ら
れた。 生成物(1.95g、6.43mモル)をエタノール35
mlに懸濁し、2.0N水性HCl3.21mlをかくはんしな
がら加えた。混合物を過し、固体を水性エタノ
ールから再結晶すると標記化合物の塩酸塩が得ら
れた。融点205〜207℃ 分析値 C16H21N3O3HClに対する計算値: C,56.55;H,6.52;N,12.37;Cl,10.43 実験値: C,56.25;H,6.56;N,12.36;Cl,10.27 実施例 10 使用した3−(3−ジメチルアミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミンを等モル量の次の化合物
でそれぞれ置き換える以外は実施例9の一般操作
をくりかえして行つた。 (a) 3−(3−ピロリジノメチルフエノキシ)プ
ロピルアミン、 (b) 3−〔3−(2−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (c) 3−〔3−(3−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (d) 3−〔3−(4−メチルピロリジノ)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (e) 3−〔3−モルホリノメチルフエノキシ)プ
ロピルアミン、 (f) 3−〔3−(4−ヒドロキシピペリジノ)メチ
ルフエノキシ〕プロピルアミン、 (g) 3−〔3−(N−メチルピペラジノ〕メチルフ
エノキシ〕プロピルアミン、 (h) 3−〔3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−
1−ピリジル)メチルフエノキシ〕プロピルア
ミン、 (i) 3−(3−ヘキサメチレンイミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミン、 (j) 3−(3−ヘプタメチレンイミノメチルフエ
ノキシ)プロピルアミン、 (k) 4−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)ブ
チルアミン、 (l) 5−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)ペ
ンチルアミン、 (m) 3−(3−オクタメチレンイミノメチル
フエノキシ)プロピルアミン、 (n) 3−〔3−(3−アザビシクロ〔3.2.2〕
ノン−3−イル〕メチルフエノキシ〕プロピル
アミンおよび (o) 3−〔3−(3−ピロリノ)メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) 1−アミノ−2−〔3−(3−ピロリジノメチ
ルフエノキシプロピルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン、塩酸塩として、融点192.5〜
195℃ 分析値 C18H23N3O3HClに対する計算値: C,59.10;H,6.61;N,11.49;Cl,
9.69 実験値(0.55%H2Oについて補正): C,58.92;H,6.73;N,11.61;Cl,
9.41 (b) 1−アミノ−2−〔3−(2−メチルピロリジ
ノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノシクロ
ブテン−3,4−ジオン、塩酸塩として、融点
210〜212℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,
9.33 実験値: C,59.97;H,6.92;N,10.88;Cl,9.46 (c) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−メチルピ
ロリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、塩酸塩と
して、融点184.5〜187℃ 分析値 C19H25N3O3HClに対する計算値: C,60.08;H,6.90;N,11.06;Cl,9.33 実験値(0.26%H2Oについて補正) C,60.43;H,7.02;N,11.03;Cl,
9.31 (d) 1−アミノ−2−{3−〔3−(4−メチルピ
ペリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (e) 1−アミノ−2−〔3−(3−モルホリノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン、 (f) 1−アミノ−2−{3−〔3−(4−ヒドロキ
シピペリジノ)メチルフエノキシ〕プロピルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (g) 1−アミノ−2−{3−〔3−(N−メチルピ
ペラジノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン、 (h) 1−アミノ−2−{3−〔3−(1,2,3,
6−テトラヒドロ−1−ピリジル)メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ}シクロブテン−3,
4−ジオン、融点213〜215℃(分解)、 (i) 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオン、塩酸塩として、
融点200〜202℃ 分析値 C20H27N3O3HClに対する計算値: C,60.98;H,7.16;N,10.67;Cl,
9.00 実験値(0.28%H2Oについて補正): C,61.25;H,7.14;N,10.55;Cl,
8.61 (j) 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオン、融点不明確、
徐々に分解〜200〜240℃ 分析値 C21H29N3O3に対する計算値: C,67.90;H,7.87;N,11.31 実験値: C,66.44;H,7.74;N,11.33 (k) 1−アミノ−2−〔4−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシブチルアミノ〕シクロブテン−
3,4−ジオン、 (l) 1−アミノ−2−〔5−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)ペンチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン、 (m) 1−アミノ−2−〔3−(3−オクタメチ
レンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミ
ノ〕シクロブテン−3,4−ジオン、融点不明
確、 分析値 C22H31N3O3に対する計算値: C,68.54;H,8.11;N,10.90 実験値: C,68.42;H,8.42;N,11.10 (n) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノン−3−イル)メチルフ
エノキシ〕プロピルアミノ}シクロブテン−
3,4−ジオン、塩酸塩として、融点162〜164
℃、および (o) 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−ピロ
リノ)メチルフエノキシ〕プロピルアミノ}シ
クロブテン−3,4−ジオン。 実施例 11 1−メチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジノ
メチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオン メタノール40ml中の3−(3−ピペリジノメチ
ルフエノキシ)プロピルアミン(ジ塩酸塩から、
3.21g、10.0mモル)の溶液をメタノール40ml中
の1,2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン(1.42g、10.0mモル)の溶液に加えた。10
℃で1時間そして周囲の温度で30分後に溶液を5
℃に冷却し、過剰の無水メチルアミンを5分間溶
液中に泡立させた。混合物を周囲の温度で17時間
かくはんし、次に過して生成物2.77gを得た。 生成物(2.77g)をエタノール40mlに懸濁さ
せ、水性2N HCl4.07ml(8.1mモル)をかくはん
しながら加えると標記化合物の塩酸塩が得られ
た。融点194〜198℃ 分析値 C20H27N3O3・HClに対する計算値: C,60.99;H,7.16;N,10.67 実験値(1.35%H2Oについて補正): C,60.63;H,6.96;N,10.71 実施例 12 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)
プロピルアミノ〕−1−(3−ピリジル)メチル
アミノシクロブテン−3,4−ジオン 使用したメチルアミンを3−アミノメチルピリ
ミジン1.08g(10.0mモル)で置き換える以外は
実施例11の一般操作をくりかえして行つた。粗生
成物をシリカゲル(240〜400メツシユ)65gにの
せ、1%NH4OHを含むメタノール−メチレンク
ロライドの段階溶離を用いるフラツシユクロマト
グラフイーによりクロマトグラフを行つた。適切
なフラクシヨンを合し、蒸発させ、そして固体残
渣をメタノールから再結晶すると標記化合物が得
られた。融点174〜178.5℃ 分析値 C25H30N4O3に対する計算値: C,69.10;H,6.96;N,12.89 実験値(0.52%H2Oについて補正): C,68.80;H,7.03;N,12.74 実施例 13 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキシ)
プロピルアミノ〕−1−プロピルアミノシクロ
ブテン−3,4−ジオン 使用したメチルアミンをプロピルアミン4.0ml
(48.7mモル)で置き換える以外は実施例11の一
般操作をくりかえして行つた。粗生成物をシリカ
ゲル(230〜400メツシユ)60gにのせ、メタノー
ル−メチレンクロライドの段階溶離を用いてフラ
ツシユクロマトグラフイーによりクロマトグラフ
を行つた。適当なフラクシヨンを合し、固体残渣
をメタノールから再結晶すると標記化合物が得ら
れた。融点158〜160℃ 分析値 C22H31N3O3に対する計算値: C,68.54;H,8.11;N,10.90 実験値: C,68.11;H,8.25;N,11.21 実施例 14 使用した3−アミノメチルピリジンを過剰モル
量の次の化合物で置き換える以外は実施例12の一
般操作をくりかえして行つた。 (a) エチルアミン、 (b) n−ブチルアミン、 (c) アリルアミン、 (d) プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミン および (f) 6−メチル−3−アミノメチルピリジン。 これにより次の化合物が製造される。 (a) 1−エチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、 (b) 1−ブチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、 (c) 1−アリルアミノ−2−〔3−(3−ピペリジ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオン、融点158〜159.5℃ 分析値 C22H29N3O3に対する計算値: C,68.90;H,7.62;N,10.96 実験値: C,68.81;H,7.70;N,10.72 (d) 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(2−プロピニルア
ミノ)シクロブテン−3,4−ジオン、融点
158〜160℃ 分析値 C22H27N3O3に対する計算値: C,69.27;H,7.13;N,11.02 実験値: C,69.26;H,7.25;N,10.78 (e) 1−ベンジルアミノ−2−〔3−(3−ピペリ
ジノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン塩酸塩、融点136〜
140℃ 分析値 C20H31N3O3HClに対する計算値: C,66.44;H,6.86;N,8.94;Cl,7.54 実験値: C,56.41;H,7.08;N,8.83;Cl,7.67 (f) 1−(6−メチル−3−ピリジル)メチルア
ミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノ
キシ)プロピルアミノ〕シクロブテン−3,4
−ジオン。 実施例 15 1−アミノ−2−〔3−(6−ピペリジノメチル
−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン A 2−クロロ−6−ピペリジノメチルピリジン 四塩化炭素393ml中の2−クロロ−6−メチル
ピリジン(50.0g、0.392モル)にN−プロモス
クシンイミド(87.2g、0.49モル)および過酸化
ベンゾイル1.0gを加えた。混合物を22時間かく
はん還流させ、10℃に冷却し、過した。冷却
液をピペリジン(83.5g、0.98モル)でゆつくり
と処理し、そして周囲の温度で18時間かくはんし
た。ピペリジン臭化水素酸塩を去した後、液
を約半容量に濃縮し、そして6N HCl(65ml)お
よび3N HCl(40ml)で抽出した。酸抽出液を40
%水酸化ナトリウムで塩基性となし、生成物をメ
チレンクロライドに抽出した。溶媒を揮発させ、
残渣を蒸留すると標記化合物41%が無色油として
得られた。沸点101〜103℃/0.45mmHg。 分析値 C11H15ClN2に対する計算値: C,62.71;H,7.18;N,13.29;Cl,16.82 実験値: C,61.71;H,7.31;N,13.63;Cl,17.20 BN−〔3−(6−ピペリジノメチル−2−ピリジ
ルオキシ)プロピル〕ホルムアミド 乾燥DMF180ml中の50%水素化ナトリウム(鉱
油中、7.96g、0.166モル)の懸濁液に3−アミ
ノプロパノール(12.84g、0.171モル)を加え、
そして混合物を80〜83℃に加温した。乾燥
DMF180ml中の2−クロロ−6−ピペリジノメチ
ルピリジン(34.0g、0.161モル)〔工程Aで製
造〕の溶液を滴加し、そして完了時温度を3時間
125〜128℃に上昇させ、次いで周囲の温度に17時
間保持した。沈殿した塩を去し、そして溶媒を
真空で除いた。油状残渣をメチレンクロライドに
溶解し、水洗し、乾燥しそして溶媒を除去した。
この残渣をアセトニトリルに再溶解し、スケリイ
Bで抽出した。溶媒を除去した後、粗製油をメタ
ノール−メチレンクロライドの段階溶離を用いて
シリカゲル(230〜400メツシユ)270gのフラツ
シユクロマトグラフイーにより精製し、そして蒸
発させると標記生成物が黄色油として得られた。
21.63g(48.4%) C3−(6−ピペリジノメチル−2−ピリジルオ
キシ)プロピルアミン メタノール180ml中の85%水酸化カリウムペレ
ツト(18.63g、0.332モル)の溶液にN−〔3−
(6−ピペリジノメチル−2−ピリジルオキシ)
プロピル〕ホルムアミド(19.6g、70.7mモル)
〔工程Bで製造〕を加え、溶液を2時間ゆつくり
と加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣を20%
メタノール−メチレンクロライド約180mlに再溶
解し、シリカゲル38gのパツドを通すことにより
部分的に精製した。シリカを溶離剤追加の120ml
で洗い、そして合した液を蒸発させるとこはく
色の油が得られた。最終の精製は、0.5%
NH4OHを含むメタノール−メチレンクロライド
の段階溶離を用いてシリカゲル(230〜400メツシ
ユ)120gでのフラツシユクロマトグラフイーに
より行つた。標記化合物が63%収率で黄色油とし
て得られた。 D1−アミノ−2−〔3−(6−ピペリジノメチル
−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオン メタノール35ml中の3−(6−ピペリジノメチ
ル−2−ピリジルオキシ)プロピルアミン(2.5
g、10mモル)〔工程Cで製造〕および1−アミ
ノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−ジオン
(1.27g、10mモル)の混合物を周囲の温度で18
時間かくはんし、そして過すると生成物2.71g
が得られた。 生成物(2.71g、7.87mモル)を無水メタノー
ル35mlに懸濁し、そして水性6.0N HCl7.87mlを
かくはんしながら加えた。0℃で64時間後に、塩
を集し、水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の塩酸塩が得られた。融点255〜258℃。 分析値 C18H24N4O3HClに対する計算値: C,56.77;H,6.61;N,14.71;Cl,9.31 実験値: C,56.71;H,6.80;N,14.41;Cl,9.98 実施例 16 1−アミノ−2−〔3−(6−ジメチルアミノメ
チル−2−ピリジルオキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン 工程Aで使用したピペリジンを過剰の無水ジメ
チルアミンで置き換える以外は実施例15の一般操
作をくりかえして行つた。生成物(2.26g、
7.43mモル)を95%エタノール40mlに懸濁し、水
性2.0N HCl7.43mlをかくはんしながら加えた。
溶媒の大部分を蒸発させた後、残渣をイソプロピ
ルアルコール下に磨砕し、水性エタノールから再
結晶すると標記化合物の塩酸塩が得られた。融点
230〜234℃(分解)。 分析値 C15H20N4O3HClに対する計算値: C,52.87;H,6.21;N,16.44;Cl,10.40 実験値: C,51.52;H,5.98;N,16.64;Cl,10.88 実施例 17 1−アミノ−2−〔2−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)エチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン A m−ジチオベンゾイルクロライド m−ジチオ安息香酸(20.8g、67.9mモル)〔ジ
ヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・
ロンドン(J.Chem.Soc.,London)、第119巻、
第1792頁、1921年に記載の操作に従つて製造〕お
よびチオニルクロライド(200ml)の混合物を4
時間還流させ、過し、そして過剰のSOCl2を真
空除去した。 B ジチオビス−3,3′−N,N−ジ(ピペリジ
ノ)ベンゼンカルボキサイド テトラヒドロフラン100mlに溶解した工程Aか
らの粗生成物をテトラヒドロフラン500ml中のピ
ペリジン(25.1g、0.29モル)の溶液に3℃で滴
加した。混合物を周囲の温度で76時間かくはん
し、そして希HCl(約2N)1500mlに注加した。1
時間後、生成物をエーテルに抽出し、そして水、
水性1N NaOHおよび水で順次洗滌した。溶媒を
蒸発させると標記化合物26.4gが残つた。 C 3−(ピペリジノメチル)チオフエノール エーテル2200ml中の水素化アルミニウムリチウ
ム(45.3g、1.19モル)の懸濁液に窒素下でエー
テル2200ml中のジチオビス−3,3′−N,N′−ジ
(ピペリジノ)−ベンゼンカルボキサミド(141.5
g、0.32モル)の溶液を滴下し、混合物を周囲の
温度で20時間かくはんした。混合物を飽和硫酸ナ
トリウム溶液を添加して分解し、過した。過
ケーキを水3000mlとかくはんし、水550ml中のク
エン酸−水和物(550g、2.62モル)の溶液を加
えた。溶液のPHを12N HClで約2に、次いで濃
水酸化アンモニウムでPH8に調節した。溶液をエ
ーテルで十分に抽出すると生成物120gが得られ
た。 標記化合物の秤量をイソプロピルアルコールか
ら再結晶した。融点121〜123℃、質量スペクトル
206(M+)。 分析値 C12H17NSに対する計算値: C,69.56;H,8.21;N,6.76;S,15.46 実験値: C,69.02;H,8.03;N,6.67;S,15.06 DN−{2−〔3−(ピペリジノメチル)チオフエ
ノキシ〕エチル}フタルイミド 乾燥DMF10ml中の3−(ピペリジノメチル)チ
オフエノール(2.07g、10mlモル)〔工程Cで製
造〕およびN−(2−プロモエチル)フタルイミ
ド(2.41g、9.5mモル)の混合物を周囲の温度で
84時間かくはんした。溶媒を減圧で蒸発させ、粗
製油を溶離剤として0.2%NH4OHを伴うメチレ
ンクロライド中2.5%のメタノールを用いてシリ
カゲル(230〜400メツシユ)100gでフラツシユ
クロマトグラフを行つた。適当なフラクシヨンを
合し、蒸発させるとエーテルのもとで結晶化する
油が得られた。アセトニトリルから再結晶すると
標記化合物の臭化水素酸塩1.2gが得られた。融
点180〜181.5℃ 分析値 C22H24N2O2S・HBrに対する計算値: C,57.26;H,5.46;N,6.07;Br,
17.32;S,6.95 実験値: C,56.98;H,5.43;N,6.30;Br,
17.51;S,7.10 E2−(3−ピペリジノメチルチオフエノキシ)
エチルアミン 無水ヒドラジン(1.79g、56.0mモル)を95%
エタノール200ml中のN−{2−〔3−(ピペリジノ
メチル)チオフエノキシ〕エチル}フタルイミド
臭化水素酸塩(5.17g、11.2mモル)〔工程Dで製
造〕の懸濁液に加え、周囲の温度で18時間かくは
んし、そして過した。液をストリツピング
し、そして半固体残渣をエーテル数部分量と共に
かくはんした。溶媒を蒸発させると標記化合物
2.8gが黄色油として得られた。 F1−アミノ−2−〔2−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)エチルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン メタノール40ml中の工程Eで製造された粗製ア
ミン(1.4g、4.05mモル)をメタノール100ml中
の1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(0.515g、4.05mモル)の懸濁液に加
えた。混合物を周囲の温度で20時間かくはんし、
次に過して生成物0.8136gを得た。濃縮母液か
ら第二の得量が得られ、合したロツトをメタノー
ルから再結晶すると標記化合物0.786g(56%)
が得られた。融点228〜230℃(分解) 分析値 C18H23N3O3Sに対する計算値: C,62.58;H,6.71;N,12.16;S,9.28 実験値: C,62.17;H,6.36;N,12.59;S,9.60 実施例 18 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチル
チオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテ
ン−3,4−ジオン A N−{3−〔3−(ピペリジノメチル)チオフ
エノキシ〕プロピル}フタルイミド 使用したN−(2−ブロモエチル)フタルイミ
ドを特モル量のN−(3−ブロモプロピル)フタ
ルイミドで置き換える以外は実施例17、工程Dの
一般操作をくりかえして行つた。クロマトグラフ
を行つた生成物をイソプロピルアルコールから再
結晶すると標記化合物がその臭化水素酸塩として
得られた。融点188〜192℃。 分析値 C23H26N2O2S・HBrに対する計算値: C,58.10;H,5.72;N,5.89;Br,16.81 実験値: C,57.79;H,5.41;N,5.73;Br,16.80 B 3−(3−ピペリジノメチルチオフエノキシ)
プロピルアミン 95%エタノール1650ml中のN−{3−〔3−(ピ
ペリジノメチル)チオフエノキシ〕プロピル}フ
タルイミド臭化水素酸塩(58.0g、0.12モル)
〔工程Aで製造〕の溶液にヒドラジン水和物
(26.9g、0.54モル)を加え、そして反応混合物
を45℃で4.5時間加熱した。混合物をエーテル500
mlで希釈し、過し、そして液を蒸発乾涸する
と標記化合物がこはく色油として(14.1g)得ら
れた。秤量を蒸留すると無色の油となつた。沸点
154〜155℃/0.15mmHg。 分析値 C15H24N2Sに対する計算値: C,68.13;H,9.15;N,10.59 実験値: C,67.37;H,9.07;N,10.94 C 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ)ピロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオン 1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,
4−ジオン(1.20g、9.5mモル)をメタノール75
ml中の工程Bで製造した粗製アミン(2.50g、
9.5mモル)の溶液に加え、そして混合物を周囲
の温度で16時間かくはんした。沈殿を過して粗
生成物2.82gを得た。 粗製固体(2.82g、7.84mモル)を95%メタノ
ール30mlに懸濁し、水性2.0N HCl4.0mlをかくは
んしながら加えた。約15分後にアセトン40mlを加
え、そして混合物を周囲の温度で16時間保存し
た。沈殿を水性エタノールから再結晶すると標記
化合物の臭化水素酸塩1.64gが得られた。融点
236〜237.5℃。 分析値 C19H25N3O3S・HClに対する計算値: C,57.64;H,6.62;N,10.61;S,
8.10;Cl,8.95 実験値: C,57.72;H,6.56;N,10.66;S,
8.49;Cl,8.88 実施例 19 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルアミノ
メチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオン メタノール中の2−〔(5−ジメチルアミノエチ
ル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミン
(2.11g、8.68mモル)〔公開欧州特許出願第27744
号に記載の操作で製造〕および1−アミノ−2−
メトキシシクロブテン−3,4−ジオン(1.10
g、8.68mモル)の混合物を周囲の温度で18時間
かくはんし、そして過した。粗生成物を2−メ
トキシエタノールから再結晶すると標記化合物が
無色固体として1.30gが得られた。融点234〜236
℃。 分析値 C14H19N3O2S2に対する計算値: C,51.66;H,5.88;N,12.91;S,19.71 実験値: C,51.53;H,5.64;N,12.62;S,19.91 実施例 20 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノメチ
ル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオン 使用した2−〔(5−ジメチルアミノメチル−3
−チエニル)メチルチオ〕エチルアミンを等モル
量の2−〔(5−ピペリジノメチル−3−チエニ
ル)メチルチオ〕エチルアミン〔公開欧州特許出
願第27744号に記載の操作に従つて製造〕で置き
換える以外は実施例19の一般操作をくりかえして
行つた。粗製固体を2−メトキシエタノールから
再結晶すると標記化合物(1.27g)が得られた。
融点236〜238℃。 分析値 C17H23N3O2S2に対する計算値: C,55.86;H,6.34;N,11.50;S,17.54 実験値: C,55.59;H,6.23;N,11.75;S,17.62 実施例 21 1−アミノ−2−〔3−(5−ジメチルアミノメ
チル−3−チエニルオキシ)プロピルアミノ〕
シクロブテン−3,4−ジオン 4−〔3−アミノプロポキシ〕−N,N−ジメチ
ル−2−チオフエンメタンアミン〔公開欧州特許
出願第27744号に記載の操作に従つて製造〕と1
−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−
ジオンの等モル混合物を実施例19の一般操作に従
つて反応させると標記化合物が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
または(低級)アルキルであり、そして、R1が
水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
ル、【式】または 【式】 (式中、pは1−6の整数であり、qは1−6
の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
水素、R5は水素である)であつてもよく; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは 【式】または 【式】 (式中、R6は水素または(低級)アルキルで
あり;rは1−4の整数であり;そしてR8およ
びR9はそれぞれ独立して水素、(低級)アルキ
ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい)であ
る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物もしくは溶媒和物。 2 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
または(低級)アルキルであり、そして、R1が
水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
ル、【式】または 【式】 (式中、pおよびqはそれぞれ独立して1−6
の整数であり、そしてR3およびR5はそれぞれ水
素である)であつてもよく; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄、または酸素であり;そして Aは 【式】または 【式】 (式中R6は水素または(低級)アルキルであ
り;rは1−4の整数であり;そしてR8および
R9はそれぞれ独立して水素または(低級)アル
キルであり、またはR8およびR9はそれらが結合
している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
リジノ、ピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジル、 オクタメチレンイミノまたは3−アザビシクロ
〔3.2.2〕ノナンであつてもよい〕である〕を有す
る特許請求の範囲第1項記載の化合物またはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒
和物。 3 式 〔式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリ
ル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチルであ
り; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり; R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり、あるいはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2.〕ノナン
であつてもよい〕を有する特許請求の範囲第1項
記載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
塩、水和物もしくは溶媒和物。 4 式 〔式中、R2は水素、(低級)アルキル、アリ
ル、プロパルギルまたはピリジルメチルであり; mは0−5の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり; R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり、あるいはR8およびR9は
それらが結合している窒素原子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレン
イミノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレン
イミノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナン
であつてもよい〕を有する特許請求の範囲第1項
記載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
塩、水和物もしくは溶媒和物。 5 式 〔式中、R2は水素、または(低級)アルキル、
アリル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチル
であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; R6は水素または(低級)アルキルであり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり、またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,3,6
−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであ
つてもよい〕を有する特許請求の範囲第1項記載
の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
水和物もしくは溶媒和物。 6 式 〔式中、R2は水素または(低級)アルキル、
アリル、プロパルギルまたは3−ピリジルメチル
であり; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり; rは1−4の整数であり;そして R8およびR9はそれぞれ独立して水素または
(低級)アルキルであり、またはR8およびR9はそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジノ、ピペリジノ、1,2,3,6
−テトラヒドロピリジル、ヘプタメチレンイミ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノまたは3−アザビシクロ〔3.2.2〕ノナンであ
つてもよい〕を有する特許請求の範囲第1項記載
の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
水和物もしくは溶媒和物。 7 R2が水素である特許請求の範囲第3項記載
の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
水和物もしくは溶媒和物。 8 R2が水素である特許請求の範囲第4項記載
の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
水和物もしくは溶媒和物。 9 R2が水素である特許請求の範囲第5項記載
の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
水和物もしくは溶媒和物。 10 R2が水素である特許請求の範囲第6項記
載の化合物またはその無毒性製薬上許容し得る
塩、水和物もしくは溶媒和物。 11 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンあるいはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 12 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオン塩酸塩である特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 13 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルア
ミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはその
無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒
和物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14 1−アミノ−2−{2−〔(5−ジメチルア
ミノメチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチル
アミノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶
媒和物である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 15 1−アミノ−2−{2−〔(5−ピペリジノ
メチル−3−チエニル)メチルチオ〕エチルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 16 1−アミノ−2−〔3−(3−ジメチルアミ
ノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許
容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 17 1−アミノ−2−〔3−(3−ピロリジノメ
チルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブテン
−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許容し
得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 18 1−アミノ−2−{3−〔3−(3−メチル
ピロリジノ〕メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ}シクロブテン−3,4−ジオンまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 19 1−メチルアミノ−2−〔3−(3−ピペリ
ジノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロ
ブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上
許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 20 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(2−プロピニルアミ
ノ)シクロブテン−3,4−ジオンまたはその無
毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和
物である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 21 2−〔3−(3−ピペリジノメチルフエノキ
シ)プロピルアミノ〕−1−(3−ピリジル)メチ
ルアミノシクロブテン−3,4−ジオンまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶
媒和物である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 22 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘキサメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 23 1−アミノ−2−〔3−(3−ピペリジノメ
チルチオフエノキシ)プロピルアミノ〕シクロブ
テン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬上許
容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 24 1−アミノ−2−〔3−(3−ヘプタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 25 1−アミノ−2−〔3−(3−オクタメチレ
ンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シ
クロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製
薬上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物であ
る特許請求の範囲第1項記載の化合物。 26 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
または(低級)アルキルであり、そして、R1が
水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
ル、【式】または 【式】 (式中、pは1−6の整数であり、qは1−6
の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
水素、R5は水素である)であつてもよく; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは 【式】または 【式】 (式中、R6は水素または(低級)アルキルで
あり;rは1−4の整数であり;そしてR8およ
びR9はそれぞれ独立して水素、(低級)アルキ
ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい〕であ
る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の少くとも1
種の有効分泌抑制量および製薬上許容し得る担体
からなる胃酸分泌抑制組成物。 27 化合物が1−アミノ−2−〔3−(3−ピペ
リジノメチルフエノキシ)プロピルアミノ〕シク
ロブテン−3,4−ジオンまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、水和物もしくは溶媒和物である
特許請求の範囲第26項記載の組成物。 28 式() (式中R12は脱離基である)を有する化合物を
引き続いてまたは任意の所望の順序で式 の化合物および式 A(CH2)nZ(CH2)oNH2 の化合物(式中、R1、R2、A、m、Zおよびn
は下記に定義のとおりである)と反応させて式
()の化合物を製造することを特徴とする 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
または(低級)アルキルであり、そして、R1が
水素である場合、R2はまたアリル、プロパルギ
ル、【式】または 【式】 (式中、pは1−6の整数であり、qは1−6
の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
水素、R5は水素である)であつてもよく; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄または酸素であり;そして Aは 【式】または 【式】 (式中、R6は水素または(低級)アルキルで
あり;rは1−4の整数であり;そしてR8およ
びR9はそれぞれ独立して水素、(低級)アルキ
ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい)であ
る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製法。 29 式()の化合物を最初に式 の化合物と反応させて式() の化合物を製造し、次に式()の化合物を式 A(CH2)nZ(CH2)oNH2 の化合物と反応させて式()の化合物を製造す
る特許請求の範囲第28項記載の方法。 30 式()の化合物を最初に式 A(CH2)nZ(CH2)oNH2 の化合物と反応させて式() の化合物を製造し、次に式()の化合物を式 の化合物と反応させて式()の化合物を製造す
る特許請求の範囲第28項記載の方法。 31 式() (式中R12は脱離基である)を有する化合物を
引き続いて、また任意の所望の順序で式 HS(CH2)oNH2 の化合物および式 の化合物(式中R1およびR12は先の定義のとおり
である)と反応させて式() の化合物(式中R1、R2およびnは先の定義のと
おりである)を製造し、次に式()の化合物を
式 A(CH2)nX の化合物(式中Aおよびmは先の定義のとおりで
あり、そしてXは脱離基である)と反応させて式
()の化合物を製造することを特徴とする 式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素
または(低級)アルキルであり、そして、R1が
水素である場合、R2はまたアリル、プロバルギ
ル、【式】または 【式】 (式中、pは1−6の整数であり、qは1−6
の整数であり、R3およびR4はそれぞれ独立して
水素、R5は水素である)であつてもよく; mは0−2の整数であり; nは2−5の整数であり; Zは硫黄であり;そして Aは 【式】または 【式】 (式中、R6は水素または(低級)アルキルで
あり;rは1−4の整数であり;そしてR8およ
びR9はそれぞれ独立して水素、(低級)アルキ
ル、あるいはR8およびR9はそれらが結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、ピペリジノ、1,2,3,6−テトラヒドロ
ピリジル、ヘプタメチレンイミノ、ヘキサメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノまたは3−アザ
ビシクロ〔3.2.2〕ノナンであつてもよい)であ
る〕を有する化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、水和物もしくは溶媒和物の製法。
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