ES2293584T5 - Derivados de quinazolinona útiles como antagonistas de vaniloide. - Google Patents

Derivados de quinazolinona útiles como antagonistas de vaniloide. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de quinazolinona de la fórmula en donde R1 es alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (alquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino; cada R2, independientemente, es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, hidroxialquilo C1-C6, ciano o un grupo -C(=O)-R2a, donde R2a es alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C3-C6)alcoxi C2-C6, (alcoxicarbonilamino C2-C6)alcoxi C2-C6 o (alquilcarbonilamino C1-C6)alcoxi C2-C6; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C1-C6)amino, un grupo o un grupo donde R4a es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o un grupo donde R4b es bencilo o feniletilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y m es 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para uso como un compuesto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación del receptor vanilóide juega un papel o está implicado.

Description

La presente invención se relaciona con el uso de derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide, con ciertos derivados nuevos de quinazolinona, con procesos para prepararlos, con su uso como farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención como se definen en las reivindicaciones pertenecen a un grupo de compuestos de quinazolinona de la fórmula
imagen1
en donde
10 R1 es alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (alquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino;
cada R2, independientemente, es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, hidroxialquilo C1-C6, ciano o un grupo -C(=O)-R2a, donde R2a es alquilo C1-C6;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con 15 hidroxilo, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C3-C6)alcoxi C2-C6, (alcoxicarbonilamino C2C6)alcoxi C2-C6 o (alquilcarbonilamino C1-C6)alcoxi C2-C6;
R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C1-C6)amino, un grupo
imagen1
o un grupo
imagen1
donde R4a es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o un grupo
imagen1
donde R4b es bencilo o feniletilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y
25 m es 1ó 2, en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. Los términos utilizados en esta especificación tienen el siguiente significado:
“alcoxi C1-C6” quiere decir alquil-oxi C1 hasta C6 de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi.
5 “Halo” quiere decir halógeno que puede ser I, Br, Cl, o F.
“Hidroxilo esterificado” quiere decir aciloxi, preferiblemente alcanoiloxi C1-C6, más preferiblemente alcanoiloxi C1-C4.
“Hidroxilo eterificado” quiere decir alcoxi C1-C6, preferiblemente alcoxi C1-C4.
Los compuestos de quinazolinona de la invención existen en forma libre o en forma de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. Se entiende que la invención incluye a los compuestos en forma libre o de sal y, donde
10 sea posible, en forma de sal de adición ácida. En relación con esta última, las sales de adición ácida adecuadas farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen, en particular, las sales de clorhidrato.
La presente invención se relaciona con procesos para preparar los compuestos de la invención como se representa en los siguientes esquemas de reacción:
15 A. Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, R3 es como se definió para un compuesto de fórmula I, R4 es amino y m es 1.
Primera etapa:
Esquema A
imagen1
20 Descripción general:
La primera etapa del Esquema A involucra la condensación/ciclización del compuesto amida de fórmula 1 con un compuesto sustituido de anilina en presencia de tricloruro de fósforo para obtener el compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 2.
Segunda etapa:
imagen2
Descripción general:
5
10
15
20
25
30
35
40
La segunda etapa del Esquema A involucra la reducción del compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 2 con ácido acético glacial y hierro en polvo para obtener el compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 3. Más particularmente, las alquilaminas se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula 3 a alquilación reductiva utilizando un aldehído o una cetona apropiados. Alternativamente, un compuesto de fórmula 3 puede reaccionar con un haluro de alquilo C1-C6. Las amidas se pueden preparar por medio de acilación de un compuesto de fórmula 3 con un cloruro de acilo apropiado. Los carbamatos se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula 3 con un alquilcloroformiato apropiado.
B. Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, R3 es como se definió para un compuesto de fórmula I, R4 es hidroxilo y m es 1.
Esquema B
imagen1
Descripción general:
El Esquema B involucra la reacción de Sandmeyer del compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 3 que fue preparado como se expone en el Esquema A, con ácido sulfúrico concentrado y un nitrito de sodio para obtener al compuesto quinazolin-4-ona 7-hidroxi sustituido de fórmula 4.
Los compuestos de partida en el Esquema A son compuestos conocidos que se encuentran disponibles en el mercado.
La elaboración de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición ácida se pueden producir a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa.
Los compuestos de la invención en forma ópticamente pura se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros.
Las mezclas estequiométricas, por ejemplo, mezclas de diasteroisómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma ya conocida por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diasteroméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diasterómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en solventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea a nivel de los compuestos de partida o en el mismo compuesto de fórmula (Ia). Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diasteroméricas, por ejemplo, por medio de la formación de una sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo, por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
En cualquiera de las etapas adicionales del proceso, llevadas a cabo según se desee, pueden estar presentes grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción, en forma no protegida o pueden estar protegidos, por ejemplo, por uno o más de los grupos de protección que se mencionan más abajo. Los grupos de protección son luego removidos total o parcialmente de acuerdo a uno de los métodos descritos allí.
Los grupos de protección pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales comprometidos contra reacciones secundarias indeseadas. Una característica de los grupos de protección es que ellos se prestan fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, a remover, típicamente por solvólisis, por reducción, por fotólisis o también por medio de actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los productos finales. La persona entrenada sabe, o puede establecerlo fácilmente, que grupos de protección son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales por medio de grupos de protección, los grupos de protección por si mismos, y sus reacciones de remoción son descritos, por ejemplo, en trabajos estándar de referencia, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
Todas las etapas del proceso descritas aquí pueden ser llevadas a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas especialmente mencionadas, en la ausencia de, o usualmente en presencia de solventes
o diluyentes, preferiblemente tal como aquellos que son inertes para los reactivos utilizados y que son capaces de
disolverlos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por H+
ejemplo, intercambiadores iónicos, intercambiadores típicamente catiónicos, por ejemplo, en la forma de , dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el rango desde -100°C hasta aproximadamente 190°C, preferibl emente aproximadamente desde -80°C hasta aproximada mente 150°C, por ejemplo, desde -80°C hasta 60°C, a tempe ratura ambiente, desde -20°C hasta 40°C o en el pun to de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un vaso cerrado, según sea el caso bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o de nitrógeno.
Otro aspecto de esta invención se relaciona con el hecho de que los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y, donde sea posible, las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, tienen actividad farmacológicamente benéfica y, por lo tanto, son útiles como compuestos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención exhiben actividad antagonista del vaniloide humano. Más particularmente, los compuestos de la invención son activos en el receptor TRPVI como se demuestra por su habilidad para inhibir a la capsaicina y la activación a pH bajo del canal iónico de TRPVI de la siguiente manera:
Se cultivaron células K1 de Ovario de Hámster Chino (CHO-K1), transfectadas para expresar ya sea al receptor TRPV1 de rata o de conejillo de Indias, en medio alfa de Medio Esencial Mínimo (MEM) sin nucleósidos suplementado con suero fetal de ternera (10%), L-glutamina 2 mM, 100 IU/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina y 350-700 µg/mL de geneticina. Todos los reactivos fueron suministrados por Invitrogen. Las células se cultivaron en frascos T-175 o Costar black, placas de observación de 96 pozos con fondo claro y mantenidas a 37°C en una incubadora con humedad del 90% con atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire. Las células fueron pasadas dos veces a la semana en una proporción de 1:10 a 1:20 para mantener un crecimiento estable. Para experimentación, se cosecharon las células con una confluencia aproximada del 80% sobre placas de observación a razón de 40.000 células por pozo en 100 µL de medio y cultivadas durante la noche.
Ensayo de movilización del calcio
El día del ensayo de la capsaicina, se aspiró el medio y se lavaron las células con 100 µL de Solución Salina Balanceada de Hank amortiguada con N-2-(hidroxietilpiperazina-N’-[ácido 2-etano-sulfónico] (HEPES) (HBSS), pH 7,4. Se incubaron luego las células durante 40 minutos con 2,3 µM del colorante de enlazamiento con calcio radiométrico fura-2/AM (de Molecular Probes), elaborado en HBSS amortiguado con HEPES, que contiene 0,01% de plurónico F
127. Para el ensayo del pH, se omitió HEPES y se ajustó el pH de HBSS en 7,4. Después de lavar dos veces con 100 µL del amortiguador del ensayo, se incubaron las células durante 10 minutos con 100 µL de los compuestos de prueba (preparados en HBSS, pH 7,4), por duplicado, en concentraciones entre 0,001 y 30 µM. Se colocó luego la placa en un Molecular Devices Flextation. Se estimuló al receptor TRPV1 por medio da la aplicación o bien de capsaicina o de pH bajo. Para analizar el efecto de los compuestos por un posible antagonismo, se utilizó capsaicina a una concentración EC80 que era de 0,05 µM para el receptor TRPV1 de rata, y de 0,1 µM para el humano y el del conejillo de Indias. Para los experimentos de pH, se añadió una solución amortiguada de bajo pH [ácido 2-[N-morfolino] etano sulfónico (MES) en HBSS] a los posos del análisis hasta obtener un pH final de 5,5.
Para la determinación de los valores antagonistas IC50 (concentraciones de antagonista que inhiben las respuestas ya sea al pH 5,5 o a la capsaicina en un 50%), se midieron al menos 10 concentraciones de antagonista por duplicado. La respuesta en presencia del antagonista se calculó como un porcentaje de la respuesta del control a la capsaicina o al pH bajo y se graficó contra la concentración del antagonista. El IC50 se estimó por medio de análisis de regresión no lineal de curvas de logística sigmoidal por medio del software Activity-Base (v5.0.10) o Microcal Origin (v7.03). Estos valores fueron promediados (error medio y estándar de la media) al menos para tres experimentos independientes.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-28, muestran que la actividad del antagonista del receptor TRPVI tiene valores IC50 en el rango de 0,004-30 µM.
En vista de lo anterior, los compuestos de la invención son útiles como bloqueadores del receptor vanilóide, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y condiciones en las cuales la activación del receptor vanilóide juega un papel o está implicado. Tales condiciones incluyen, en particular, dolor, por ejemplo, en los huesos y dolor de las articulaciones (osteoartritis), dolor por el cáncer, dolor miofascial (lesiones musculares, fibromialgia) y dolor perioperatorio (cirugía general, cirugía ginecológica).
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o la prevención de dolor crónico, especialmente inflamatorio, por ejemplo, dolor crónico inflamatorio; enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o en el caso del asma; tos; incontinencia urinaria; migraña; trastornos viscerales, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino; rinitis; cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial; pancreatitis; uveítis; trastornos inflamatorios de la piel; y artritis reumatoide.
Los compuestos de la invención son útiles por lo tanto como antagonistas del receptor vanilóide, por ejemplo, para el tratamiento del dolor de diferentes orígenes o etiologías y como agentes antiinflamatorios y/o antiedémicos para el tratamiento de reacciones inflamatorias, enfermedades o condiciones, así como para el tratamiento de respuestas alérgicas. Teniendo en cuenta su perfil analgésico/antiinflamatorio, son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico severo. Ellos son útiles, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, inflamación y/o edema como consecuencia de un trauma, por ejemplo, asociado con quemaduras, torceduras, fracturas o similares, como consecuencia de una intervención quirúrgica, por ejemplo, como analgésicos posoperatorios, así como para el tratamiento de dolor inflamatorio de diversa índole, por ejemplo, para el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide y enfermedad reumática, tenosinovitis y gota. También son adecuados como analgésicos para el tratamiento del dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruación o cáncer. Como agentes antiinflamatorios/antiedémicos, son útiles además, por ejemplo, para el tratamiento de desordenes inflamatorios de la piel, por ejemplo, soriasis y eczema.
Como bloqueadores del receptor vanilóide, los compuestos de la invención son también útiles como relajantes del músculo liso, por ejemplo, para el tratamiento del espasmo del tracto gastrointestinal o del útero, por ejemplo, en la terapia de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o pancreatitis.
Los compuestos de la invención son útiles en particular como agentes para la terapia de la hiperreactividad de las vías respiratorias y para el tratamiento de eventos inflamatorios asociados con una enfermedad de las vías respiratorias, en particular, asma. Además, los agentes de la invención pueden ser usados, por ejemplo, para el control, la restricción o la reversión de la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales se aplica la presente invención incluyen asma de cualquier tipo u origen incluida tanto el asma intrínseca como, especialmente, la extrínseca. De esta forma, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del asma alérgica, así como, por ejemplo, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma inducida después de una infección bacteriana, otros tipos de asma no alérgica y “síndrome de resuello infantil”.
La eficacia en el tratamiento del asma se evidenciará por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor y por un requerimiento reducido por otras terapias sintomáticas, por ejemplo, antiinflamatorias, por ejemplo, corticosteroídeas; o broncodilatadoras, por ejemplo, terapia β2 adrenérgica.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales es aplicable la presente invención incluyen además neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y, en particular, bisinosis.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen al síndrome de angustia respiratoria en adultos (SARA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad de las vías respiratorias (EPOC o EVR), y bronquitis. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados también para el tratamiento de rinitis alérgica o vasomotora.
Además de lo anterior, los compuestos de la invención están también indicados para ser utilizados en la terapia de choque séptico, por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos; en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino; edema cerebral; dolor de cabeza; migraña; enfermedad inflamatoria de la piel, tal como eczema y soriasis; trastornos inflamatorios del intestino, por ejemplo, síndrome de intestino irritable; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; y cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial, nefritis y uveítis.
Los agentes de la invención son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades y condiciones en las cuales la activación del VR1 humano juega un papel o esta implicado, y por lo tanto susceptible a tratamiento por medio de la modulación (preferiblemente antagonismo) de los receptores VR1. Tales condiciones incluyen dolor crónico con un componente inflamatorio tal como la artritis reumatoide; dolor de los huesos y las articulaciones (osteoartritis); dolor postquirúrgico; dolor musculoesqueletal tal como fibromialgia; síndromes de dolor miofascial; dolor de cabeza, incluida la migraña, el dolor de cabeza agudo o crónico causado por tensión, dolor de cabeza en racimo (agrupado), dolor temporomandibular, y dolor del seno maxilar; dolor de oído; dolor por episiotomía; quemaduras, y especialmente hiperalgesia asociada con ellas; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecológico, tal como dismenorrea, y dolor laboral; dolor asociado con el tracto urogenital tal como cistitis y vulvadinia; trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo, soriasis y eczema, o prurito de origen no específico; dolor crónico asociado con una lesión en el nervio y/o enfermedades que afectan el sistema nervioso, tal como el dolor neuropático asociado con neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, amputaciones (“dolor asociado con un miembro fantasma”), avulsiones del plexo braquial y de atrapamiento del nervio, dolor de la parte baja de la espalda, ciática y espondilitis anquilosante, distrofia simpatética refleja y otras lesiones crónicas del nervio; síndromes de dolor regional complejo; dolor del sistema nervioso central, tal como el dolor debido a un daño de la médula espinal o del tallo cerebral, o ataque fulminante; gota, dolor cicatrizal; dolor asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor canceroso; enfermedades respiratorias incluido asma, aluminosis, antracosis, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica; bronquitis crónica, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis; rinitis incluida rinitis alérgica tal como la rinitis perenne y estacional, y rinitis no alérgica; tos, ya sea idiopática o asociada con enfermedades respiratorias tales como EPOC, asma, fibrosis cística, cáncer, o problemas gastrointestinales tales como reflujo gastroesofágico; enfermedades autoinmunes; desordenes gastrointestinales incluyendo pero sin restringirse a síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, enfermedad inflamatoria de intestino. Enfermedades del tracto urogenital, particularmente cistitis; incontinencia urinaria hiperrreflexia detrusora de vejiga e hipersensibilidad de la vejiga.
Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosis apropiada variará desde luego dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, de la forma de administración y de la naturaleza y severidad dela condición que está siendo tratada. Sin embargo, en general, los resultados satisfactorios en animales están indicados para ser obtenidos con una dosis diaria aproximadamente desde 0,05 hasta aproximadamente 150, preferiblemente aproximadamente desde 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos superiores, por ejemplo, en humanos, está indicada una dosis diaria en el rango aproximadamente desde 0,5 hasta aproximadamente 5.000, preferiblemente aproximadamente desde 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un compuesto de la invención, convenientemente administrada, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Los compuestos de la invención se pueden administrar in vivo ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en las cuales la activación del receptor vanilóide juega un papel o está implicado incluyendo a los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), tal como los inhibidores específicos de la COX-2, por ejemplo celecoxib y rofecoxib; y drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID), por ejemplo, ácido acetilsalicílico y derivados del ácido propiónico; antidispersantes tricíclicos, por ejemplo, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®; anticonvulsivos, por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina y gabapentina; antagonistas de bradiquinina B1 o B2; y agonistas de GABAB, por ejemplo, L-baclofeno.
Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en los cuales la activación del VR1 juega un papel o esta implicado, tal como los inhibidores de la ciclooxigenasa, incluidos los inhibidores específicos de la COX-2 (por ejemplo, celecoxib, lumiracoxib, y valdecoxib) o en general drogas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID) (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, derivados de ácido propiónico), agentes antimigraña tales como los agonistas de 5-HTi y los antagonistas de CGRP, antidispersantes tricíclicos (por ejemplo, clomipramina, amoxapina, nortripilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protripilina) inhibidores selectivos de la reasimilación serotónica (por ejemplo, fluoxetina), inhibidores selectivos de la reasimilación de noradrenalina (por ejemplo, duloxetina), anticonvulsivos (por ejemplo, gabapentina, pregabalina, oxcarbazepina, carbamazepina), agonistas de GABAB (por ejemplo, L-baclofeno), opioides (por ejemplo, morfina), antagonistas del receptor CB1, antagonistas del receptor de la bradiquinina, antagonistas de la sustancia P.
Las composiciones farmacéuticas para administración separada de las parejas de la combinación y para la administración en una combinación fija, esto es, una composición galénica única comprende al menos dos parejas de la combinación, de acuerdo con la invención, se pueden preparar en una forma ya conocida y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y para administración parenteral a mamíferos, incluido el hombre, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una pareja de la combinación sola o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, aproximadamente desde 0,1% hasta aproximadamente 99,9%, preferiblemente aproximadamente desde 20% hasta aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas en la forma de dosificación unitaria, tal como tabletas incluidas las tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios y ampolletas. Estas se preparan en forma ya conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de una pareja de la combinación contenida en una dosis individual de cada una de las formas de dosificación no necesita constituirse por sí misma en una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria se puede alcanzar por medio de la administración de una pluralidad de unidades de dosificación.
Un aspecto adicional de la presente invención involucra a las composiciones “nuevas” que comprenden un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (Ia), en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también provee:
(1)
Un compuesto de la invención en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para ser usado como un bloqueador del receptor vanilóide, por ejemplo, para ser usado en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas aquí anteriormente;
(2)
Un compuesto de la invención en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad o condición en la cual el receptor vanilóide juega un papel o está implicado;
(3)
El uso de un compuesto de la invención en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la actividad de un receptor vanilóide juega un papel o está implicado;
(4)
Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en forma libre o de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia que actúa como droga, dicha segunda sustancia que actúa como droga siendo, por ejemplo, para uso en cualquiera de las indicaciones particulares expuestas aquí anteriormente.
En los Ejemplos que vienen a continuación, que no pretenden limitar, en ninguna forma, el alcance de la presente invención, se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc acetato de etilo
DCM diclorometano
EJEMPLO 1 (Ejemplo de referencia)
Preparación de 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
a) Preparación de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona
Una suspensión de ácido 4-nitroantranílico isobutiramida (4 g, 15,8 mmol), 4-cloroanilina (2,2 g, 17,2 mmol) y tricloruro de fósforo (5,6 mL) en tolueno (150 mL) se calienta hasta reflujo (temperatura del baño 150°C) durante 2 horas. Se le permite a la mezcla de la reacción enfriarse hasta temperatura ambiente y luego se la evapora hasta sequedad. El residuo se divide entre agua y EtOAc y se extrae la fase acuosa (2x) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na2SO4) y se evapora al vacío. La trituración con éter isopropílico produce al compuesto deseado como un sólido de color marrón.
b) Preparación del compuesto del título
Una muestra del compuesto preparado en el Ejemplo 1a (2,4 g, 6,98 mmol), hierro en polvo (1,16 g, 20,8 mmol) y ácido acético glacial (70 mL) se agita a 50°C durante 2,5 horas. A la mezcla de la reacción se le permite enfriarse hasta temperatura ambiente y luego se la evapora al vacío hasta sequedad. El residuo se divide entre agua y EtOAc y se extrae la fase acuosa (2x) con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan (Na2SO4) y se evapora al vacío. La trituración con éter isopropílico produce al compuesto deseado como un sólido de color marrón. La purificación por medio de cromatografía flash automatizada (gradiente de elusión: EtOAc/DCM 0-50%) produce al compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
(M+H)+ = 314,2; tiempo de retención por HPLC = 3,9 minutos.
EJEMPLO 2
Preparación de 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
A una suspensión del compuesto del Ejemplo 1 (778 mg, 2,479 mmol) en 972 µL/1,4 mL de ácido sulfúrico
5 concentrado/agua, enfriada hasta la temperatura del baño de hielo, se le añade una solución de nitrito de sodio (188 mg) en agua (680 µL). Se agita la mezcla durante 45 minutos a 0-5ºC (temperatura interna) y luego se la añade al ácido sulfúrico/agua 3/2 (5 mL), precalentado a 150ºC. Después de agitar durante 15 minutos, se le permite a la mezcla enfriarse hasta temperatura ambiente, se la filtra y extrae con EtOAc (3x). Los extractos combinados en EtOAc se lavan con agua, se secan (Na2SO4) y se evaporan hasta obtener un sólido de color amarillo-naranja. La purificación por medio
10 de cromatografía flash automatizada (gradiente de elusión: EtOAc/hexano 0-25%) produce al compuesto del título como un sólido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, MeOH-δ4): δ 7.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.25 (2H, J=9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 2.56 (1H, quint, J=6.7 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.7 Hz); (M+H)+ = 315.8; tiempo de retención por HPLC = 4,2 minutos.
15 EJEMPLOS 3 a 12
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 28 se pueden preparar en forma análoga a aquella descrita en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo
Estructura (M+H)+ HPLC Tiempo de Retención (en minutos) Método de Preparación Esquemas A + B
3
302,0 3,5 Esquema A + Alquilación Reductiva
4
imagen1 448,3 6,2 Esquemas A + B
5
300,0 3,6 Esquemas A + B
Ejemplo
Estructura (M+H)+ HPLC Tiempo de Retención (en minutos) Método de Preparación
6
imagen1 349,0 4,6 Esquemas A + B
7
313,9 4,1 Esquemas A + B
8
imagen1 329,0 4,6 Esquemas A + B
9
350,2 5,3 Esquemas A + B + Halogenación Selectiva
10
341,0 4,6 Esquemas A + B
11
298,0 3,5 Esquemas A + B
12
imagen1 394,7 5,5 Esquemas A + B + Halogenación Selectiva
Los compuestos 13,1 a 13,25 pueden ser preparados en forma análoga a aquella descrita en los Ejemplos anteriores.
No.
Estructura HPLC Tiempo de Retención (en minutos) (M + H)+
13.1
5,7 385,3
13.2
8,0 373,4
13.3
7,6 334,3
13.4
imagen1 4,8 376,0
13.5
5,1 346,2
No.
Estructura HPLC Tiempo de Retención (en minutos) (M + H)+
13.6
4,7 320,2
13.7
4,3 350,3
13.8
5,2 359,3
13.9
4,5 364,4
13.10
5,0 432,2
No.
Estructura HPLC Tiempo de Retención (en minutos) (M + H)+
13.11
6,1 343,0
13.12
5,8 441,2
13.13
imagen1 4,0 350,3
13.14
5,2 373,4
13.15
4,4 333,1
No.
Estructura HPLC Tiempo de Retención (en minutos) (M + H)+
13.16
6,5 357,9
13.17
imagen1 4,8 359,3
13.18
imagen1 5,8 474,4
13.19
3,8 336,3
13.20
imagen1 3,4 306,4
No.
Estructura HPLC Tiempo de Retención (en minutos) (M + H)+
13.21
3,9 295,3
13.22
3,5 336,3
13.23
7,2 345,2
13.24
4,7 329,0
13.25
4,7 329,2

EJEMPLO 30 5 Preparación de cápsulas de gelatina blanda
Se preparan 5.000 cápsulas de gelatina blanda cada una conteniendo como ingrediente activo 0,05 g de uno de los compuestos de fórmula (Ia) mencionados en los Ejemplos anteriores, de la siguiente manera:
Composición
Ingrediente activo 250 g
10 Lauroglycol® 2 l
El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglikol® (laurato de propilén glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador en húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1-3 µm. Se introducen luego porciones de 0,419 g de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadota de cápsulas.
15

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto de quinazolinona en forma libre o de sal seleccionado de: 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
  2. 2.
    Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    imagen1
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula
    imagen1
  4. 4.
    Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula
  5. 5.
    El uso de un compuesto de quinazolinona como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición, en las cuales la activación del receptor vaniloide desempeña un papel o está implicada.
    imagen1
    10 6. Un compuesto de quinazolinona como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso commo agente farmacéutico para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición, en las cuales la activación del receptor vaniloide desempeña un papel o está implicada.
  6. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con un vehículo o diluyentes farmacéuticos y opcionalmente en combinación con otro agente farmacéutico.
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