KR20100101017A - 바닐로이드 길항제로서 유용한 퀴나졸리논 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 바닐로이드 길항제로서의 퀴나졸리논 유도체의 용도, 특정 신규한 퀴나졸리논 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 이를 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 바닐로이드 길항제로서의, 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 C1-C6알킬임)이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시이고;
R4는 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 기 또는 기 (여기서, R4a는 C1-C6알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C6알킬임), 또는 기 (여기서, R4b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
R5는 수소 또는 히드록시이고;
m은 1 또는 2이다.
제1 측면의 특별한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3이 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시이고;
R4가 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 기 또는 기 (여기서, R4a는 C1-C6알킬임), 또는 기 (여기서, R4b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
R5가 수소 또는 히드록시이고;
m이 1 또는 2인, 바닐로이드 길항제로서의, 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물의 용도에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 하기 화학식 Ia의 신규한 퀴나졸리논 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 C1-C6알킬임)이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시이고;
R4는 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 기 또는 기 (여기서, R4a는 C1-C6알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C6알킬임), 또는 기 (여기서, R4b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
m은 1 또는 2이다.
제2 측면의 특별한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3이 수소, 할로, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시이고;
R4가 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 기 또는 기 (여기서, R4a는 C1-C6알킬임), 또는 기 (여기서, R4b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
m이 1 또는 2인, 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 Ia의 신규한 퀴나졸리논 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지형 C1 내지 C6-알킬, 예를 들어 메틸 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"C1-C6알콕시"는 직쇄 또는 분지형 C1 내지 C6-알킬-옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
"할로"는 I, Br, Cl 또는 F일 수 있는 할로겐을 나타낸다.
"에스테르화된 히드록시"는 아실옥시, 바람직하게는 C1-C6알카노일옥시, 보다 바람직하게는 C1-C4알카노일옥시를 나타낸다.
"에테르화된 히드록시"는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시를 나타낸다.
본 발명의 퀴나졸리논 화합물은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태로 존재한다. 본 발명은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 I 및 Ia의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 후자와 관련해서, 본 발명에 따른 제약학적 용도로 적합한 제약상 허용되는 산 부가염으로는 특히 염산염을 들 수 있다.
화학식 I 및 Ia에서, 하기 의미는 바람직하게는 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로,
(a) R1은 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬, 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 시클로프로필이고;
(b) 각각의 R2는 독립적으로 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸, C1-C4알킬카르보닐, 보다 바람직하게는 메틸카르보닐, 또는 히드록시C1-C4알킬, 보다 바람직하게는 히드록시메틸이고;
(c) R3은 수소, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
제3 측면에서, 본 발명은 하기 반응식으로 나타낸 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
A. R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고, R3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4가 아미노이고, m이 1인 화학식 Ia의 화합물의 제조용
<반응식 A>
일반적 기재:
반응식 A의 제1 단계는 화학식 1의 아미드 화합물을 삼염화인의 존재하에서 치환된 아닐린 화합물과 축합/고리화시켜 화학식 2의 7-니트로 치환된 퀴나졸린-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
제2 단계:
일반적 기재:
반응식 A의 제2 단계는 화학식 2의 7-니트로 치환된 퀴나졸린-4-온 화합물을 빙초산 및 철 분말로 환원시켜 화학식 3의 7-아미노 치환된 퀴나졸린-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
상응하는 알킬아민, 아미드 및 카르바메이트는 화학식 3의 화합물을 사용하여 문헌에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 보다 특히, 알킬아민은 화학식 3의 화합물을 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 3의 화합물을 C1-C6알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다. 아미드는 화학식 3의 화합물을 적절한 아실 클로라이드로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다. 카르바메이트는 화학식 3의 화합물을 적절한 알킬클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
B. R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같고, R3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4가 히드록시이고, m이 1인 화학식 Ia의 화합물의 제조용
<반응식 B>
일반적 기재:
반응식 B는 반응식 A에 설명된 바와 같이 제조된 화학식 3의 7-아미노 치환된 퀴나졸린-4-온 화합물을 진한 황산 및 아질산나트륨과 반응시켜 화학식 4의 7-히드록시 치환된 퀴나졸린-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
반응식 A에서 출발 화합물은 시판되는 공지된 화합물이다.
상기 방법에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 이렇게 수득된 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 그 역도 또한 같다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 널리 공지된 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 사용한 HPLC에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
입체 이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체 이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물은 분별 결정, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상 이성질체는 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상 이성질체-순수한 키랄 산을 사용한 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
필요에 따라 수행되는 임의의 추가의 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 하기 언급된 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 그 후, 보호기는 그에 기재된 방법 중 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있으며, 원하지 않는 부반응에 대해 관능기를 보호해야 한다. 그들 자신이 용이하게, 즉 원하지 않는 부반응 없이 전형적으로 용매화, 환원, 광분해, 또는 효소 활성에 의해, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서 제거되며, 최종-생성물에 존재하지 않는다는 것이 보호기의 특징이다. 당업자는 어느 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한지를 알고 있거나 용이하게 확립할 수 있다.
보호기에 의한 이러한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고 문헌, 예를 들어 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)]; [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)]; [The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)]; [Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]; [H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)]; 및 [Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에서, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에서, 반응 및/또는 반응물의 종류에 따라 환원 온도, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃ 범위에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에서 또는 폐쇄 용기에서, 적절할 경우 압력하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3이 수소, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
R5가 수소 또는 히드록시이고;
m이 1 또는 2인 것들이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 메틸카르보닐 또는 히드록시메틸이고;
R3이 수소, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시 또는 C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
R5가 수소 또는 히드록시이고;
m이 1인 것들이다.
화학식 Ia의 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3이 수소, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
m이 1 또는 2인 것들이다.
화학식 Ia의 보다 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R2이 클로로, 플루오로, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 메틸카르보닐 또는 히드록시메틸이고;
R3이 수소, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
m이 1인 것들이다.
화학식 I 또는 Ia의 보다 바람직한 화합물은 실시예 1 내지 29, 특히 실시예 1 내지 28의 화합물이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I 및 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염이 이로운 약물학적 활성을 갖고, 따라서 약제로서 유용하다는 사실에 관한 것이다. 특히, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 인간 바닐로이드 길항제 활성을 나타낸다. 보다 특히, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 하기와 같이 캅사이신 및 낮은 pH에 의한 TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1; 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1) 이온 채널의 활성화를 억제하는 그의 능력에 의해 입증된 바와 같이 TRPV1 수용체에서 활성이다.
인간, 래트 또는 기니아 피그 TRPV1 수용체를 발현하도록 형질감염된 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)-K1 (CHO-K1) 세포를 소태아 혈청 (10%), 2 mM L-글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 350 내지 700 ㎍/mL 제네티신이 보충된 뉴클레오시드가 없는 최소 필수 배지(Minimal Essential Media; MEM) 알파 배지에서 성장시켰다. 모든 시약은 인비트로젠(Invitrogen)에서 공급되었다. 세포를 T-175 플라스크 또는 코스타(Costar) 블랭크, 투명-바닥 96-웰 뷰 플레이트에서 성장시키고, 5% CO2 및 95% 공기의 분위기를 갖는 90% 습도 인큐베이터에서 37℃에서 유지하였다. 세포를 1:10 내지 1:20의 비율로 주 2회 통과시켜 일정한 성장을 유지하였다. 실험용으로, 세포를 대략 80% 집합(confluency)에서 수거하고, 100 ㎕ 배지에 웰당 40,000 세포로 뷰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다.
칼슘 이동 분석
캅사이신 분석을 하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 100 ㎕ 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크(Hank) 밸런스 염 용액 (HBSS) (pH 7.4)로 세척하였다. 그 후, 세포를 0.01% 플루로닉 F-127을 함유하는 HEPES 완충된 HBSS로 이루어진 2.3 μM의 래티오메트릭(ratiometric) 칼슘 결합 염료 푸라(fura)-2/AM (몰리큘라 프로브스(Molecular Probes) 제품)과 함께 40분 동안 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4)로 이루어짐) 100 ㎕와 함께 0.001 내지 30 μM의 농도에서 2벌로 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 몰리큘리 디바이스 플렉스스테이션(Molecular Devices Flexstation)에 놓았다. TRPV1 수용체를 캅사이신 또는 낮은 pH의 적용에 의해 자극시켰다. 가능한 길항성에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 캅사이신을 래트 TRPV1 수용체에 대해 0.05 μM, 인간 및 기니아 피그에 대해 0.1 μM인 EC80 농도를 사용하였다. pH 실험용으로, 낮은 pH 완충된 용액 [HBSS 중 60 mM 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 분석 웰에 첨가하여 최종 pH 5.5를 얻었다.
길항제 IC50 값 (pH 5.5 또는 캅사이신에 대한 반응을 50%로 억제하는 길항제의 농도)을 측정하기 위해, 10 이상의 길항제 농도를 2벌로 측정하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캅사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을 액티버티-베이스(Activity-Base) 소프트웨어 (v5.0.10) 또는 마이크로칼 오리진(Microcal Origin) (v7.03)에 의해 시그모이드-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석에 의해 추정하였다. 상기 값을 적어도 3개의 독립적인 실험에 대해 평균하였다 (평균 및 평균의 표준 오차).
화학식 I 및 Ia의 화합물, 예를 들어 실시예 1 내지 28의 화합물은 0.004 내지 30 μM 범위에서 IC50 값을 갖는 TRPV1 수용체 길항제 활성을 나타낸다.
상기 관점에서, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 바닐로이드 수용체 차단제로서, 예를 들어 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태로는 특히 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (골관절염), 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통) 및 수술 통증 (일반 수술, 부인과 수술)을 들 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 특히 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어, 만성 염증성 통증; 염증성 질환, 예를 들어, 염증성 기도 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 천식; 감기; 요실금; 편두통; 내장 장애, 예를 들어, 염증성 장 질환; 비염; 방광염, 예를 들어 사이질 방광염; 췌장염; 포도막염; 염증성 피부 장애; 및 류마티스성 관절염의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 예를 들어 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서, 및 염증성 반응, 질환 또는 상태의 치료용 뿐만 아니라 알러지 반응의 치료용 항염증제 및/또는 항부종제로서 유용하다. 그의 진통성/항염증성 프로파일을 고려하면, 이들은 염증성 통증의 치료, 통각과민의 치료, 특히 중증 만성 통증의 치료에 유용하다. 이들은 예를 들어 통증, 염증 및/또는 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상의 결과로서의, 후속의 수술 개입, 예를 들어 수술후 진통제에 이어지는 부종의 치료, 뿐만 아니라 다양한 기원의 염증성 통증의 치료, 예를 들어 골 및 류마티스성 관절염 및 류마티스성 질환, 건초염 및 통풍의 치료에 유용하다. 이들은 또한 예를 들어 앙기나, 월경 또는 암과 관련된 통증의 치료용 진통제로서 적합하다. 항염증제/항부종제로서, 이들은 또한 예를 들어 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진의 치료에 유용하다.
바닐로이드 수용체 차단제로서, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 위장관 또는 자궁의 연축의 치료용, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염 또는 췌장염의 요법에서 평활근 이완제로서 유용하다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 기도 과반응의 요법용 및 기도 질환, 특히 천식과 관련된 염증성 증상의 치료용 작용제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 작용제는 예를 들어 천식에서의 기도 과반응의 제어, 제한 또는 반전에 사용된다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 및, 특히 외인성 천식 둘다를 포함한 어떤 종류 및 기원의 천식도 포함한다. 따라서, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 알러지성 천식 뿐만 아니라 예를 들어 운동으로 유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염후 유도된 천식, 다른 비-알러지성 천식 및 "헐떡거리는 아이 증후군(wheezy-infant syndrome)"의 치료에 유용하다.
천식의 치료에서의 효능은 예를 들어 급성 천식의 대증 공격 또는 기관지수축제 공격의 감소된 빈도 또는 중증도, 및 다른 대증 요법, 예를 들어 항염증 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드; 또는 기관지확장제, 예를 들어 β2 아드레날린 요법의 감소된 필요에 의해 입증될 수 있다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 또한 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증, 특히, 면폐증을 비롯한 어떠한 종류 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복된 흡입에 의해 빈번히 수반되는 염증성, 통상적으로 직업성 폐의 질환)도 포함한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물이 사용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) 및 기관지염을 들 수 있다. 화학식 I 및 Ia의 화합물은 또한 알러지성 및 혈관운동성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 이외에, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 또한 패혈성 쇼크의 요법에서의 용도, 예를 들어 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서; 염증성 장 질환; 뇌 부종; 두통; 편두통; 염증성 피부 질환, 예를 들어 습진 및 건선; 장의 염증성 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군; 크론병; 궤양성 대장염; 및 방광염, 예를 들어, 사이질 방광염, 신장염 및 포도막염에서의 용도가 나타난다.
본 발명의 작용제는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유용하며, 따라서 VR1 수용체의 조절 (바람직하게는 길항)에 의한 치료에 감수성이다. 이러한 상태로는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술후 통증; 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복통, 부인과 통증, 예를 들어 생리통, 및 노동 통증; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특정 기원의 가려움; 신경 손상 및/또는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획(nerve entrapment) 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 중추신경계 통증, 예를 들어 척추 또는 뇌 줄기 손상에 기인한 통증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 알루미늄증, 탄분증, 염증성 기도 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 기관지염, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증, 면폐증; 알러지성 비염을 비롯한 비염, 예를 들어 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알러지성 비염; 특발성 또는 호흡기 질환과 관련된 감기, 예를 들어 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장애, 예를 들어 위-식도 역류; 자가면역 질환; 위장관 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 염증성 장 질환 (이에 제한되지 않음)을 들 수 있다. 비뇨생식관의 질환, 특히 방광염, 방광 배뇨근 과다반사 및 방광 과민증을 비롯한 요실금이 있다.
상기 언급된 증상을 위해, 적절한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 상태의 성질이나 중증도에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할 만한 결과는 일일 투여량 약 0.05 내지 150, 바람직하게는 0.1 mg/동물 체중 kg에서 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하로 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여되는 약 0.5 내지 약 5,000, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 범위의 화학식 I 및 Ia의 화합물이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 단독으로, 또는 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유효한 다른 제약 작용제, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 특이적 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어, 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체; 트리시클릭 항우울제, 예를 들어, 아나프라닐(Anafranil)(등록상표), 아센딘(Asendin)(등록상표), 아벤틸(Aventyl)(등록상표), 엘라빌(Elavile)(등록상표), 엔뎁(Endep)(등록상표), 노르프라닐(Norfranile)(등록상표), 노르프라민(Norpramin)(등록상표), 파멜로르(Pamelore)(등록상표), 시네쿠안(Sinequan)(등록상표), 수르몬틸(Surmontil)(등록상표), 티프라민(Tipramine)(등록상표), 토프라닐(Tofranil)(등록상표), 비박틸(Vivactil)(등록상표), 토프라닐-PM(등록상표); 항경련제, 예를 들어, 카르바제핀, 옥스카르바제핀 및 가바펜틴; 브라디키닌 B1 또는 B2 길항제; 및 GABAB 아고니스트, 예를 들어, L-바클로펜과 조합으로 생체내로 투여될 수 있다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유효한 다른 제약 작용제, 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 특이적 COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕시브, 루미라콕시브 및 발데콕시브) 또는 일반적으로 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어 아세틸살리실산, 프로피온산 유도체), 항편두통제, 예를 들어 5-HTi 아고니스트 및 CGRP 길항제, 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 클로미프라민, 아목사핀, 노르트리필린, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민, 프로트리필린), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어 플루옥세틴), 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 둘록세틴), 항경련제 (예를 들어 가바펜틴, 프레가발린, 옥스카르바제핀, 카르바마제핀), GABAB 아고니스트 (예를 들어 L-바클로펜), 아편양제제 (예를 들어 모르핀), CB1 수용체 아고니스트, 브라디키닌 수용체 길항제, 물질 P 길항제와 조합으로 생체내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조합 상대자의 별개 투여용 및 고정된 조합 투여용 제약 조성물, 즉 2 이상의 조합 상대자를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 치료 유효량의 적어도 하나의 약물학적 활성 조합 상대자를 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 경구 또는 직장으로와 같이 장내로 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여용의 조합 요법용의 제약 제제는 예를 들어 당-코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 좌제 및 앰풀제와 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 단위 투여량에 의해 도달될 수 있기 때문에 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 Ia의 화합물의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 "신규한" 조성물을 포함한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물;
(2) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물;
(3) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료 방법;
(4) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(5) 바닐로이드 수용체의 활성이 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도;
(6) 바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 치료 유효량, 및 제2 약물 물질의 공동-투여, 예를 들어 동시 또는 연속적 투여를 포함하며, 상기 제2 약물은 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것인 상기 설명된 방법; 및
(7) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 치료 유효량, 및 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 제2 약물 물질을 포함하는 조합물
을 제공한다.
어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아닌 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
EtOAc 에틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
<실시예>
실시예 1
7-아미노-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
a) 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-7-니트로-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
톨루엔 (150 mL) 중 4-니트로안트라닐산 이소부티르아미드 (4 g, 15.8 mmol), 4-클로로아닐린 (2.2 g, 17.2 mmol) 및 삼염화인 (5.6 mL)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열하였다 (조 온도 150℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켰다. 이소프로필 에테르로 연화처리하여 목적 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
b) 표제 화합물의 제조
상기 실시예 1a에서 제조된 화합물 (2.4 g, 6.98 mmol), 철 분말 (1.16 g, 20.8 mmol) 및 빙초산 (70 mL)의 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성상을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: EtOAc/DCM 0 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(M+H)+ = 314.2; HPLC 체류 시간 = 3.9분.
실시예 2
3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-3H-퀴나졸린-4-온의 제조
빙조 온도로 냉각된 진한 황산/물 972 ㎕/1.4 mL 중 실시예 1에서 제조된 화합물 (778 mg, 2.479 mmol)의 현탁액에 물 (680 ㎕) 중 아질산나트륨 (188 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃ (내부 온도)에서 45분 동안 교반한 후, 황산/물 3/2 (5 mL)에 첨가하고, 150℃로 예열하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 황색-오렌지색 고체를 수득하였다. 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: EtOAc/헥산 0 내지 25%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 7.91 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.5 Hz), 7.25 (2H, J=9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 2.56 (1H, 5중선, J=6.7 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.7 Hz); (M+H)+ = 315.8; HPLC 체류 시간 = 4.2분.
실시예 3 내지 28
실시예 3 내지 28의 화합물은 앞의 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 29
화합물 29.1 내지 29.54는 앞의 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 30
연질 젤라틴 캡슐의 제조
앞의 실시예에 언급된 화학식 Ia의 화합물 중 하나 0.05 g을 활성 성분으로서 각각 포함하는 5'000 연질 젤라틴 캡슐은 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜(Lauroglycol)(등록상표) 2 ℓ
분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트에 소재하는 가뜨포쎄 에스.에이.(Gattefosse S.A.) 제품)에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 연마하여 입도 약 1 내지 3 ㎛를 얻었다. 그 후, 혼합물의 0.419 g 부분을 캡슐-충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
Claims (1)
- 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 퀴나졸리논 화합물의 치료 유효량을 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, (C1-C6알킬)아미노 또는 디-(C1-C6알킬)아미노이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 시아노 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 C1-C6알킬임)이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 히드록시, 히드록시-치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C6시클로알킬, 시아노, -C(=O)H, 페닐, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시카르보닐아미노)C1-C6알콕시 또는 (C1-C6알킬카르보닐아미노)C1-C6알콕시이고;
R4는 히드록시, 에스테르화된 히드록시, 에테르화된 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 기 또는 기 (여기서, R4a는 C1-C6알킬 또는 할로겐-치환된 C1-C6알킬임), 또는 기 (여기서, R4b는 벤질 또는 페닐에틸임)이고;
R5는 수소 또는 히드록시이고;
m은 1 또는 2이다.
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US20230416207A1 (en) * | 2020-11-17 | 2023-12-28 | Crystal Pharmatech Co., Ltd. | Crystalline forms of quinazolinone compound and process for preparing the same |
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WO2024062389A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Crystalline polymorph forms of a trpv1 antagonist and formulations thereof |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US95650A (en) * | 1869-10-12 | Improvement in machines for bending sheet-metal for cornices | ||
US220227A (en) * | 1879-10-07 | Improvement in stri klng-movements for clocks | ||
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US2749344A (en) | 1953-01-02 | 1956-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrimidine compounds |
DE1224316B (de) | 1961-03-18 | 1966-09-08 | Beiersdorf & Co Ag P | Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen |
US3515787A (en) * | 1962-06-27 | 1970-06-02 | Squibb & Sons Inc | Compositions and methods for producing a muscle relaxing effect in an animal with 2,3 - substituted - 6 - amino-4-quinazolones |
DE1232152B (de) * | 1962-06-27 | 1967-01-12 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten |
GB1003802A (en) * | 1963-06-04 | 1965-09-08 | Searle & Co | Pyrimidinone derivatives |
DE1280874B (de) * | 1963-10-09 | 1968-10-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4) |
US3317388A (en) | 1964-11-20 | 1967-05-02 | Wallace & Tiernan Inc | Methods for treating pain |
US3864362A (en) | 1970-05-27 | 1975-02-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Iso flavones |
BE793594A (fr) | 1972-01-03 | 1973-07-02 | Pfizer | Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants |
GB1495305A (en) | 1975-09-12 | 1977-12-14 | Pfizer Ltd | 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives |
US4501755A (en) | 1981-05-01 | 1985-02-26 | Pennwalt Corporation | Isoflavones useful as anti-inflammatory agents |
JPS59128376A (ja) * | 1983-01-13 | 1984-07-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キナゾリノン誘導体 |
SU1262927A1 (ru) | 1985-01-09 | 1997-11-20 | Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР | Способ получения 6-бром-5-метилимидазо(4,5-в)пиридина |
JPS62201882A (ja) | 1985-11-18 | 1987-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | イソフラボン誘導体 |
JPS62193605A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-25 | Toray Ind Inc | 半透性複合膜の製造方法 |
ZA873745B (en) | 1986-06-04 | 1988-10-26 | Daiichi Seiyaku Co | Benzopyran derivatives |
US5290780A (en) * | 1991-01-30 | 1994-03-01 | American Cyanamid Co. | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
WO1992013535A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
US5958930A (en) | 1991-04-08 | 1999-09-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives |
US5294617A (en) | 1993-04-23 | 1994-03-15 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
US5284853A (en) | 1993-04-23 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones |
EP0635263A3 (en) | 1993-06-28 | 1995-09-27 | American Cyanamid Co | Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue. |
HUT68558A (en) | 1993-07-20 | 1995-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Method for preparing isoflavon derivatives |
US5620978A (en) | 1994-01-03 | 1997-04-15 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor |
JPH07258224A (ja) | 1994-03-24 | 1995-10-09 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 二環性化合物 |
US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
SK282155B6 (sk) * | 1995-03-14 | 2001-11-06 | Novartis Ag | Trisubstituované fenylové deriváty, spôsoby ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
WO1997028118A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing anthranilic acids |
CA2254974A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Mark Goulet | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
FR2750862B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
WO1998018781A2 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Versicor, Inc. | Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents |
IT1289154B1 (it) | 1997-01-03 | 1998-09-29 | Chiesi Farma Spa | Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico |
JPH10259176A (ja) | 1997-03-17 | 1998-09-29 | Japan Tobacco Inc | 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途 |
US5948775A (en) | 1997-03-19 | 1999-09-07 | American Home Products Corporation | 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones |
EP1009804B1 (en) | 1997-08-20 | 2003-10-29 | The Regents of the University of California | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptor and capsaicin receptor-related polypeptides and uses thereof |
AU2466799A (en) | 1998-01-22 | 1999-08-09 | Regents Of The University Of California, The | Nucleic acid sequences encoding capsaicin receptors |
NZ506329A (en) | 1998-02-25 | 2004-01-30 | Inst Genetics Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6476076B1 (en) * | 1999-02-22 | 2002-11-05 | Pacific Corporation | Vanilloid analogues containing resinferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof |
GB9920912D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Indena Spa | Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins |
AU4742101A (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6723730B2 (en) | 2000-07-20 | 2004-04-20 | Neurogen Corporation | Capsaicin receptor ligands |
ATE393141T1 (de) * | 2000-08-21 | 2008-05-15 | Pacific Corp | Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten |
FR2815033B1 (fr) | 2000-10-06 | 2003-09-05 | Negma Lab | Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1343505A1 (en) | 2000-12-11 | 2003-09-17 | Tularik Inc. | Cxcr3 antagonists |
KR20030083755A (ko) | 2001-03-26 | 2003-10-30 | 노파르티스 아게 | 동통 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서의 용도를위한 융합 피리딘 유도체 |
CA2455754A1 (en) | 2001-07-31 | 2003-02-20 | Bayer Healthcare Ag | Amine derivatives |
GB0128499D0 (en) | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IL147416A (en) * | 2001-12-31 | 2008-11-26 | Israel State | Combined modalities for improved cancer treatment |
US7074805B2 (en) | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US7381730B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
WO2003106435A1 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Sankyo Company, Limited | Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof |
CA2489251A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives |
EP1398032A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
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CA2502302A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolinone compounds as calcilytics |
CA2515726C (en) | 2003-02-11 | 2012-07-10 | Vernalis (Cambridge) Limited | Isoxazole compounds |
EP1600440A1 (en) | 2003-03-06 | 2005-11-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
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WO2005040112A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds with pgd2 antagonist activity |
US20070135454A1 (en) | 2003-11-14 | 2007-06-14 | Tracy Bayliss | Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1) |
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