DE1232152B - Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten

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DE1232152B
DE1232152B DEC27325A DEC0027325A DE1232152B DE 1232152 B DE1232152 B DE 1232152B DE C27325 A DEC27325 A DE C27325A DE C0027325 A DEC0027325 A DE C0027325A DE 1232152 B DE1232152 B DE 1232152B
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methyl
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DEC27325A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Hermann Breuer
Dipl-Chem Dr Hans Hoehn
Dr Egon Roesch
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
Original Assignee
Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
1232 152
C27325IVd/12p
27. Juni 1962
12. Januar 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung von
3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten
Anmelder:
Chemische Fabrik von Heyden Aktiengesellschaft, München 23, Leopoldstr. 4
In dieser Formel bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R2 und R3 Wasserstoff-, Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach an sich bekannter Arbeitsweise, indem man in Verbindungen der allgemeinen Formel II
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Hermann Breuer,
Dipl.-Chem. Dr. Hans Höhn,
Dr. Egon Roesch, Regensburg
X-l·
in der X eine Nitro- oder Acylaminogruppe bedeutet, die Nitrogruppe durch Hydrierung, besonders mit katalytisch erregtem Wasserstoff, und die Acylaminogruppe durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind wertvolle Arzneimittel mit sedativen, hypnotischen, anticonvulsiven und muskelrelaxierenden Eigenschaften. Gegenüber bekannten Chinazolinonen, die in 2-Stellung Wasserstoff oder Alkylreste und in 3-Stellung substituierte Phenylreste tragen, wie dem 2-Methyl-3-o-tolyl-chinazolinon-(4), zeigen die Verfahrensprodukte, die durch eine zusätzliche freie Aminogruppe in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinazolinonkerns gekennzeichnet sind, eine zum Teil erhebliche Wirkungssteigerung.
Um die Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur und solchen mit ähnlicher Wirkungsweise nachzuweisen, wurden Vergleichsversuche angestellt:
Zum Beispiel weisen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen 2-Methyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolinon-(4) (I), 2-Methyl-3-p-tolyl-6-aminochinazolinon-(4) (II), 2^6^1-3^-^10^6^1-6^111^10011^1-azolinon-(4) (III), 2-Methyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-6-aminochinazolinon-(4) (IV), 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolinon-(4) (V), i-Äthyl-S-p-tolyl-ö-ami-
nochinazolinon-(4) (VI), 2-Äthyl-3-o-chlorphenyl-6-aminochinazolinon-(4) (VII), 2-Methyl-3-(2-methyl-3-chlorphenyl)-6-amiro±inazolinon-(4) (VIII), 2-Methyl-3-(2',4'-dimethylphenyl)-7-aminochinazolinon-(4) (IX) und 2-Methyl-3-o-tolyl-7-aniino-chinazolinon-(4)
(X) hervorragende, durch Hemmung polysynaptischer Spinalreflexe hervorgerufene muskelrelaxierende Eigenschaften auf. Sie werden mit zwei bekannten zentral wirksamen Muskelrelaxantien, dem Carisoprodol (Y) und dem Chlormezanon (Z) sowie mit dem Hypnoticum Methaqualon (A) verglichen.
Die muskelrelaxierende Wirksamkeit der Versuchspräparate wurde bei Mäusen und Ratten mittels einer speziell entwickelten Modifikation des Dynamometers nach Sommer bestimmt; als ED (50 g) wurde diejenige durch graphische Interpolation ermittelte Dosis bezeichnet, die bei Mäusen die Greifkraft von dem normalen Ausgangswert (etwa 100 g) auf 50 g reduziert. In entsprechender Weise stellt die ED (250 g) bei Ratten die durch graphische Interpolation gewonnene Dosis dar, die die normalerweise bei 500 bis 700 g liegende Greifkraft von Ratten auf 250 g verringerte. Der Comealreflex wurde bei Mäusen bestimmt, indem die Hornhaut des Auges vorsichtig mit einer Reizborste berührt wurde; erfolgte kein Lidschluß auf diese Berührung hin, so wurde der Comealreflex als negativ bezeichnet. Mit ED50 ist beim Comealreflex die Dosis gemeint, die bei 50°/0 der Tiere den Comealreflex ver-
609 757/402
hinderte. — Da keines der Präparate eine ausreichende Wasserlöslichkeit besitzt, wurden alle Präparate als Suspension verabreicht, und zwar in 0,25°/0iger Agarlösung bei Mäusen intraperitoneal und in 5°/oiger Gummiarabikumlösung bei Ratten durch die Schlundsonde. Die Toxizität an Ratten wurde nach 14tägiger Beobachtungszeit ermittelt.
In der folgenden Tabelle sind die mit diesen Versuchen gewonnenen Ergebnisse zusammengestellt sowie die daraus errechneten Quotienten Cornealreflex/
_ Greifkraft(~)undToxizität/Greifkraft-), dieAuf-
Schluß über die therapeutische Breite der Verfahrensprodukte geben.
Maus intraperitoneal Greifkraft Cornealreflex Quotient Greifkraft Ratte per os Quotient
Präparat ED (50 g) ED50 C ED (250 g) Toxizität T
in mg/kg in mg/kg ~G in mg/kg LD50 G
41 > 70 >1,7 23 in mg/kg 2,6
I 30 87 2,9 24 60 5,1
II 50 168 3,4 47 123 2,3
III 18 73 4,1 18 110 3,3
IV 24 105 4,4 16 60 4,3
V 29 84 2,9 52 68 4,2
VI 27 > 80 >3,0 15 220 4,8
VII 44 130 3,0 42 72 8,5
VIII 50 120 2,4 47 355 4,7
IX 120 >300 >2,5 180 220 1,9
X 150 310 2,1 600 335 2,4
Y 190 310 1,6 330 1420 2,9
Z 59 100 1,7 80 960 1,8
A 145
Aus der Zusammenstellung der Ergebnisse ist ersichtlich, daß die Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen wesentlich stärkere Muskelrelaxantien sind als die Vergleichssubstanzen Carisoprodol und Chlormezanon. Für die therapeutische Verwendung als Muskelrelaxans ist erwünscht, daß eine muskelrelaxierende wirksame Dosis des Präparates möglichst keine oder nur eine sehr geringe sedative Aktivität aufweist. Wie die relativ schwach hemmende Wirkung auf den Cornealreflex bei Mäusen beweist, die in dem Quotien-
ten -pr zum Ausdruck kommt, sind die meisten Ver-
G
fahrenserzeugnisse auch in dieser Hinsicht den bekannten Verbindungen Carisoprodol und Chlormezanon deutlich überlegen. Die Toxizität der Verfahrenserzeugnisse bei Ratten entspricht, wenn man sie in Relation zur muskelrelaxierenden Wirksamkeit setzt, etwa der der Vergleichspräparate,· dies wird durch den
τ
Quotienten -=- ausgedrückt.
Die Verbindungen I und X unterscheiden sich vorteilhaft von den muskelrelaxierenden Vergleichspräparaten Carisoprodol und Chlormezanon nicht nur durch ihre bezüglich der erforderlichen Dosen stärkere Wirksamkeit sondern auch durch ihre spezifischere reflexhemmende Aktivität bzw. durch ihre bessere Resorption vom Magen-Darm-Kanal aus.
In der untenstehenden Tabelle sind die bei Mäusen nach intraperitonealer Injektion der Versuchspräparate zu beobachtenden Hemmungen des Corneal- und des Pinnareflexes sowie die die Greifkraft bei Mäusen auf 50 g verringernden Dosen nach oraler und nach intraperitonealer Verabfolgung gegenübergestellt.
Präparat ED50 in
Cornealreflex
(=O		 mg/kg
Pinnareflex
(=i>)		 Quotient
C
P 		ED(5og) in mg/kg
Greifkraft (= G)		 intraperitoneal Quotient
G peroral
X
I
Y
Z		 >300
> 70
310
310		 200
61
380
475		 >1,5
>l,0
0,8
0,7		 peroral 120
41
150
190		 G intraperitoneal
242
42
700
300		 2,0
1,0
4,7
1,6
Die Hemmung des Pinnareflexes ist nach Goodsell und Mitarbeitern (The Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics«, Bd. 110,1954, S. 251) charakteristisch für Präparate mit zentralmuskelrelaxierender Wirkung. Sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung X hemmen den Pinnareflex mit Dosen, die den Cornealreflex noch nicht aufheben; bei den beiden Vergleichspräparaten liegen die Verhältnisse dagegen genau umgekehrt. Die Tatsache, daß der
Quotient -=- bei den von uns beanspruchten Verbindungen über 1,0 liegt, ist aber von größerer praktischer Bedeutung als die Höhe des Quotienten -^-. Die Werte für den Quotienten
G peroral
G intraperitoneal
lassen erkennen, daß vom Magen-Darm-Kanal die Verbindung X besser als Carisoprodol und die Verbindung I besser als Chlormezanon und Carisoprodol resorbiert werden.
Eine Überlegenheit gegenüber beiden Vergleichspräparaten läßt sich somit besonders augenfällig für
C
Verbindung X an Hand des Quotienten— und für die
Verbindung I an Hand des Quotienten
G peroral
zeigen.
G intraperitoneal
Beispiel 1
14 g 2-Methyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) [Schmelzpunkt 184 bis 185° C] wurden in 400 cm8 Essigsäureäthylester suspendiert und die Suspension in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Gegen Ende der Hydrierung begann das Hydrierungsprodukt auszukristallisieren. Nach leichtem Anwärmen wurde vom Katalysator abfiltriert und die Lösung auf ein geringes Volumen eingeengt. Von den ausgeschiedenen Kristallen wurde abgesaugt. Es wurden 11,9 g 2-Methyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolmon-(4) vom Schmelzpunkt 2210C erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden können und dann bei 223 bis 224° C schmelzen.
Das 2-Methyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) kann in nicht beanspruchter Weise wie folgt dargestellt werden: Zu einer auf 100 bis 110°C erwärmten Lösung von 22,4 g 5-Nitro-N-acetylanthranilsäure und 11,8 g o-Toluidin in 200 cm3 Eisessig wird tropfenweise unter Rühren 13,7 g Phosphortrichlorid hinzugegeben. Danach wird 2 Stunden bei 110° C gerührt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum abdestilliert, bis Kristallisation einsetzt. Nach dem Abkühlen wird das Hydrochlorid des 2-Methyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) abgesaugt. Aus dem Hydrochlorid wird durch Behandlung mit verdünnter Natronlauge die freie Base hergestellt. Es werden 21,8 g (etwa 75 % der Theorie) erhalten. Das Produkt hat einen Schmelzpunktjon 182 bis 183°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 184 bis 185°C.
Beispiel 2
13 g 2-Methyl-3-o-chlorphenyl-6-nitrochinazolinon-(4) [Schmelzpunkt 218 bis 220° C, hergestellt aus 5-Nitro-N-acetylanthranilsäure und ο-Chloranilin] wurden in 400 cm3 Essigsäureäthylester in Gegenwart von einem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde vom Katalysator abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das 2-Methyl-3-o-chlorphenyl-6-aminochinazolinon-(4) durch langsame Zugabe von Natronlauge ausgefällt. Der erhaltene Niederschlag wurde nach dem Trocknen aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 234 bis 2360C.
B e i s ρ i e 1 3
6,1 g 3-o-Tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) [Schmelzpunkt 160 bis 1610C, darstellbar z. B. durch Umsetzung von 6-Nitrochinazolinon-(4) mit o-Toluidin unter Erwärmen] wurden in 300 cm3 Essigsäureäthylester gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme war nach 70 Minuten beendet. Es wurden 4,6 g 3-o-Tolyl-6-aminochinazolinon-(4), welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 207 bis 208° C zeigte, erhalten.
Beispiel 4
1 g 2-Methyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-6-acetylaminochinazoIinon-(4) [Schmelzpunkt 255 bis 256° C, darstellbar aus2,5-Diacetylaminobenzoesäure, Schmelzpunkt 248 bis 250° C, und 2-Methyl-4-chloranilin] wurde 15 Minuten mit 5 ml 70°/oiger Schwefelsäure auf 150° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge neutralisiert. Es kristallisierten 0,7 g 2-Methyl-3-(2-methyl-4-chlorphenyl)-6-aminochinazolinon-(4) aus. Der Schmelzpunkt lag nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195 bis 1960C.
Beispiel5
60 g 2-Äthyl-3-o-tolyl~6-nitrochinazolmon-(4) [Schmelzpunkt 130 bis 1310C] und 200 g Eisenpulver werden in 120 cm3 Benzol kräftig gerührt und unter Rückfluß gekocht. Es werden langsam 1,5 cm3 konzentrierte Salzsäure und anschließend 15 cm3 Wasser zugetropft. Danach wird noch 2x/2 Stunden gekocht. Zu der etwas abgekühlten Lösung werden unter Rühren auf einmal 30 cm3 Wasser zugegeben. Die Benzollösung läßt sich dann bequem vom Eisenhydroxydschlamm abgießen. Sie wird mit etwas Aktivkohle gerührt und filtriert. Nach dem Einengen auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens wird die Lösung mehrmals mit 15%iger Salzsäure ausgeschüttelt und die salzsaure Lösung unter Rühren mit 30°/oiger Natronlauge versetzt, bis das 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolinon-(4) ausgefallen ist. Es werden 47 g 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolinon-(4) erhalten, Schmelzpunkt 163 bis 1640C. Das Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Äthyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) kann in nicht beanspruchter Weise folgendermaßen dargestellt werden:
44 g 5 - Nitropropionylanthranilsäure (dargestellt durch Kochen von 5-Nitroanthranilsäure mit Propionsäureanhydrid), 23,6 g o-Toluidin und 500 cm3 Toluol werden unter Rühren auf 100 bis 110° C erwärmt. Dann werden 30,6 g Phosphoroxychlorid zugetropft und noch 2 Stunden bei 100 bis 110° C gerührt. Zu dem noch warmen Reaktionsgemisch werden unter gutem Rühren tropfenweise zunächst 100 cm3 2n-Natronlauge, dann 30°/0ige Natronlauge bis zur gerade alkalischen Reaktion zugegeben. Die Schichten werden getrennt, die toluolische Lösung zweimal mit etwas warmem Wasser gewaschen und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Das auskristallisierende Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 52,8 g Substanz erhalten.
Beispiel 6
19,5 g 2-n-Butyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) wurden in 420 cm3 Essigsäureäthylester gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand, 2-n-Butyl-3-o-tolyl-6-aminochinazolinon-(4), kristallisierte und wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 10,8 g, Schmelzpunkt 132 bis 133°C.
Das 2-n-Butyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinon-(4) kann in nicht beanspruchter Weise wie folgt dargestellt werden:
27,1 g 5-Nitroanthranilsäure-o-toluidid werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, unter Rühren 22 g n-Valeroylchlorid zugetropft und noch 3 Stunden weitergerührt. Dann wird unter Kühlung und Rühren Wasser hinzugegeben, bis das 5-Nitro-N-valeroylanthranilsäure-o-toluidid vollständig ausgefallen ist. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das trockene Rohprodukt wird in 150 cm3 Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und mit 15,3 g Phosphoroxychlorid
.C
versetzt. Es entsteht bald eine klare Lösung, aus der nach und nach das Hydrochlorid des 2-n-Butyl-3-o-tolyl-6-nitrochinazolinons-(4) ausfällt. Nachstehen über Nacht wird abgesaugt, das feuchte Produkt durch Verreiben mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 19,5 g, Schmelzpunkt 94 bis 95° C.
Die in der folgenden Übersicht zusammengestellten Verbindungen sind gemäß den Beispielen 1 bis 6 erhältlich.
h,n—
N/V
R2 H R3 Stellung
der		 Schmelzpunkt Schmelzpunkt
. Ri o-CH3 Aminogruppe in 0C der Vorstufe
in οί~*
m-CHs H 6 189/190 111 l_*
X = NO2
H o-CH3 H 6 207/208 224/225
H o-CH3 H 6 236/237 160/161
H P-CH3 P-CH3 6 159/160 206/207
H o-CH3 p-Cl 6 151/152 168/169
H H H 6 183/184 219/220
H o-CH3 H 5 173/174 229/230
CH3 m-CH3 H 6 244/245 201/202
CH3 P-CH3 H 6 223/224 223/224
CH3 o-Cl H 6 235/236 182/183
CH3 m-Cl H 6 179/180 154/155
CH3 p-Cl H 6 234/236 222/223
CH3 o-CHs H 6 214/215 218/220
CH3 o-CH3 H 6 202/203 201/202
CH3 o-CH3 P-CH3 6 161/162 264/265
CH3 o-CH3 m-Cl 6 225/226 169/170
CH3 H p-Cl 6 195/196 193/194
CH3 o-CH3 p-Br 6 182/183 210/211
CH3 m-CH3 H 7 246/247 233/234
CH3 P-CH3 H 7 206/208 204/210
CH3 m-Cl H 7 231/232 183/186
CH3 p-Cl H 7 219/220 175/176
CH3 o-CH3 H 7 185/186 228/229
CH3 o-CHs H 7 222/223 201/202
CH3 o-CHs P-CH3 7 182/183 282/283
CH3 o-CH3 m-Cl 7 231/232 183/184
CH3 p-Cl 7 219/220 176/177
CH3 H 8 255 223/224
CH3 207/209

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten der allgemeinen Formel I
    reste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    X-
    VA
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R2 und R3 Wasserstoffatome, Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-
    in der X eine Nitro- oder Acylaminogruppe bedeutet, den Rest X in an sich bekannter Weise durch Reduktion bzw. Hydrolyse in die Aminogruppe überführt.
    609 757/402 1.67 © Bundesdruckerei Berlin
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