NO791334L

NO791334L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidiner og -2-imino-hexahydro-pyrimidiner

Info

Publication number: NO791334L
Application number: NO791334A
Authority: NO
Inventors: Lajos Toldy; Zoltan Zubovics; Mariann Kuerti; Inge Schaefer
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1978-04-21
Filing date: 1979-04-20
Publication date: 1979-10-23
Also published as: GB2022577A; IT7922036A0; SE7903450L; HU180240B; US4284642A; PL126933B1; CA1110626A; JPS54154765A; FR2423485A1; BE875695A; ES479707A1; DE2916140A1; AU4622079A; DD143255A5; FI791289A; GB2022577B; IT1166756B; NL7903129A; PL215062A1; DK163379A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 1,3-diaryl-2-imino- imidazolidiner og - 2- imino- hexahydro- pyrimidiner

Foreliggende oppfinnelse -angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye substituerte 1,3-diaryl-2-imino-imidazolidi-ner og -2-imino-hexahydro-pyrimidinér med terapeutisk aktivitet..

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har den generelle formel:

hvor

og R hver er fenyl, eventuelt substituert med 1-3 lavere alkoxy, halogen, lavere alkyl, monohalogen-(lavere)-alkyl, dihalogen-(lavere)-alkyl og/eller trihalogen-(lavere)-alkyl,

R 2 er hydrogen, formyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy-(lavere)-alkoxycarbonyl eller lavere alkyl eventuelt substituert med en hydroxygruppe, 1-3 halogenatomer, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere alkylsulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe, en fri eller forethret mercaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en usubstituert eller substituert aminogruppe eller en gruppe med den generelle formel -CO-Y, hvor den forethrede mercaptogruppe er en gruppe avledet av et lavere alkylmercaptan som eventuelt har en mono- eller di-(lavere alkyl)-aminosubstituent, en mercapto-(lavere)-alkancarboxylsyre som eventuelt har en aminosubstituent eller en 3 - 7-leddet heterocyklisk forbindelse inneholdende 1-4 nitrogen-, svovel- og/eller oxygen-atomer i ringen og som har en mercaptosubstituent, dén substituerte aminogruppe er en gruppe med én eller to like eller forskjellige lavere alkylsubstituenter eller en C2- 6~ a' alkylensubstituent eventuelt inneholdende et ytterligere heteroatom, som nitrogen, svovel eller oxygen, i carbonkjeden, og Y er hydroxy, amino, lavere alkoxy eller hydroxy-(lavere)-alkoxy,

3 4

R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl, eller

2 3

R og R danner sammen en oxo- eller en methylengruppe,

R 6 er hydrogen, cyano, lavere alkyl eventuelt substituert med 1 - 3 halogenatomer, hydroxygrupper, carboxygrupper eller lavere

alkoxycarbonylgrupper, en carbamoyl-, thiocarbamoyl- eller amidi-nogruppe med eventuelt én eller to lavere alkyl- og/eller lavere alkoxycarbonyl-substituenter, eller en gruppe med den generelle formel R7-CO- eller R<8->S02-, hvor

R<7>er hydrogen, en lavere alkylgruppe med eventuelt 1-3 halogensubstituenter, en lavere alkoxygruppe, en aryloxy eller aralkoxy-gruppe eventuelt substituert med én eller to halogenatomer, lavere-alkyl- og/eller lavere alkoxygrupper, en fenylgruppe med eventuelt en halogen- eller lavere alkylsubstituent, eller en mono- eller polycyklisk cycloalkylgruppe med inntil 10 carbonatomer, og R ger en fenylgruppe med eventuelt en lavere alkylsubstituent, og n er 0 eller 1,

med det forbehold at når R 1 og R 5 begge er en fenylgruppe og n er null, kan R 2 og R 3 ikke være hydrogen og de må heller ikke sammen danne, en oxogruppe.

Forbindelsene med den generelle formel (I) kan forelig-ge i form av forskjellige isomerer og isomerblandinger. Alle de mulige isomerer og blandinger derav omfattes av oppfinnelsen.

Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av de farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel (I), og dessuten deres komplekser dannet med uorganiske salter.

De lavere alkyl- og lavere alkoxygrupper nevnt ovenfor er de som inneholder 1-5 carbonatomer, mens de lavere acyloxy-grupper kan inneholde 2-5 carbonatomer. Alle disse carbonkje-der kan være rette eller forgrenede. Uttrykket "halogen" omfatter jod, brom, klor og fluor.

På basis av det ovenstående kan, i forbindelsene med den generelle formel (I)

R1 og R<5>hver være for eksempel fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,3-dimethylfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2-klor-6-methylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-klorfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-diethyl-fenyl eller 2,6-diklorfenyl,

R 2kan være for eksempel hydrogen, methyl, n-butyl, hydroxymethyl, mercaptomethyl, fluormethyl, klorméthyl, brommethyl, jodmethyl, trifluormethyl, triklormethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, carboxymethyl-thio-methyl /' (3-diethylaminoethyl)-thio-methyl, 2- ' ethienyl-thio-methyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, diethyl-aminomethyl-morfolinomethyl, cyanomethyl, carboxamidomethyl, carboxymethyl, ethoxycarbonylmethyl, (3-hydroxy-ethoxy)-carbonylmethyl, nitromethyl, carboxy, methoxycarbonyl, (3-hydroxy-ethoxy)-carbo-nyl eller formyl,

3 4

R og R kan hver være for eksempel hydrogen eller methyl, og R 6kan være f.eks. hydrogen, cyano, methyl, 2,2,2-trifluorethyl, n-butyl, formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, p-klorbenzoyl, 1-adamantylcarbonyl, benzensulfonyl, p-toluen-sulfonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, fenoxycarbonyl, ben-zyloxycarbonyl eventuelt substituert på den aromatiske ring med en eller to halogenatomer, lavere alkyl- og/eller lavere alkoxygrupper, carboxymethyl, ethoxycarbonylmethyl, 3-hydroxyethyl, carboxamido, N-methyl-carboxamido, N-(ethoxycarbonyl)-carboxamido, thiocarbamoyl, N-(ethoxycarbonyl)-thiocarbamoyl, amidino, N-(ethoxycarbonyl)-amidino eller N 1 -(ethoxy-carbonyl)-N 2-methyl-amidino.

Bare tre forbindelser som er beskrevet i litteraturen, er strukturelt beslektet med de nye fremgangsmåteforbindelser med formel (I). En av dem er 1,3-difenyl-2-imino-imidazolidin, som fremstilles ved å omsette fenylcyanamid med 1,2-dibromethan og underkaste det dannede ethylen-bis-fenyl-cyanamid delvis hydrolyse og spontan ringslutning [se Traube og Wedekind: Ber. 33, 1385 (1900)], eller ved å underkaste de respektive 2,2'-bis-(1",3"-difenyl)-imidazolidinium-halogenider alkalisk spaltning [se Wanzlick et al.: Ber. 98_, 3170 (1965).]. De to andre kjente forbindelser tilhører 4-oxo-imidazolidinene. Disse forbindelser, dvs. 1,3-difenyl-2-imino-4-oxo-imidazolidin og 1-fenyl-2-imino- 3-(p-nitrofenyl)-4-oxo-imidazolidin, fremstilles ved å omsette et' metallsalt av et aryl-cyanamid med det passende substituerte klor— acetanilid [se US patent 2 557 911, Hoegberg og Adams: J.Am.Chem. Soc. 73 , 2942 (1951)'] .

De to sistnevnte forbindelser er i litteraturen refe-rert til som bakteriside midler, mens ingen biologisk aktivitet er angitt for den første forbindelse.

Det har nå vist, seg at de' nye forbindelser med den generelle formel (I), og dessuten deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og komplekser dannet med uorganiske salter oppvi--ser verdifulle diuretiske og antiflogistiske virkninger.

De nye fremgangsmåteforbindelser kan fremstilles som følger:

a) en forbindelse med den generelle formel:

1 2 3 4 5

hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med et cyanogenhalogenid for å få en forbindelse med den generelle formel (I) , hvor R"'", R2, R^, R4, R^ og n er som ovenfor angitt og R er hydrogen, i form av dets hydrohalogenid, eller

b) en forbindelse med den generelle formel:

1 2 3 4 5r- 6

hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og R er hydrogen eller lavere alkyl, underkastes ringslutning ved avsvov-ling med et tungmetalloxyd, eller

c) en forbindelse med den generelle formel:

2 3 4 5

hvor R , R , R , R , R v^g n er som ovenfor angitt, underkastes delvis hydrolyse kombinert med spontan ringslutning for å danne en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, og R"*", R2, R^, R4, R^ og n er som ovenfor angitt, med det forbe-15

hold at R og R alltid er den samme, eller

d) en forbindelse med den generelle formel:

12 3 4

hvor R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og X er halogen,-omsettes med et cyanamid med den generelle formel: R^-NH-CH, hvor

5

R er som ovenfor angitt,

og at eventuelt en forbindelse med den generelle formel (I) overføres til en annen forbindelse med generelle formel (I) ved i og for seg kjente metoder, og/eller eventuelt en fri base med den generelle formel (I) frigjøres fra sitt salt, og/eller eventuelt en fri base med den generelle formel (I) overføres til sitt syreaddisjonssalt eller kompleks-dannes med et uorganisk salt, og/eller eventuelt de individuelle isomerer av produktet skilles fra hverandre.

I henhold til en spesielt foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte a) omsettes en forbindelse med den generelle formel 1 2 3 4 5 (II) , hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, med 1,0 til 3,0 mol av et cyanohalogenid, beregnet på 1 mol av utgangsmaterialet, i et passende oppløsningsmiddel som ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, ved en temperatur mellom værelsetemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis ved ca. 80 - 130° C.

Utgangsmaterialene med den generelle formel (II) er delvis kjent fra litteraturen [se f.eks. L. Shapiro et al.: J. Am. Chem. Soc. 80, 3734 (1958)]; US patent 2 993 831; I.K. Lewis et al.: J. Org. Chem. 29_, 1183 (1964); A.E. Schouten: Ree. trav. chim. _56, 541 (1937); R. Daniels og B.D. Martin: J. Org. Chem. 27, 178 (1962); A.F. McKay og E.J. Tarlton: J. Am. Chem. Soc. 74, 2978 (1959)], eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter .

Fremgangsmåte b) av foreliggende oppfinnelse utføres fortrinnsvis ved at en forbindelse med den generelle formel (III), hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og R er hydrogen eller lavere alkyl, omsettes med et tungmetalloxyd, som kvikksølv(II)-oxyd eller bly(IIJ-oxyd i et inert oppløsningsmid-del som toluen, xylen eller klorbenzen, ved en temperatur på ca. 80 - 140° C.

Utgangsmaterialene med den generelle formel (III) kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter [se f.eks. DE-OS 2 140 405; D.T. Elmore og J..R. Ogle: J. Chem. Soc. 1958, 1141].

I henhold til en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte c) ifølge oppfinnelsen underkastes forbindelsene med den generelle formel (IV), hvor R<1>', R<2>, R3, R4, R5 og n er som ovenfor angitt, og R<1>og R^ alltid er de samme, delvis hydrolyse under de betingelser som anvendes av Traube og Wedekind (loe. eit), hvorpå en spontan ringslutning også finner sted. På denne • 12 måte fåes forbindelser med den generelle formel (I), hvor R , R ,

3 4 5 1 5

R , R , R og n er som ovenfor angitt, R og R alltid er det samme, og R er hydrogen.

Utgangsmaterialene med den generelle formel (IV) fremstilles ved i og for seg kjente metoder (se Traube og Wedekind, loe. eit.).

Fremgangsmåte d) ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis slik at en forbindelse med den generelle formel (V), hvor R''',

2 3 4

R , R , R , n og X er som ovenfor angitt, omsettes med et cyanamid med den generelle formel R 5 -NH-CH, hvor R<5>'er som ovenfor angitt, ved en temperatur mellom værelsetemperatur og 100° C, enten i et oppløsningsmiddelfritt medium eller i nærvær av et oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylen, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, eventuelt i nærvær av en base, som natriummethoxyd, natriumethoxyd eller kalium-t-butoxyd. Denne fremgangsmåte gir forbindelser med den generelle formel (I), hvor R"'', R2, R3, R4, R~* og n er som ovenfor angitt, og R^ er hydrogen.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R er lavere alkyl eventuelt med 1-3 halogen-, hydroxy- eller lavere alkoxycarbonylsubstituenter, fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R"<*>", R2, R3, R4, R5 og n er som ovenfor angitt, og R6 er hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel R 6 -Z , hvor R 6er som angitt i dette avsnitt og Z er et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en gruppe-med den generelle formel R Q-S0~0-, hvor R 9er lavere alkyl med eventuelt 1-3 halogensubstituenter, fortrinnsvis en triklormethylgruppe. Omsetningen utføres i et passende oppløsningsmiddel, som aceton, methyl-ethylketon, acetonitril, dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid, benzen, toluen eller xylen, i nærvær av en base, som natrium-eller kaliumcarbonat eller-.natrium- eller kaliumhydrocarbonat,

ved en temperatur mellom værelsetemperatur og 150° C. Om ønskes kan også overskudd av utgangsmaterialet anvendes som syrebindende base i ovenstående reaksjon.

De.forbindelser med den g' enerelle formel (I), hvor R<g>

er en gruppe med den generelle formel R<7>-CO- eller R 8- S07- og

I234 578 > R,R,R,R,R,RogR ogn er som ovenfor angitt, fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, med en forbindelse

7 8 7 8

med den generelle formel R -CO-Z eller R -S02_Z, hvor R , R og

Z er som ovenfor angitt. Reaksjonen utføres i et passende oppløs-ningsmiddel, som kloroform, 1,2-diklorethan eller pyridin, ved en temperatur mellom ca. 0° C og 100° C, i nærvær av et syrebindings-middel som en base (f.eks. triethylamin) eller et overskudd av selve utgangsmaterialet.

De forbindelser med den generelle formel (I) hvor R ger en thiocarbaomylgruppe med en lavere alkyl- eller lavere alkoxycarbonylsubstituent, fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R g er hydrogen, med det respektive isothiocyanat. Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel, som kloroform, 1,2-diklorethan eller aceton, ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 8 0° C. Om ønskes kan den erholdte forbindelse omsettes med methyljodid i aceton, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd ved en temperatur mellom ca. 0° C og 100° C for å få det respektive S-methyl-isothioureaderivat. Sistnevnte forbindelse kan eventuelt omsettes med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin ved en temperatur mellom ca. 50° C og 250° C for å danne den respektive guanidinforbindelse.

De forbindelser med den generelle formel (I) hvor R"1", R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og n er som definert ovenfor, og R<2>er formyl,

kan fremstilles ved å oxydere en gruppe med den generelle formel (I), hvor R<2>er hydroxymethyl, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>og n er som ovenfor angitt, og R 6 er en gruppe med den generelle formel R<7->CO-, hvor R er som ovenfor angitt, med et passende oxydasjonsmiddel, som mangandioxyd eller bariummanganat, ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 100° C, og i et oppløsningsmiddelmedium som benzen, toluen, xylen, kloroform, 1,2-diklorethan eller acetonitril, og om nødvendig avspaltes R 7-CO-gruppen fra det dannede produkt ved behandling med en--syre, som en mineralsyre (f .eks. salt-, syre eller svovelsyre) eller en organisk syre (f.eks. sitronsyre, fumarsyre eller maleinsyre) i vann eller en lavere alifatisk alkohol eller i en blanding av disse oppløsningsmidler ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 12 0° C.

Hvis en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og n er som ovenfor angitt, og R<2>er carboxy, skal fremstilles, oxyderes en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydroxymethyl, R ér en gruppe med formelen

7 1 3 4 5 7

R -CO-, og R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, fortrinnsvis med kaliumpermanganat, i et passende oppløsningsmiddel som dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglycol-dimethylether, vann eller en blanding derav, i nærvær av en base, som natrium- eller kaliumhydroxyd, ved en temperatur mellom 0° C og 50° C. Om nød-vendig kan gruppen R 7-CO- i den erholdte forbindelse avspaltes som beskrevet i foregående avsnitt. Omønskes kan de erholdte syrer overføres til deres estere ved å omsette dem med et overskudd av en lavere alifatisk mono- eller polyol ved en temperatur melom ca. 0° C og 100° C i nærvær av en syre, fortrinnsvis tørt hydrogenklorid.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<1>, R , R , R , R6 og n er som ovenfor angitt, og R2 er lavere alkyl med en lavere alkoxysubstituent, kan fremstilles ved å omsette en. forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydroxy-(lavere)-alkyl, R 6 er en gruppe med den generelle formel R 7-CO-, og R , R , R , R^ r r7 og n er som ovenfor angitt, med et lavere alkylhalogenid i et passende oppløsningsmiddel, som aceton, methylethylketon, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd, i nærvær av en uorganisk base, som natriumhydrid, kalium-t-butoxyd eller sølvoxyd. Om ønskes kan gruppen R 7-CO- i den dannede forbindelse avspaltes som beskrevet ovenfor. •

Hvis en forbindelse med den generelle formel (I) hvor

2 g

R er lavere alkyl med en lavere acyloxysubstituent, R er en

~é114 5 7 gruppe med den generelle formel R -CO-, og R , R , R , R , R og n er som ovenfor beskrevet, skal fremstilles, omsettes en forbin-deise med den generelle formel (I), hvor R<2>er hydroxy-(lavere)-alkyl, R6 er hydrogen, og R1, R3, R<4>, R5 og n er som ovenfor angitt, med et overskudd av et lavere alkancarboxylsyreanhydrid ved en temperatur på 100 - 150° C. I den dannede forbindelse er acylgruppen som inneholdes i R 2 den samme som den som represen-teres av R g. Om ønsket kan den dannede forbindelse behandles med kalium- eller natriumhydroxyd ved værelsetemperatur i et oppløs-ningsmiddel, som methanol, ethanol, vann eller blandinger derav, hvorpå acylsubstituenten på R 2 spaltes fra selektivt, og man får en forbindelse.med den generelle formel (I), hvor R<2>er hydroxy-(lavere)-alkyl, R<6>er en gruppe med den generelle formel R<7->CO-, og R"1", R3, R4, R5, R7 og n er som ovenfor angitt.

De forbindelser med den generelle formel (I) hvor R 2 er lavere alkyl med en lavere acyloxysubstituent, R g er hydrogen, og

13 4 5

R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, kan fremstilles ved å omsette hydrohalogenidet av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydroxy-(lavere)-alkyl, R er hydrogen, og R 1

3 4 5

R , R , R og n er som ovenfor angitt, med det respektive acyl-klorid i et passende oppløsningsmiddel, som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid, ved en tempeTråtur på fra -20° C til +50° C.

Hvis en forbindelse med den generelle formel (I), hvor

R 2 er halogen-(lavere)-alkyl, skal fremstilles, omsettes en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R 2 er hydroxy-(lavere)-6 V 1 alkyl- R er en gruppe med den generelle formel R -CO-, og R ,

3 4 5 7

R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, med et passende halo-gener ingsmiddel , som thionylklorid, fosforpentaklorid, klor-methylen-dimethyl-ammoniumklorid, brommethylen-dimethyl-ammoniumbromid, trifenylfosfin-dibromid eller trifenylfosfin-dijodid i et oppløsningsmiddel, som benzen, toluen, xylen, kloroform, 1,2-diklorethan, acetonitril eller dimethylformamid, ved en temperatur mellom værelsetemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandin gen. Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av en katalysa-tor, som dimethylformamid. Omønskes kan gruppen R 7-CO- i den erholdte forbindelse avspaltes som beskrevet ovenfor.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<2>

er en halogen-(lavere)-alkyl, fortrinnsvis klor-(lavere)-alkyl,

R<2>er en gruppe med den generelle formel R -CO-, og R , R , R

5 7

R , R og n er som ovenfor beskrevet, kan omsettes med et alkali-' halogenid, som natrium- eller kaliumbromid eller -jodid, i et passende oppløsningsmiddel, som en lavere alifatisk alkohol (f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol), dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid, ved en tempe-råtur på ca. 0° C til 150° C. I denne reaksjon erstattes halogen-atomet som er til stede i substituenten R 2 med et annet halogenatom, som et kloratom, med et brom- eller jodatom. Om ønskes kan gruppen R 7-CO- i den erholdte forbindelse avspaltes som beskrevet ovenfor.

2' De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R

er lavere alkyl med en fri eller forethret mercaptosubstituent, fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel 2 4 5

(I), hvor R er halogen-(lavere)-alkyl, R., R , R , R og n er som ovenfor angitt, og R er fortrinnsvis en gruppe med den gene-reile formel R 7 -CO-, hvor R 7 er som ovenfor angitt, med et alkali-thiobenzoat, som natrium- eller kaliumthiobenzoat, i et oppløs-ningsmiddel som aceton eller methylethylketon, ved en temperatur

mellom ca. værelsetemperatur og 8 0° C. Benzoylgruppen av det erholdte S-benzoylderivat avspaltes ved behandling med en base, som natriummethoxyd eller natriumethoxyd, i en lavere alifatisk alkohol som oppløsningsmiddel for å få de respektive mercaptoforbin-deiser..Omønskes avspaltes gruppen R<7>-CO- i den erholdte forbindelse, og/eller om ønskes forethres mercaptogruppen på i og for seg kjent vis.

2

De forbindelser med den generelle formel (I) hvor R er lavere alkyl med en forethret mercaptosubstituent kan også fremstilles ved å omsette en reaktiv ester av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R 2 er hydroxy-(lavere)-alkyl, med et metallsalt av det respektive merca-ptan.

Forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R 2 er halogen-(lavere)-alkyl, R er en gruppe med den generelle formel

7 1 3 4 5 7

R -CO-, og R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, kan omsettes med et alkalimetallnitritt som natri un- eller kalium-nitritt, eller med et edelmetallnitritt, som sølvnitritt, i et passende oppløsningsmiddel, som diethylether, dimethylformamid, diethylenglycol-dimethylether, dimethylsulfoxyd, sulfolan eller hexamethylfosforsyretriamin, ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 150° C, for å få de respektive forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<2>er nitro-(lavere)-alkyl. Om ønskes kan gruppen R 7-CO- i de erholdte forbindelser avspaltes som ovenfor beskrevet.

2 Forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R er halogen-(lavere)-alkyl, R c er en gruppe med den generelle formel

7 1 3 4 5 7

R -CO-, og R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, kan også omsettes med et alkalicyanid,. fortrinnsvis natriumcyanid, for å danne de respektive forbindelser med den generelle formel (I), hvor R 2 er cyano-(lavere)-alkyl, Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel som dimethylformamid, dimethylsulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid, ved en temperarur fra ca. 80°C til 150° C. Cyanidreaktanten anvendes fortrinnsvis i et 5 til 10-dobbelt molart overskudd. Om ønskes omrøres den erholdte cyanoforbindelse i et vandig alkalisk medium ved værelsetemperatur for å erholde det tilsvarende derivat hvor R er hydrogen og R 2 er carboxamido-(lavere)-alkyl. Disse sistnevnte forbindelser kan eventuelt behandles med en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre, i et passende oppløsningsmiddel, som ethanol, isopropanol, butanol, vann eller blandinger derav, ved en temperatur mellom værelsetemperatur dg kokepunktet for reaksjonsblandingen, for å få forbindelser med den generelle formel (I), hvor R 2 er carboxy-(lavere)-alkyl, og R er hydrogen. Om ønskes kan disse sistnevnte forbindelser overføres til de respektive estere ved å omsette dem med et overskudd av en lavere alifatisk mono- eller diol ved en temperatur på ca. 0°. C til 100° C i nærvær av en vannfri mineralsyre, som tørt hydrogenklorid. Overskuddet av alkoholen tjener også som oppløsningsmiddel for utgangsmaterialet.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<2>er lav,ere alkyl med en primær, sekundær eller tertiær aminosubstituent, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er halogen-(lavere)-alkyl, R er

7 13 4 5

en gruppe med den generelle formel R -CO-, og R , R , R , R ,

R<7>og n er som ovenfor angitt, med tørr ammoniakk, ehprimært eller sekundært, lavere alifatisk amin eller et cyklisk amin inneholdende 2 til 6 ringcarbonatomer og eventuelt et ytterligere heteroatom, som nitrogen, svovel eller oxygen. Reaksjonen kan utføres i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et oppløsnings-middelmedium, som i aceton, acetonitr.il, dimethylf ormamid, di-methoxysulfoxyd, hexamethylfosforsyretriamid eller sulfonan, ved en temperatur på ca. 0° C til 150° C. Om ønskes kan gruppen R 7-CO- i den erholdte forbindelse avspaltes som beskrevet ovenfor.

Forbindelsene med den generelle formel (I), hvor R<2>er lavere alkyl med en primær aminosubstituent, kan også fremstilles ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R2 er carboxamido-(lavere)-alkyl, og R1, R3, R4, R5, R6 og n er som ovenfor angitt, med hydridet av et metall eller et ikke-metallisk element, et komplekst metallhydrid, eller fortrinnsvis boran. Reaksjonen kan utføres for eksempel i diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan eller diethylenglycol-dimethylether.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<g>

er cyano, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R^ er hydrogen, og R1, R2, R3, R4, R^ og n er som ovenfor beskrevet, med cyanogenhalogenid, som cyanogenbromid eller cyanogenklorid. Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel, som benzen eller dets homologer, kloroform eller 1,2-diklorethan, ved en temperatur på ca. 0° C til 50° C.

Om ønskes kan de erholdte cyanoforbindelser behandles med en vandig mineralsyre, som saltsyre eller svovelsyre, i et oppløsnings-middel, som ethanol, n-propanol, isopropanol, vann eller blandinger derav, ved en temperatur mellom værelsetemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen, hvorved forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<6>er carboxamido, og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R^ og n er som ovenfor angitt, dannes. Disse forbindelser kan omsettes med en passende lavere alkylester av klormaursyre eller pyrocarbonsyre i et oppløsningsmedium, som kloroform eller 1,2-diklorethan, ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 50° C for å få forbindelser med den generelle formel (I), hvor R^ er carboxamido med en lavere alkoxycarbonylsubstituent.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R^ er carboxamido med en lavere alkylsubstituent, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, og R"*"-, R2, R"^, R<4>, R~* og n er som ovenfor angitt, med et lavere alkylisocyanat i et passende oppløsningsmiddel, som et klorert hydrocarbon (f.eks., kloroform eller 1,2-diklorethan), ved en temperatur mellom værelsetemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.

For å frigjøre en base med den generelle formel (I) fra dens salt oppløses saltet i vann, methanol, ethanol, dimethylformamid eller blandinger derav, og derpå tilsettes en vandig opp-løsning av natrium- eller kaliumhydroxyd eller en metanolisk .natriummethoxydoppløsning, og basen fraskilles enten ved filtrering eller ved å ekstrahere blandingen" med et passende organisk oppløsningsmiddel, som kloroform.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles fortrinnsvis ved at den frie base oppløses i et passende oppløsningsmiddel, som methanol, ethanol, isopropanol eller acetonitril, og derpå tilsettes en oppløsning av syren i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ethanol eller isopropanol, og det erholdte salt fraskilles fra reaksjonsblandingen eventuelt etter fordampning av en del eller hele mengden av opp-løsningsmiddel som er til stede.

Noen representanter for disse syreaddisjonssalter kan også fremstilles ved å tilsette den frie base til en varm (60 - 100° C) vandig og/eller lavere alkoholisk oppløsning av den respektive syre, avkjøle blandingen, og fraskille det dannede krystallinske salt.

For å fremstille kompleksene av forbindelsene med den generelle formel (I) oppløses den frie base med den generelle formel (I) og det uorganiske salt hver for seg i et passende oppløs-ningsmiddel, som acetonitril, ethylacetat eller en lavere alkanol, oppløsningene blandes ved en temperatur mellom ca. værelsetemperatur og 100° C, og det krystallinske komplekse salt fraskilles etter avkjøling ved filtrering.

De forbindelser med den generelle formel (I), hvor én av R 2 og R 3er hydrogen og den annen er forskjellig fra hydrogen, inneholder et asymmetrisentrum (carbonatomet i stilling 4), og de foreligger derfor i form av to optisk aktive isomerer. For å skille de optisk aktive isomerer fra hverandre behandles den racemiske forbindelse med 0,5 til 1,0 mol, beregnet på 1 mol av race-matet, av en passende optisk aktiv syre, som d'—vinsyre eller 0,0-dibenzoyl-d-vinsyre i et oppløsningsmiddelmedium, som methanol, ethanol eller ethylacetat. Avhengig av den anvendte syre er det utskilte salt i det vesentlige en optisk ren isomer eller det må renses ved gjentatte omkrystallisasjonstrinn for å få én av isomerene i ren tilstand. Den annen isomer kan fraskilles enten som den frie base eller i-form av dens salt ved opparbeidelse av morlutene. Saltene kan overføres til de respektive optisk aktive baser ved den ovenfor beskrevne metode.

Som nevnt ovenfor har fremgangsmåteforbindelsene verdifulle antiflogistiske og diuretiske virkninger. Således er for eksempel ED^-verdien av 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methy1-inidazolidin-fumarat, bestemt på rotter etter oral admirii-srrasjon i den carrageenin-induserte plantar-ødemaprøve [se Lence et al.: Arch. Int. Pharmacodyn. 136, 237 (1962); CA. Winter: Proe. Soc. Exp. Biol. Med. _11, 544 (1962), 11 mg/kg, mens indomethacin, anvendt som ref eransef orbindelse, har en ED,-Q-verdi på 20 mg/kg i samme prøve. Ovennevnte fremgangsmåteforbindelse oppviser en betraktelig aktivitet i bomull-granulomaprøven [CA. Winter: J. Pharm. Exp. Ther. 141, 369 (1963)] og i adjuvant-arthritisprøven [B.. Newbould: Brit. J. Pharmacol. Chemother. 21, 137 (1963)].

1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imida-zolin-fumarat er langt mere fordelaktig enn Indomethacin også med hensyn til sine toksicologiske egenskaper. LD,-Q-verdien for denne forbindelse, bestemt på rotter etter oral administrasjon, utgjør 150 mg/kg, mens den for Indomethacin er bare 20 mg/kg. Videre er den uleerogene bivirkning av den nye forbindelse langt lavere enn den for Indomethacin, og den nye forbindelse nedsetter mavesyreutskillelse til en middels grad. Basert på ovenstående kan de nye fremgangsmåteforbindelser anvendes ved behandling av inflammatoriske lidelser med en langt større grad av sikkerhet enn Indomethacin. En interessant egenskap ved ovennevnte nye forbindelse er at dens virkningsmåte skiller seg fra den for car-boxylsyretypen av ikke-steroide antiflogistica; dvs. den nye for-

bindelse inhiberer ikke funksjonen av prostaglandin-syntetase-enzym, og dens antiflogistiske virkning er ikke forbundet med blokkeringen av serotonin- eller histamin-receptorer.

De følgende fremgangsmåteforbindelser utviser også betraktelig antiflogistisk virkning: 1,3-bis-(2', 6 '-dimethylfenyl)-2-imino-4-klormethyl-imidazolidin, 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-carboxylsyre, 1,3-bis-(21, 6 '-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-acetamid, 1,3-bis-(4'-klorfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin og 1,(4' -klorf enyl) -2-imino-4-r.( 2 1 , 6 1 -dimethylf enyl) -4-methylimida-zolidin.

Noen av fremgangsmåteforbindelsene oppviser også guns-tige diuretiske virkninger.. Når . undersøkt ved Lipschitz-prøven (Arch. int. Pharmacodyn. 137, 241 [1962]), øker 1-(1<1>,3<1->bis-[2 " , 6 ''-dimethylf enyl] -4 ' -methyl-imidazolidin-2 1 -yliden) -3-car-bet hoxy-thiourea urinutskillelsen hos rotter i samme grad som urea, anvendt som sammenligningssubstans. Forsøksresultatene er gitt i tabell 1.

Noen av de nye fremgangsmåteforbindelser er, foruten deres diuretiske aktivitet, en markert saluretisk virkning med retensjon av kaliumioner. Dette.betyr av disse forbindelser frem-mer utskilltlsen av natriumioner i langt større grad enn den av kaliumioner, således er natrium:kalium-forholdet målt i urin gun-stig høy. Den saluretiske effekt ble undersøkt på rotter i henhold til metoden til Kagawa [J. Pharm. Exp. Ther. 126, 123

(1959)]. Natrium:kalium-forholdet urin ble nedsatt eksperimen-telt ved innføring av deoxycorticosteron-acetat (DOCA) i dyrene, og den. DOCA-antagoniserende virkning av forbindelsene ble målt.

Virkning av de to nye forbindelser undersøkt i denne prøve var

i det vesentlige den samme som den for Spironolacton, anvendt som referansemateriale.Forsøksresultatene er angitt i tabell 2.

Disse resultater er særlig verdifulle fordi fremgangsmåteforbindelsene er ikke-steroide derivater, deres kalium-retensive diuretiske virkning er ikke koblet med de uønskede bi-virkninger (hovedsakelig hormonvirkninger) av steroidene med be-slektede aktiviteter.

1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-(p-methoxy-benzyloxy-carbonyl)-imino-4-methyl-imidazolidin viser dessuten en sterk kalium-retensiv diuretisk virkning.

Visse andre representanter for fremgangsmåteforbindelsene, som 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, l,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4,5-cis-dimethyl-imidazolidin, methyl-1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imida-. zolidin-4-carboxylat og 1-(2<1>,3'-dimethylfenyl)-2-imino-3-(4<1->klorfenyl)-4-methylimidazolidin, oppviser også kalium-retensiv diuretisk virkning, men de er imidlertid mindre effektive enn forbindelsene angitt i tabell 2.

Noen av fremgangsmåteforbindelsene som 1,3-bis-(2' , 61 - dimethylf enyl).-2-imino-4-methyl-imidazolidin , øker-også den spon-tane aktivitet av isolerte rotte-uterin-horn (Gaddum: Brit.

J. Pharm. 1954, 240) og av den langsgående glattmuskel av marsvin-ileum (Paton og Vizi: J. Pharm. 1969, 10) ved prøvriing under in vitro betingelser.

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes i terapien for

å behandle inflammatoriske. lidelsen, for å fremkalle diuresis. Til disse formål kan forbindelsene administreres i.form av ente-ral, parenteral eller lokal administrerbare farmasøytiske preparater. Av de farmasøytiske preparater er de oralt anvendbare (som tabletter, belagte tabletter og kapsler) og de lokalt anvendbare (som salver) mest foretrukket..

De farmasøytiske preparater kan inneholde fremgangsmåteforbindelsene enten som den eneste aktive bestanddel eller i kom-binasjon med andre stoffer med lignende biologiske virkninger. De farmasøytiske preparater fremstilles ved i og for seg kjente metoder under anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske bærer, tilsetninger og/eller hjelpestoffer. Tabletter for oral administrasjon kan, .foruten den aktive bestanddel eller bestanddeler, inneholde for eksempel bærere, som glucose, lactose eller manni-tol, bindemidler, som gummi arabicum, gelatin, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, pectin eller polyvinylpyrrolidin, desinte-greringsmidler som stivelse, ultraamylopectin, alginsyre eller colloidal siliciumdioxyd, dessuten glide- og smøremidler, som talkum, magnesiumstearat eller polyoxyethylen-

Dagsdosen av fremgangsmåteforbindelsene varierer i al-minnelighet mellom ca. 0,1 mg/kg og 20 mg/kg, fortrinnsvis mellom ca. 1 mg/kg og 10 mg/kg. Selvsagt avhenger den aktuelle dose som anvendes av andre faktorer som alder, legemsvekt og den alminne-^lige tilstand av pasienten som skal behandles.

Oppfinnelsen belyses mere detaljert av de følgende ikke-begrensende eksempler.

Eksempel 1

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin Metode a)

500 ml xylen innføres i en 1 liters fire-halset kolbe

forsynt med rører, tilbakeløpskjøler, termometer og 100 ml dråpetrakt. 72,5 g (0,27'mol) 1,2-bis-(2',6<1->dimethylfenyl-amino)-ethan oppløses i xylenet, og en oppløsning av 33,9 g (0,32 mol) cyanogenbromid i 200 ml xylen tilsettes dråpevis i løpet av ca. 1,5 timer til den omrørte oppløsning ved en innvendig temperatur på 110 - 115° C. Etter tilsetningen omrøres blandingen i ytterligere 1 time ved 110 - 115° C og får så lov til å avkjøles.

Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med xylen og diethylether, og tørres ved værelsetemperatur. Man får 100,5 g (99,4 %) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-hydrobromid som fargeløse krystaller som smeltet ved 289 - 290° C.

Den frie base frigjøres fra dens salt som følger: Det ovenstående salt oppløses i ca. 1 liter vann, oppløsningen filtreres og filtratet gjøres sterkt alkalisk ved innføring av 10 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Det utskilte farveløse bunnfall frafiltreres, vaskes omhyggelig med vann og tørres ved 40 - 50° C. Man får 71,0 g (89,6 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin med sm.p. 188 - 190° C.

1,2-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-ethan, anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles for eksempel som beskrevet av Shapiro et al. (loe. eit.).

Metode b)

Man går frem som beskrevet i Metode a) ovenfor med den eneste forskjell at klorbenzen anvendes som oppløsningsmiddel isteden for xylen. Man får 1,3-bis(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-hydrobromid i et utbytte på 85,7 %.

Metode c)

300 mig xylen innføres i en 500 ml fire-halset kolbe forsynt med rører, tilbakeløpskjøler, termometer og en 250 ml dråpetrakt. 31,8 g (0,3 mol) cyanogenbromid oppløses i xylenet, og en oppløsning av 26.,85 g (0,1 mol) 1,2-bis-(2 1 , 6 1-dimethylfenyl-amino)-ethan i 150 ml xylen tilsettes dråpevis i løpet av ca. 1 time til den omrørte oppløsning ved 50 - 55° C. Den erholdte blanding omrøres i ytterligere 1 time ved 50 - 55° C og avkjøles så. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vasket med xylen og diethylether og tørres ved værelsetemperatur. De erholdte 32,5 g av lyst beige 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-hydrobromid oppløses i ca. 700 ml ethanol under kok-

ning, oppløsningen avfarves med carbon, filtreres og ca. 700 ml tørr diethylether tilsettes til filtratet for å felle produktet. Man får 30,5 g (81,5 %) av det rensede salt med sm.p. 292 - 294° C.

Metode d)

,0,5 g gult :kvikksølv (II)-oxyd tilsettes til en oppløsning av 0,5 g (1,53 mmol) 1- ( 2 1 , 6 ' -dimethylf enyl)-1- (|3- [ 2' , 6 1 -dimethylfenyl-amino]-ethyl)-thiourea i 30 ml xylen, og blandingen kokes i 4 timer. Blandingen får lov til å avkjøles, de uorganiske materialer fraskilles ved filtrering, og oppløsningsmidlet fjernes fra filtratet under nedsatt trykk. Den gjenværende tykke, gule olje som veier 0,5 g, oppløses i 5 ml 1 n vandig saltsyre, de uoppløselige stoffer frafiltreres, og filtratet gjøres alkalisk med 2 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørros. Man får 0,32 g (71,3 %) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin med sm.p.

187 - 189° C..

1-(2',6'-dimethylfenyl)-1-(3-[2',6'-dimethylfenylamino]-ethyl)-thiourea, anvendt som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles som følger:

a) En oppløsning av 5,35 g (20 mmol) 1,2-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-ethan i 30 ml tørr kloroform tilsettes dråpevis i løpet av ca. 20 minutter til en oppløsning av 3,6 g (22 mmol) benzoyl-isothioycanat (D.T. Elmore og J.R. Ogle, loe. eit.) i 40 ml tørr aceton ved værelsetemperatur. Den erholdte blanding 1 omrøres i 6 timer ved værelsetemperatur, og kokes neste dag i 2 timer. Oppløsningsmidlene avdestilleres, og det erholdte halv-faste materiale som veier 10,7 g, tritureres med 30 ml isopropanol ved 50° C. Man.får 7,2 g (83,4 %) farvéløst, krystallinsk l-benzoyl-3-(2',6'-dimethylfenyl)-3-(3-[2<1>,6<1->dimethylfenyl-amino] -ethyl)-thiourea med sm.p. 135 - 136° C. b) 2,16 g (5 mmol) l-benzoyl-3-(2',6'-dimethyl-fenyl)-3-(3_[2',6'-dimethylfenyl-amino]-ethyl)-thiourea, fremstilt som

beskrevet under punkt a) ovenfor, tilsettes til en oppløsning av 3,0 g (53,6 mmol) kaliumhydroxyd i 30 ml vann og 50 ml ethanol, og den erholdte blanding kokes i 3 timer. Blandingen avkjøles og helles i 300 ml isvann. Det utskilte krystallinske materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørres ved 40 - 50° C. Man får

1,31 g (80,3 %) urent 1-(2',6'-dimethylfenyl)-1-(3-[2',6'-dimethylf enyl-amino] -ethyl) -thiourea som smelter ved 146 - 148° C. Produktet smelter ved 149 - 150° C etter omkrystallisasjon fra cyclohexan.

Eksempel 2

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- hexahydro- pyrimidin

En oppløsning av 0,75 g (7,1 mmol) cyanogen-bromid i

10 ml n-butanol tilsettes dråpevis .i løpet av ca. 0,5 timer, til en omrørt oppløsning av 2,0 g (7,1 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethyl-fehyl-amino)-propan i 20 ml n-butanol ved 110 - 115° C. Etter tilsetningen omrøres blandingen i ytterligere 2 timer ved den samme temperatur. Deretter avkjøles blandingen, rystes med 5 x 10 ml vann, de vandige oppløsninger.forenes, og blandingens pH innstilles på 8,0 - 8,5 med konsentrert vandig ammoniakk. Det utskilte uomsatte utgangsmateriale (0,4 g, sm.p.: 68 - 71° C) frafiltreres, det-vandige filtrat gjødes alkalisk med 2 n vandig, natriumhydroxydoppløsning, og den alkaliske vannfase ekstraheres med 3 x 30 ml kloroform. De organiske faser forenes, vaskes med vann, tørres over kaliumcarbonat, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Man får 0,8 g (36,7 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-hexahydro-pyrimidin med sm.p. 181 - 183° C (etter omkrystallisasjon fra vandig isopropanol).

1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-propan som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles for eksempel ved metoden til Shapiro et al. (loe. eit.).

Forbindelsene angitt i Eksempel 3 til 31 ble fremstilt som beskrevet i Metode a) i eksempel 1, under anvendelse av de passende substituerte ethylendiamin- eller propylendiaminderiva-ter som utgangsmaterialer.

E ksempel 3

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin Sm.p.: 124 - 125° C; utbytte: 84,4 %.

1,2-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

Metode a)

2,6-dimethylanilin omsettes med 1,2-dibrompropan som beskrevet av Shapiro et al. (loe. eit.) hvorved man får den tilsiktede forbindelse i et utbytte på 18,6 %.

Metode b)

a) En oppløsning av 123 ml (202 g, 1,7 mol) thionylklorid i 200 ml tørr benzen tilsettes dråpevis til en oppløsning

av 100 g (0,558 mol) N-(3-hydroxypropyl)-2,6-dimethyl-anilin (fremstilt fra 2,6-dimethylanilin og 1,2-epoxypropan som beskrevet i den publiserte nederlandske patentansøkning nr. 6 59 7 312; k.p.: 120 - 125° C/l mm Hg; utbytte: 51 %) i 1000 ml tørr benzen ved værelsetemperatur under nitrogen. Den dannede blanding omrø-resog kokes under nitrogen i 5 timer. Blandingen avkjøles med isvann, 100 ml vann tilsettes dråpevis til den avkjølte blanding, og den erholdte blandings pH innstilles på 9 med 10 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Fasene skilles fra hverandre, og vannfasen ekstraheres med 3 x 200 ml benzen. De organiske oppløsnin-ger forenes, vaskes med 3 x 300 ml var.n, tørres over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Den gjenværende mørkebrune olje deles i to deler med omtrent like stor vekt, og destilleres så under nedsatt trykk. Man får 85 g (77 %) N- (3-klorpropyl)-2,6-dimethyl-anilin som en farveløs olje som koker ved 105 - 108° C/0,8 mm Hg. b) En blanding av 86 g (0,435 mol) N-(3-klorpropyl)-2,6-dimethylanilin, fremstilt som beskrevet i punkt a) ovenfor,

110 ml (107,4 g, 0,88 mol) 2,6-dimethylanilin og 4,2 g (25 mmol) kaliumjodid omrøes ved 140 - 145° C i 3 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles til ca. 80° C, 300 ml isopropanol tilsettes, den dannede blanding får lov til å avkjøles til værelsetemperatur under omrøring, og hensettes så over natten. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vasket med kold (+5° C) isopropanol og tørres. Man får 67,1 g (42,4 %) urent 1,2-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl-amino)-propan-hydroklorid (fraksjon A). Filtratet blandes med 200 ml 20 %-ig vandig saltsyre, og blandingen hensettes i 24 timer. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. På denne måte fåes ytterligere 48 g (34,6 %) urent 1,2-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-propan-hydroklorid (fraksjon B), hvorved totalutbyttet er 83,0 %. Fraksjonene A og

B forenes, oppløses i en blanding av 500 ml dimethylformamid og 250 ml vann, og oppløsningen gjøres alkalisk (pH 10) med 10 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen blandes med 2 liter vann, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 87,15 g (70,9 %) 1,2-bis-(26'-dimethylfenyl-amino) -propan (sm.p. 52 - 55° C). Dette produkt er tilstrekkelig rent til å anvendes direkte i det neste trinn.

Metode c)

a) En blanding av 250 ml (712 g, 2,63 mol) fosfortri-bromid og 250 ml tørr kloroform tilsettes dråpevis' til en oppløs-ning av 100 g (0,558 mol) N-(3-hydroxypropyl)-2,6-dimethyl-anilin i 500 ml kloroform. Under tilsetningen holdes temperaturen av blandingen under +25° C ved avkjøling med isvann. Den erholdte blanding kokes i 6 timer, og avkjøles deretter på saltet is, og 100 ml vann tilsettes dråpevis. pH av den dannede blanding innstilles på 9 med io n vandig natriumhydroxydoppløsning. Fasene skilles fra hverandre, og vannfasen ekstraheres med 3 x 300 ml kloroform. De organiske oppløsninger forenes, vaskes med 4 x 50 0 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmid-let fordampes så under nedsatt trykk. Man får 118,2 g (87,5 %)' N- ((3-brompropyl)-2 , 6-dimethyl-anilin som et f arveløst oljeaktig residuum. Dette produkt er' tilstrekkelig rent til å anvendes direkte i det neste trinn. Ved destillering av oljen ved 0,3 mm Hg koker den ved 102 - 106° C. b) En blanding av 106,8 g (0,441 mol) N-(3-brompropyl)-2,6-dimethyl-anilin, erholdt som beskrevet under punkt a) ovenfor, 110 ml (107,4 g, 0,88 mol) 2,6-dimethylanilin og 1,6 g (10 mmol) kaliumjodid omrøres ved 100 - 105° C i 3 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles, 600 ml 10 %-ig vandig

saltsyre tilsettes, og den dannede blanding hensettes over natten ved værelsetemperatur. Det utskilte bunnfall, som er en blanding av hydrokloridet og hydrobromidet av det ventede produkt, frafiltreres , vaskes med vann, tørres, og behandles så som beskrevet under punkt b) av metode b) ovenfor for å frigjøre basen. På denne måte får man 93,8 g (75,3 .%) 1, 2-bis-(2 1 , 6 '-dimethylf enyl-amino)-propan med sm.p. 5 4 - 5 6° C.

Metode d)

En oppløsning av 4,8 ml (7,1 g, 0,062 mol) methansulfo-nylklorid i 10 ml 1,2-diklorethan tilsettes dråpevis ved 5 - 10°C til en omrørt oppløsning av 10,0 g (0,0556 mol) N-(3-hydroxypro-pyl) -2 , 6-dimethylanilin og 8,5 ml (6,2 g, 0,0612 mol) triethyl amin i 50 ml 1,2-diklorethan. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 5 - 10° C, deretter frafiltreres det utfelte tri-ethylaminsalt, vaskes med 1,2-diklorethan, og filtratet tilsettes dråpevis under nitrogen til en oppløsning av 13,9 ml (13,6 g, 0,112 mol) 2,6-dimethylanilin i 20 ml 1,2-diklorethan ved 80 -

85° C. Den dannede blanding omrøres og kokes i ytterligere 1 time, avkjøles så, det utskilte salt av 2,6-dimethylanilin frafiltreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk. 150 ml 1 n vandig saltsyre tilsettes til det tykke, oljeaktige residuum, og blandingen omrøres i 1 time. Det utskilte urene faste stoff, som er hydrokloridet av det ventede produkt, frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 13,5 g av det urene hydroklorid. Dette salt behandles som beskrevet under punkt b) av metode b) ovenfor for å frigjøre basen. Man får 9,4 g (60 %) 1,2-bis-(2',6<1->dimethylfenyl-amino)-propan med sm.p. 53 - 55° C.

Eksempel 4

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- n- butyl- imidazolidin

Eksempel 5

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- trifluor- methyl-imidazolidin

Eksempel 6

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- hydroxy- methyl- imidazolidin

Sm.p.: 244 - 245° C; utbytte: 96,8 %.

2,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-1-propanol anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: En blanding av 109 g (0,5 mol) 2,3-dibrom-propan-l-ol, 248 ml (242,4 g, 2,0 mol) 2,6-dimethylanilin og 1,0 g (6 mmol) kaliumjodid omrøres ved 140 - 145° C i 3 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles til ca. 80° C, og 100 ml isopropanol, fulgt av 500 ml 20 %-ig vandig saltsyre, tilsettes. Blandingen hensettes over natten, deretter frafiltreres det utfelte bunnfall, vaskes med vann og tørres. Det erholdte faste stoff som veier 170 g, oppløses i 1500 ml methanol, oppløsningens pH innstilles på 10 med 10 n vandig natriumhydroxydoppløsning, og blandingen fortynnes med 1500 ml vann. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 99 g (66,4 %) uren

2,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-1-propanol. Produktet smelter ved 92 - 94° C etter omkrystallisasjon fra methanol.

Eksempel 7

1, 3- bis-( 2', 6 '- dimethylfenyl)- 2- imino- hexahydro- pyrimidin

Sm.p.: 184 - 186° C, utbytte: 39,6 %.

Produktet er identisk med det erholdt i eksempel 2.

Eksempel 8

1, 3- bis- ( 2 ' , 6.' - dimethylf enyl) - 2- imino- 4- methyl- hexahydro- pyrimidin Sm.p.: 194 - 196° C; urbytte: 88,6 %.

1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-butan, anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles for eksempel ved fremgangsmåten til Shapiro et al. (loe. eit.), idet der som utgangsmaterialer anvendes 2,6-dimethylanilin og 1,3-dibrombutan. Den frie base koker ved 159 - 16 0° C/0,1 mm Hg, og hydrokloridet smelter ved 178 - 180° C. Utbytte: 45,6 %. >

Eksempel 9

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4, 4- dimethyl- imidazolidin Sm.p.: 171 - 174° C; utbytte: 38,9 %.

1,2-bis-(2',6<1->dimethylfenyl-amino)-2-methyl-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

a) En blanding av 7,0 g (0,037 mol) N-methacryloyl-2,6-dimethylanilin (fremstilt for eksempel ved å acylere 2,6-dimethylanilin med methacryloylklorid i diethylether; sm.p.: 110 112° C) og 9,3 g (9,1 g, 0,075 mol) 2,6-dimethylanilin holdes ved 220° C i 2 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles og tritureres så med 80 ml 1 n vandig saltsyre. Det utskilte krystallinske råprodukt frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Råproduktet oppløses i 200 ml varm isopropanol, det uopp-løselige materiale f raf iltreresog filtratet får lov til å av-kjøles. Det utskilte krystallinske materiale frafiltreres, vaskes med isopropanol og tørres. Man får 4,0 g N-(a-[2,6-dimethylfenyl-amin]-isobutyryl)-2,6-dimethylanilin. Filtratet inndampes til et volum på ca. 20 ml. Ytterligere 1,1 g av ovennevnte forbindelse utskilles fra konsentratet, og der fåes således tilsam-men 5,1 g (44,3 %) av N-(a-[2,6-dimethylfenyl-amino]-isobutyryl)-2,6-dimethylanilin med sm.p. 141 - 143° C.

b) En oppløsning av 4,0 g (0,0129 mol) N-(a-[2,6-dimethylf enyl-amino] -isobutyryl) -2 , 6-dimethylanilin , fremstilt som

beskrevet under punkt a) ovenfor, i 40 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis ved 5 - 10° C til 24 ml av.en omrørt 1,68 molar boranoppløsning i tetrahydrofuran. Den dannede blanding omrøres og kokes i 4 timer. Deretter avkjøles blandingen, 8 ml av ovenstående boranoppløsning tilsettes, og kokingen fortsettes i ytterligere 4 timer. Blandingen avkjøles på et isbad, 25 ml 20 %-ig vandig saltsyre tilsettes dråpevis, og tetrahydrofuranet fordampes under nedsatt trykk. Den gjenværende vandige blanding fortynnes med 200 ml vann, gjøres alkalisk med 5 n vandig natriumhydroxyd-oppløsning, og ekstraheres så med 3 x 70 ml diethylether. Ether-oppløsningene forenes, vaskes med 3 x 20 ml vann, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsna<p>gsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum tritureres med diisopropylether hvorved man får 1,8 g av det uomsatte utgangsamid som et krystallinsk materiale. Dette materiale frafiltreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Det urene 1,2-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino) -2-methyl-propan fåes i kvantitativt utbytte beregnet for amidoverføringen. Produktet renses over dens hydroklorid (sm.p. 150 - 152° C). Den rene base smelter ved 30 - 31° C.

Eksempel 10

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4, 5- cis- dimethyl- imidazolidin Sm.pæ 220 - 221° C (fumarat)', utbytte: 49,1 %.

Meso-2,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl-amino)-butan, anvendt som utgangsmateriale ved fremstilling av ovenstående forbindelse, og dessuten racemisk 2,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-butan, anvendt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsen i eksempel 11, fremstilles som følger: a) En blanding av 37,2 ml (36,3 g, 0,3 mol) 2,6-dimethylanilin , 13,1 ml (12,9 g, 0,15 mol) 2,3-butandion og 100 ml ethanol kokes i 12 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, -80 ml vann og 20 ml eddiksyre tilsettes til residuet, og den erholdte blanding omrøres i 6 timer ved 0 - 5° C. Blandingen hensettes over natten hvoretter det utskilte bunnfall, fraskilles, vaskes med vann og tørres. Man får 34,0 g (77,5 %) urent 2,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-imino)-butan med sm.p. 78 - 86° C. Etter omkrystallisasjon fra ethanol fåes 25,1 g- (57,2 %) av den

rene forbindelse som smelter ved 88 - 90° C.

b) 11,6 g (0,308 mol) fast natriumborhydrid tilsettes i små porsjoner i løpet av ca. 0,5 timer, til en kraftig omrørt

suspensjon av 30 g (0,103 mol) 2,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl-imino)-butan i 600 ml methanol ved værelsetemperatur. Den erholdte blanding omrøres og kokes i 1 time, avkjøles så til værelsetemperatur, og ytterligere 11,6 g fast natriumborhydrid tilsettes som beskrevet ovenfor, og kokingen fortsettes_i ytterligere 1 time. Oppløs-ningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, residuet blandes med 200 ml vann og den erholdte.blanding ekstraheres med 3 x 200 ml benzen. Benzenoppløsningene forenes, tørres over vannfritt kaliumcarbonat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet, som veier 31,3 g, oppløses, i 500 ml isopropanol, 100 ml 'isopropanolisk saltsyre (inneholdende ;a. 15 g syre/100 ml) tilsettes, og blandingen hensettes ved 0° C i 2 timer. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold isopropanol og tørres. Man får 26,4 g av hydrokloridet av det ventede produkt.

Hydrokloridet erholdt som beskrevet ovenfor oppløses i 300 ml dimethylformamid, oppløsningen gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk, fortynnes med 1 liter vann, og blandingen ekstraheres med 3 x 200 ml diethylether. De organiske oppløsninger forenes, vasket med 3 x 100 ml vann, tørres over vannfritt kaliumcarbonat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Man får 18,8 g (61,8 %) av produktet som består av en blanding av meso- og racemisk 2 , 3-bis- (2 ' ,6^' -dimethylfenyl-amino) -butan.

Denne isomere blanding underkastes kromatografi på en kolonne fylt med 500 g silicagel, idet der anvendes en 8:1 blanding av benzen og ethylacetat som elueringsmiddel. De følgende forbindelser fåes: 10 g (32,9 %) meso-2,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino) -butan ; Rf = 0,9, sm.p. 100 - 101° C (etter omkrystallisasjon fra hexan), og 6,4 g (21,1 %) racemisk 2,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-butan; Rf = 0,75, sm.p. 41 - 43° C (etter omkrystallisasjon fra petrolether).

E ksempel 11

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4, 5- trans- dimethyl- imidazolidin

Sm.p.: 155 - 157° C (f.marat); utbytte: 58,2 %.

Racemisk 2,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-butan, an vendt som utgangsmateriale, fremstilles som beskrevet i eksempel

Eksempel 12

1, 3- bis-( 2', 3'- dimethyl)- 2- imino- imidazolidin

sm.p.: 123 - 125° C; utbytte: 54,2 %.

1,2-bis-(2<1>,3'-dimethylfenyl-amino)-ethan, anvendt som utgangsmateraile, fremstilles ved fremgangsmåten til Shapiro et al. (loe. eit.), modifisert som angitt nedenfor:

246 ml (242,4 g, 2,0 mol) 2,3-dimethylanilin tilsettes dråpevis i løpet av 1,5 timer til én omrørt og kokt oppløsning av 43 ml (94 g, 0,5 mol) 1,2-dibromethan i 500 ml xylen. Etter tilsetningen omrøres blandingen i 1 time ved 140° C og hensettes så. Den neste dag frafiltreres det utskilte bunnfall, vaskes med benzen og tørres. Man får 259,3 g av'hydiobromidet av den ventede forbindelse (fraksjon A). Filtratet inndampes i vakuum, residuet tritureres med isopropanol, og det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold isopropanol og tørres. Man får ytterligere 30 g av ovenstående forbindelse (fraksjon B). Fraksjon A og B forenes, oppløses i 1000 ml dimethylformamid, oppløsningen gjøres alkalisk med 10 n vandig natriumhydroxydoppløsning under omrøring og avkjø-les med is, og fortynnes så med 2 liter vann. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 84,3 g (62,8 %) 1,2-bis-(2',3'-dimethylfenyl-amino)-ethan'med sm.p. 130 - 133° C. Eksempel 13 1, 3- bis-( 2', 3'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin Sm.p. 162 - 164° C; utbytte: 59,2 %. Det angitte smeltepunkt refe-rerer seg til difumaratet. 1,2-bis-(2',3'-dimethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: a) 2,3-dimethylanilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel 3, metode b) , punkt a) for å få N-(13-hydroxy-propyl)-2,3-dimethylanilin med k.p. 153 - 155°.C/l mm Hg, utbytte: 71,8 %. b) N-(3-hydroxypropyl)-2,3-dimethylanilin, fremstilt som angitt i punkt a) ovenfor, overføres•til N-(3-brompropyl)-2,3-dimethylanilin som beskrevet i eksempel 3, metode c), punkt a).

Produktet som koker ved 13 4 - 136° C/l mm Hg, fåes i et utbytte på 65,1 %.

c) N-(3-brompropyl)-2,3-dimethylanilin, fremstilt som beskrevet i punkt b) ovenfor, omsettes med 2,3-dimethylanilin som

angitt i eksempel 3, metode c), punkt b) for å få 1,2-bis-(2',3<1->dimethylfenyl-amino)-propan med et utbytte på 84,2 %. Hydrobromidet avproduktet smelter ved 204 - 208° C.

Eksempel 14

1- ( 2 '. , 6 ' - dimethylf enyl) - 2- imino- 3 - ( 2 ' , 3 ' - dimethylf enyl) - 4- methyl-imidazolidin

Sm.p.: 186 - 188° C (difumarat); utbytte: 95,4 %.

1-(2<1>,6'-dimethyl-amino)-2-(2<1>,3'-dimethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: En blanding av 29,5 g (0,15 mol) N-(3-klorpropyl)-2,5-dimethylanilin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a), 37,2 ml (36,3 g, 0,3 mol) 2,3-dimethylanilin og 0,5 g (3 mmol) kaliumjodid omrøres ved 100 - 105° C i 3 timer under nitrogen.Blandingen får lov til å avkjøles, blandes med 30 ml isopropanol, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold isopropanol og tørres. På denne måte fraskilles 14,25 g (30,2 %) 2,3-dimethylanilin-hydroklorid. Filtratet blandes med 200 ml vann, blandingen surgjøres med 20 %-ig vandig saltsyre, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 30,2 g (56,7 %) 1-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-2-(2',3'-dimethylfenyl-amino) -propan-dihydroklorid . Dette salt behandles som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt c) for å få den frie base. Basen isoleres ved ekstrahering av blandingen med kloroform. Den erholdte forbindelse er en olje ved værelsetemperatur.

Eksempel 15

1-( 2', 3'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 2', 6'- dimethyl- fenyl)- 4-methyl- imidazolidin

Sm.p.: 165- 167° C (difumarat); utbytte: 54,6 %.

1-(2',3'-dimethylfenyl-amino)-2-(2',6'-dimethylfenyl-amino) -propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: N-(3-brompropyl)-2,3-dimethylanilin, fremstilt som beskrevet i eksempel 13, punkt b), omsettes med 2,6-dimethylanilin som beskrevet i eksempel 3, metode c), punkt b) for å få den øns-kede forbindelse i et utbytte på 29,0 %. Hydrokloridet av vasen smelter ved 18 2 - 184° C.

Eksempel 16 1, 3- bis-( 2', 4', 6'- trimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin Sm.p.: 188 - 189° C; utbytte: 71,0 %.

1,2-bis-(2<1>,4',6<1->trimethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

a) 2,4,6-trimethylanilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel 3, methode b), punkt a) får å få N-(3~hydroxypropyl)-2,4,6-trimethylanilin i et utbytte på 45,1 %; kokepunkt 130 - 135° C/0,4 mm Hg. b) N-(3-hydroxypropyl)-2,4,6-trimethylanilin, fremstilt som beskrevet i punkt a) ovenfor, behandles som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a) for å få N-(3-klorpropyl)-2,4,6-trimethylanilin i et utbytte på 87,6 %; k.p.: 110 - 118° C/0,3 mm Hg. c) 32,75 g ]0,155 mol) N-(3-klorpropyl)-2,4,6-trimethylanilin, fremstilt som angitt i punkt b) ovenfor, omsettes med

41,8 g (0,31 mol) 2,4,6-trimethylanilin i nærvær av 1,0 g (6 mmol) kaliumjodid som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt b). Den erholdte blanding blandes med 5 0 ml diethylether, det utskilte

bunnfall frafiltreres, vaskes med diethylether og tørres. Man får 24,8 g (46,6 %) 2,4,6-trimethylanilin-hydroklorid. Filtratet sur-gjøres med isopropanolisk saltsyre (syreinnhold: ca. 15 g/100 ml), og den erholdte blanding holdes ved 0 - 5° C i 2 timer. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold isopropanol og tør-res. Man får 50,3 g (84,8 %) 1,2-bis-(2<1>,4',6'-trimethylfenyl-amino) -propan-dihydroklor id , sm.p. 172 - 173° C. Basen frigjøres fra dettes salt som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt b), og skilles fra reaksjonsblandingen ved kloroformekstraksjon.

Eksempel 17

1-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 2', 4', 6'- trimethylfenyl)- 4-imidazolidin

Sm.p.: 147,5 - 150° C; utbytte: 63,7 %.

1-(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-2-(2<1>,4',6'-trimethylfenyl-

amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles ved å omsette N-(3-klorpropyl)-2,6-dimethylanilin, en forbindelse fremstilt i henhold til eksempel 3, metode b), punkt a), med 2,4,6-trimethylanilin under betingelsene angitt i eksempel 16, punkt c). Den tilsiktede forbindelse fåes i et utbytte på 87,6 % ; sm.p.:

128 - 130° C (dihydrokloridet).

E ksempel 18

1-( 2', 4', 6'- trimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 4-methyl- imidazolidin

Sm.p.: 191 - 193° C; utbytte: 83,9 %.

1-(2<1>,4',6'-trimethylfenyl-amino)-2-(2',6<1->dimethylfenyl-amino) -propan , anvendt som utgangsmateriale, fåes i et utbytte på 65,6 % ved å omsette N-(3-klorpropyl)-2,4-trimethylanilin, en forbindelse fremstilt i henhold til eksempel 16, punkt b), med 2,6-dimethylanilin under betingelsene angitt i eksempel 16, punkt c). Hydrokloridet av produktet smelter ved 174 - 177° C.

Eksempel 19

1, 3- bis-( 2', 6'- diethylfenyl)- 4- methyl- imidazolidin

Sm.p.: 143 - 145° C (hydroklorid); utbytte: 44,8 %.

1,2-bis-(2',6<1->diethylfenylamino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

a) 2,6-diethylanilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel .3, metode b) , punkt a) for å få N-(3-hydroxy-propyl)-2,6-diethylanilin i et utbytte på 44,7 % ; k.p.: 137 - 145° C/l mm Hg. b) N-(3-hydroxypropyl)-2,6-diethylanilin, erholdt som angitt i punkt a) ovenfor, behandles som beskrevet i eksempel 3,

metode b), punkt a) for å få N-(3-klorpropyl)-2,6-diethylanilin i et utbytte på 69,1 %; k.p.: 114 - 120° C/l mm Hg.

c) En blanding av 46,3 g (0,205 mol) N-(3-klorpropyl)-2,6-diethylanilin, erholdt som angitt i punkt b) ovenfor, 61,2 g

(0,41 mol) 2,6-diethylanilin og 1,66 g (10 mmol) kaliumjodid om-røres ved 140 - 145° C i 4 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles, 150 ml isopropanol tilsettes, og den erholdte blanding omrøres ved 0 - 5° C i 2 timer. Det utskilte 2,6-diethylanilin-hydroklorid (19,2 g, 25,2 %) .frafiltreres, vaskes med kold isopropanol og tørres. Filtratet surgjøres med isopro-

panolisk saltsyre (syreinnhold: ca. 15 g/100 ml), det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold isopropanolog tørres. Det-erholdte urene stoff som veier 72 g, omkrystalliseres fra methanol hvorved man får 29,4 g (34,8 %) 1,2-bis-(2',6'-diethylfenyl-amino)-propan-dihydroklorid som et ensartet materiale med smeltepunkt

161 - 167° C. Basen frigjøres fra dette salt som beskrevet i punkt c) av eksempel 16 og isoleres fra reaksjonsblandingen ved ekstraksjon med kloroform.

Eksempel 2 0

1, 3- bis-( 4'- methoxyfenyl)- 2- imino- imidazolidin

Sm.p.: 194 - 195° C; utbytte: 91,0 %.

1,2-bis-(4'-methoxyfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, kan fremstilles for eksempel ved fremgangsmåten ifølge McKay og Tarlton (loe. eit.) i et utbytte på 91,0 % (utbytte angitt i literaturen: 97,9 %).

Eksempel 21

1, 3- bis-( 4'- methoxyfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin Sm.p.: 154 - 156° C; utbytte: 85,5 %.

1,2-bis-(4'-methoxyfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fåes i et utbytte på 32,7 % ved å omsette 4-methoxyanilin med 1,2-dibrompropan som beskrevet av McKay og Tarlton (loe. eit.). Forbindelsen smelter ved 82 - 84° C.

Eksempel 22

1-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 4'- methoxyfenyl)- 4- methyl-imidazolidin

Sm.p.: 150 - 152° C (difumarat); utbytte: 61,2 %.

1-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-2-(4'-methoxyfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles ved å omsette N-((3-klorpropyl)-2 , 6-dimethylanilin , en forbindelse erholdt som beskrevet i eksempel 3, metode b),'punkt a), med 4-methoxyanilin. Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 16, punkt c), med den forskjell at temperaturen er 100 - 105° C, og krystallinsk 4-methoxyanilin-hydroklorid fjernes fra blandingen ved triturering med ethylacetat. Produktet, som smelter ved 160 - 17 0° C (dihydrokloridet), fåes i et utbytte på 64,0 %.

Eksempel 23

1, 3- bis-( 3'- trifluormethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin Sm.p.: 67 - 69° C; utbytte: 44,4 %.

1,2-bis-(3'-trifluormethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

a) 3-trifluormethylanilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel 3, metode b) , punkt a) for å få N-((3-hydroxypropyl)-3-trifluormethylanilin i et utbytte på 61,5 %; k.p..: 112 - 118° C/0,5 mm Hg. b) N-(3-hydroxypropyl)-3-trifluormethylanilin, fremstilt som angitt i punkt a) ovenfor, behandles som beskrevet i

eksempel 3, metode b), punkt a) for å få N-(3-klorpropyl)-3-trifluormethylanilin i et utbytte på 81,0 %; k.p.: 102 - 103° C/0,4 mm Hg.

c) N-(3-klorpropyl)-3-trifluormethylanilin omsettes med 3-trifluormethylanilin som beskrevet i eksempel 16, punkt c) for å

få 1,2-bis(3<1->trifluormethylfenyl-amino)-propan i et utbytte på 76,6 %. Dihydrokloridet av denne base smelter ved 116 - 120° C.

Eksempel 24

1-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 3'- trifluormethylfenyl)- 4-methyl- imidazolidin

Sm.p.: 86 - 90° C (fumarat); utbytte: 80,6 %.

1,(2<1>,6'-dimethylfenyl-amino)-2-(3'-trifluormethylfenyl-amino) -propan , anvendt som utgangsmateriale, fremstilles ved å omsette N-(3-klorpropyl)-2,6-dimethylanilin, en forbindelse fremstilt som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a), med 3-trifluormethylanilin. Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 16, punkt c) med den forskjell at krystallinsk 3-trifluormethylanilin-hydroklorid skilles fra reaksjonsblandingen ved triturering med benzen. Det tilsiktede produkt fåes i et utbytte på 42,4 % ; sm.p.: 160 166° C (dihydrokloridet).

Eksempel 25

1-( 3'- trifluormethylfenyl)- 2- imino- 3-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 4-methyl- imidazolidin

Sm.p.: 146 - 149° C (fumarat); utbytte: 28,4 %.

1-(3'-trifluormethylfenyl-amino)-2-(2',6'-dimethylfenyl-

amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles ved å omsette N-(3-klorpropyl)-3-trifluormethylanilin, en forbindelse erholdt som beskrevet i eksempel.23, punkt b), med 2,6-dimethyl-anilin. Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 16, punkt c) med den forskjell at krystallinsk 2,6-dimethylanilin-hydroklorid fraskilles fra reaksjonsblandingen ved triturering med ethylacetat. Det tilsiktede produkt fåes i et utbytte på 55,6 % ; sm.p.: 95 - 98° C (dihydrokloridet).

Eksempel 2 6

1-( 2'- klor- 6'- methyl- fenyl)- 2- imjno- 3-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 4-methyl- imidazolidin

Sm.p.: 173 - 175<1>C (fumarat); utbytte: 40,5 %.

1-(2'-klor-6'-methyl-fenyl-amino)-2-(2',6'-dimethylfenyl-amino) -propan , anvendt, som utgangsmateriale, fremstilles som føl-ger :

a) 2-klor-6-methylanilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a) for å få N-(3-hydroxypropyl)-2-klor-6-methylanilin i et utbytte på 30,1 %; k.p. 118 - 122° C/0,2 mm H. b) N-(3-hydroxpropyl)-2-klor-6-methylanilin, erholdt som angitt i punkt a) ovenfor, behandles som beskrevet i eksempel

3, metode b), punkt a) for å få N-(3-klorpropyl)-2-klor-6-methyl-anilin i et utbytte på 83,4 %; k.p. 106 - 108° C/0,7 mm Hg.

c) N-(3-klorpropyl)-2-klor-6-methyl-anilin, erholdt som beskrevet i punkt b) ovenfor, omsettes med 2,6-dimethylanilin som

beskrevet i eksempel 16, punkt c), og den frie base destilleres under nedsatt trykk. Man får 1-(2<1->klor-6<1->methyl-fenyl-amino)-2-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-propan i et utbytte på 24,2 %; k.p.: 177 - 180° C/0,4 mm Hg.

Eksempel 27

1, 3- bis-( 4'- klorfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin

Sm.p.: 117 - 119° C; utbytte: 76,5 %.

1,2-bis-(4<1->klorfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:-

a) 4-kloranilin omsettes med 1,2-epoxypropan som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a) for å få N-(3-hydroxypropyl)-4-klor-anilin i et utbytte på 61,0 %; k.p.: 158 - 164° C/0,3 mm Hg. b) N-(3-hydroxypropyl)-4-kloranilin, erholdt som angitt i punkt a) ovenfor, behandles som beskrevet i eksempel 3, •

metode b), punkt a) for å få N-(3-klorpropyl)-4-kloranilin i et utbytte på 50,0 %j k.p.: 120 - 123° C/0,4 mm Hg.

c) N-(3-klorpropyl)-4-kloranilin, erholdt som angitt

i punkt b) ovenfor, omsettes med 4-kloranilin som beskrevet i

eksempel 16, punkt c) for å få 1, 2-bis-( 4 '-klorf enyl-amino)-propan i et utbytte på 84,9 %. Produktet smelter ved 77 - 80° C.

E ksempel 28

1-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 4'- klorfenyl)- 4- methyl-imidazolidin

Sm.p.: 168 - 171° C (fumarat); utbytte: 64,1 %.

1-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-2-(4'-klorfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger:

En blanding av 28,2 g (0,143 mol) N-(3-klorpropyl)-2,6-dimethylanilin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt a), 36,4 g (0,285 mol) 4-kloranilin og 1,6 g (10 mmol) kaliumjodid omrøres ved 140 - 145° C i 3 timer under nitrogen. Blandingen får lov til å avkjøles til ca. 60° C, og 30 ml ethylacetat tilsettes. Blandingen avkjøles til værelsetemperatur, og det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres. Man får 14,0 g 1-(2',6'-dimethyl-fenyl-amino)-2-(4'-klorfenyl-amino)-propan-hydroklorid (fraksjon A). Filtratet sur-gjøres med isopropanolisk saltsyre (syreinnhold: ca. 15 g/100 ml), og det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med isopropanol og tørres. Man får 28,8 g av den samme forbindelse (fraksjon B). Fraksjon A og B forenes, tritureres med 100 ml vann, filtreres, vaskes med vann, tørres og det erholdte faste stoff som veier 25,7 g, omkrystalliseres fra methanol. Man får 21,4 g (46,0 %) rent 1-(2',6'-dimethylfenyl-amino)-2-(4'-klorfenyl-amino)-propan-hydroklorid med sm.p. 170 - 176° C. Dette salt overføres til den frie base som beskrevet i eksempel 3, metode b), punkt b), og basen fraskilles ved ekstraksjon av reaksjonsblandingen med kloroform. Eksempel 29 1-( 4'- klorfenyl)- 2- imino- 3-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 4- methy1-imidazolidin Sm.p.: 155 - 157° C (difumarat); utbytte: 43,9 1-(41-klorfenyl-amino)-2-(2', 6 '-dimethylfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt i et utbytte på 50,9 % ved å omsette N-(3-klorpropyl)-4-kloranilin, en forbindelse fremstilt som beskrevet i eksempel 27, punkt b), med 2,6-dimethylanilin i henhold til fremgangsmåten angitt- i eksempel 25, punkt a). Hydrokloridet av produktet smelter ved 170 - 178° C. Eksempel 30 1-( 2', 3'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3-( 4'- klorfenyl)- 4- methyl-imidazolidin Sm.p.: 82 - 84° C; utbytte: 82,6 %...~ • 1-(2<1>,3'-dimethylfenyl-amino)-2-(4<1->klorfenyl-amino)-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: N-(3-brompropyl)-2 , 3-dimethylanilin , erholdt som beskrevet i'.eksempel 13, punkt b), omsettes med 4-kloranilin. Reaksjonen utføres som beskrevet i eksempel 3, metode c), punkt b) med den forskjell at isopropanolisk saltsyre anvendes isteden for vandig saltsyre. Det erholdte hydroklorid, som smelter ved 147 - 151° C, behandles som beskrevet i eksempel 6, punkt a) for å få den frie base i et utbytte på 3 5,9 % med sm.p. 55 - 58° C. Eksempel 31 1-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 3- fenyl- 4- methyl- imidazolidin Sm.p.: 190 - 195° C (hydrobromid); utbytte: 52,3 %. l-(2',6'-dimethylfenyl)-2-fenyl-amino-propan, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles med et utbytte på 41,0 % ved å omsette N-(3-brompropyl)-2,6-dimethyl-anilin, en forbindelse som beskrevet i eksempel 3, metode c), punkt a), med anilin i henhold til fremgangsmåten i eksempel 3, metode c), punkt b). Kokepunktet for produktet er 116 - 120° C/1,5 mm Hg.

Eksempel 3 2

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- methylimino- imidazolidin Metode a)

3,0 g gult kvikksølv(II)-oxyd tilsettes til en oppløsning av 3,4 g (10 mmol) l-methyl-3-(2',6'-dimethylfenyl)-3-(3-[2',6 * -

dimethylfenyl-amino]-ethyl)-thiourea i 50 ml xylen, og blandingen kokes 1 time. Blandingen avkjøles, det uorganiske bunnfall frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Residuet tritureres med n-hexan. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med n-hexan og tørres ved 40 - 50° C.. Man får 2,23 g (72,6 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-methylimino-imodazolidin med sm.p. 180 - 181° C.

l-methyl-3- (2 * , 6 ' -dimethylf enyl) -3- (|3- [2 ' , 6 1 -dimethylfenyl-amino]-ethyl)-thiourea , anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: En blanding av 10,0 g (37,2 mmol) 1,2-bis-(2<1>,6'-dimethylf enyl-amino) -ethan , 2,9 g (39,7 mmol) methylisothiocyanat og 100 ml kloroform kokes i 20 timer, og deretter fordampes opp-løsningsmidlet under nedsatt trykk. Den gjenværende tykke olje krystalliseres ved henstand. Etter triturering med cyclohexan fåes 9,41 g (74,1 %) l-methyl-3-(2',6'-dimethylfenyl)-3-(&-[2',6'-dimethylfenyl]-amino-ethyl)-thiourea med smeltepunkt 103 - 105° C.

Metode b)

En blanding av 8,3 g (28,3 mmol) 1,3-bis-(2<1>,e^dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a), 150 ml methyl-ethyl-keton, 10,0 g (0,1 mol) kaliumhydrogencarbonat og 1,85 ml (4,26 g, 30 mmol) methyljodid omrøres ved værelsetemperatur i 8 timer. Det utskilte bunnfall frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet forenes med bunnfallet erholdt med den foregående operasjon, suspenderes i 150 ml vann, hensettes i 2 timer, og de uoppløselige materialer frafiltreres så. Man får 10,15 g (82,4 %) av urent 1,3-(2',6'-dimethylf enyl) -2-methyl-imino-imidazolidin-hydrojodid.

Det urene salt oppløses i 300 ml methanol, 100 ml "Amberlite IRA" 410 anionbytteharpiks (kloridformen), tilsettes, og denne blanding omrøres ved værelsetemperatur i 8 timer. Har-piksen frafiltreres, vaskes med methanol, og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Det dannede 6,7 g (69,1 %) urene hydroklorid omkrystalliseres fra en blanding av isopropanol og ethylacetat hvorved man får 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-methylimini-imidazolidin-hydroklorid som farveløse krystaller med smeltepunkt 307 - 308° C..

Forbindelsene angitt i eksemplene 33 og 34 fremstilles som beskrevet i eksempel 32, metode b), under anvendelse av de passende substituerte forbindelser med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, som utgangsmaterialer.

Eksempel 33

1, 3- bis- ( 2 ' , 6 ' - dimethylf enyl) - 2- raethylimino- 4- methyl- imidazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 98 - 100° C, fåes med et utbytte på 81,7 % fra 1, 3-bis-(2.', 6 '-dimethylf enyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3.

Eksempel 34

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- methylimino- hexahydro- pyridimin

Titelforbindelsen fåes i et utbytte på 67,4 % fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)^2-imino-hexahydro-pyridimin, fremstilt som beskrevet i eksempel 2. Hydrokloridet av produket smelter ved 146 - 150° C.

Eksempel 35

1, 3- bis- ( 2', 61- dimethylfenyl)- 2-( 3, 3, 3~ trifluorethyl)- imino- 4-methyl- imidazolidin

6,15 g (20 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, opp-løses i 50 ml xylen. 2,81 g (10 mmol) (3,3 ,3~trifluorethyl)-tri-klormethansulfonat tilsettes, og blandingen kokes i 0,5 timer. Blandingen avkjøles, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med xylen og ethylacetat og tørres. Man får 2,7 g av triklor-mehahsulfonatet av utgangsmaterialet; sm.p. 275 - 277° C. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, og residuet tritureres med diethylether hvorved man får 1,45 g av et krystallinsk stoff. Den etheriske morlut inndampes delvis hvorved man får ytterligere 1,0 g av produktet. Man får således totalt.2,45 g (43,1 %, beregnet på det omdannede utgangsmateriale) av 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylf enyl) -2- (3,3,3-trifluorethyl)-imino-4-methyl-imidazolidin, sm.p. 105 - 106° C.

Eksempel 36

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- n- butyl- imino- 4- methyl- imidazolidin

En oppløsning av 6,0 g (19,5 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylf enyl) -2-imino-4-methyl-imidazolidin erholdt som beskrevet i eksempel 3, og 3,3 g (24 mmol) n-butylbromid i 60 ml tørt dimethylformamid omrøres ved 100 - 105° C i 6 timer, og derpå hensettes blandingen over natten. Den neste dag helles blandingen i 300 ml isvann, og rystes med 3 x 50 ml diethylether for å fjerne forurensninger. Deretter ekstraheres vannfasen med 3 x 50 ml kloroform, de organiske oppløsninger forenes, tørres over vannfritt kaliumcarbonat, filtreres, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet, som veier 7,0 g, omkrystalliseres fra ethylacetat og tritureres så med varm dioxan hvorved man får 3,9 g (45,0 %) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-(n-butyl)-imino-4^methyl-imidazolidin-hydrobromid, sm.p. 216 - 218° C.

Eksempel 3 7

1, 3- bis-( 2' , 6'- dimethylfenyl)- 2- formylimino- imidazolidin

En oppløsning av 7,5 g (85 mmol) acetylformiat (et blan-det anhydrid av maursyre og eddiksyre) i 3 0 ml tørr kloroform tilsettes dråpevis'ved værelsetemperatur til en oppløsning av 5,0 g-(17,0 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i metode a) av eksempel 1, i 50 ml tørr kloroform. Den erholdte blanding omrøres ved 4 5 - 50° C i 4 timer, og avkjøles så med is, og 10 ml 10 %-ig vandig natriumhydrogen-carbonatoppløsning tilsettes dråpevis til den omrørte blanding ved en temperatur som ikke overstiger +10° C. Vannfasen fraskilles, kloroformfasen vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Man får 4,6 g (84,2 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-formylimino-imidazolidin, som smelter ved 306 - 308° C etter omkrystallisasjon fra methanol.

Eksempel 38

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- imidazolidin

En blanding av 10,0 g (34,1 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylf enyl) -2-imino-imidazolidin-, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a), og 100 ml eddiksyreanhydrid omøres og kokes i 2 timer. Overskudd av eddiksyreanhydrid avdestilleres under nedsatt trykk, og residuet tørres. Det erholdte urene produkt, som veier 9,7 g (85,1 %), omkrystalliseres fra vandig methanol hvorved man får rent 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-imidazolidin , sm.p. 200 - 201° C.

Forbindelsene angitt i eksempler 39 og 40 fremstilles ved fremgangsmåten i eksempel 38, under anvendelse av de passende substituerte forbindelser med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, som utgangsmaterialer.

Eksempel 39

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- methyl- imidazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 181 - 182,5° C, fåes i et utbytte på 86,0% fra 1, 3-bis--( 2 1 , 6 '-dimethyl-f enyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3.

Eksempel 40 l, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- acetoxy- methyl-i midazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 163 - 164° C, fåes

i et utbytte på 87,7 % fra 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 6.

E ksempel 41

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- hydroxymethyl-imidazolidin

En oppløsning av 7,0 g (175 mmol) natriumhydroxyd i 100 ml ethanol tilsettes i en enkelt porsjon til en oppløsning av 7,0 g (17,2 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-acetoxymethyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 40, i 50 ml ethanol ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen om-røres ved værelsetemperatur i 1 time, helles så i 300 ml isvann, og ekstraheres med 4 x 100 ml kloroform. De organiske oppløsnin-ger forenes, vaskes med 3 x 100 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet omkrystalliseres fra dioxan. Man får 5,8 g (92,1 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, sm. p. 194 - 196° C.

Eksempel 42

1, 3- bis~ X2', 6'- dimethylfenyl)- 2- trifluoracetimino- 4- methyl-i midazolidin

En oppløsning av 1,53 ml (2,31 g, 11 mmol) trifluor-eddiksyreanhydrid i 10 mltørr benzen tilsettes dråpevis ved 15 - 20° C til en oppløsning av 3,1 g (10 mmol) 1,3-bis-(2',6'-di methylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, i 30 ml tørr benzen. Den dannede blanding om-røres i 1 time ved værelsetemperatur. Deretter vaskes oppløsnin-gen med 3 x 20 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet tritureres med diethylether, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med kold diethylether og tørres. Man får 1,15 g (28,5 %) 1,3-bis-(21, 6 1-dimethylfenyl)-2-trifluoracetylimino-4-methyl-imidazolidin, sm.p. 232 - 235° C. u,25 g (5,9 %) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin-trifluoracetat (sm.p. 145 - 147° C) og 1 ,'5'5 g (29 , 0 %) 1, 3-bis-(2 ' , 6 1-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin-bis-(trifluoracetat) (sm.p. 89 - 92° C) fåes fra den etheriske morlut ved fraksjonert krystal-lisasjon....

Eksempel 43 1, 3- bis-( 2', 6 '- dimethylfenyl)- 2- benzoylimino- imidazolidin

En blanding av 1,0 g (3,4 mmol) 1,3-bis-(21 ,61-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a), 10 ml 1,2-diklorethan, 0,33 ml (0,32 g, 4,0 mmol) tørr pyridin og 0,46 ml (0,56 g, 4,0 mmol) benzoylklorid oppvarmes på dampbad i 2 timer. Den avkjølte blanding vaskes med 3 x 10 ml vann, 3 x 10 ml 10 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatoppløsning, og igjen med 3 x 10 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Man får 1,0 g (74,1 %) urent 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-benzoylimino-imidazolidin . Etter omkrystallisasjon fra vandig methanol smelter produktet ved 17 6 - 178° C.

Forbindelsene angitt i eksempel 44 til 48 fremstilles fra de passende substituerte forbindelser med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, og de respektive acylklorider, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 43.

Eksempel 44

l, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( p- klorbenzoyl)- imino- imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 155 - 156°. C, fremstilles i et utbytte på 59,6 % fra 1, 3-bis-(2 1 , 6 '-4dimethylf enyl) - 2-imino-imidazolidin, erholdt som beskrevet.i eksempel 1, metode

a) .

Eksempel 45

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( p- klorbenzoyl)- imino- 4- methyl-imidazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 128 - 130° C, fåes i et utbytte på 73,7 % fra 1,3-bis-(2,'6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3.

Eksempel 4 6

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( p- klorbenzoyl)- imino- hexahydro-, pyrimidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 229 - 230° C, fåes i' et utbytte på 6 0,0 % fra 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-hexahydro-pyrimidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 47

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( 1'- adamantoyl)- imino- imidazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 261 - 263° C, fåes>i et utbytte på 40,1 % fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin , fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a).

Eksempel 48

1, 3- bis-( 2', 6 '- dimethylfenyl)- 2- benzensulfonyl- imino- imidazolidin

Titelforbindelsen, som smelter ved 223 - 224,5° C, fåes

i et utbytte på 65,5 % fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin , fremstilt som beskrevet i eksempel 1, metode a).

Eksempel 4 9

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4- methyl-imidazolidin

En oppløsning av 1,0 ml (1,38 g, 10,5 mmol) ethylklorformiat i 10 ml tørr benzen tilsettes dråpevis ved værelsetemperatur til en omrørt oppløsning av 6,15 g (20 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 7, i 60 ml tørr benzen. Blandingen .omrøres i ytterligere 5 timer ved værelsetemperatur og vaskes så med 3 x 50 ml vann. Benzenoppløsningen tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Det tykke, tule oljeaktige residuum krystalliseres fra diisopropylether hvorved man får 2,7 g (71,2 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-carbethoxyimino-4-methyl-imidazolidin med sm.p. 124 - 125° C.

Forbindelsene angitt i eksempel 50 - 59 fremstilles

fra de passende substituerte forbindelser med den generelle formel (I), hvor R 6er hydrogen, ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 49.

Eksempel 50

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- hexahydro- pyrimidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylf enyl ) -2-imino-hexahydro-pyr imidin , erholdt som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 51

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4- methyl- hexahydro- pyrimidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(2',6<1->dimethylf enyl)-2-imino-4-methyl-hexahydro-pyrimidin, erholdt som beskrevet i eksempel 8.

Eksempel 52

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylf enyl)-2-imino-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 1, metode a).

Eksempel• 53

1, 3- bis-( 2' , 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4, 5- cis- dimethyl-i midazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(2',6<1->dimethylf enyl) -2-imino-4,5-cis-dimethyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 10.

E ksempel 54

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4, 5- trans- dimethyl-imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1, 3-bis-(21 , 61-dimethylf enyl)-2-imino-4 , 5-trans-dimethyl-imidazolidin ,. erholdt som beskrevet i eksempel 11.

Eksempel 55

1, 3- bis-( 2' , 6 '- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4, 4- dimethyl-imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilt fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylf enyl)-2-imino-4 ,4-dimethyl-imida.zolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 9.

Eksempel 56

1, 3- bis- ( 2 ' , 3 ' - dimethylf. enyl) - 2- carbethoxyimino- 4- methyl-imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(2',3'-dimethylf enyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin , erholdt som beskrevet i eksempel 13.

Eksempel 57

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbethoxyimino- 4- hydroxymethyl-imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(261-dimethylf enyl)-2-imino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 6.

E ksempel 58

1, 3- bis- { A ' - klorf enyl) - 2- carbethoxyamino- 4- methyl- imidazolidin

Titelforbindelsen fremstilles fra 1,3-bis-(4<1->klorfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 27.

Eksempel 5 9

1, 3- bis-( 4'- methoxyfenyl)- 2- carboxyimino- 4- methyl- imidazolidin Titelforbindelsen fremstilles fra 1, 3-bis-(4'-methoxyfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 21.

Forbindelsene angitt i eksempel 60 og 61 fremstilles som beskrevet i eksempel 49, med den' forskjell at ethylklorformiatet erstattes med de passende andre klorformiater.

Eksempel 60

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- fenoxycarbonylimino- 4- methyl-imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 165 - 166° C, fremstilles i et utbytte på 61,2 % fra 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)- 2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, og fenylklorformiat.

i

Eksempel 61

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- benzoyloxycarbonyl- imino- 4- methyl-imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 74 - 75° C, fremstilles i et utbytte på 43,4 % fra 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, og benzylklorformiat.

Eksempel 62

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( t- butoxycarbonyl)- imino- 4- methyl-imidazolidin

20 mmol t-butoxycarbonylazid tilsettes til en oppløsning av 5,9 g (19,2 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, i 60 ml dimethylformamid, og den erholdte blanding omrøres ved 100 -

105° C i 3 timer. Blandingen avkjøles, helles i 200 ml isvann,

og ekstraheres med 3 x 80 ml diethylether. De etheriske oppløs-ninger forenes, vaskes med 2 x 50 ml vann, med 2 x 50 ml 1 %-ig vandig eddiksyreoppløsning, og igjen med 2 x 50 ml vann. Oppløs-ningen tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmid-let fordampes under nedsatt trykk. Det gule, klebrige, faste residuum renses ved triturering med diisopropylether, og de erholdte 1,51 g urent produkt omkrystalliseres fra diisopropylether. Det erholdte 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-(t-butoxycarbonyl)-imino-4-methyl-imidazolidin smelter ved 158 - 159° C.

De vandige og vandige eddiksyrevaskinger forenes, gjø-res alkalisk og de utskilte faste stoff frafiltreres. 3,3 g av utgangsmaterialet 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin gjenvinnes. Produktet fåes således med et utbytte på 43,7 % beregnet på det omdannede utgangsmateriale.

E ksempel 63

1, 3- bis-( 2' 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- imidazolidin- 4- carboxyl-s yre

En oppløsning av 1,0 g (25 mmol) natriumhydroxyd i 250 ml vann tilsettes til en suspensjon av 5,0 g (13,7 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 41, i 150 ml dioxan. 11,0 g (69,6 mmol) fast kaliumpermanganat tilsettes til blandingen i små porsjoner, i løpet av ca. 4 timer, ved værelsetemperatur, og den erholdte blanding omørres i ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur. Deretter hensettes blandingen ved værelsetemperatur over natten. Den neste dag frafiltreres det utskilte mangandioxyd, vaskes med vann og filtratet ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform. Kloroformoppløsningene forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordamp"es under nedsatt trykk. På denne måte gjenvinnes 1,05 g (21,0 %) av uomsatt utgangsmateriale. pH av den ekstraherte vannrase innstilles på 4 med 20 %-ig vandig-saltsyre, og den sure oppløsning ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform. De organiske oppløsninger forenes, tørres over vannfritt natriumsulfat, oppløsningsmidlet. fordampes under nedsatt trykk,

og residuet tritureres med diethylether. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med diethylether og tørres. Man får 3,0 g (57,7 %, eller beregnet på det omdannede utgangsmateriale,

73,2 %) av 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-imidazolidin-4-carboxylsyre. Dette råprodukt som smelter ved 210 - 217° C, er tilstrekkelig rent til å underkastes de påfølgende reaksjoner.

Eksempel 64

Methyl- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimemethylfenyl)- 2- acetimino- imidazolidin-4- carboxylat

Etherisk diazomethanoppløsning tilsettes ved værelsetemperatur til en oppløsning av 0,3 g (.0,7 9 mmol) 1,3-bis-(2 ' , 6 1-dimethylfenyl)-2-acetimino-imidazolidin-4-carboxylsyre, erholdt som beskrevet i eksempel 63, i 5 ml methanol inntil en vedvarende gulfarve opptrer. Etter 15 minutters henstand fordampes oppløs-ningsmidlet under nedsatt trykk, og residuet krystalliseres fra en blanding av ethylacetat og n-hexan. Man får 0,17 g (54,8 %) methyl-1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-imidazolidin-4-carboxylat med sm.p. 145 - 148° C.

Eksempel 65

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin- 4- carboxylsyre

En blanding av 8,0 g (21,1 mmol) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-imidazolidin-4-carboxylsyre, erholdt som.beskrevet i eksempel 63, og 200 ml 1 n vandig saltsyre oppvarmes på et dampbad i 3 timer, og derpå hensettes blandingen ved +5° C over natten. Den neste dag blir det utskilte bunnfall frafiltrert, vasket med kold 1 n vandig saltsyre og tørret. Man får 2,2 g 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-carboxylsyre-hydroklorid. Dette rå salt, som smelter ved 288 - 292° C, er tilstrekkelig rent til å underkastes videre reaksjoner. Etter omkrystallisasjon fra 1 n vandig saltsyre smelter produktet ved 316 - 318° C. Den vandige sure oppløsning inndampes hvorved man får ytterligere 4,4 g produkt med sm.p. 24 6 - 256° C, som omkrystalliseres fra 1 n vandig saltsyre- hvorved man får 2,9 g av en praktisk talt ren forbindelse som smelter ved 292 - 296° C. Den rene forbindelse fåes med et totalt utbytte på 71,8 %.

Eksempel 66

Methyl- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin- 4-carboxylat

Tørt gassformig hydrogenklorid innføres i en oppløsning av 1,7 g (4,55.mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-carboxylsyre-hydroklorid, erholdt som beskrevet i eksempel 65, i 20 ml tørr methanol ved 0 - 5° C. Etter 1 time avbrytes gassinnføringen, og blandingen hensettes ved +5° C i 24 timer. De dunaktige uoppløselige stoffer.som flyter i oppløsnin-gen, frafiltreres, og oppløsningsmidlet inndampes i vakuum. Residuet tritureres med tørr diethylether, og det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med diethylether og tørres. Man f r 1,6 g (90,9 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-carboxylsyre-methylester-hydroklorid som et farveløst, hygrosko-pisk krystallinsk stoff med sm.p. 113 - 115° C (forseglet rør).

Eksempel 67

( 3- hydroxyethyl)- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin- 4 - car boxy lat

Man går frem som beskrevet i eksempel 66 med den forskjell at ethylenglycol anvendes isteden for methanol. Man får (3-hydroxyethyl)-l,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-carboxylat-hydroklorid i et utbytte på 82,2 % og med smeltepunkt 109 - 110° C (forseglet rør).

Eksempel 68

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- cyanimino- 4- methyl- imidazolidin

En oppløsning av 3,6 g (34,2 mmol) cyanogenbromid i 40 ml benzen tilsettes dråpevis i løpet av 0,5 timer til en oppløs-ning av 20,0 g (65,1 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, . oldt som beskrevet i eksempel 3, i 200

ml benzen under omrøring og avkjøling med vann. Den erholdte blanding omrøres i ytterligere 5 timer ved værelsetemperatur, og hensettes så over natten. Den neste dag frafiltreres bunnfallet, vaskes med benzen og tørres. På denne måte gjenvinnes 31,7 mmol (48,7 %) av utgangsmaterialet som det respektive hydrobromid. Benzenfiltratet vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Det dannede 7,85 g beige, krystallinske resdiduum omkrystalliseres fra isopropanol hvorved man får 6,4 g (29,4 %) , eller, beregnet på det omdannede utgangsmateriale, 57,7 %) rent 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-cyanimono-4-methyl-imidazolidin med sm.p. 243 - 246° C.

Forbindelsene angitt i eksempel 69 til 71 fremstilles fra de passende substituerte forbindelser med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen, ifølge fremgangsmåten i eksempel 68.

E ksempel 69

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- cyanimino- imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 340 - 342° C, fremstilles i et utbytte på 42,7 % fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 1, metode

a) .

Eksempel 70

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- cyanimino- 4- hydroxymethyl-imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 199 - 201° C, fremstilles i et utbytte på 16,9 % fra 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 6. Reaksjonen utføres i ethanol, og råproduktet renses ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av en 120:6:20: 11 blanding av ethylacetat, eddiksyre, pyridin og vann som elueringsmiddel.

Eksempel 71

1, 3- bis-( 2', 3'- dimethylfenyl)- 2- cyanimino- imidazolidin

Titelforbindelsen som smelter ved 203 - 205° C, fremstilles i et utbytte på 87,4 % fra 1,3-bis-(2<1>,3'-dimethylfenyl)-2- imino-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 12.

Eksempel 72

1-( 1', 3'- bis-[ 2", 6"- dimethylfenyl]- 4'- methyl- imidazolidin- 2'-y liden)- urea

En blanding av 6,4 g (19,3 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethyl-f enyl)-2-cyanimino-4-methyl.-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 68, 60 ml ethanol og 2,0 ml konsentrert saltsyre kokes i 4 timer. Deretter helles blandingen i 200 ml isvann og hensettes over natten. Det uoppløselige materiale frafiltreres, vaskes med vann, filtratet nøytraliseres (pH ^ 7 ••- 7,5) med 10 %-ig vandig natriumhydrogencarbonatoppløsning, og den nøytrale vannfase ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform. Kloroformoppløsningene forenes', vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet tritureres med 20 ml cyclohexan, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med cyclohexan, og tørres. Man får 4,0 g (59,2 %) 1-(1',3'-bis-[2",6"-dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-urea med sm.p. 117 - 120° C.

E ksempel 73

1- ( 1' , 3'- bis-[ 2", 6"- dimethylfenyl]- 4'- methyl- imidazolidin- 2'-yliden)- 3- methyl- urea

0,5 g (8,6 mmol) methylisocyanat tilsettes til en opp-løsning av 2,0 g (6,5 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, i 30 ml tørr kloroform, og den resulterende blanding kokes i 1 time. Opp-løsningen avkjøles, vaskes med 3 x 10 ml vann, tørres over vannfritt kaliumcarbonat og oppløsningsmidlet inndampes under nedsatt trykk. Residuet tritureres med varm cyclohexan, blandingen får lov til å avkjøles, hvoretter det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med cyclohexan og tørres. Man får 1,83 g (77,2 %) 1-(1',3'-bis-[2",6"-dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-3- methyl-urea med smeltepunkt 153 - 155° C.

Eksempel 74

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- klormethyl- imidazolidin

5,4 g (42,1 mmol) frisk fremstilt fast klormethylen-dimethyl-ammoniumklorid (se D.R. Hepburn og H.R. Hudson. J.Chem. Soc, Perkin I. 1976 . 154) tilsettes i noen porsjoner, i løpet av ca. 5 minutter, til en suspensjon av 10,2 g (27,9 mmol) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 41, i 100 ml tørr acetonitril ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen kokes i 3 timer, og hensettes så over natten. Oppløsningen inndampes til et sluttvolum på ca. 30 ml, dette konsentrat fortynnes med 200 ml vann, gjøres alkalisk med 2 n vandig ammoniakk, og ekstraheres med 3 x 100 ml kloroform. Kloroformoppløsninaene forenes, vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over vannfritt kaliumcarbonat, og oppløsnings-midlet fordampes. Residuet tritureres med 3 0 ml diethylether hvorved man får 8,9 g (74,7 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-klormethyl-imidazolidin. Dette råprodukt, som smelter ved 142 - 145° C er tilstrekkelig rent til å underkaste det videre overføringer. Etter omkrystallisasjon fra cyclohexan smelter produktet ved 147 - 149° C.

Eksempel 7 5

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- klor- methyl-imidazolidin

7,2 ml (11,9 g, 100 mmol) thionylklorid tilsettes dråpevis til en omrørt blanding av 30,0 g (82,1 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 41, 300 ml 1,2-diklorethan og 6,3 ml (82,1 mmol) dimethylformamid ved værelsetemperatur. Blandingen omrøres i ytterligere 3 timer ved værelsetemperatur, hvoretter den avkjøles med is, og 50 ml vann, fulgt av 50 ml 2 n vandig natrium-hydroxydoppløsning, tilsettes dråpevis. Den organiske fase fraskilles, vaskes med 2 x 50 ml vann, tørres over vannfritt natrium-carbonat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk.

Det faste residuum ekstraheres flere ganger med varm cyclohexan. Cyclohexanoppløsningene forenes og tillates å avkjøle. Det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med.cyclohexan og tørres. Man får 18,0 g (57,1 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-klormethyl-imidazolidin med sm.p. 140 - 145° C.

Eksempel 76

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- klormethyl- imidazolidin

En blanding av 4,0 g (10,4 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylf enyl)-2-acetimino-4-klormethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 74, og 20 ml 20 %-ig vandig saltsyre oppvarmes på et dampbad i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, 20 ml ethanol tilsettes til residuet, og blandingen inndampes. Sistnevnte operasjon gjentas én gang. Residuet krystalliserer fra en blanding av tørr aceton og diisopropylether hvorved man får 3,55 g (90,3 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-klormethyl-imidazolidin-hydroklorid; sm.p.: 296 - 298° C (i forseglet rør; spaltning)..

Eksempel 77

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- carboxamido- methyl-imidazolidin

En blanding av 4,0 g (81,6 mmol) natriumcyanid, 80 ml' tørr dimethylsulfoxyd og 3,1 g (8,1 mmol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-klormethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 74, omrøres ved 100 - 105° C i 1 time. Blandingen avkjøles, helles i 200 ml isvann, og hensettes over natten. Den neste dag frafiltreres det utskilte bunnfall, vaskes med vann og tørres. Man får 2,8 g (98,6 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-carboxamidomethyl-imidazolidin. Dette råprodukt som smelter ved 90 - 96° C, er tilstrekkelig rent til å underkastes videre reaksjoner. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter produktet ved 100 - 102° C.

Eksempel 78

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- cyano- methyl- imidazolidin

En blanding av 0,15 g (0,43 mmol) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylf enyl) -2-imino-4-carboxamidomethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 77, og 3 ml eddiksyreanhydrid kokes i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, helles i 30 ml vann, og den erholdte blanding ekstraheres med 3 x 20 ml kloroform. De organiske oppløsninger forenes, vaskes med 3 x 10 ml vann, tørres over vannfritt kaliumcarbonat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Det faste residuum omkrystalliseres fra isopropanol hvorved man får 0,15 g (93,3 %) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethyl-

fenyl)-2-acetimino-4-cyano-methyl-imidazolidin, sm.p. 138 -

141° C.

Eksempel 7 9 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin- 4- eddiksyre

En blanding av 2,2 g (6,3 mmol) 1,3-bis^(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-carboxamidomethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 77, og 2 0 ml konsentrert saltsyre oppvarmes på et dampbad i 0,5 timer. Oppløsningen avkjøles, vaskes med 3 x 10 ml kloroform, og vannfasen inndampes under nedsatt trykk.- Det faste residuum som veiér 1,55 g, oppløses i 30 ml acetonitril, oppløsningen filtreres, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres ved triturering med diisopropylether. Man får 1,2 g (46,9 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-eddiksyre-hydr.eklorid-monohydrat med sm .p. 134 - 138° C.

Når ovenstående produkt får lov til å stå ved værelser temperatur i ethylacetat i 2 dager foregår en transforestrings-reaksjon, og man får ethyl-1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-acetat med sm.p. 142 - 144° C.

Eksempel 80

( 3- hydroxyethyl)- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- imidazolidin- 4 - acetat- hydr ok lor id

Man går frem som beskrevet i eksempel 57, med den forskjell at 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-eddiksyre-hydroklorid-monohydrat, erholdt ifølge eksempel 79, anvendes som utgangsmateriale. Man får (3-hydroxyethyl)-1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-imidazolidin-4-acetat-hydroklorid som smelter ved 10 6 - 109° C, i et utbytte på 91,0 %.

Eksempel. 81

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- acetoxy- methyl- imidazolidin

En oppløsning av 5,4 g (16,7 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylf enyl) -2-imino-4-hydroxymethyl-imidazolidin , erholdt som beskrevet i eksempel 6, i 60 ml methanol surgjøres til pH = 3 med isopropanolisk saltsyre (syreinnhold: ca. 15 g/100 ml), og derpå fordampes oppløsningsmidlene under nedsatt trykk. Man får 6/0 g (100 %) av det respektive hydroklorid med-sm.p. 219 - 220° C.

Dette salt oppløses i 40 ml tørt dimethylformamid,

2,45 ml (1,82 g, 18 mmol) tørt triethylamin tilsettes, og 1,30 ml (1,43 g, 18,2 mmol) acetylklorid tilsettes dråpevis til blandin-

gen ved en temperatur mellom 0° C og +5° C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved denne temperatur og i ytterligere 1 time ved en temperatur mellom -20° C og -15° C, det utskilte triethylamin-hydroklorid frafiltreres, og vaskes med en liten mengde koldt dimethylf ormamid , Man får 2,1 g (85,0 %) av saltet. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, og det oljeaktige residuum tritureres med ethylacetat. Det utskilte krystallinske materiale frafiltreres , vaskes med ethylacetat og tørres. Man får 6,1 g (9,10 %) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-acetoxymethyl-imidazoli-d.in-hydroklorid med smeltepunkt 184 - 186° C. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter produktet ved 187 - 188° C.

Eksempel 82

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- brom- methyl-imidazolidin

5,0 g (13,7 mmol) 1,3-bis-(26'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-hydroxymethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 41, tilsettes i en enkelt porsjon til en omrørt oppløs-

ning av 4,45 g (20,5 mmol) brommethylen-dimethyl-ammoniumbromid

(se D.R. Hepburn og H.R. Hudson, loe. eit.) i 50 ml tørt acetonitril ved værelsetemperatur. En homogen, gul oppløsning dannes i løpet av noen sekunder, og etter ca. 1 minutt begynner et farve-løst bunnfall å utskilles fra blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres og kokes i 3 timer, og hensettes så over natten. Den neste dag frafiltreres bunnfallet, vaskes med acetonitril og tørres.

På denne måte gjenvinnes 6,5 mmol (47,4 %) av utgangsmaterialet

som hydrobromidet. Acetonitrilfiltratet fortynnes med 10 0 ml vann, 50 ml kloroform tilsettes, og blandingen gjøres alkalisk med 2 n vandig natriumhydroxydoppløsning. Vannfasen fraskilles og ekstraheres med 2 x,5 0 ml kloroform. De organiske oppløsninger forenes, vaskes med 3 x 3 0 ml vann, tørres over vannfritt natrium-, carbonat, og oppløsningsmidlet fordampes. Det erholdte klebrige, faste residuum omkrystalliseres fra diisopropylether hvorved man

får 1,7 g (29,0 %), eller beregnet på det omdannede utgangsmateriale, 55,1 %) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-4-brommethyl-imidazolidin med smeltepunkt 171 - 174° C.

Eksempel 83

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- brommethyl- imidazolidin

Man går frem som beskrevet i eksempel 66, med den forskjell at 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-brommethy1-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 81, anvendes som utgangsmateriale, og 1 n vandig saltsyre anvendes isteden for den 20 %-ige vandige saltsyre. Man får 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-brommethyl-imidazolidin-hydroklorid i et utbytte på 91,3 %; smeltepunkt 116 - 118° C (spaltning).

Eksempel 84

( + )- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin En 60° C oppløsning av 3,0 g (20 mmol) d-vinsyre i 20

ml ethanol tilsettes i en enkelt porsjon til en 60° C oppløsning .av 6,15 g (20 mmol) racemisk 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, i 50 ml ethanol. Blandingen får lov til å stå i værelsetempera»-tur i 2 dager. Deretter frafiltreres de utskilte store krystall-korn, vaskes med kold ethanol og tørres. Man får 5,8 g (63,4 %) av d-tartratet; sm.p.: 186 - 189° C, [a]20= +3,5° (c = 1, i methanol). Dette salt omkrystalliseres fem ganger fra ethanol hvorved man får 0,7 g (7,7 %) av (+)-1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin-d-tartrat; [a]^ = +6,7° (c = 1, methanol). Hoveddelen av produktet smelter ved 181 - 182° C, deretter krystalliserer de igjen ved fortsatt oppvarming, og til-slutt smelter det ved 223 - 225° C.

Saltet erholdt som beskrevet ovenfor, oppløses i vann, oppløsningen gjøres alkalisk med 10 n vandig natriumhydroxydopp-løsning, deretter frafiltreres den utskilte optisk rene høyre-dreiende base, vaskes omhyggelig med vann og tørres. Produktet smelter ved 122 - 124° C; [cc]2°= +22,4° (c = 1, i methanol).

Eksempel 85

(+)- og (-)- 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl-imidazolidin

En 60° C oppløsning av 6,1 g (16,22 mmol) dibenzoyl-d-vinsyre i 150 ml ethylacetat tilsettes til en 60° C oppløsning av 10,0 g (32,53 mmol) racemisk 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3,

i 350 ml ethylacetat. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur.

i 1 uke, deretter frafiltreres de utskilte krystaller, vaskes med ethylacetat og tørres. Man får 8,5 g (39,3 %, beregnet for den racemiske base) av det urene d-tartrat; sm.p.: 117 - 119° C,

20 n

[a] = +66,1° (c = 1, i methanol).

Dette urene materiale oppløses i 100 ml isopropanol,

500 ml ethylacetat tilsettes, og blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 2 dager. De utskilte krystaller frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres. Man får 5,9 g (27,2 %) rent (+)-1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin-dibenzoyl-d-tartrat; sm.p.: 123 - 125° C, [a]<20>= +68,4° (c = 1,

i methanol).

Det ovenstående rene salt.oppløses i 50 ml methanol, oppløsningen gjøres alkalisk med 2 n-vandig natriumhydroxydopp-løsning, 300 ml vann tilsettes, og blandingen hensettes ved +5° C over natten. Den neste dag fraskilles de utskilte krystaller, vaskes med vann og tørres. Man får 2,2 g (22,0 %) (+)-l,3-bis-(2', 6 '-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin; sm.p.: 119 - 121° C, [a]<20>= +22,2° (c = 1, i methanol).

Ethylacetat-morluten erholdt i saltdannelsestrinnet inndampes under nedsatt trykk, residuet tritureres med tørr diethylether, og de uoppløselige stoffer fraskilles. Det etheriske filtrat inndampes under nedsatt trykk, og residuet krystalliseres fra cyclohexan. Man får 9,7 g (7,0 %) (-)-1,3-bis-(2',6<1->dimethylf enyl) -2^imino-4-methyl-imidazolidin ; sm.p.: 119 - 122° C, optisk ren kvalitet: 81,8 %, [a]D 20 = -18,3° (c = 1, i methanol).

Eksempel 86

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- methylen- imidazolidin.

0,5 ml 2 n methanolisk natriummethoxydoppløsning tilsettes til en oppløsning av 0,43 g (1 mmol) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-4-brommethyl-'imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 81, i 10 ml tørr benzen, og den resulterende blanding omrøres og kokes i 3 timer. Blandingen avkjøles, oppløsnings-midlet fordampes under nedsatt trykk, og residuet tritureres med vann. Det uoppløselige faste stoff frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 0,31 g (89,5 %) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-methylen-imidazolidin med sm.p. 203 - 206° C.

Eksempel 87

1, 3- bis-( 2' , 6 '- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- methyl- imidazolidin-fumarat- hydrat

3.07 g (0,010 mol) fast 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, tilsettes i porsjoner til en omrørt oppløsning av 1,28 g

(0,011 mol) fumarsyre i 40 ml vann ved 80 - 85° C. Den dannede blek gule oppløsning avfarves med trekull og avfarvningsmidlet frafiltreres varm. 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin-fumarat-hydrat, inneholdende 2,6 mol vann beregnet for saltet, krystalliseres fra filtratet ved avkjøling. De utskilte krystaller frafiltreres, vaskes med isvann og tørres. Man får 3,7 g (79,1 %) av den tilsiktede forbindelse. Forbindelsen smelter først ved 85 - 92° C, krystalliserer så igjen fra 130° C og oppover, og smelter til slutt ved 165 - 167° C.

Eksempel 88 Kobber( I)- bromidkompleks av 1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino-4- methyl- imidazolidin (C20H25N3* 0'75 CuBr)

1.8 g (0,0125 mol) kobber (I)-bromid oppløses i 100 ml tørt acetonitril under kokning, det uoppløselige materiale frafiltreres, og den erholdte klare oppløsning tilsettes dråpevis til en omrørt og kokende oppløsning av 3,07 g (0,01 mol) 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, fremstilt som beskrevet i eksempel 3, i 100 ml tørt ethylacetat. Blandingen om-røres og kokes i ytterligere 3 0 minutter, deretter filtreres den dannede grønne oppløsning og inndampes til et sluttvolum på ca. 50 ml. 200 ml ethylacetat tilsettes til konsentratet, og de utskilte krystaller frafiltreres. Man får 1,9 g av det tilsiktede kompleks med sm.p. 255 - 257° C.

Filtratet får lov til å stå i 2 dager, hvorpå ytterligere 1,55 g av komplekset utskilles. Man får således totalt 3,45 g (77 %, beregnet for den organiske base) av komplekset.

Eksempel 89

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carbomethoxy- imino- 4- methyl-imidazolidin

Man går frem som beskrevet i eksempel 49, med den forskjell av l,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazo lidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, og methylklorformiat anvendes som utgangsmaterialer. Titelforbindelsen som smelter ved 141 - 142° C, fåes i et utbytte på 65,8 %.

Eksempel 90

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( p- klor- benzyloxycarbonyl)- imino-4- methyl- imidazolidin

Man går frem som beskrevet i eksempel 49, med den forskjell at 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, og (p-klor-benzyl)-klorformiat anvendes som utgangsmaterialer. Titelforbindelsen, som smelter ved 140 - 142° C, fåes i et utbytte på 13,7 %.

Det respektive 2-(o-klorbenzyloxycarbonyl)-imino-derivat kan fremstilles på lignende måte.,.

Eksempel 91

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( p- methoxy- benzyloxycarbonyl)- v imino- 4- methyl- imidazolidin

Man går frem som beskrevet i eksempel 49, med den forskjell at 1,3-bis- (2 ' .,6 '-dimethylf enyl) -2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, og (p-methoxybenzyl)-klorformiat anvendes som utgangsmaterialer. Titelforbindelsen som smelter ved 135 - 137° C, fåes i et utbytte på 18,6 %.

Eksempel 92

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( carbethoxymethyl)- imino- 4- methyl-imidazolidin

En oppløsning av 6,14 g (0,02 mol) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylf enyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin og 2,4 .ml (3,6 g, 0,02 mol) ethylbromacetat i 50 ml tørt acetonitril kokes i 6 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, residuet tritureres med 30 ml ethylacetat, og det utskilte krystallinske råprodukt frafiltreres. Man får 6,2 g av det urene hydrobromid. Dette råprodukt oppløses i vann, oppløsningen gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk, det utskilte bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 3,1 g 1,3-bis-(2<1>,6<1->dimethylfenyl)-2-(carbethoxymethyl)-imino-4-methyl-imidazolidin som smelter ved 116 - 119° C. Produktet smelter ved 120 - 121,5° C etter omkrystallisasjon fra cyclohexan.

Det vandige filtrat gjøres alkalisk med vandig natrium-hydroxydoppløsning for å gjenvinne 1,0 g uomsatt utgangs-imino-forbindelse. Produktet erholdes således i et utbytte på 47,1 %, beregnet på omsatt utgangsmateriale.

Eksempel 93

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- carboxymethylimino- 4- methyl-imidazolidin

0,4 g (0,001 mol) 1, 3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-(carbethoxymethyl)-imino-4-méthyl-imidazolidin, erholdt som be- , skrevet i eksempel 92, oppløses i 5 ml ethanol, og en oppløsning av 0,4 g (0,01 mol) pulverisert natriumhydroxyd i 5 ral ethanol tilsettes. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 1 time, deretter helles den i vann, den vandige oppløsning surgjøres med 1 n vandig saltsyre, og ekstraheres med kloroform. Kloroformopp-løsningen tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under vakuum. Det faste residuum oppløses i 5 ml isopropanol, oppløsningen filtreres, og 30 ml tørr diethylether tilsettes til det klare filtrat. Neste dag frafiltreres de utskilte krystaller, vaskes med diethylether og tørres. Man får 0,30 g (82,1 %) 1,3-bis-(2', 6 '-dimethylfenyl)-2-carboxymethylimino-4-methyl-imidazolidin med smeltepunkt 307 - 310° C.

Eksempel 9 4

j, 3- bis-( 2', 6 '- dimethylfenyl)- 2- acetimino- 4- mercapto- methyl-imidazolidin

1,0 g (0,0021 mol) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-(benzoylmercapto)-methyl-imidazolidin oppløses i 10 ml methanol, 1,1 ml 2 n methanolisk natriumhydroxydoppløsning tilsettes, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 dager. Blandingen fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Kloro-formoppløsningen vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes. Residuet krystalliseres fra vandig ethanol hvorved man får 0,63 g (78,8 %) 1,3-bis-(2',6<1->dimethylfenyl)-2-acetimino-4-mercaptomethyl-imidazolidin. Forbindelsen smelter ved 208 - 210° C etter omkrystallisasjon fra ethylacetat.

S-benzoylderivatet, anvendt som utgangsmateriale, fremstilles som følger: 3,5 g (0,0082 mol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2- acetimino-4-brommethyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 82, oppløses i 70 ml tørr aceton, 1,45 g (0,0082 mol) kaliumthiobenzoat og 0,33 g (0,002 mol) kaliumjodid tilsettes, og blandingen kokes i 1 time. Det utskilte uorganiske salt frafiltreres , og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet tritureres med cyclohexan, de utskilte krystaller frafiltreres, vaskes med cyclohexan og tørres. Man får 3,4 g (85,2 %) 1,3-bis-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-2-acetimino-4-(benzoylmercapto)-methyl-imidazolidin med sm.p. 110 - 113° C.

Eksempel 95

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4-( g- aminoethyl)- imidazolidin

En oppløsning av 2,4 g (0,0068 mol) 1,3-bis(2<1>,6<1->dimethylf enyl) -2-imino-imidazolidin-4-acetamid , erholdt som beskrevet i eksempel 77, i 3 0 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en omrørt blanding av 10 ml 1,68 molar boranoppløsning ,i tetrahydrofuran og 10 ml tørr tetrahydrofuran ved en temperatur på 5 - 10° C. Den dannede blanding omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer og derpå ved kokepunktet i 1 time. Blandingen avkjøles med is, 7 ml 20 %-ig vandig saltsyre tilsettes dråpevis, deretter inndampes oppløsningen under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 30 ml vann, den vandige oppløsning gjøres alkalisk med 5 n vandig natriumhydroxydoppløsning, og det utskilte krystallinske materiale frafiltreres. Man får 2,0 g (87,0 %) urent 1,3-bis-(2',6'-dimethylf enhyl) -2-imino-4- ((3-aminoethyl) -imidazolidin . Produktet smelter ved 128 - 129° C etter omkrystallisasjon fra diisopropylether.

Eksempel 96

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2- imino- 4- oxo- imidazolidin

6,3 g (0,0443 mol) 2,6-dimethylfenyl-cyanamid [sm.p.

120 - 122° C; fremstilt fra 1-(2<1>,6'-dimethylfenyl)-thiourea i henhold til fremgangsmåten ifølge Rathke (Ber. 1_2 , 773 [1879]; Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 12 H, 368 [1929])' oppløses i 100 ml tørt dimethylformamid, 4,8 g (0,0049 mol) kalium-t-butoxyd tilsettes, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 0,5 timer. Derpå innføres 8,7 g (0,0443 mol) N-klor-acetyl-2,6-dimethylanilin (sm.p. 145 - 146° C; fremstilt ved å acylere 2,6-dimethylanilin med kloracetylklorid), og den erholdte

blanding omrøres ved 100° C i 2 timer. Blandingen avkjøles, helles i vann, det utskilte krystallinske produkt frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Dette råprodukt oppløses i 10 %-ig isopropanolisk saltsyre, og saltet felles med diethylether. Man får 1,7 g (12,5 %) rent 1,3-bis-(2<»>,6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-oxo-imidazolidin-hydroklorid med sm.p. 219 - 221° C.

Eksempel 97

1- ( 1' , 3 '- bis- [ 2" , 6"- dimethylf enyl] - 4 '- methyl- imida. zolidin- 2 '-yliden)- 3- carbethoxy- urea

0,65 ml (0,72 g,""0 , 00443 mol) ethylpyrocarbonat tilset-., tes til en oppløsning av 1,0 g (0,00285 mol) 1-(1',3'-bis-[2",6"-' dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-urea, fremstilt som beskrevet i eksempel 72, i 10 ml tørr kloroform, og blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 48 timer. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet og overskuddet av reaktanten under nedsatt trykk. Det oljeaktige residuum oppløses i 10 ml diethylether, de uoppløselige stoffer frafiltreres, og filtratet inndampes til et sluttvolum på ca. 2 ml. Den neste dag frafiltreres det utskilte krystallinske produkt, vaskes med en liten mengde diethylether og tørres. Man får 0,5 g (41,7 %) 1-(1' ,3'-bis-[2",6"-dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-3-carbethoxy-urea med smeltepunkt 123 - 125 oC.

Eksempel 98

1-( 1', 3'- bis-[ 2", 6"- dimethylfenyl]- 4'- methyl- imidazolidin- 2'-yliden)- 3- carbethoxy- thiourea

8,3 g (0,085 mol) kaliumrhodanid omsettes med 8,1 ml (9,23 g, 0,085 mol) ethylklorformiat som beskrevet av Elmore og Ogle (loe. eit.) for å danne carbethoxy-isothiocyanat. Denne reaktant oppløses i aceton, og en oppløsning av 24,6 g (0,08 mol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3> i 100 ml tørr aceton tilsettes dråpevis til den førstnevnte oppløsning under omrøring ved en temperatur på 0 - 5° C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5° C i 5 timer, deretter fordampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk,'og det oljeaktige residuum tritureres med isopropanol. Det erholdte urene krystallinske produkt omkrystalliseres to ganger fra methanol hvorved man får 10,0 g (28,5 %) av titelforbindelsen med sm.p. 99 - 101° C.

Eksempel 9 9

1-( 1', 3'- bis-[ 2", 6"- dimethylfenyl]- 4'- methyl- imidazolidin- 2'-yliden)- 2- methyl- 3- carbethoxy- isothiourea

0,10 ml (0,23 g, 0,0016 mol methyljodid tilsettes til

en b boppløsning av 0å5 g (0,00114 mol) 1-(1',3'-bis-[2",6"-dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-3-carbethoxy-thiourea, fremstilt som beskrevet i eksempel 98, i 10 ml tørt dimethylformamid ved 0 - 5° C. Den dannede blanding omrøres i 0,5 timer ved den samme temperatur, helles så i 10 0 ml isvann, og en oppløsning av 0,2 g kaliumhydrogencarbonat i 3 ml vann tilsettes. Det utskilte farveløse krystallinske materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Man får 0,5 g (96,9 %) av titelforbindelsen med sm.p. 114 - 116° C.

Eksempel 100

1-( 1', 3'- bis-[ 2", 6"- dimethylfenyl]- 4'- methyl- imidazolidin- 2'-yliden)- 3- methyl- guanidin

En blanding av 1,0 g (0,003 mol) 1,3-bis-(2' ,6'-dimethylfenyl)-2-cyanimino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 68, og 5,0 g (0,074 mol) methylamin-hydroklorid oppvarmes ved 200 - 210° C i en stålbombe i 8 timer. Blandingen får lov til å avkjøles, tritureres med 100 ml vann, og det uoppløselige materiale (0,25 g) frafiltreres. Det vandige filtrat vaskes med diethylether for å fjerne det oppløste, uomsatte utgangsmateriale, og deretter ekstraheres vannfasen med 3 x 30 ml kloroform. Klo-roformoppløsningene forenes, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk. Det dannede urene salt, som veier 0,7 g, oppløses i tetrahydrofuran, og den rene forbindelse felles med diethylether. Man får 0,45 g (41,3 %) 1-(1',3'-bis-[2",6"-dimethylfenyl]-4'-methyl-imidazolidin-2'-yliden)-3-methylguanidin-dihydroklorid med sm.p. 163 - 167° C.

Eksempel 101

1, 3- bis-( 2', 6'- dimethylfenyl)- 2-( 3- hydroxyethyl)- imino- 4- methyl-imidazolidin

1,5 ml (1,8 g, 0,022 mol) ethylenkloridhydrin og 0,35 g (0,002 mol) kaliumjodid tilsettes til en oppløsning av 6,14 g (0,02 mol) 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-imino-4-methyl-imidazolidin, erholdt som beskrevet i eksempel 3, i 60 ml tørr dimethylf ormamid . Den dannede blanding omrøres ved 100 - 105° C i 6

timer, og helles deretter i 300 ml isvann. Det utskilte produkt frafiltreres, vaskes med vann og ethylacetat og tørres. Man får 1,6 g 1,3-bis-(2',6'-dimethylfenyl)-2-(3-hydroxyethyl)-imino-4-methyl-imidazolidin-hydrokldrid med sm.p. 288 - 291° C (etter omkrystallisasjon fra en 6:4 blanding av methanol og vann).

Den vandige morlut erholdt ved separasjon av råproduktet gjøres alkalisk med vandig natriumhydroxydoppløsning og ekstraheres så med diethylether. På denne måte gjenvinnes 2,0 g uomsatt utgangsmateriale. Produktet erholdes således i et utbytte på 34,3 %, beregnet på forbrukt utgangsmateriale.

Eksempel 102

Tabletter

Tabletter for oral administrasjon inneholdende 30 mg aktiv bestanddel kan fremstilles for eksempel med følgende sam-mensetning:

E ksempel 103

Salver

Salver for lokal applikasjon, inneholdende 0,5 %. aktiv bestanddel, kan fremstilles for eksempel med følgende sammenset-ning:

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:

hvor R"*" og R^ som er like eller forskjellige, er f enyl eventuelt substituert med 1—3 lavere alkoxygrupper, halogen, lavere alkyl^ monohalogen-(lavere)-alkyl-, dihalogen-(lavere)-alkyl- og/eller trihalogen-(lavere)-alkylgrupper, R <2> er hydrogen, formyl, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, hydroxy-(lavere)-alkoxycarbonyl eller lavere alkyl eventuelt substituert med en hydroxygruppe,1-3 halogenatomer, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkanoyloxygruppe, en lavere alkylsulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe, en fri eller forethret mercaptogruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en usubstituert eller substituert aminogruppe eller en gruppe med den generelle formel -CO-Y, hvor den forethrede mercaptogruppe er en gruppe avledet av et lavere alkylmercaptan med eventuelt en mono- eller di-(lavere alkyl)-aminosubstituent, en mercapto-(lavere)-alkancarboxylsyre med eventuelt en aminosubstituent eller en 3-7-leddet heterocyklisk forbindelse inneholdende 1-4 nitrogen-, svovel- og/eller oxygen-atomer i ringen og med en mercaptosubstituent, den substituerte aminogruppe er en gruppe med én eller to identiske, eller forskjellige lavere alkylsubstituenter eller en C^g-ci/ io-alkylensubstituent inneholdende eventuelt et ytterligere heteroatom, som nitrogen, svovel eller oxygen, i carbonkjeden, og Y er hydroxy, amino, lavere alkoxy eller hydroxy-(lavere)-alkoxy, R 3 og R 4som er like eller forskjellige, er hydrogen eller lavere alkyl, eller;2 3 R og R danner sammen en oxo- eller methylengruppe, R g er hydrogen, cyano, lavere alkyl eventuelt substituert med 1 3 halogenatomer, hydroxygrupper, carboxygrupper eller lavere alkoxycarbonylgrupper; en carbamoyl-, thiocarbamoyl- eller amidi-nogruppe som eventuelt har én eller to lavere alkyl- og/eller lavere alkoxycarbonylsubstituenter, eller en gruppe med den gene-7 reile formel R -CO- eller R - S02~, hvor R 7 er hydrogen, lavere alkyl som eventuelt har 1-3 halogensubstituenter, en lavere alkoxygruppe, en aryloxy eller aralkoxy-gruppe, eventuelt substituert med én eller to halogenatomer, lavere alkyl- og/eller lavere alkoxygrupper, en fenylgruppe med eventuelt én halogen- eller lavere alkylsubstituent, eller en mono- eller polycyklisk cycloalkylgruppe med inntil.10 carbonatomer , og R o er fenyl med eventuelt en lavere alkylsubstituent, og n er 0 eller 1, med det forbehold at når R"*" og R^ begge er fenyl og n er null, kan R^ 9 og R 3 ikke være hydrogen og de kan ikke sammen danne en oxogruppe, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, et uorganisk metallsaltkompleks, en ren isomer eller en isomer blanding derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel:

1 2 3 4 5 hvor R , R ,'R , R , R og n er som ovenfor angitt, omsettes med et cyanogenhalogenid for å få en forbindelse med den generelle 1 2 3 4 5 formel (I), hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og R g er hydrogen, i form av dets hydrohalogenid, eller b) en forbindelse med den generelle formel:

hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og R er hydrogen eller lavere alkyl, underkastes.ringslutning ved avsvov-ling med et tungmetalloxyd, ellerc) en forbindelse med deri generelle formel:

1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, underkastes delvis hydrolyse koblet med spontan ririgslutning for å danne en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <6> er hydrogen, og 1 2 3 4 5 R , R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, med det forbehold 1 5 at R og R alltid er den samme, ellerd) en forbindelse med den generelle formel:

12 3 4 hvor R , R , R , R og n er som ovenfor angitt, og X er halogen, omsettes med et cyanamid med den generelle formel: R 5-NH-CN, hvor r, 5 R er som ovenfor angitt, og, om ønskes, overføres en forbindelse med den generelle formel (I) til en annen forbindelse med den generelle formel (I) ved i og for seg kjente metoder, og/eller, eventuelt frigjøres en fri base med den generelle formel (I) fra sitt salt, og/eller, eventuelt overføres en fri base med den generelle formel (I) til sitt syreaddisjonssalt eller kompleks dannet med et uorganisk salt, og/ eller eventuelt skilles de individuelle isomerer av produktet fra 1