NO153850B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner. Download PDF

Info

Publication number
NO153850B
NO153850B NO801585A NO801585A NO153850B NO 153850 B NO153850 B NO 153850B NO 801585 A NO801585 A NO 801585A NO 801585 A NO801585 A NO 801585A NO 153850 B NO153850 B NO 153850B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
formula
phenyl
acetonitrile
methyl
Prior art date
Application number
NO801585A
Other languages
English (en)
Other versions
NO801585L (no
NO153850C (no
Inventor
Krishna G Dave
Thomas George
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO801585L publication Critical patent/NO801585L/no
Publication of NO153850B publication Critical patent/NO153850B/no
Publication of NO153850C publication Critical patent/NO153850C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye guanidinderivater med formelen
hvor Ph betyr usubstituert eller med C-^-C^-lavere alkyl, C^- Cq-lavere alkoksy, halogen eller•trifluormetyl substituert fenyl, R-^ og R2 danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en pyrrolidin-, en piperidin-. som i 4-stillingen, kan være substituert med fenyl, en morfolin- som i karbonatomene. i nabostilling til oksygenatomet kan være substituert med metylgrupper, eller en piperazinring som i nitrogenet i 4-stillingen kan være substituert med C^-C^-lavere alkyl eller C^-C^-lavere alkoksykarbonyl, og •betyr hydrogen,
metyl eller etyl, samt deres tautomere forbindelser .og salter.
C^-C^-alkylrester er rettkjedede eller forgrenede lavere-alkylrester og kan være f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-,. isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl- eller tert.-butylrester.
Gruppen -NR^R2 er eksempelvis pyrrolidin, piperidin, 4-fenylpiperidin, morfolin, 2,6-dimetylmorfolin, piperazin,
N-metyl-, N-metoksykarbonyl- eller N-etoksykarbonylpiperazin.
C-^-C^-alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isoprop-
oksy, n-butoksy.
Halogenatomer er i første, rekke fluor-, klor- eller brom-
atomer, men kan også være jodatomer.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan på
grunn av foreliggende tautomeri, i tilfelle av betydningen av R^ = hydrogen, foreligge tautomer. Tautomerene kan gjen-
gis ved formlene
eller ' De hye forbindelser med den generelle formel I og deres addisjohssalter med uorganiske eller organiske syrer har verdifullé farmakologiske egenskaper, spesielt hypogly-kémisk virksomhet, noe som lar seg påvise på stoffskifte-normale rotter etter oral administrering av doser frå 10 mg/kg samt også på.rotter som ved injeksjon av strepto-zotocin er hensatt i diabetes-lignende stoffskiftetilstand, (jfr. ,A. Junod et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 126, 201-205 (1967)). Senkingen av blodsukkerspeilet er ikke ledsaget av en hyperlaktatemi. Analoge virkninger kan også påvises på marsvin, hamster og resusaper. De farmakologiske, funn karakteriserer de nye forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter. som antidiabetika som kan anvendes for oral be-handling av hyperglykemi hos pattedyr,' spesielt av diabetes mellitus
Av helt spesiell.interesse er forbindelser med formel I, i hvilken Ph betyr en eventuelt med. laverealkyl som f.eks. metyl'eller etyl, laverealkoksy, som f.eks. metbksy eller étoksy, halogen, som.f.eks. klor eller brom eller trifluormetyl substituert fenyl, gruppen -NR-j^ betyr eksempelvis pyrrolidino, piperidino, 4-metyl- eller 4-fenylpiperidino, morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, piperazino, N-metyl, N-metoksykarbonylpiperazin og R-j betyr hydrogen, metyl eller
etyl, deres tautomere forbindelser og salter.
De nye guanidiner med formel I fremstilles etter i og for seg kjente metoder.
Således kan man erholde f.eks. de nye forbindelser med formel I, idet man
a) omsetter en forbindelse av formel II
med en forbindelse av formel Illa ' hvor Ph er som definert under formel I, en av restene X og X' er resten -NR,R., som definert under formel I, og den andre av restene X og X1 er resten som definert under I, Z står for halogen, C^-C^-laverealkyltio eller C^-C^-laverealkoksy, eller b) omsetter et guanidinsalt av generell formel IV hvor HX står for en syre, Ph, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse av formel V
hvor Y står for C-^-C^-alkoksy, og fraskiller sluttproduktet på fri form eller som salt.
Omsetningen skjer f.eks. i en alkohol som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en lavere alkanol, som f.eks. etanol, isopropanol eller tert.-butanol, dog særskilt foretrukket i en eter, som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i acetonitril, ved temperaturer fra værelsestemperatur inntil fortrinnsvis tilbakeløpstemperatur av reaksjonsblandingen. Reaksjonen kan dog utføres i et lukket reaksjonskar under trykk, som f.eks. i et bomberør eller i en autoklav, ved høyere temperaturer. Guanidinderivatene med den generelle formel I erholdes i form av deres salter, som eksempelvis kan overføres ved alkalisk hydrolyse i tilsvarende frie baser. Ved omsetningen av forbindelsene med den generelle formel II med aminet med den generelle formel HNR-LR2 blir aminet fortrinnsvis anvendt i støkiometrisk overskudd, eksempelvis i et molforhold 1:1,05 til 1:2,0 eller høyere. Ved anvendelse av kun et lite overskudd av aminet eller et syreaddisjonssalt kan det være hensiktsmessig å tilsette en ytterligere støkiometrisk ekvivalent mengde av et tertiært alkylamin, som f.eks. trietylamin eller N-etyldi-isopropylamin, for å forhøye reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med den generelle formel I blir fremstilt hensiktsmessig på en slik måte at man bringer et laktam-
salt av den ovenfor angitte formel V til omsetning med et guanidinderivat av den ovenfor definerte formel IV i støkio-metriske mengder. Omsetningene gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel. Organiske oppløs-ningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, eter, som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, lavere halogenerte hydrokarboner, som f.eks. kloroform, metylenklorid eller 1,2-dikloretan, og aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen eller xylen. Generelt gjennomføres reaksjonen ved temperaturer som ligger mellom -20°C og +50°C, fortrinnsvis dog mellom 0°C og værelsestemperatur.
Det i saltform erholdte reaksjonsprodukt med den generelle formel I overføres ved basisk hydrolyse, eksempelvis ved til-setning av et alkali- eller jordalkalihydroksyd eller
-karbonat i den frie base.
Utgangsstoffene er kjente, eller dersom de er nye, lar de seg fremstille etter i og for seg kjente metoder. Hvor det har vist seg hensiktsmessig er de anvendte utgangsprodukter allerede blitt beskrevet i tilknytning til den beskrevne fremgangsmåte .
Forbindelser med den generelle formel II, i hvilken Z betyr en laverealkyltiogruppe, lar seg eksempelvis fremstille av tilsvarende tiourinstoffer med den generelle formel VII
idet man omsetter disse med en foran angitt reaksjonsdyktig ester av et lavere alkanolat.
Omsetningen blir utført i et ovenfor allerede definert organisk oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis anvender man som opp-løsningsmiddel en eter, som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et keton, som f.eks. aceton eller 2-butanon, et halogenert, alifatisk hydrokarbon, som f.eks. kloroform eller metylenklorid eller et lavere alkanol, som f.eks. metanol eller etanol. Særskilt egnet er et alkyl-halogenid i metanol hhv. etanol. Generelt blir alkylerings-midlet anvendt i minst ekvimolar mengde. Alkyleringen kan eventuelt gjennomføres ved værelsestemperatur eller ved høyere temperaturer og om nødvendig i et lukket reaksjonskar.
Forbindelser med den generelle formel VII lar seg videre fremstille av de allerede omtalte og kjente iminoforbind-elser med formel III
ved omsetning med et eventuelt substituert fenylisotiocyanat med formel Ph-NCS i et alleredeovenfor definert inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i benzen, metylenklorid eller kloroform, ved temperaturer fra 0°C til værelsestemperatur i løpet av 2-24 timer i omtrent ekvimolare mengder. Forbindelser med formel II, i hvilken Z som avspaltbar gruppe betyr halogen, fortrinnsvis klor, erholdes ifølge den av E. Kuhle, Angew. Chem., Intern. Ed., bind 8 (1969), side 24-26 beskrevne metode, idet man omsetter et isocyanid-dihalogenid med formel VIII
med et amin med formel HNR-^F^, i nærvær av et trialkylamin, som f.eks. trietylamin, i et inert aprotisk, vannfritt opp-løsningsmiddel. Forbindelser med formel VIII kan også foreligge som immoniumklorider. Som oppløsningsmiddel anvender man f.eks. en eter, eksempelvis dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, et halogenert alifatisk hydrokarbon, som f.eks. kloroform eller metylenklorid, eller et aromatisk hydrokarbon, som f.eks. benzen, toluen eller xylen. Forbindelser med den generelle formel VIII er kjente og lar seg fremstille på analog måte som beskrevet i Angew. Chem., Intern. Ed. bind 6 (1967), side 649.
Forbindelser med den generelle formel II, i hvilken den av-spaltbare gruppe Z betyr halogen, lar seg lett omdanne på kjent måte i forbindelser med formel II, i hvilken Z betyr en laverealkoksygruppe.
Den beskrevne fremgangsmåte kan utføres på kjent måte ved værelsestemperatur, under avkjøling eller oppvarming, ved normaltrykk eller forhøyet trykk, og, dersom nødvendig, i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel, katalysatorer eller kondensasjonsmidler. Dersom nødvendig kan også omsetningen skje i et atmosfære av en inert gass, som f.eks. nitrogen.
I erholdte forbindelser kan man innenfor rammen av defini-sjonen for sluttproduktene innføre, omdanne eller avspalte substituentene.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer erholder man sluttproduktene i fri form eller i den likeledes av oppfinnelsen omfattende form av deres salter, spesielt syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene til de nye forbindelser kan overføres på i og for seg kjent måte i frie forbindelser, f.eks. med basiske midler, som alkalier eller ionebyttere. På den annen side kan de erholdte frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer. For fremstilling av syreaddisjonssalter blir spesielt anvendt slike syrer som er egnet for dannelse av terapeutisk anvend-bare salter. Som slike syrer skal eksempelvis nevnes: Halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karbon- eller sulfonsyrer, som maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, askorbin-, malein-, hydroksymalein- eller pyrodruesyre, fenyleddik-, benzo-, p-aminobenzo-, antranil-, p-hydroksy-benzo-, salicyl- eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylen-sulfonsyre, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftalin-sulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter til de nye forbindelser, som f.eks. pikratene, kan også tjene for rensning av de erholdte frie baser, idet man overfører de frie baser i saltet, avskiller disse og frigjør basene av saltene. Ifølge den nææ tilknytning meilom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal ovenfor og nedenfor med de frie forbindelser hensiktsmessig også forstås evnetuelt tilsvarende salter.
E'2£§2lssbe/r^tning_l
Den hypoglykemiske virkningen av følgende forbindelser angis og., sammenlignes med hverandre.
aj Undersøkte forbindelser:'
I. N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-4-morfolin-karboksi.midamid-sulfat (ifølge oppfinnelsen): II. N-2-heksahydro-lH-azepinyliden-N'-fenyl-l-morfolin-karboksimidamid-sulfat (ifølge svensk utlegningsskrift nr. 423 628) .
k) Fr^mgangsmåte_I
Hunnmus-(vekt: 20-25 g) som ikke var foret på 18 timer ble tilfeldig inndelt i tre grupper og behandlet som angitt i tabell I nedenfor. Forbindelsene I og II løses i en normal saltoppløsning og. administreres oralt med en ; dosering, på 25 mg/kg. Blodprøven tas fra det retro-..orbitale. venepleksus 3, henholdsvis 6, timer etter administrering av forbindelsen som skal undersøkes. Blodsukkeret bestemmes i en auto-analysator ifølge. Ferricyanid-fremgangsmåten.
Resultatene i tabell I viser at den blodsukkersenkende
virkningen av de undersøkte forbindelsene er tilnærmet
* like god etter 3 timer. Forskjeller opptrer ved under-søkelse av virkningens varighet. Etter 6 timer oppviser forbindelsen I en blodsukkersenkning på 12%, derimot be-,:,'. virker. forbindelsen II fremdeles en senkning på 34%. Doser på 12,5 mg/kg er i begge tilfellene observert å ;..være uvirksomme. ;;c) Fl§mgan2småte_II ;Hunnrotter av stammen Charles Foster, som på 18 timer ;ikke hadde mottatt for, ble tilfeldig inndelt i 3 grupper og behandlet som angitt i tabell II nedenfor. Forbindelsene I og II løses i en normal koksaltoppløsning og administreres oralt i en dose på 25 mg/kg. Blodprøvene ble tatt fra det retro-orbitale venepleksus 4, henholdsvis 8, timer etter administreringen av forbindelsen som skulle undersøkes. Blodsukkeret ble bestemt i en auto-analysator ifølge Ferricyanid-fremgangsmåten. ;De resultatene som er angitt i tabell 2 viser at den blod-sukker senkende virkningen av de undersøkte forbindelsene var tilnærmet like god etter 4 timer. Forskjeller opptrer ved undersøkelse av virkningens varighet. Etter 8 timer observeres med forbindele I en reduksjon i virksomheten fra 28% blodsukkersenkning til 18%, derimot har virkningen av forbindelsen II holdt seg tilnærmet konstant i 8 timer. Doser på 12,5 mg/kg ble i begge tilfellene observert å være uvirksomme. ;Konklusjon ;Den hypoglykemiske virkningen kan på basis av fremgangsmåtene b) og c) betegnes som like god for forbindelsene I og.II ved samme dosering 3, henholdsvis 4, timer etter administrering, derimot opptrer det forskjeller i den hypoglykemiske virksomheten for forbindelsene etter 6, henholdsvis 8, timer.. ;Forbindelse I viser på grunnlag av den lavere hypglykemiske virksomheten etter 6, henholdsvis 8, timer en betydelig kortere halveringstid enn forbindelse II. Kortere halver-ingstider gjelder i dag i fagkretser ifølge J.M. Stowers, "Modern Approach to diabetes, mellitus", Brit. Med. Journ. 28 ;(1976), side 509-511, som en tilstrebelsesverdig fordel for ;å motvirke den uønskede polyglykemi som fører til hypoglykemisk sjokk og hypoglykemisk koma på grunn av lang halveringstid. ;E2E§?!S§beretning_II ;Hemmingen av glukoneogenese forårsaket av følgende forbindelser undersøkes og sammenlignes med hverandre. ;a) Undersøkte forbindelser: ;I. N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-sulfat (ifølge foreliggende oppfinnelse ),'■•.' II. N-2-heksahydro-lH-azepinyliden-N'-fenyl-l-morfolin-•karboksimidåmid-sulfat (ifølge svensk utlegningsskrift nr. 423 628). ;<b>) E£§<m>2§D2§måi§ ;Rotter av stammen Charles foster som ikke var foret på 18 ;timer ble tilfeldig inndelt i 3 grupper. Dyrene i gruppe I ble anvendt som kontrolldyr, og dyrene i gruppe II og III ble oralt administrert, ved hjelp av en magesonde, 25 mg/kg av de ovenfor nevnte forbindelsene I og II. 2 timer senere ;14 ;ble det anvendt C-alanin (spesifikk aktivitet 81 mci/mm) ;intravenøst i doser på 2 u Ci/100 g legemsvekt på de samme dyrene. 35 minutter senere ble dyrene avlivet, blodet samlet og serumet fraskilt ved sentrifugering. ;Det oppnådde serum deproteiniseres ifølge J. Awapara, Ant. Biochem. Biophys. 19, side 172 (1948). Innholdet av <14>C-alanin fjernes ved at det deproteiniserte serumet behandles over en ionebytter med "Dowex-l-azetat" og "Dowex-50-R". Radioaktiviteten i serumet bestemmes (måles) og desintegra-sjonen (nedbrytningen) pr. minutt (dpm) for 0,1 ml serum angis. Ved denne fremgangsmåten bestemmes altså omvandlingen av 14 C-alanin til <14>C-glukose. Forsøksresultatene er sammen-fattet i tabell 1 som angir virkningen av forbindelsene I ;og II på glukoneogenesehemmingen i rotter in vivo. ;;Konkl<us>j<o>n ;Resultatene i tabellen viser at forbindelsen II tydelig hemmer glukogeogenesen in vivo hos rotter som forsøksdyr, mens derimot forbindelsen I ikke oppviser hemmende virkning. Det er for fagfolk kjent at glukogeogenesehemmingen gjelder som en uønsket foreteelse ved behandlingen av diabetikere (litteratur: F. Davidoff, New Engl. J. Med., 289 (3), ;side 141-146). ;De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I. Temperaturene er angitt i °C. ;Eksempel_l ;En suspensjon av 8 g N-fenyl-l-pyrrolidin-karboksimidamid-hydrojodid i 30 ml acetonitril blir tilsatt 4 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen blir oppvarmet 12 timer under sterk omrøring på vannbad. Acetonitrilen blir avdampet under forminsket trykk og residuet blir omkrystallisert fra en blanding ac aceton-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-l-pyrrolidin-karboksimidamid-hydrojodidet med formelen ;;hvilket smelter ved 242°C. ;Utgangsstoffet for den ovenfor angitte syntese fremstilles som følger: En suspensjon av 15 g N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 50 ml acetonitril blir tilsatt.7 g pyrrolidin. Blandingen blir kokt under omrøring 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet blir avdampet under forminsket trykk og residuet blir omkrystallisert fra en blanding av isopropanol-eddiksyre-etylester. Man erholder N-fenyl-l-pyrrolidin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 165°C. ;Eksempel_2 ;En suspensjon av 6 g N-fenyl-l-piperidinkarboksimidamid-hydrojodid i 20 ml acetonitril tilsettes 3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen blir kokt på vannbadet 12 timuer under tilbakeløp og omrørt kraftig. Acetonitrilet blir avdampet under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-l-piperidin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 205°C. ;Utgangsstoffet fremstilles som følger: En suspensjon av 15 g N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 50 ml acetonitril tilsettes 8 g piperidin. Blandingen blir kokt under omrøring 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet blir avdampet under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester. Man erholder N-fenyl-1-piperidinkarboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 135°C. ;Ekse<mpe>l_3 ;En suspensjon av 10 g N-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodid i 15 ml acetonitril tilsettes 5,6 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen blir oppvarmet 12 timer på vannbadet under kraftig omrøring. Acetonitrilet blir avdampet under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av aceton-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 260°C. ;Den tilsvarende base og deres salter fremstilles som ;følger: En suspensjon av 4 g N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodid i 50 ml metylenklorid tilsettes under omrøring 10 ml 10%-ig vandig natrium-hydroksydoppløsning. Det organiske sjikt fraskilles og inndampes under forminsket trykk. Man erholder den frie base, hvilken smelter etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid-heksan ved 130°C. ;Tartrat_ ;En oppløsning av 3,1 g av den frie base i 30 ml aceton blandes med 2 g av på forhånd tørket og renset d-vinsyre i aceton. Det utskilte produkt vaskes flere ganger med dietyleter og aceton. Residuet omkrystalliseres fra aceton. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-tartratet, hvilket smelter ved 105°C. ;Sulfat ;En oppløsning av 3 g av den frie base i 30 ml metylenklorid-aceton blandes under omrøring med 10 g svovelsyre i metylenklorid. Produktet utskilles i form av hvite krystaller. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av isopropanol-aceton erholder man N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N1 - fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-sulfat, hvilket smelter ved 210°C. ;El^olu^nsulfonat ;En oppløsning av 3,2 g av den frie base i 30 ml metylenklorid-aceton tilsettes under omrøring 1,8 g p-toluensulfonsyre. Produktet utskiller seg i form av fargeløse krystaller. ;Etter omkrystallisasjon fra isopropanol erholder man N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-p-toluensulfonatet, hvilket smelter ved 198°C. ;En oppløsning av 4 g av den frie base i 40 ml isopropanol surgjøres med klorhydrogensyre i isopropanol. Oppløsnings-midlet blir inndampet under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-aceton. ;Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrokloridet, hvilket smelter ved 210°C. ;M?£§0§ulfOnat ;En oppløsning av 1,6 g av den frie base i metylenklorid tilsettes 0,5 g metansulfonsyre i metylenklorid. Produktet utskiller seg i form av fargeløse krystaller. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av metanol-aceton erholder man N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N *-fenyl-4-morfolin-karboksimidamid-metansulfonatet, hvilket smelter ved 212°C.
Det i denne syntese anvendte utgangsstoff fremstilles som følger: En suspensjon av 29 g N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 90 ml acetonitril tilsettes 11 g morfolin. Blandingen omrøres og kokes 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid-eddiksyre-etylester. Man erholder 1-(4-morfolinyl)-N-fenylkarboks-imidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 182°C.
Eksemp_el_4
En suspensjon av 4 g 4,N-difenylpiperidin-karboksimidamid-hydrojodid i 15 ml acetonitril tilsettes under omrøring 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen oppvarmes på vannbadet 12 timer og omrøres kraftig. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av aceton-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-4,N'-difenyl-piperidinkarboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 228-230°C.
Utgangsstoffet for denne syntese fremstilles som følger:
En suspensjon av 10 g N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 30 ml acetonitril tilsettes under omrøring 7 g 4-fenyl-piperidin. Blandingen kokes 15 timer under til-bakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester. Man erholder 4,N-difenyl-piperidin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 151°C.
Ekseimoel_5
En suspensjon av 3,5 g N-fenyl-2,6-dimetyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodid i 10 ml acetonitril tilsettes under om-røring 1,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen oppvarmes på vannbadet 12 timer og omrøres kraftig. Acetonet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester-aceton.
Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-2,6-di-metyl-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester ved 235°C.
Utgangsstoffet for denne syntese fremstilles som følgende:
En suspensjon av 15 g N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 50 ml acetonitril tilsettes 9 g 2,6-dimetylmorfolin. Blandingen kokes under omrøring 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av metylenklorid-eddiksyreetylester. Man erholder N-fenyl-2,6-di-metyl-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 208-210°C.
Eksemgel_6
En suspensjon av 8,2 g N'-(l-metyl-heksahydro-2(1H)-azoci-nyliden)-N-fenyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 30 ml acetonitril tilsettes under omrøring 3 g morfolin. Blandingen kokes under tilbakeløp 36 timer i et oljebad. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk.og residuet omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester-aceton. Man erholder N'-(l-metyl-heksahydro-2(1H)-azoci-nyliden)-N-fenyl-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester ved 198°C.
Utgangsstoffet for den ovenfor angitte syntese fremstilles som følger: Kn oppløsning av 14 g l-metyl-3,4,5,6,7,7-heksahydroazocin-2-on i 50 ml metylenklorid tilsettes under kjølning 40 g tri-etyloksoniumfluoroborat i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 18 timer i en nitrogenatmosfære. Der-etter innleder man 3 timer ammoniakk i blandingen. Reaksjonsblandingen hensettes 30 timer ved værelsestemperatur og oppløsningsmidlet avdampes under forminsket trykk på et vannbad ved 40°C. Det rå l-metyl-2-imino-3,4,5,6,7,8-heksahydroazocin oppløses i 50 ml acetonitril og tilsettes under omrøring ved værelsestemperatur 12 g fenylisotiocyanat i 30 ml acetonitril. Det hvite krystalline metall, hvilket utskiller seg i omtrent 2 timer, omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester-isopropanol. Man erholder N-fenyl-N'-(l-metyl-heksahydro-2(1H)-azocinyliden)-tiourin-stoffet, hvilket smelter ved 123-125°C.
En oppløsning av 14 g N-fenyl-N'-(l-metyl-heksahydro-2(1H)-azocinyliden)-tiourinstoff i 50 ml dioksan blandes under omrøring dråpevis med 10 metyljodid i 30 ml dioksan. Blandingen oppvarmes 3 timer på vannbadet. Dioksanet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester-aceton. Man erholder N'-(l-metyl-heksahydro-2(1H)-azocinyliden)-N-fenyl-S-metyl-isotiourinstof f-hydrojodidet, hvilket smelter ved 135°C.
Eksemp_el_7
En suspensjon av 3,5 g N-(p-fluorfenyl)-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodid i 10 ml acetonitril blandes under om-røring med 2,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin og "^blandingen oppvarmes på et vannbad 12 timer under kraftig omrøring. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-aceton. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N<1->
(p-fluorfenyl)-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodidet,
hvilket smelter ved 245°C.
Det i denne syntese anvendte utgangsstoff fremstilles som følger: En suspensjon av 7,5 g N-(p-fluorfenyl)-S-metyl-isotiourinstoff-hydroklorid.i 30 ml acetonitril tilsettes 3 g morfolin. Blandingen kokes under omrøring 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av aceton og eddiksyreetylester. Man erholder N-(p-fluorfenyl)-4-morfolinkarboksimid-amid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 210°C.
Eksemp_el_8
En suspensjon av 2,5 g N-(m-trifluormetylfenyl)-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodid i 15 ml acetontril blandes under omrøring med 1,5 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen blir omrørt på vannbadet og kokt 12 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av dietyleter-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azoci-nyliden-N' -(m-trifluormetylfenyl)-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodidet, hvilket omdannes i den frie base og denne i p-toluensulfonatet. Etter omkrystallisering fra aceton smelter produktet ved 2 02°C.
Utgangsstoffet for denne syntese fremstilles som følger:
En oppløsning av 11 g N-(m-trifluormetylfenyl)-tiourin-stoff i 30 ml dioksan blandes med 8 g metyljodid i 20 ml dioksan. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet på vannbadet 3 timer. Dioksanet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester. Man erholder N-(m-trifluormetylfenyl)-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodidet, hvilket smelter ved 220°C.
En suspensjon av 9 g N-(m-trifluormetyl-fenyl)-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 30 ml acetonitril blandes med 3 g morfolin. Blandingen kokes under omrøring 15 timer under til-bakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres av en blanding av aceton-eddiksyre-etylester. Man erholder (m-trifluormetyl-fenyl)-4-morfolin-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter ved 220°C.
Eksemgel_9
En suspensjon av 3,5 g N-p-tolyl-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodid i 15 ml acetonitril blandes under omrøring med 2 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin. Blandingen oppvarmes på vannbadet 12 timer under kraftig omrøring. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av aceton-eddiksyreetylester. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-p-tolyl-4-morfolinkarboksimidamid-hydrojodidet, smeltepunkt 240°C
Utgangsstoffet for den ovenfor angitte syntese fremstilles som følger: En suspensjon av 9 g N-p-tolyl-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid i 30 ml acetonitril blandes med 3,5 g morfolin. Blandingen kokes under omrøring 15 timer under tilbakeløp. Acetonitrilet avdampes under forminsket trykk og residuet omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og eddiksyre-etylester. Man erholder N-p-tolyl-4-morfolinkarboksimidamid-hydro jodidet , hvilket smelter ved 218-220°C.
Eksemp_el_10
En suspensjon av 3 g N-fenyl-1-(4-karbetoksypiperazin)-karboksimidamid-hydrojodid i 200 ml acetonitril tilsettes 2,8 g l-aza-2-metoksy-l-cyklookten og blandingen kokes 12 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet avdampes under forminsket trykk og residuet triture res med eddiksyreetyl— ester. Man erholder som fargeløst, fast material N-heksa-hydro-2(1H)-azocinyliden-N<1->fenyl-1-(4-karbetoksypiperazin)-karboksimidamid-hydrokloridet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra acetonitril ved 248-249°C.
Utgangsstoffet for den ovenfor angitte syntese fremstilles som følger: En oppløsning av 8,7 g S-metyl-fenylisotiourinstoff-hydrojodid i 30 ml isopropanol tilsettes 9,6 g N-karbetoksypiperazin i 15 ml isopropanol og oppløsningen kokes 18 timer under til-bakeløp. Oppløsningsmidlet inndampes under forminsket trykk og residuet vaskes med petroleter. Man erholder N-fenyl-1-(4-karbetoksy-piperazin)-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av isopropanol-eddiksyreetylester ved 218-219°C.
Det ovenfor angitte produkt blir behandlet med mettet,
vandig kaliumkarbonatoppløsning og blandingen ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet avdampes under forminsket trykk. Det erholdte residum behandles med hydrogenklorid i isopropanol. Man erholder N-fenyl-1-(4-karbetoksy-piperaz in)-karboksimidamid-hydrokloridet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eddiksyreetylester ved 251-252°C.
Eksemp_el_ll
En blanding av 2,2 g N-(p-metoksyfenyl)-1-(4-karbetoksy-piperazin) -karboksimidamid-hydro jodid og 1,4 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksyazocin oppløses i 7 ml acetonitril og oppløsningen kokes 10 timer under tilbakeløp. Den klare oppløsning avkjøles og det erholdte bunnfall av-fUtreres. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-(p-metoksyfenyl)-1-(4-karbetoksy-piperazin)-karboksimidamid-hydro jodidet , hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av acetonitril-eddiksyreetylester ved 241-242°C.
Utgangsstoffet for det ovenfor angitte produkt fremstilles som følger: En blanding av 10 g p-anisidin-hydroklorid og 12,25 g kalium-tiocyanat oppvarmes 16 timer i 100 ml etanol. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Residuet vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man erholder et fast,
ved 226°C smeltende material, hvilket består av p-metoksy-fenyltiourinstoff. Det oppvarmes 5,3 g av den sistnevnte forbindelse med 10 ml metyljodid i 20 ml aceton 8 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen avkjøles, bunnfallet av-filtreres og vaskes med aceton. Man erholder S-'metyl-N-(p-metoksyfenyl)-isotiourinstoff-hydrojodidet, hvilket smelter ved 165-166°C.
En blanding av 6,4 g S-metyl-N-(p-metoksyfenyl)-isotio-urinstof f -hydro jodid og 6,2 g N-karbetoksy-piperazin i 50 ml aceton kokes 10 timer under tilbakeløp. Oppløs-ningsmidlet inndampes under forminsket trykk og residuet tritureres med eddiksyreetylester. Man erholder N-(p-metoksyfenyl)-1-(4-karbetoksypiperazin)-karboksimidamid-hydro jodidet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra acetonitril ved 156-157°C.
Eksemp_el_12
En oppløsning av 2,4 g N-fenyl-1-(4-metyl-piperazin)-karboksimidamid-hydrojodid i 6 ml acetonitril blandes under omrøring med 2,3 g 3,4,5,6,7,8-heksahydro-2-metoksy-azocin og kokes 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 10 ml eddiksyretyl-ester. Det dannes et amorft, fast materiale, hvilket '
blir krystallinsk etter triturering med aceton. Man erholder N-heksahydro-2(1H)-azocinyliden-N'-fenyl-1-(4-metyl-piperazin)-karboksimidamid-hydrojodid, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra acetonitril ved 22-223°C.
Det for syntesen av det ovenfor angitte produkt anvendte utgangsstoff fremstilles som følger: En blanding av 10 g S-metyl-fenylisotiourinstoff-hydrojodid og 7/6 g N-metylpiperazin oppløses i 50 ml isopropanol og oppløsningen kokes 10 timer under tilbakeløp. Oppløsnings-midlet inndampes under forminsket trykk. Residuet behandles med petroleter. Man erholder 1-(4-metyl-piperazin)-N-fenyl-karboksimidamid-hydrojodidet, hvilket smelter etter omkrystallisasjon fra en blanding av acetonitril og eddiksyreetylester ved 231-232°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme guanidinderivater med formel
hvori Ph betyr usubstituert eller med C^-C4-lavere alkyl, C-^-C^-lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl substituert fenyl, R-^ og R2 danner sammen med nitrogenatomet de er bundet til en pyrrolidin-, en piperidin-, som i 4-stillingen kan være substituert med fenyl, en morfolin-som i karbonatomene i nabostilling til oksygenatomet kan være substituert med metylgrupper, eller en piperazinring som i nitrogenet i 4-stillingen kan være substituert med C-^-C^-lavere alkyl eller C-^-C^-lavere alkoksykarbonyl, og R^ betyr hydrogen, metyl eller etyl, samt deres tautomere forbindelser og salter,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel Illa
hvori Ph har den ovenfor angitte betydning, en av restene X og X' betyr resten -NH^R2 som angitt under formel I, og den andre av restene X og X<1> betyr resten
som angitt under formel I, og Z betyr halogen, C^-C^-lavere alkyltio eller C-^-C^-lavere alkoksy, eller b) et guanidinsalt med den generelle formel IV
hvori HX betyr en syre, Ph, og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori Y betyr C^-C^-alkoksy, og sluttproduktet adskilles i fri form eller som salt.
NO801585A 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner. NO153850C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801585L NO801585L (no) 1980-12-01
NO153850B true NO153850B (no) 1986-02-24
NO153850C NO153850C (no) 1986-06-04

Family

ID=4286083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801585A NO153850C (no) 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (no)
EP (1) EP0020303B1 (no)
JP (1) JPS55160764A (no)
KR (2) KR840002309B1 (no)
AT (1) ATE15189T1 (no)
CS (2) CS220327B2 (no)
CY (1) CY1442A (no)
DD (1) DD151163A5 (no)
DE (1) DE3071029D1 (no)
DK (1) DK156059B (no)
ES (1) ES8103031A1 (no)
FI (1) FI75154C (no)
GR (1) GR68377B (no)
HK (1) HK80788A (no)
HU (1) HU183145B (no)
IL (1) IL60161A (no)
NO (1) NO153850C (no)
PL (2) PL124028B1 (no)
PT (1) PT71313A (no)
SG (1) SG33688G (no)
SU (2) SU1222191A3 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU6286294A (en) * 1993-03-23 1994-10-11 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
JP2005531583A (ja) * 2002-05-23 2005-10-20 カイロン コーポレイション 置換キナゾリノン化合物
JP2007501861A (ja) * 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513849A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4153235A (en) * 1973-08-09 1979-05-08 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
NZ183570A (en) * 1976-03-19 1979-06-08 Mcneilab Inc Heterocyclic guanidine derivatives, having anti-secretory and hypogliycaemic activity
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SG33688G (en) 1989-01-27
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
DK156059B (da) 1989-06-19
JPS55160764A (en) 1980-12-13
FI801690A (fi) 1980-11-30
GR68377B (no) 1981-12-28
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
ES491926A0 (es) 1981-02-16
NO801585L (no) 1980-12-01
PL224523A1 (no) 1981-02-13
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
NO153850C (no) 1986-06-04
DK229480A (da) 1980-11-30
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
PL124028B1 (en) 1982-12-31
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
US4626537A (en) 1986-12-02
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
SU1222191A3 (ru) 1986-03-30
PL126790B1 (en) 1983-08-31
CS220336B2 (en) 1983-03-25
IL60161A (en) 1984-05-31
HK80788A (en) 1988-10-14
FI75154C (fi) 1988-05-09
CS220327B2 (en) 1983-03-25
PT71313A (de) 1980-06-01
FI75154B (fi) 1988-01-29
DD151163A5 (de) 1981-10-08
IL60161A0 (en) 1980-07-31
CY1442A (en) 1989-03-10
KR830002716A (ko) 1983-05-30
HU183145B (en) 1984-04-28
KR840002310B1 (ko) 1984-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
US4528291A (en) 2-(4&#39;-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US5478853A (en) Thazolidinedione compounds
KR0171569B1 (ko) 신규 디아민 화합물 및 이를 함유하는 뇌보호제
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
KR930002488B1 (ko) 이미다졸리디논 화합물 및 그의 제조 방법
US5424431A (en) Thiazole derivatives
NO791334L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidiner og -2-imino-hexahydro-pyrimidiner
US4522943A (en) Chemical compounds
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
US5212187A (en) Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors
US5506245A (en) Thiazolidinedione compounds
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4526973A (en) Chemical compounds
DK160500B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-thiomethylpyridinderivater
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0879234A1 (de) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine als das zentralnervensystem beeinflussende mittel
US4395553A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents